Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Проблема реактивации саркоидоза и возможности ее решения

На правахрукописи

ДАУРОВ БОРИС ИНДРИСОВИЧ

ПРОБЛЕМА РЕАКТИВАЦИИ САРКОИДОЗА И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ

РЕШЕНИЯ. ( клиника, диагностика и лечение)

14.00.43 - пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии Российской медицинской

(ректор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Мошетова Л.К.)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Борисова Нина Константиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шмелев Евгений Иванович доктор медицинских наук, профессор Борисов Сергей Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор Дидковский Николай Антонович

Ведущая организация:

Российский НИИ пульмонологии МЗ РФ

Защита состоится 25 мая 2004г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН.

Адрес института: 107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального НИИ туберкулеза РАМН.

академии последипломного образования МЗ РФ

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Фирсова В.А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

По основным аспектам диагностики, клиники и лечения саркоидоза имеется значительное число работ, однако серьезной и не решенной проблемой остаются обострения и рецидивы процесса. В литературе имеются немногочисленные, противоречивые сведения о частоте и причинах реактивации процесса, а также отсутствуют убедительные критерии по своевременному выявлению и лечению этих больных (Рабухин А. Е., и соавт., 1995; Костина З.И., 1995; Борисов С.Е.,1999; Озерова Л.В. и соавт.,2001, 2003, ОоиНЫ.Е.е1а1.,1997).

Трудности в диагностике и дифференциальной диагностике саркоидоза, расхождение взглядов на природу патологического процесса не позволяют унифицировать диагностическую и терапевтическую тактику. Поэтому до настоящего времени отсутствует единое мнение относительно показаний к применению того или иного метода лечения больных саркоидозом. Отсутствие унифицированных методов терапии, учитывающих клинико-рентгенологическую и морфологическую стадии, сопутствующие и фоновые заболевания, побочные реакции и осложнения делают, в ряде случаев, несопоставимыми результаты лечения больных и не позволяют говорить о наличии оптимальных режимов лечения (Костина З.И.,1995; Борисов С.Е.,1999; Илькович М.М. и соавт., 1999; Визель А. А., Гурылева М. Э.,2000; Романов В.В., 2002; войЦЬ .Т.Е. й а1.,1997; НипшщЬаке вЖ й а1.,1999; .Тиёзоп М.А.,2000; Ба^Ьтап Я.Р. й а1., 2003).

Мало работ по отдаленным результатам лечения саркоидоза, отражающих зависимость эффективности лечения от формы и стадии процесса, сопутствующих заболеваний, учитывающих роль профессиональных факторов, побочных реакций и осложнений. Противоречивые сведения по частоте реактиваций саркоидоза привели к большому разбросу мнений - от 6% до 48% и более (Костина З.И. и^оавт.,

з

1995; Озерова Л.В., 1999, Борисов С.Е., 1995; Хоменко А.Г. и соавт., 1996; Романов В.В. и соавт., 2003).

Поэтому разработка методов, позволяющих своевременно диагностировать реактивацию саркоидоза, а также выработка оптимальных схем лечения, профилактики обострений и рецидивов заболевания, является актуальной задачей. Цель исследования.

Повысить эффективность диагностической и терапевтической помощи больным с различными формами и стадиями саркоидоза для предупреждения и лечения обострений и рецидивов данного заболевания. Задачи исследования.

1. Оценить диагностические возможности клинических, лабораторных и современных методов лучевой диагностики для своевременного выявления реактивации саркоидоза.

2. Определить информативность радионуклидных и эндокринных методов, их роль в оценке распространенности и активности процесса с целью возможного прогнозирования обострений и рецидивов саркоидоза.

3. Оценить эффективность различных режимов и методов лечения больных саркоидозом и определить степень их влияния на формирование обострений и рецидивов процесса.

4. Оценить отдаленные результаты лечения больных, выявленных впервые, а также с реактивацией саркоидоза, в зависимости от режимов и методов терапии.

5. Выявить наиболее значимые причины реактивации и предложить оптимальные методы диагностики, лечения, профилактики обострений и рецидивов саркоидоза.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное обследование, лечение и длительное наблюдение большого количества (2840) больных саркоидозом, а также поиск и обоснование причин реактивации процесса, что позволило выделить группу больных с факторами риска рецидивирующего течения заболевания.

Впервые на большом клиническом материале проведена систематизация прогностически значимых показателей функции щитовидной железы, коры надпочечников и показана их роль в реактивации саркоидоза.

Подтверждена роль ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и радионуклидных методов исследования в определении активности и распространенности процесса.

Впервые проведен детальный анализ и сопоставление различных методов лечения больных саркоидозом, определена их эффективность в аспекте влияния на частоту развития осложнений и реактиваций процесса.

Предложена оптимизация методов лечения реактиваций и апробированы способы профилактики обострений и рецидивов саркоидоза. Практическая значимость работы.

Определен комплекс клинико-лабораторных, рентгенологических, бронхологических, функциональных и морфологических данных, позволяющий прогнозировать течение саркоидоза (регрессию, стабилизацию, прогрессирование заболевания, реактивацию процесса) и выбрать наиболее эффективные и оптимальные методы глюкокортикостероидной ( ГКС) терапии этого заболевания.

Значительно сокращена гормональная нагрузка на пациента без ущерба для эффективности его лечения, уменьшено число побочных реакций и частота реактиваций саркоидоза.

Применение дифференцированного подхода к диагностике и лечению больных саркоидозом позволила быстро переводить больных на амбулаторное лечение, сократив стационарный этап, уложиться в рамки

медико-экономических стандартов, достаточных для верификации диагноза, подбора и налаживания терапии, оценки переносимости препаратов.

Систематизирована группа факторов, позволяющих лечащему врачу прогнозировать возможность реактивации саркоидоза. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Значительный полиморфизм клинических, рентгенологических, лабораторных и морфологических проявлений саркоидоза затрудняют своевременную диагностику и адекватную терапию заболевания.

2. Отсутствие унифицированных методов лечения саркоидоза делает длительный прием системных кортикостероидных гормонов основой базовой терапии. В связи с этим приобретает большое значение начальная суточная доза и режим приема преднизолона, что в последствии может сказаться на частоте реактивации процесса.

3. Начальная суточная доза преднизолона - 0.5 мг/кг массы интермиттирующим режимом (через/день) - является более предпочтительной, так как позволяет без ущерба для эффективности существенно уменьшить число побочных реакций и реактиваций процесса. При этом основной курс лечения можно проводить в амбулаторных условиях, что выгодно в экономическом и психологическом плане.

4. Непосредственные результаты лечения больных саркоидозом - вполне удовлетворительные (улучшение отмечено в 90% случаев), однако критерием истинной эффективности являются отдаленные результаты, свидетельствующие о том, что в 16,3% случаев обострения и рецидивы заболевания избежать не удалось.

5. Факторами риска реактивации саркоидоза являются возраст старше 40 лет, генерализация процесса, короткий и неэффективный курс лечения, тяжелые сопутствующие и фоновые заболевания, профессиональные вредности и нервно-эмоциональные перегрузки.

6. На современном этапе основные меры профилактики реактивации саркоидоза заключаются в своевременной диагностике, оптимизации терапевтической тактики при первичном выявлении заболевания, рациональном трудоустройстве больных и их длительном квалифицированном наблюдении. Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ЦКБ МПС РФ, в Московском областном противотуберкулезном диспансере, 13 ПТД. Материалы по клинике, диагностике и лечению саркоидоза вошли в учебное пособие «Сар ко ид оз» 1997 .М., методические рекомендации "Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания". М. (2001), а также внедрены через учебный процесс на циклах усовершенствования врачей фтизиатров, пульмонологов, рентгенологов РФ и СНГ. Апробация работы.

Основные положения работы доложены на I и II Всесоюзных, IV-X11 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания. II - XIII, IX - XII Съездах врачей-фтизиатров, заседании Московского городского общества фтизиатров (1992, 1994,1996г.г.), XIX городской научно-практической конференции фтизиатров Москвы (1992), научной сессии Московского НИИ туберкулеза Минздрава Российской федерации (1993, 95, 97, 99гг). Материалы исследования доложены на научно-практических конференциях преподавателей и врачей кафедр и клиник РМАПО и ЦКБ МПС РФ. Публикации по теме диссертации.

Опубликовано 52 работы в центральных научных журналах и сборниках I и II Всесоюзных, IV - XII Национальных конгрессов по болезням органов дыхания, II - XIII Съездах врачей-фтизиатров, Всесоюзных и Всероссийских научных и научно-практических конференциях и семинарах, а также сборниках научных трудов Центрального и Московского НИИ

туберкулеза. Ряд работ опубликовано в сборнике «Актуальные проблемы транспортной медицины» том, 2-9 (1997-2002гт). Структура и объем диссертации.

Диссертационное исследование состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы.

Работа изложена на 321 страницах (основной текст - 277 страниц), содержит 62 таблицы, 71 рисунок. Указатель литературы содержит 545 источников (278 на русском и 267 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

В настоящей работе приводятся результаты исследования 2840 больных саркоидозом, находившихся на лечении в клинике фтизиопульмонологии РМАПО с 1981 по 2000 гг. (основная группа). В качестве контрольной группы использован архивный материал 728 больных, лечившихся в клинике с 1971 по 1980 г.

Жители города составляли подавляющее большинство - 83%, сельские жители - 17%. Возраст обследованных больных колебался от 18 до 68 лет. Среди них женщин было 1642 (58%), мужчин - 1198 (42%). Большинство составила возрастная группа в 20-49 лет (76.9%), т.е наиболее активная трудоспособная часть населения. Пик заболеваемости у мужчин был в возрастной группе до 40 лет, а женщин в более старшей группе. I - стадия отмечена у 749 (26.4%) больных, II стадия у -1979 (69,7%) и III у- 112(3.9%).. У 2/3 больных выявлен внутригрудной саркоидоз, а у остальных 950(33.5%) больных процесс сопровождался признаками генерализации. Число больных с генерализованным процессом увеличилось за 20 лет с 23,6% до 33,5%, что, видимо, связано как с истинным увеличением, так и улучшением диагностики генерализованного саркоидоза. (Р0.05).

У 1468 (51.7%) больных саркоидозом нами выявлен ряд хронических сопутствующих и фоновых заболеваний, которые затрудняли раннюю диагностику и представляли определенные трудности в подборе терапии.

За 20 лет реактивация саркоидоза выявлена у 462 (16,3%) больных, большинство составили женщины - 286 (62 %). В основной группе признаки реактивация саркоидоза наблюдалась чаще у больных с генерализованным процессом - 30.4% случаев, при внутригрудном саркоидозе - 9.2%. (р<0.01). В контрольной группе реактивации саркоидоза наблюдалась у больных генерализованным процессом в 42.4% случаев, при внутригрудном саркоидозе -18.7%(Р<0.05).

Клиническое обследование больных саркоидозом включало изучение анамнеза, жалоб и физикальное обследование по общепринятым методам для больных с заболеваниями органов дыхания.

Рентгенологическое обследование проводилось всем больным и включало - обзорную рентгенографию - грудной клетки в двух проекциях, томографию органов средостения и легочной ткани в прямой, а при необходимости и в боковой проекциях. При диссеминациях неясного генеза 123 больным проведена компьютерная томография на спиральном томографе фирмы "SIEMENS SOMATOM A.R.STAR".

Бронхоскопическое обследование проведено 2413(85%) больным, 312(11%) больных отказались от него и 115(4%) больным оно не проводилось в силу различных противопоказаний.

Диагноз саркоидоза биотическими методами верифицирован у подавляющего большинства больных - 2471 (87%). У остальных диагноз установлен на основании клинико-рентгенологических данных.

Исследование функции внешнего дыхания легких проведено у 2318 (81.6%) больных с помощью аппарата "Пневмоскрин" фирмы "Jeger." Электрокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной

полости проводились всем больным. ЭХОКГ проведено 112 больным по показаниям.

Лабораторное обследование проведено всем больным и включало клинические исследование крови, мочи, мокроты, комплексное биохимическое исследование крови: (билирубин и трансаминазы, общий белок и его фракции, кальций, натрий, калий, холестерин, бета-липопротеиды,. фибриноген, мочевина, глюкоза), исследование мокроты с целью обнаружения' микобактерий туберкулеза.

Туберкулиновая чувствительность исследовалась пробой Манту с 2 ТЕ у 2447 (86%) больных. Отрицательные туберкулиновые реакции выявлены у 2012 (82,2%) больных.

Иммунологические исследования с оценкой состояния клеточного и гуморального звена иммунитета произведено у 260 (9%) больных.

Для оценки активности саркоидоза мы использовали определение уровня ангиотензинпреврашающего фермента (АПФ) в сыворотке крови in vitro методом радиоиммунного анализа у 65 больных с различными клинико-рентгенологическими стадиями саркоидоза. Уровень АПФ у всех больных был высоким, в среднем равнялся 691.8±68.7ед., что значительно выше чему здоровых лиц (155.2±15Л ) (Р<0.001).

Радионуклидными методами обследовано 286 больных с различными формами и стадиями саркоидоза. При обследовании больных саркоидозом легких использовали радиоактивный ксенон (133 Хе ), микросферы альбумина человеческой сыворотки ТСК-5-с, меченные технецием - (99 Тс) и цитратом галлия - (67Ga).

Нейроэндокринные нарушения являются одним из важнейших патогенетических звеньев в развитии и течение саркоидоза. Для оценки активности и прогнозирования течения саркоидозного процесса нами изучены особенности функционального состояния коры надпочечников, щитовидной железы и гипоталамо-гипофизарной области у 185 больных саркоидозом.

Определялся уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободной фракции трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4), тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), кортизола в сыворотке крови иммуноферментным методом при помощи стандартных тест - наборов фирмы "Amersham. Для оценки функционального состояния коры надпочечников проводилось не только определение базального уровня кортизола в сыворотке крови, но также и тест с однократным внутримышечным введением синактена-депо. Тест с синактеном-депо был проведен 10 пациентам с впервые выявленным саркоидозом и 7 пациентам с реактивацией саркоидоза. Проба считалась положительной при повышении уровня кортизола в крови более чем 100 % в сравнении с исходными показателями.

Для изучения характера секреции ТТГ и пролактина 37 пациентам с рецидивом саркоидоза была проведена проба с внутривенным введением тиреотропинрилизинггормона (ТРГ).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью параметрических и непараметрических методов вариационной статистики. Вычислялась средняя величина (М), средняя квадратическая ошибка и среднее квадратическое отклонение (б). Сравнение средних проводилось по критерию Стьюдента. Различие средних величин считалось достоверным при - (Р<0,05).

Результаты собственных исследования и их обсуждение

По нашим данным ( за последние 20 лет ) частота «своевременно» выявленного саркоидоза в среднем составила - 619(21,8%) больных и сохранялось относительно стабильной. Лучшие показатели были в 1981-90гг -(24%), худшие 1991-1995гг- (18,8%) случаев. Несвоевременно выявленные больные - это больные, которые были выявлены в стадии формирования интерстициальных, очаговых или фиброзных изменений в легких и других органах Эта группа больных составила большую часть - 2221(78,2%) больных. Они выявлены на профилактических осмотрах - 42,9% случаев, по

обращаемости к врачам с общими жалобами 27,5%, при обращении с респираторными жалобами 19,3% больных.. Врачи «узких» специальностей проявили настороженность в. отношении саркоидоза в 10,3% случаев и направили больных для уточнения диагноза. Мы выявили четкую тенденция к уменьшению удельного веса профилактических обследований в выявлении саркоидоза за последние 20 лет с 61.3% к 1980г. до 31.1% в 2000 году (Р<0.05). По нашим материалам последние 3-5 лет не проходили рентгено-флюорографического обследования 904 (32%) больных.

Упущения и диагностические ошибки врачей на амбулаторном этапе составили существенный удельный вес - 46% случаев. Они были в основном обусловлены недостаточным знакомством врачей общей лечебной сети с многообразием клинико-рентгенологических проявлений саркоидоза и недостаточно углубленным обследованием больных с неясной или сложной клинической и рентгенологической картиной.

Диагноз уточнен в сроки до 2 месяцев у 63,7% больных в остальных -36,3% случаев уточнение диагноза затянулось на 3-6 и более месяцев. Наиболее часто диагностические трудности возникали при дифференциальной диагностике с туберкулезом - 22,7%, ХНЗЛ - 11.1%, пневмокониозами - 2.3%, и другими диссеминациями (альвеолиты, протеиноз, гистиоцитоз и т.д.) -10.9% больных.

У каждого пятого больного отмечались клинические признаки острого саркоилоза по типу синдрома Лефгрена- (22,8%). Выявление больных с малосимптомным и бессимптомным началом было крайне затруднено, из-за отсутствия патогномоничной клинико- рентгенологической картины. Таких больных по нашим материалам оказалось 1181 (41.6%). Эти больные были выявлены со значительным опозданием и у 384 (32.5%) в последующем морфологически была установлена 3- (фиброзно-гиалинозная) стадия процесса, что затрудняло и снижало эффективность лечения.

Нами отмечен определенный рост удельного веса больных с острым саркоидозом с 16,2±2,6 % в 71-80 годах до 22,8±2,8 % случаев к 96-00гг (Р>0,05). В это же время имелось отчетливое уменьшение удельного веса больных с бессимптомным течением с 22,2±2,3% случаев до 12,7±2,2% (Р<0,05).

Среди наших пациентов признаки генерализации имели - 950 (33.5%) больных. В 67% случаев наряду с саркоидозом органов дыхания (СОД) было выявлено поражение еще одного - внелегочного органа, в 21 % случаев -два и в 12% случаев - три и более локализации патологического процесса.

У подавляющего большинства диагноз был подтвержден результатами цито-гистологического исследования в 2471(87%) случаев. У остальных 369 (13%) больных диагноз установлен на основании типичной клинико-рентгенологической картины. Наиболее информативными оказалась открытая биопсия легких - 100% результат, при медиастиноскопии -96,5%. Удельный вес осложнений не превышал 0.8-1.1%. Достаточно результативными и менее инвазивными оказались видеоторакоския - 86.7% случаев и трансбронхиальная шипцевая биопсия легких-82.1%. Менее

информативными оказались трансбронхиальная пункция внутригрудных л/узлов и биопсия слизистой бронхов (32.7; - 41.7% соответственно).

При УЗИ выявлено увеличение печени и\или селезенки у 171 больного, т.е у (18%) с генерализованным саркоидозом. Совершенствование УЗИ и появление новых медицинских технологий расширили наши возможности в исследовании органов брюшной полости. Наряду с гепато-лиенальным синдром нередко выявлялись увеличенные внутрибрюшные лимфатические узлы - 78 (8.2%) больных.

Поражение нервной системы у больных генерализованным саркоидозом выявлено у 57 (6%) больных. Наиболее часто отмечены парастезии и парезы черепно-мозговых нервов (п. facialis и п. trigeminis),

невриты и т.д. Следует отметить, что эти больные достаточно долго наблюдались и лечились у невропатолога без существенного успеха.

Поражение опорно-двигательного аппарата нами отмечено - у 95(10%) больных генерализованным процессом. Чаще больные предъявляли жалобы на артралгию -63% случаев. Они нередко сопровождались мышечными болями, припухлостью суставов, стоп, кистей, напоминая острый (подострый) полиартрит.

Поражение сердца было заподозрено на основании жалоб и особенно ЭКГ и ЭХОКГ данных у 28 (3%) больных с генерализованным саркоидозом. На фоне адекватной неотложной терапии кортикостероидами изменения на ЭКГ имели тенденцию к быстрой нормализации.

У 1468 (51.7%) больных саркоидозом мы выявили ряд хронических сопутствующих и фоновых заболеваний, которые затрудняли диагностику и представляли определенные трудности в подборе терапии.

Высокоинформативным методом диагностики саркоидоза остается рентгено-томографическое исследование органов дыхания. Поражение ВГЛУ, интерстициальные изменения и диссеминация в легких являлись наиболее характерным проявлением СОД с частотой более -90% случаев. Рентгенологические изменения при саркоидозе отличались значительным разнообразием. По нашим данным за 20 лет количество различных (атипичных) вариантов увеличилось с 16,7% до 24,8%(Р<0,05).

Вовлечение плевры в саркоидозный процесс по нашим данным наблюдалось у 2/3 больных. Чаще это был адгезивный плеврит, дающий клинику неопределенных болей в груди. Эксудативный плеврит саркоидозной этиологии доказанный биопсией плевры мы выявили у 11 (0.4%) больных.

Бронхологическое обследование проведено 2413 (85%) больным. Патологических изменений в доступных осмотру бронхах не выявлено у 28.8% больных. Визуальные изменения выявлены у 1860 (71,2%) больных. Это были чаще косвенные признаки: распластанная шпора трахеи,

инъецированные сосуды, ишемические пятна, сосудистые эктазии, давление из вне и т.д. Сопутствующий эндобронхит выявлен в 19% случаев. По стадиям наиболее часто отмечены изменения в III стадии- 87.2±2.5% случаев, реже в I стадии-69.6±2.3%.(р<0,05).

В III стадии преобладали явления эндобронхита - 41%, деформация бронхов — 17.6% случаев. Эндобронхит был, как правило, диффузным имел катаральный характер (32.8%).

Для всех форм и стадий саркоидоза были характерны близкие изменения гемограммы (лейкопения, лимфопения, моноцитоз и умеренное ускорение СОЭ ). Изменения "белой" крови мы выявили более чем у половины обследованных больных - 55,2% случаев. Красная кровь, как правило, существенно не страдала при саркоидозе. Лейкоцитоз встречался достаточно редко - (5-9%) случаев, чаще отмечалась лейкопения, более выраженная у больных с генерализованным саркоидозом-23% случаев. Существенных различий в количестве лимфоцитов в зависимости от формы и стадии заболевания выявить не удалось(Р>0,05).

У большинства больных отмечалась диспротеинемия со снижением альбуминов и увеличением гамма-фракции глобулинов. Изменения содержания общего белка крови были незначительными и практически не были связаны с клинической формой саркоидоза (Р>0,05).

За 20 лет наиболее информативные гематологические и биохимические показатели существенной эволюции не претерпели.

Иммунологические исследования с оценкой состояния клеточного и гуморального звена иммунитета проведены у 260(9%) больных. Количество Т лимфоцитов - (CD3-53,2±2,2%) и уровень РБТЛ с ФГА (56,1±2,4%) были снижены в сравнении со здоровыми (CD3 - 62,7±1,27%, РБТЛ с ФГА = 72,4±1,84%), разница статистически достоверна (Р<0,05). Отмечено снижение

и индекса CD4/CD8 - 0,87. Показатели гуморального иммунитета были несколько повышены, однако различия несущественны(Р>0,05).

Туберкулиновые пробы оказались отрицательными у 547 (78%) больных контрольной группы и у 2012 (82.2%) основной группы. Оценивая динамику туберкулиновой чувствительности за 20 лет мы отметили тенденцию к снижению туберкулиновой чувствительности, однако различия статистически не достоверны (Р>0,05). Лишь у 57 (2.8%) из 2012 туберкулинотрицательных больных туберкулиновая чувствительность восстановилась, что не позволяет использовать этот тест в качестве критерия излечения. Хотя этот показатель прогностический весьма благоприятный, так как среди этих 57 больных в последующем не было ни одного случая рецидива саркоидоза.

Нами исследована функция внешнего дыхания у 2318 (81.6%) больных. Нарушения ФВД по рестриктивному типу выявлены у - 449 ( 19.4%) больных, обструктивные у - 363( 15.6%) (Р>0,5). Более грубые изменения отмечены у больных III стадии - 49,0+2,1% ( Р<0,01). Наши наблюдения позволяют подтвердить взаимосвязь нарушений вентиляционной функции легких и распространенности саркоидоза органов дыхания. Изменения функции внешнего дыхания коррелировали с рентгенологическими изменениями в легких и в III "стадии были выявлены более грубые изменения ФВД в сравнении с I - II стадией (Р<0,05).

Дополнительным и достаточно объективным информативным методом оценки функционального состояния органов дыхания больных саркоидозом являлись радионуклидные методы. Этими методами обследовано 286 впервые выявленных и больных с различными формами и стадиями саркоидоза. Они позволили оценить внешнее дыхание и капиллярный кровоток в обоих легких, и отдельно в региональных зонах каждого легкого. Сцинтиграфически почти у всех больных наблюдались диффузные и диффузно-очаговые нарушения кровоснабжения, более выраженные в прикорневых зонах. У 87% больных повышенное накопление 67Ga

наблюдалось в верхних и средних отделах средостения. Накопление 67ва в легком без учета стадий составило 155,6+6,1%. Мы наблюдали тенденцию к снижению накопления РФП по мере нарастания стадии процесса.

Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать, что комплекс радиоизотопных исследований (99-Хе, 133-ТС) у больных саркоидозом легких позволил объективно оценить наличие и распространенность функциональных нарушений и преимущественную локализацию их в зависимости от стадии основного процесса, а интенсивность накопления 67ва коррелировала с активностью и распространенность процесса.

Мы оценили уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у 65 больных с различными клинико-рентгенологическими стадиями саркоидоза. Уровень АПФ у всех больных был высоким в среднем - 691.8+68.7ед. в сравнении со здоровыми (155.2+15.1ед) (Р0.001). Чаще отмечалось повышение АПФ в крови у больных саркоидозом органов дыхания 1-11 стадии в (91,1%) случаев, а в Ш стадии в 62.4 % случаев (Р<0,05).. Существенной зависимости активности АПФ от формы процесса обнаружить не удалось (Р>0,05).

Нами исследовано функциональное состояние коры надпочечников, щитовидной железы и гипоталамо-гипофизарной области у 185 больных саркоидозом, с целью оценки активности и прогнозирования течения саркоидозного процесса.

Базальный уровень кортизола у женщин - (348,7+16,5 нмоль/л) и мужчин (313,3+22,7нмоль/л) больных саркоидозом существенно не различался, но был низким в сравнении со здоровыми (450.0+29.,) (р <0.05).

Кроме этого, у всех изучался эндокринный анамнез и клинически оценивалась функция щитовидной железы. Изучение тиреотропной функции гипофиза и его резервные возможности являются основой нормальной деятельности щитовидной железы. Наши исследования показали, что уровень

тиреотропина (ТТГ) в сыворотке крови пациентов с рецидивом заболевания существенно повышен 2,62+0.31 в сравнении со здоровыми 1,19±0.06(мМЕ/мл) (Р< 0,01). Повышенный уровень ТТГ у больных рецидивом саркоидозом вероятно можно объяснить, как влиянием на щитовидную железу системного гранулематозного процесса, так и соответствующей реакцией гипофиза.

Анализ клинических симптомов в группе пациентов с повышенной тиреотропной активностью гипофиза(ТТГ) показал, что 79,6% пациентов предъявляли те или иные жалобы, характерные для больных гипотиреозом: повышение веса, отеки, ухудшение памяти, сонливость, сухость и трещины на коже, выпадение волос, ломкость ногтей, склонность к запорам, зябкость..

При анализе других функциональных показателей щитовидной железы у больных саркоидозом отмечено снижение Т-3 (3,8+0,31 пмоль/л) в сравнении в сравнении со здоровыми (5,9+0,23) (р <0.01). Уровень Т-3 был снижен у 2/3 больных саркоидозом при чем снижение трийодтиронина выявлено во всех стадиях, независимо от длительности и активности процесса (Р<0.05). По всей вероятности, саркоидоз характеризуется наличием «синдрома пониженного Т-3».

Уровень Т-4 также был снижен - (14,3+0,54) пмоль/л в сравнении со здоровыми - (17,7+0,41) (р <0.05). Выраженное снижение содержание Т-4 в сыворотке крови наблюдалось у 6 больных. У всех этих пациентов наблюдались симптомы гипотиреоза.

Уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), основного белка, в связи с которым находится большая часть тиреоидных гормонов, циркулирующих в крови, у больных с рецидивами саркоидоза был повышен - 27.2+ 0.47 в сравнении со здоровыми - (20.8+ 0.16 мМЕ/мл) (Р < 0,01). При потере саркоидозом активности уровень ТСГ не отличаясь от такового в контрольной группе.

Таким образом, при реактивации саркоидоза наблюдались следующие изменения в тиреоидном статусе пациентов: повышение тиреотропной активности гипофиза и тироксинсвязывающего глобулина, снижения уровня трийодтиронина и тироксина в сыворотке крови, нормализующееся после лечения саркоидоза.

Мы проанализировали большой опыт клиники в лечении больных саркоидозом и за 20 лет апробировали множество методов и средств. Основную группу составили 2840 больных с различными формами и стадиями саркоидоза, лечившихся в клинике с 1981 по 2000гг.

Для контроля мы взяли 728 архивных больных, лечившихся глюкокортикостероидами (ГКС) ежедневно с 1971 по 80гг. Больные контрольной группы (п=728) принимали - (ГКС) ежедневно с начальной суточной дозой преднизолона в 0,5мг/кг массы в сочетании с витамином Е -300-600мг в сутки, препараты калия, гепатопротекторы, аэрозоли ГКС по показаниям и в стационаре один из препаратов ГИНК. По возрастно-половому составу, формам и стадиям саркоидоза эти группы были примерно одинаковыми.

За 20 лет у больных основной группы мы апробировали 5 режимов терапии, включающие ГКС гормоны и 3 режима без ГКС. Негативно настроенных к ГКС терапии и впервые выявленных больных с ограниченным процессом без признаков активности и генерализации мы не лечили ГКС гормонами - 238 (8.4%) больных.

Режимы ГКС терапии 1-5 проводились интермиттирующим методом у 2602 (91.6%) больных. Они лечились в основном приемом преднизолона в дозе 0,5мг/кг массы через день с учетом циркадного ритма функционирования надпочечников. В разных режимах базовую ГКС терапию сочетали с другими патогенетическими средствами: курсом продигиозана (доза-250-300 мкг) или тактивина по схеме; делагилом по 200мг х 2 раза в сутки. При всех режимах больные саркоидозом получали витамин Е- (300-600мг) в сутки,

препараты калия, гепатопротекгоры, аэрозоли ГКС по показаниям, индукготермию на область надпочечников, КВЧ - терапию.

Лечились не гормональными препаратам - 238 (8,4%) больных основной группы (делагилом 5,1%, нестероидными противовоспалительные средства (НПВС) -2,1% и монотерапией витамином Е 600мг/сутки - 1,2%).

Отсутствие значимых различий в эффективности основных режимов ГКС терапии позволила нам объединить режимы 1-5 и провести анализ результатов лечения по трем группам:

1 - группа получала ГКС терапию ежедневно (контрольная группа);

2 - группа получала ГКС терапию интермиттирующим режимом ч/день (режим 1-5) (основная группа)

3 - группа больных лечилась без применения ГКС (режим 6-8).

При сравнении непосредственных ( после окончания курса) результатов лечения в контрольной (1) и основной (2-лечение ГКС, 3-без ГКС) группах получены следующие результаты (Рис.1)

■ухудшение в стабилизация □улучшение □зн улучшение

2

з

контрольная

основная

Рисунок 1. Непосредственные результаты лечения в контрольной и основной

группах

Там где базовую терапию составляли ГКС(1-2 группа) достигнут хороший клинический и рентгенологический эффект: 1 группе - 89.2+2,4%, во 2 - 91.8+2,6% случаев (Р>0.5). Стабилизация в этих группах отмечено в 10,8% - 8,2% случаев. Ухудшений в ближайшие сроки лечения не было.

Худшие результаты получены в 3 группе больных, не получавших ГКС. В этой группе только в 23.5+2,7% случаев отмечена положительная динамика, а более чем у 1/3 больных отмечено ухудшение (Р <0,05).

У больных с бессимптомным началом и хроническим течением процесса положительный эффект получен в - 71,5+2,4% случаев, причем удельный вес значительного улучшения был существенно ниже чем в других группах и составил лишь 26,2+2,3% (Р<0,01). В этой когорте больных чаще наблюдалось ухудшение процесса с появлением в последующем обострений у 209 (17,7%) и рецидивов у -89 (7,6%) больных.

Продолжительность лечения в стационаре претерпела существенную эволюцию за 20 лет. Она значительно сократилось со 107,1+9,3к/дней в 1981г., до 46,2+6,4 к 2000г. (р<0,01). Акцент в лечении сместился на дневной стационар и амбулаторный этап под наблюдением диспансера.

Эффективность и стойкость полученных результатов лечения больных саркоидозом во многом зависели от длительности выжидательной тактики, продолжительности ГКС терапии и в меньшей степени от формы и стадии процесса, исключение составляли больные с Ш стадией, о которых уже сказано выше.

В основной группе начали лечиться в ближайшие 6 месяцев - 58% больных, а в контрольной группе в ближайшие 6 месяцев после уточнения диагноза начали лечиться 28% больных (р<0,05).

В контрольной группе лечились (2-4-6) месяцев соответственно: 3% -9% и 28% больных, 38% больных лечились ежедневным приемом ГКС не менее 8 месяцев, 10 и более месяцев - 22% больных

В основной группе до 2 месяцев лечился -1% больных, до 4-х месяцев -3% больных, 6 месяцев - 10% , лечилась ГКС не менее 8 месяцев -84% больных, и лишь 2% -10 и более месяцев.

По мере увеличения продолжительности лечения отчетливо нарастали побочные реакции и осложнения, более выраженные в контрольной группе. В основной группе побочные реакции составили - 19.1+2.3%, а осложнения -4.6±0,8%; В контрольной существенно больше: (42.3+2,4% и 16.2+1,2%) соответственно. Различия в группах существенны и по побочным реакциям, и по осложнениям (Р<0.01). Важным преимуществом интермиттирующей терапии явилось снижение частоты побочных явлений и уменьшение степени гипофункции надпочечников.

Меньшей эффективностью обладали схемы, исключающие ГКС гормоны. Положительная динамика процесса достигнута менее чем у 1/4 больных, стабилизация в 39,9% случаев, прогрессирование отмечалось более чем в 36.6% случаев. Больные, не получавшие ГКС, имели чаще побочные реакции-18,1%, чем осложнения - 3,8%. Следует добавить, что негормональная терапия проводилась у 87% больных не более 4 месяцев.

Таким образом, по критерию: - клинико-рентгенологическое улучшение / число побочных реакций и осложнений наиболее оптимальной оказалась схема лечения ГКС по интермиттирующему режиму с приемом преднизолона через день. Увеличение длительности курса (более 8 месяцев) не оказывало существенного влияния на эффективность лечения.

Затрудняли лечение саркоидоза фоновые заболеваний, обострение которых могло быть спровоцировано приемом ГКС. В первую очередь это относится к заболеваниям желудочно-кишечного тракта, гипертонической болезни, сахарному диабету, тромбофлебиту и некоторым другим. Следует учесть, что частота побочных реакций и осложнений (ПРО) и частота обострений фоновых заболеваний зависели от начальной суточной дозы ГКС. Наиболее опасным в этом отношении являлось применение больших доз

ГКС-(1,0 мг/кг массы) и их ежедневный прием. Среди исследованных групп больных обострения фоновых заболеваний на фоне ежедневного приема ГКС наблюдалось в 24,7% случаев, и только в 4,4% при интермиттирующем приеме ГКС (Р <0.01). При приеме НПВС отмечались обострения преимущественно желудочно-кишечных заболеваний -12,1%.

Мы провели анализ эффективности терапии у 385 больных в зависимости от морфологической стадии саркоидоза. Лучшие результаты получены в 1-морфологической стадии: улучшение-(97,9±1,8%), стабилизация-(2,1%±0,8% ) и худшие в 3-стадии: улучшение-(38,3±2,3%), стабилизация-(34,2%+2,7%) (Р 1-3<0.01). Реактивация процесса в 1-й морфологической стадии не отмечено, во 2-й стадии наблюдали в 14,6+2,1% случаев, в 3-й составила-25,3±2,5% (Р<0.05).

У 71 больного проведено радионуклидное исследование с 670а, 99Тс и 133Хе до лечения и после лечения. Анализ полученных результатов показал, что значительная положительная динамика показателей радионуклидного исследования наблюдались в конце основного курса лечения, что совпадает с клинико-рентгенологическим улучшением. Сравнительный анализ морфологических и радионуклидных изменений указывает, что в 3-(фиброзно-гиалинозной) морфологической стадии накопление РФП было незначительным. Полученные результаты при исследовании легких радионуклидным методом следует объяснить более выраженным проявлениям альвеолита в I - II стадии саркоидоза, при котором имело место повышенная проницаемость капилляров. В более поздних стадиях - (Ш) саркоидоза превалируют склеротические процессы и на этом фоне уже нет выраженного альвеолита.

Базальный уровнь кортизола у 185 больных активным саркоидозом составил в среднем (332,6 ±26,6) нмоль/л и был снижен в сравнении со здоровыми (450,0+29,2) (Р<0,05). Содержание кортизола в сыворотке крови больных со значительным клинико-рентгенологическим улучшением было

достоверно выше - 424.6+25.2, чем у пациентов с отсутствием клинико-рентгенологической динамики - 302.3+32.4 (Р<0,05), а у больных с рецидивом саркоидоза отмечен наименьший уровень кортизола - 249,1 +21,7 (Р<0.01), что имеет важное прогностическое значение. Положительная клинико-рентгенологическая динамика у больных с исходным относительно высоким уровнем кортизола в крови достигала 93% случаев, в то время как у пациентов с низким уровнем кортизола (менее 200,0 нмоль/л ) положительные результаты отмечены только у 37%(Р<0.01). При высоком уровне кортизола (450 нмоль/л и более) реактиваций процесса не было, у пациентов с низким уровнем кортизола (менее 200,0 нмоль/л ) реактивация процесса отмечена в 28,1% случаев(Р<0.01).

По нашему мнению, исходно нормальная и относительно высокая концентрация кортизола в тканях создает благоприятный фон для течения репаративных процессов в организме, в то время как при сниженном уровне кортизола течение метаболических процессов нарушается и для получения хороших результатов лечения требуется более высокие дозы преднизолона и более длительный их прием.

Генерализация процесса существенно не влияло на эффективность лечения, но в последующем обострения и рецидивы встречались у этих больных чаще - 30,4% случаев в сравнении с больными внутригрудным саркоидозом 9,2% (Р0.05).

Нами были прослежены отдаленные результаты за 542 больными основной группы и по архивным данным за 212 больными контрольной группы на протяжении от 2 до 15 лет.

Итоги отдаленных результатов лечения без учета формы и стадий выглядят следующим образом ( рис 2).

выздоровление зи улучшение улучшение стабилизация реактиадо умерло

Рисунок 2. Отдаленные результаты лечения больных саркоидозом

Как видно из диаграммы, положительная динамика достигнута в основной группе в 72,5% случаев, в контрольной - 64,3% (Р>0.05). Из них как выздоровление (5 и более лет клинико-рентгенологического благополучия) в основной группе расценено в 21,9% случаев, в контрольной - 20,2%(Р>0.5). Вместе с тем реактивация процесса имела место соответственно в 16,3% и 24,3% (Р<0.05). Результаты лечения по стадиям саркоидоза существенно не отличались в основной и контрольной группах.

Резюмируя результаты лечения, следует отметить, что эффективность различных схем ГКС терапии зависела от сроков начала и продолжительности лечения, от рентгенологической и морфологической стадии заболевания и в меньшей степени от формы процесса. Непосредственные ( по окончании основного курса) и ближайшие ( до 2-х лет) после окончания результаты лечения были вполне благоприятными у 8991% больных, как в основной, так и в контрольной группе(Р>0.5). Отдаленные результаты (2 и более лет) лечения оказались скромнее: улучшение достигнуто в основной группе в 72,5% случаев, в контрольной у 64,3% больных (Р>0.05). Стабилизация достигнуто соответственно в 10,5% - 8,8% случаев. Реактивация процесса в основной группе была -16,3%, а в

контрольной отмечена в 24,3% случаев(Р<0.05). Важность этой проблемы связано с тем, что у больных с рецидивами процесса быстрее формируются склеротические и фиброзные изменения в легких и других органах-мишенях, поэтому у них чаще выражены функциональные нарушения, они имеют худший клинический и трудовой прогноз.

За 20 лет через клинику прошло 462 (16.3%) больных с реактивацией процесса. При динамическом наблюдении обострения процесса ( в ближайшие 2 года после окончания лечения) выявлено у 374 (81%) больных, у 88 (19%) больных - рецидивы саркоидоза ( спустя 2 и более лет). Из них у 49(10,6%) больных реактивация процесса регистрировалась дважды, у 17(3,7%) пациентов три и более раза. Рецидивирующее течение с гормональной зависимостью мы наблюдали у 12 (2,6%) больных. Умерло по нашим данным 7 пациентов из них в стационаре -2-е от последствий саркоидоза( диффузный пневмосклероз, декомпенсация хронического легочного сердца), остальные 5 больных умерли вне клиники. Известно, что у 3 больных был инфаркт миокарда, причину смерти остальных 2 больных выяснить не удалось.

Большинство больных с реактивацией процесса составили женщины -286 (62 %), мужчин было - 176 (38%). Больные с генерализованным процессом составили 2/3 всех пациентов с реактивацией. Среди больных с реактивацией процесса 1 стадия отмечена у -108 (23.4%), 11 стадия у-311 (67.3 %), а Ш стадия-43 (9.3%) больных.

У больных внутригрудным и генерализованным саркоидозом реактивация чаще наблюдалась в возрастной группе в 40 - 49 лет. Гораздо реже реактивация отмечалось среди больных до 30 лет и после 60 лет Р<0.05). В основной группе у больных с генерализованным процессом реактивация саркоидоза наблюдалась чаще -30.4% случаев, чем у больных внутригрудным саркоидозом - 9.2%. (Р<0.01). В контрольной группе отмечалась та же тенденция (42.4%; - 18.7%) соответственно (Р<0.05).

Социальный состав больных саркоидозом был вполне благоприятный: 3/4 составляли пациенты с высоким образовательным и социальным уровнем и 1/4 составили пациенты рабочих профессий. У большинства больных с реактивацией процесса отмечено преобладание нервно-психического напряжения (НПН) - 74% случаев, над факторами физического напряжения (ФН)- 26%. При этом роль факторов эмоционального напряжения, особенно была выражено у женщин - 72% случаев. Среди больных с реактивацией большинство составили педагоги, врачи, счетные работники, предприниматели, административные и научные работники на их долю выпало - 87 % случаев.

У мужчин и женщин факторы физического напряжения играли примерно равную роль: 52% и 48% соответственно. В группе больных саркоидозом с преобладанием факторов ФН реактивация чаще отмечена у маляров, слесарей и сварщиков, поэтому нельзя исключить влияния различных агрессивных поллютантов на течение саркоидоза и реактивацию процесса, через нарушение механизмов защиты органов дыхания от повреждающих факторов. У 457 (98%) больных имели контакт с различными профессиональными и бытовыми вредностями и лишь в 2% случаев не удалось обнаружить каких либо провоцирующих факторов, которые могли бы быть причиной реактивации процесса. Наиболее часто отмечались следующие факторы: курили каждый третий больной-36.4%, фактор стресса имелся в -31.2% случаев, контакт пылью и газами отметили в - 15% случаев, длительная инсоляция предшествовала рецидиву заболевания у каждого 10 больного.

Сопутствующие и особенно фоновые заболевания затрудняли проведение полноценного курса лечения у больных с реактивацией саркоидоза. У женщин их удельный вес составил - 43,7%, а у мужчин - 33,3% случаев.

У 370 (80%) больных реактивация процесса диагностирована в противотуберкулезных учреждениях при контрольных обследованиях и по

обращаемости, в остальных 20% случаев обострения и рецидивы заподозрены врачами общелечебной сети по обращаемости. Окончательное дообследование и уточнение диагноза проводилось в противотуберкулезных учреждениях, где врачи имели соответствующий опыт по проблеме саркоидоза. Диагностика реактиваций процесса при правильной постановке диспансерного наблюдения не представляла больших трудностей. Характер клинических проявлений обострений и реактиваций отличался более выраженной симптоматикой, особенно во II и III стадиях. Наряду с общими симптомами интоксикации больные предъявляли более выраженные респираторные жалобы, которые зависели в основном от стадии заболевания. На частоту и выраженность общих симптомов влияли фоновые и сопутствующие заболевания, поэтому в ряде случаев их влияние было трудно отличить от проявлений основного заболевания.

У больных с реактивацией саркоидоза в I стадии преобладали боли в грудной клетке - 46%, кашель отмечался в - 40% случаев, одышка наблюдалась в - 18% случаев. Во 11 стадии преобладали боли в грудной клетке - 48%, далее кашель - 46% и одышка - 32% случаев. В III стадии больных больше беспокоили одышка при физической нагрузке- 68%, кашель -62% и боли в груди -52% случаев. Физикальная симптоматика изменений в органах дыхания выявлена чаще у больных со II c-d стадии, III и стадии (68% - 74%) случаев и характеризовалась, в основном, рассеянными сухими хрипами.

У 379 (82%) больных с реактивацией процесса мы выявили ряд хронических сопутствующих и фоновых заболеваний, которые затрудняли диагностику обострений и представляли определенные трудности в подборе терапии. Наиболее часто наблюдалось нарушение со стороны сердечнососудистой системы- 42% случаев, из них 2/3 страдали гипертонической болезнью, в остальных случаях имело место экстросистолия, ишемическая болезнь. Желудочно-кишечные заболевания сопутствовали в 24% случаев.

Нарушения жирового обмена составляли достаточно высокий удельный вес -31% , что достаточно характерно для больных саркоидозом, особенно женщин.

Рентгенологические изменения у больных с реактивацией саркоидоза отличались разнообразием и выраженностью. Поражение ВГЛУ, диссеминация в легких, пневмосклеротические изменения и плевральные наслоения являлись наиболее частым рентгенологическим проявлением реактивации саркоидоза, отмечаемым с частотой 78-87% случаев в зависимости от стадии процесса. Мы обратили внимание на то, что генерализация процесса существенно не отражалась на рентгенологических изменениях в органах дыхания. Рентгенологические изменения- были отчетливо связаны со стадией саркоидоза и наиболее грубые из них наблюдались по мере усугубления болезни, особенно в III стадии.

В III стадии нарастали очаги диссеминации и фокусные тени - 31,2% случаев, плевральные наслоения, кальцинаты в лимфатических узлах и легких - 47,2%, полостные образования - 4,7%, случаев. В III стадии у 100% больных выявлены пневмосклероз и эмфизема легких.

Бронхологическое обследование проведено 241(52%) больному с реактивацией процесса. В доступных осмотру бронхах патологических изменений не выявлено в среднем у 20.7% больных. Меньшие изменения наблюдались в I стадии - 77.3+2.9%, а более грубые отмечены в III-ей -94.1+2.4%) (Р1-Ш<0,05). В I - II стадиях преобладали прямые и/или косвенные признаки саркоидного поражения бронхов (48,6+2.1% - 44,4+2.3%), а в III стадии нарастали явления неспецифического эндобронхита -(61,0+1.3%)(р<0,05).

Уже отмечалось, что патогномоничных саркоидозу лабораторных показателей нет. Чем активней процесс, тем более выражены изменения в лабораторных показателях. Изменения "белой" крови мы выявили у 309(75,2%) больных. Для всех форм и стадий саркоидоза характерны

достаточно близкие изменения гемограммы (лейкопения, лимфопения, моноцитоз и умеренное ускорение СОЭ). Красная кровь, как правило, страдала при саркоидозе реже- 52,4%. Чаще эти изменения регистрировались во II и особенно в III стадии и выражались увеличением количества эритроцитов и повышением уровня гемоглобина выше нормы. - у 26% больных. Это у больных III стадии мы расценивали как компенсаторную реакцию на гипоксемию на фоне пневмосклероза и эмфиземы легких.

Лейкоцитоз встречался достаточно редко: (8 - 11%) случаев, чаще отмечалась лейкопения, более выраженная у больных с генерализованным саркоидозом 33%-41% случаев, СОЭ было ускорено в 36,2% случаев. Вообще все гематологические показатели были чаще изменены у больных генерализованным саркоидозом, что связано, видимо с вовлечением в патологический процесс большего числа различных органов и систем.

У большинства больных с реактивацией процесса отмечалась диспротеинемия со снижением альбуминов и увеличением гамма-фракции глобулинов (альбумин/глобулиновый коэффициент менее 1,0). Различия в частоте и степени выраженности этих изменений у больных с реактивацией саркоидоза были связаны с формой и стадией саркоидоза (Р<0,05).Повышение содержания фибриногена наблюдалось достаточно часто при всех клинических стадиях саркоидоза, но несколько чаще в III стадии -42,0% случаев, во П-й-34,5% и в I стадии-23,5%случаев.

Более значительные изменения отмечены в иммунном статусе больных с обострениями и рецидивами саркоидоза. Количество и функциональная активность Т лимфоцитов были снижены (CD3- 52,3+2,5%; CD4- 36,4±1,8%; CD8- 34,1+1,25; РБТЛ с ФГА -53,1+2.5%) в сравнении со здоровыми различия существенны Р<0,05. По другим иммунологическим показателям, также отмечено снижения особенно по индексу CD4/CD8 - 1,07+0,15 (Р<0,05). Показатели гуморального иммунитета были несколько повышены, однако различия несущественны

2,54±0,31 г/л; JgM-l,7±0,26 г/л; ЦИК-87,6±2,6 ед.). Анализ по формам и стадиям процесса показывает, что показатели у больных внутршрудным саркоидозом существенно не отличались от таковых у группы больных с генерализованным процессом (Р>0,05). Такая же тенденция наблюдается и у больных з зависимости от стадии процесса (Р>0,05).

Имеется отчетливая тенденция к снижению туберкулиновой чувствительности у больных с реактивацией саркоидоза 96,7+0,5%, у впервые выявленных-82,2±1,2% (р<0,05), что в комплексе с другими показателями свидетельствует о глубоких изменениях в иммунологическом статусе у рецидивных больных.

Нарушения функции внешнего дыхания в ходе многолетнего течения заболевания служат основной причиной ухудшения качества жизни и утраты трудоспособности больных саркоидозом. Нами исследована функция внешнего дыхания у 354 (76,6%) больных с реактивацией процесса. У 128 (36,2+2.4%,) больных с реактивацией саркоидоза преобладали обструктивные вентиляционные нарушения , изменения рестриктивного характера имели 59 (16.6+2.3%) больных (Р<0,05). Обструктивные нарушения на уровне мелких и средних бронхов и связанные с этим нарастания функциональных расстройств в период обострения заболевания мы рассматривали как прогностический неблагоприятный фактор. У больных III стадии отмечены смешанные вентиляционые нарушения с преобладанием обструктивных -53,2% случаев. Изменения функции внешнего дыхания в основном коррелировали с рентгенологическими изменениями в легких. Генерализация процесса существенно не сказывалось на ФВД (Р>0.05).

Радионуклидными методами было обследовано 85 больных с реактивацией саркоидоза с различными формами и стадиями саркоидоза органов дыхания. Сцинтиграфически у всех больных с реактивацией саркоидоза наблюдались диффузные и диффузно-очаговые нарушения кровоснабжения, более выраженные в прикорневых зонах.

Среднестатистическое накопление 670а в легком без учета стадий у впервые выявленных составил - 155,6+6,2%, у рецидивных 173,6+6,5% (Р>0.05). У 68(80%) больных с рецидивирующим течением процесса на фоне лечения и по мере стихания активности отмечалось уменьшение накопление (670а) в легких до 135,6+5,6% (Р<0,05) при сохранении его во внелегочных органах и системах( селезенке, по ходу брюшного отдела аорта, в области лимфоидного кольца носоглотки). Реактивация процесса приводила вновь к повышению накопления РФП в легких и других органах мишенях до-163,6+6,7%(Р<0,05).

Таким образом, по динамике накопления (670а) можно прогнозировать течение процесса (регрессию или реактивацию процесса). Наши данные показали, что комплекс радиоизотопных исследований ( с 99-Хе, 133-Тс, 670а,) у больных с реактивацией саркоидоза позволяет раньше и более точно, чем другие методы объективно оценить распространенность процесса, выявить нарушения микроциркуляции в легких, выраженность функциональных нарушений в зависимости от стадии процесса и прогнозировать течение процесса.

У 48 больных с реактивацией саркоидоза проведена оценка уровня кортизола, который оказался низкой - 249,1+21,7нмоль/л в сравнении со здоровыми - (450,0+29,2) (Р<0,05). Уровень кортизола и после лечения оставался низким - 354,6+38,1нмоль/л в сравнении с контролем (Р<0,05). У пациентов со сниженным содержанием кортизола (менее-200 нмоль/л) результаты лечения были достаточно скромные - положительные динамика достигнута лишь у 54,2% больных. В этой группе в последующем чаще отмечено ухудшение - 28.1% и повторная реактивация процесса - 16,7% случаев. У больных с исходным нормальным(450,0+29,2) и относительно высоким уровнем кортизола - (460 - 870 нмоль/л) получено значительное улучшение и улучшение в 100,0% случаев. У 7 больных с реактивацией саркоидоза проведена проба с синактеном-депо для диагностики вторичного

гипокортицизма. Исходный уровень кортизола составил 249,1+21,7, стимулированный через 24 часа после введения синактеном-депо увеличился существенно (976,6+154.7) (Р < 0,001).

Таким образом, оценка базального уровня кортизола в крови является важным прогностическим признаком течения саркоидоза. При низком уровне кортизола (менее 200,0 нмоль/л ) реактивация процесса отмечена в 28,1% случаев, при высоком уровне (450 нмоль/л и более) реактиваций процесса не было.

Лечение больных с реактивацией саркоидоза было сопряжено со значительными трудностями. Это связанно с более выраженными морфологическими и функциональными изменениями в органах - мишенях у больных с реактивацией процесса, что и снижало в конечном итоге эффективность лечения. Длительный прием ГКС на предыдущих этапах ухудшал их переносимость, на этом фоне повышался удельный вес относительных и абсолютных противопоказаний к препаратам, росло число побочных реакций и осложнений. Поэтому терапия больных с реактивацией саркоидоза подбиралась индивидуально с учетом многих факторов.

У 319(68%) больных с реактивацией саркоидоза терапию начинали с высоких доз ГКС гормонов ( начальная суточная доза 0.75 мг/кг преднизолона) внутрь ежедневно на 7 дней с переходом на чрездневный прием с постепенным снижением дозы в течение 2-3-х месяцев до поддерживающей в 15-20 мг/сутки. Такую дозу больные получали интермиттирующим режимом до 8 месяцев с полной отменой в последующие 2 месяца. Одновременно первые 2 месяца больные получали ретаболил 1,0 в/м №3-5, аэрозоли ГКС, по показаниям - бронхолитики, отхаркивающие, гепатопротекторы, КВЧ - терапию, индуктотермию на область надпочечников, иммуномодулирующую терапию ( курсом тактивина, ликопида или диуцифона).

ги

У 69(15%) больных с признаками генерализации и выраженной активностью процесса терапию начинали с пульс-терапии преднизолоном 600 мг в/вено- капельно на 200 мл физраствора ежедневно № 3-5. Далее переходили на прием гормонов внутрь по выше изложенной методике. Каждый этап снижения дозы проводили не быстрее чем через 3-4 недели. Поддерживающая доза ГКС находилась в пределах 10 - 15мг/сутки преднизолона, тогда риск повторных рецидивов был меньше, если больные лечились не менее 10 месяцев.

74(17%) больным провести полноценный курс лечения не удалось из-за противопоказаний и плохой переносимости ГКС. Эти больные лечились делагилом в сочетании с витамином Е, аэрозолями ингакортом.

Эффективность лечения больных с реактивацией саркоидоза представлена на рисунке - 3

Рисунок 3. Ближайшие результаты лечения больных с обострениями и рецидивами саркоидоза.

Как видно на диаграмме больные, лечившиеся ГКС имели лучшие результаты: значительное улучшение и улучшение отмечено в 56,5+2,8% случаев, стабилизация у 28,8+2,1%, ухудшение у 14,7+2,2%. Среди больных, лечившихся альтернативными средствами результаты были существенно хуже: улучшение в 19,2+2,1% случаев, стабилизация - 41,6+2,6%, ухудшение в 39,2+2,4% (р<0,05).

Тенденция большей эффективности кортикостероидной терапии сохранена и в отдаленные сроки лечения (р<0,05).Табл2.

Таблица 2

Отдаленные результаты лечения больных с реактивацией саркоидоза в

зависимости от метода лечения

Эффективность терапии % Лечение ПСС (п=3 88) Альтернативными средствами (п=74) Р

Значительное улучшение 11,3±2,7 — <

Улучшение 44,7±3,4 18,3±2,1 <0,05

Стабилизация 28,6±1,5 39,2+1,3 <0,05

Ухудшение 17,4±1,7 42,5±2,1 <0,01

Умерло 3(0,8) 4(5,4)

Как видно из таблицы несколько лучшие результаты получены у больных, у которых базовая терапия была основана на ГКС гормонах (р<0,05). Положительная динамика получена чуть более чем у половины больных - 56+3,1% случаев, стабилизация- 28,6+1,5%, ухудшение-17,4+1,7%, умерло 3(0.8% ) больных. У пациентов, лечившихся без ГКС результаты оказались существенно хуже: улучшение - 18,3+2,1% случаев, стабилизация - 39,2+1,3%, ухудшение - 42,5+2,1% (р<0,05). Большинство больных с реактивацией процесса длительно сохраняли трудоспособность - (79,6%). Временно не работали по различным причинам 13,1%, а 34 (7,3%) больных имели стойкую утрату трудоспособности. Это

были больные III стадии с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, выраженными нарушениями ФВД и сердечно-сосудистой системы.

Вспышки и рецидивы возникали тем чаще и скорее, чем короче курсы ГКС терапии и чем более выражены остаточные потенциально активные изменения в легких. До 6 месяцев лечились ГКС гормонами лишь 15% больных с реактивацией процесса, 52% больных лечились 8-10 месяцев, еще 1/3 больных более 10 месяцев.

В 1-й группе, где больные получали ГКС, удельный вес побочных реакций составил - 24,3+1,5%, во 2-й группе без ГКС - 17,2+1,3% (р>0.05). Для профилактики и купирования побочных реакций и осложнений (ПРО) широко использовались диета, препараты калия, мочегонные средства, гипотензивные и седативные средства, антациды, один из препаратов ГИНК. Однако полностью предупредить ПРО нам не удавалось. В ряде случаев приходилось прерывать лечение или переходить на альтернативные методы.

Таким образом, на всем нашем материале благоприятный исход в лечении больных с реактивацией саркоидоза достигнут в 55% случаев, стабилизация процесса в 29%, заболевание прогрессировало в 16 %случаев. Конечные результаты лечения после ликвидации обострений и рецидивов заболевания оказались лучшими в I и II стадиях (общая эффективность составила в среднем 68%) и худшими в III стадии заболевания - частичное улучшение у 13%, стабилизация в 47% случаев, у 38% имелась тенденция к медленному, неуклонному прогрессированию, что у 7(2.0%) больных привело к смертельному исходу.

Риск обострения или рецидива заболевания был значительно меньшим, если непосредственно после основного курса лечения достигнуто значительное улучшение. Тогда обострение болезни составило 10.2 % случаев, при частичном улучшении - 32,8%, а при отсутствии заметных положительных сдвигов - 52% случаев. Вероятность обострения или рецидива болезни возрастала с тяжестью процесса.

Эффективность лечения зависела от его продолжительности. Так, при гормональной терапии до 6 месяцев улучшение отмечалось только у 40,9% больных саркоидозом I и II стадий, в III стадии - 8,2% случаев.

Нередко первыми предвестниками реактивации саркоидоза были обострения саркоидоза кожи, периферических лимфатических узлов, глаз или других органов, которые проявлялись несколько раньше или одновременно с обострением процесса в легких и во внутригрудных лимфатических узлах. «Опытные» больные сами в таких случаях обращались врачу. Рецидивирующее течение с гормональной зависимостью мы наблюдали у 12(2,6%) больных. У этих больных с хроническим рецидивирующим течением саркоидоза лечение проводилось в течение длительного периода, иногда пожизненно. Эти пациенты нуждались в регулярном контроле, рациональном трудоустройстве и реабилитационных мероприятиях.

Накопленный большой клинический и практический опыт по лечению и наблюдению за больными саркоидозом позволяет заключить, что большинство обострений саркоидоза (55% случаев) возникают в ближайшие 4-6 месяцев после окончания основного курса лечения, поэтому 1-й год необходимо более пристальное наблюдение за больными.

Форма саркоидоза чаще коррелировала с частотой рецидива, чем рентгенологическая стадия процесса. Так реактивация процесса наблюдалась значительно чаще у больных с генерализованным саркоидозом - 30.4% случаев, а при внутригрудном - 9.2% (Р<0,05). Генерализованный саркоидоз чаще давал обострение процесса из-за трудностей диагностики внелегочных поражений. В этих органах чаще сохранялись потенциально активные гранулематозные изменения, и эти больные имели более выраженные отклонения от нормы в иммунной и эндокринной системах. У пациентов с профессиональным преобладанием нервно-эмоционального напряжения чаще возникали обострения и рецидивы саркоидоза - (75,3%) случаев.

У больных с реактивацией саркоидоза и признаками генерализации процесса терапию назначали безотлагательно и проводили ее более продолжительно - до стихания активности с использованием ГКС, симптоматических средств, физиотерапии и других, в том числе и альтернативных средств. По нашему мнению больные саркоидозом должны наблюдаться на предмет возможного обострения и рецидива не менее 5 лет, когда риск для возобновления альвеолита и гранулематозного воспаления сведен к минимуму. Причем их должны наблюдать специалисты, достаточно подготовленные в диагностике и лечении саркоидоза. Профессиональной обязанностью врача, наблюдающего этих больных на амбулаторном этапе, является участие в рациональном трудоустройстве с исключением ночных смен, вредных производств, стрессов и нормализация эмоциональной сферы, как важный фактор профилактики обострений и рецидивов. По нашим данным реактивации процесса предшествовали изложенные факторы у 360 (78%) больных. Исключение их -. существенный резерв в сокращении удельного веса реактиваций. Наш опыт диагностики, лечения и наблюдения за большим количеством больных саркоидозом (2840) позволяет сделать заключение о том, что для предупреждения и уменьшения количества обострений и рецидивов заболевания необходима своевременная диагностика саркоидоза, выбор оптимальной терапевтической тактики, рациональное трудоустройство и квалифицированное наблюдение на амбулаторном этапе.

Таким образом, предложенная методика обследования и лечения больных саркоидозом позволила существенно повысить эффективность диагностики и лечения как впервые выявленных больных саркоидозом, так и больных с обострениями и рецидивами заболевания, а методы профилактики - снизить процент рецидивирующего течения саркоидоза.

39

ВЫВОДЫ

1. Частоту реактиваций саркоидоза за последние 20 лет удалось снизить с 24,3% до 16,3% (Р<0,05) благодаря оптимизации диагностической, профилактической и терапевтической помощи этим больньгм.

2. Обострения и рецидивы саркоидоза чаще наблюдались после 40 лет -(67,8%), у женщин - 62% случаев, у больных с генерализованным саркоидозом - 30,4±2,1% случаев, у пациентов с преобладанием нервно-эмоционального напряжения в быту и на производстве -75,2±5,6% (Р<0,05).

3. Оптимальной схемой лечения оказался интермиттирующий режим приема преднизолона - 0,5мг\кг через день и продолжительностью курса не менее 8 месяцев. При этом частота реактиваций составила - (12,5%) случаев, а частота побочных реакций - (19,1%) и осложнений - (4,6%), что существенно ниже, чем при ежедневном приеме той же дозы ГКС (соответственно -19,5%; - 42,3%; -10,2%) ( Р<0,05).

4. Важным прогностическим- признаком течения саркоидоза является базальный уровень кортизола в крови. При низком уровне кортизола (менее 200,0 нмоль/л ) реактивация процесса отмечена в 28,1% случаев, при высоком уровне (450 нмоль/л и более) реактивации процесса не наблюдалось.

5. Сцинтиграфия с (67Ga) позволяет уточнить распространенность, активность и прогнозировать течение саркоидоза (регрессию или реактивацию). По мере стихания активности процесса на фоне лечения отмечалось уменьшение накопление (67Ga) в легких до 135,6±5,6% в сравнении с контролем -155,7±6,3% (Р<0,05) при сохранении их во внелегочных органах и системах (селезенке, по ходу брюшного отдела аорта, в области лимфоидного кольца носоглотки). Реактивация процесса приводила вновь к повышению накопления РФП в легких и других органах - мишенях до 163,6+6,7% (Р<0,05).

6. Частота реактивации саркоидоза прямо зависела от ближайших результатов лечения. У больных со значительным улучшением в дальнейшем реактивация болезни регистрировались лишь в 10,2% случаев, при частичном улучшении реактивация отмечена у - 32,8%, а при отсутствии заметных положительных сдвигов уже в 52% случаев (Р<0,05).

7. Биоптические методы позволили подтвердить диагноз в 87% случаев и уточнить морфологическую стадию саркоидоза, от которой существенно зависел прогноз заболевания. Реактивация процесса в 1-й морфологической стадии не отмечена, во 2-й стадии наблюдалась в 14,6±2,1% случаев, в 3-й она составила 25,3±2,5% (Р<0.05).

8. Наши данные показали, что длительная (более 3-6 месяцев) выжидательная тактика без лечения, в расчете на спонтанную регрессию саркоидоза, ухудшает результаты последующей терапии, поскольку частота рецидивов в составила 16,2±2,2%. При выжидательной тактике (до 3 месяцев) частота рецидивов оказалась существенно меньше - 8,3±1,3% (Р<0,05).

9. Короткие курсы лечения (до 4-6 месяцев) увеличивали число больных с обострениями и рецидивами до 42,2±2,7%. При терапии продолжительностью не менее 8 месяцев обострений и рецидивов был меньше -12,4±2.3% (Р<0,01).

10. У впервые выявленных больных улучшение отмечено в 88,3% случаев, стабилизация - 10,4%, ухудшение в 1,3% случаев. У больных с реактивацией саркоидоза результаты существенно хуже - благоприятный эффект достигнут в 55% случаев, стабилизация процесса в 29%, в 16 % случаев заболевание медленно прогрессировало (Р<0,05).

11. Основная масса (79%) больных саркоидозом длительно сохраняли трудоспособность, однако потеряли профессию или квалификацию, и в

результате перешли на инвалидность 7,3% больных с рецидивами саркоидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подозрении на саркоидоз рекомендуется полное клинико-рентгенологическое обследование и морфологическое подтверждение диагноза биотическими методами. Высоко информативными и менее травматичными оказались медиастиноскопия-93%, видеоторакоскопическая или трансбронхиальная внутрилегочная биопсия -82,7% случаев.

2. Глюкокортикостероидные гомоны более эффективны в терапии саркоидоза и при полноценном курсе в 90% случаев обеспечивают клинико-рентгенологическое улучшение (как при ежедневном, так и при интермиттирующем приеме). Однако, частота выраженных побочных эффектов существенно выше при ежедневном приеме.

3. При всех методах и режимах глюкокортикостероидной терапии наблюдаются побочные реакции и осложнения, так как ГКС вмешиваются во все виды обмена, поэтому необходим профилактический прием различных патогенетических средств, направленных на купирование этих побочных эффектов.

4. Обострения наблюдались в 81 % случаев (из них 55% в ближайшие 6 месяцев после прекращения терапии), рецидивы выявлены в 19 % случаев после 2 лет от момента прекращения кортикостероидной терапии. Поэтому в ближайшие 2 года после окончания лечения больные нуждаются в более пристальном наблюдении врача - пульмонолога (не реже 1-го раза в 3 месяца).

6. В реактивации саркоидоза негативную роль играют нервно-эмоциональное напряжение и профессиональные вредности. Рациональное трудоустройство с исключением ночных смен, агрессизных поллютантов, стрессов - это существенный резерв

профилактики и сокращения удельного веса реактиваций. По нашим данным реактивации процесса предшествовали изложенные факторы у 360 (78%) больных.

7. Большие дозы кортикостероидов (1мг\кг) не предупреждали реактиваций процесса, но увеличивали число побочных реакций и осложнения. Риск рецидива у этих больных составил 16.2% случаев.

8. Лечение больных с обострениями и рецидивами саркоидоза представляет значительные трудности, так как при повторных волнах заболевания имеют место более грубые морфологические и функциональные изменения в органах-мишенях

9. Для определения активности саркоидозного процесса наиболее предпочтительно использовать комплекс клинико-лабораторных методик, включающий в себя определение базального уровня кортизола, трийодтиронина и АПФ в крови, клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа и уровня накопления 670а в легочной ткани, внутригрудных лимфатических узлах и других органах и системах.

10. Подбор терапии больным с реактивацией процесса должен быть максимально индивидуальным, комплексным с более высокими начальными дозами ГКС первые 2-4 недели, с постепенным переходом к поддерживающей терапии и продолжительностью не менее 10 месяцев. Альтернативные методы и другие патогенетические средства нужно применять самостоятельно или как способ уменьшить дозировку кортикостероидов.

11. Длительность медикаментозного лечения и частота рецидивов заболевания обусловливают необходимость многолетнего наблюдения больных саркоидозом. Причем, должны наблюдать специалисты, хорошо подготовленные по проблеме саркоидоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Дауров Б.И. О применении кортикостероидной терапии больным саркоидозом органов дыхания // Сб. научных работ IX научной конференции молодых ученых ЦНИИТ- М., -1981. - С. 62-65.

2. Дауров Б.И., Полетаев С.Д., Стефани Д.В. Продигиозан в комплексном лечении саркоидоза органов дыхания // Клиническая медицина.- 1982. - №9, - С. 90-93.

3. Дауров Б.И. Некоторые клинико-лабораторные показатели больных саркоидозом и их динамика на фоне лечения // Мед. реферативный журнал. -1982.-VI, 11,-С. 11.

4. Полетаев С. Д., Доброхотова М. Е, Дауров Б. И., Румянцев В.Г. К оценке частоты обострений и рецидивов у больных саркоидозом органов дыхания // Пробл. туб. - 1982. - № 9. - С. 49-51.

5. Дауров Б.И Комплексное лечение саркоидоза органов дыхания // Мед. реферативный журнал. - 1983. - VII,10, - С. 13.

6. Полетаев С. Д., Дауров Б. И., Глушко Р. А., Рейнин И. М. Эффективность комплексного лечения больных саркоидозом органов дыхания // Пробл. туб.

-1984.-№12.-С. 45-49.

7. Дауров Б.И., Глушко Р.А., Румянцев В.Г. Аутоиммунная тромбоцитопения при саркоидозе // Пробл. туб. - 1985. - № 10. - С. 56-57/

8. Дауров Б.И.; Борисова Н.К., Прохоров Е.П. Лечение саркоидоза органов дыхания //Сб. научных работ проблемной комиссии по пульмонологии и фтизиатрии. Иркутск. - 1987. - С. 123-124.

9. Дауров Б.И Нетипичные проявления саркоидоза органов дыхания // Сб. научных работ юбилейной конференции кафедры туберкулёза. Тбилиси. ГИУВ.-1987.-С.75.

10. Борисова Н.К., Дауров Б.И. О вариантах клинико-рентгенологических проявлений саркоидоза органов дыхания // Вестник рентгенологии и радиологии. -1988. - №3. - С. 32-35.

11. Дауров Б.И., Прохоров Е.П, Балта Ю.Е. Интермиттирующая кортикостероидная терапия больных саркоидозом органов дыхания // Сб.работ ЦКБ № 1 МПС к 50-летию больницы.- 1988. - С. 211-213.

12. Дауров Б.И. Саркоидоз органов дыхания и туберкулёз // Сб.научных работ фтизиатров Москвы. М., - т - XIII. - 1988. - С. 81-83.

13. Дауров Б.И., Чеботарева Т.С. Комплексное лечение саркоидоза. // Тезисы докладов пленума Всесоюзного общества фтизиатров. Иркутск. - 1988. - С. 24-25.

14. Дауров Б.И. Саркоидоз дифференциальная диагностика, особенности клинического течения и современные принципы лечения //. Сб.работ Всесоюзной научно-практической конференции фтизиатров МПС. Ростов на Дону.-1989.-С. 45-47.

15. Дауров Б.И., Бурова Н.Ю., Ловачева О. В., Гущян М.Э. Особенности организации диагностики, наблюдения и лечения больных саркоидозом // Сб.научных работ фтизиатров Москвы. М., - т -XIV. - 1989. - С. 93-95.

16. Дауров Б.И., Борисова Н. К/, Прохоров Е.П., Шепилов В.В. Имму нокоррегирующая терапия саркоидоза//Сб. научных работ"Актуальные вопросы диагностики и лечения саркоидоза." .М. -1989. - С. 67-68.

17. Борисова Н.К., Обухов Е. В., Дауров Б. И., Гущян М. Э. Значение радионуклидных методов в диагностике саркоидоза и определении его активности // Пробл. туб. - 1990. - №3. - С. 32-35.

18. Борисова Н.К., Дауров Б.И. Саркоидоз органов дыхания: клинико-рентгено-радиологическая характеристика // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1990. - №3. - С. 15-17.

19. Обухов Е.В., Борисова Н.К., Дауров Б.И., Гушян М.Э. Радионуклидное исследование легких при саркоидозе // Медицинская радиология. - 1990. -№3.-С. 28-33.

20. Борисова Н.К., Дауров Б.И. Внутригрудной саркоидоз: возможности радионуклидных методов в решении проблем диагностики и активности процесса //Сб. научных работ I Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания - Киев. - 1990. - С. 373.

21. Дауров Б.И., Гущян М.Э. К оценке распространенности и активности саркоидоза органов дыхания //Сб.научных работ фтизиатров Москвы. -1990-т.ХУ-С. 135-136.

22. Борисова Н.К., Дауров Б.И. Радионуклидные методы исследования в оценке распространенности саркоидоза органов дыхания // Сб.научных. работ фтизиатров и пульмонологов Молдовы. Кишинев. - 1991. - С. 87-88.

23. Дауров Б.И., Борисова Н.К Комплексная терапия саркоидоза органов. дыхания.//Сб.научных работ фтизиатров Москвы. 1991- т. - ХУ1- С. 71-73.

24. Дауров Б.И. Проблема обострении и рецидивов саркоидоза органов. дыхания// Сб. научных работ 2 Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. - Челябинск - 1991. - С. 601.

25. Дауров Б.И. Саркоидоз органов дыхания: результаты лечения и некоторые причины реактивации процесса // Сб.научных научных работ XI Всесоюзного съезда фтизиатров.- Л. - 1992. - С. 34.

26. Дауров Б.И., Хачатрян Е.И.. Состояние функции надпочечников у больных саркоидозом // Сб.научных работ фтизиатров Москвы,- М.,-1993. -т-ХУ11.-С. 123-124.

27. Дауров Б.И., Хачатрян Е.И. Оценка гипофизарно-тиреоидного статуса больных саркоидозом и их прогностическое значение.//Сб.научных работ Ш Конгресса по болезням органов дыхания. - М., -1993. - С. 301.

28. Борисова Н..К., Аметов А.С., Хачатрян Е.И., Дауров Б.И., Бондаренко В.О. Состояние щитовидной железы у больных саркоидозом // Пробл. туб.-1994.-№2.-С. 35-37.

29. Хачатрян Е.И., Борисова Н..К., Аметов А.С., Дауров Б.И., Бондаренко

B.О., Остренская С.В. Сочетание генерализованного саркоидоза и диффузного токсического зоба - проявление общей аутоиммуной реакции организма // Пробл. туб. - №5. -1994. - С. 37-39.

30. Хачатрян Е.И., Дауров Б.И. Характеристика тиреоидного статуса больных саркоидозом // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. - М., 1995. - С. 126-127.

31. Хачатрян Е.И., Борисова Н.К., Дауров Б.И., Аметов А.С. Функциональное состояние системы гипофизарно-надпочечниковой системы у больных саркоидозом // Сб.докладов научной сессии РМАПО. Москва. - 1995. - С. 27-29.

32. Дауров Б.И. Саркоидоз органов дыхания//Учебное пособие - М.-1997-

C.36.

33. Дауров Б.И. Стресс и реактивация саркоидоза // Сб. научных работ Российского съезда фтизиатров- Саранск. -1997. - С. 345.

34. Дауров Б.И. Саркоидоз органов дыхания - важная проблема кафедры и клиники // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. -М., 1997. - С. 270-271.

35. Хачатрян Е.И., Борисова Н.К., Аметов А.С, Дауров Б.И., Кистенев Б.А., Максимова М.Ю. Пролактин в диагностике нейросаркоидоза.// Сб..научных работ Российского съезда фтизиатров. - Саранск. - 1997. - С. 356-357.

36. Исаченко Е.И., Аметов А.С, Борисова Н.К., Дауров Б.И., Демидова Т.Ю. Сочетание заболевании щитовидной железы и системного саркоидоза.// Актуальные вопросы клинической железнодорожной медецины. - М., 1997.- С. 306-307.

37. Исаченко Е.И., Дауров Б.И., Аметов А.С., Борисова Н.К., Демидова Т.Ю. Особенности патологии щитовидной железы при системном саркоидозе // Материалы 2 сессии РМАПО, посвященной 850-летию Москвы. - М., -1997.-С. 67-69.

38. Дауров Б.И. Саркоидоз: успехи и разочарования, достижения и проблемы // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. - М., 1997.-С. 114-116.

39. Дауров Б.И. Лечение больных саркоидозом повышенными дозами гормонов // Тезисы докладов 1У съезда научно-медицинской ассоциации фтизиатров- Йошкар-Ола. - 1999. - С. 237.

40. Дауров Б.И., Чеботарева Т.С., Юдицкий М.В. Лечение больных саркоидозом различными дозами гормонов // Актуальные вопросы. клинической железнодорожной медицины. - М., 1999. - С. 252-253.

41. Дауров Б.И., Кадохов М. В. Кортикостероидная терапия больных саркоидозом // Сб. Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. - М., - 2000. - С. 127-128

42. Дауров Б.И. Лечение больных саркоидозом // 10-Национальный конгресс по болезням органов органов дыхания. - СПб., 2000. - р. 0678.

43. Дауров Б.И., Кадохов М.В. Гормональная терапия больных саркоидозом

// Научные труды и материалы памяти М. М. Авербаха. Туберкулез сегодня:

проблемы и перспективы. - М., - 2000. - С. 127-128.

44. Дауров Б.И., Борисова Н.К. Терапия симптоматического кашля у больных саркоидозом // Национальный конгресс человек и лекарство.-2001.- С. 561.

45. Дауров Б.И., Шапоренко М.В., Дауров Р.Б., Цыкин А.А., Морозов П.С. Рецидивирующее течение генерализованного саркоидоза // Вестник последипломного медицинского образования. М., 2002. - № 2. - С. 57-58.

46. Дауров Б.И., Борисова Н.К. Лечение левопронтом симптоматического кашля у больных саркоидозом органов дыхания // Сб. Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - М., 2002. - С. 548-550.

47. Дауров Б.И., Юдицкий М.В., Дауров Р.Б., Цыкин А.А., Морозов П.С. Течение генерализованного саркоидоза // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - М, - 2002. - С. 557-559.

48. Дауров Б.И., Чарный A.M. Роль рентгеноморфологических сопоставлений в диагностике, лечении и прогнозе саркоидоза // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - М., 2002. - С. 554-557.

49. Горчаков В. К., Дауров Б.И., Назаренко А. В. Компьютерная томография в диагностике саркоидоза органов дыхания // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - М., 2002. - С. 118-120.

50. Дауров Б.И., Борисова Н.К. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания // Методическое пособие. - М., 2002. - С. 578-586.

51. Дауров Б.И. Проблемы реактивации саркоидоа: причины и возможные пути ее решения // 12-Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - М., - 2002. - XLIY. - 6. - С. 255.

52. Богданов К.А., Борисова Н.К., Дауров Б.И., Чарный А.М.Торакоскопия в диагностике диссеминированных процессов в легких // 12-Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - М., - 2002. - XLIY. 5. - С. 390.

Типографии ООО «Телер» 127299 Москва, ул. Космонавта Волкова, 12 Лицензия на полиграфическую деятельность ПД № 00595

Подписано в печать 05.042004 г. Формат 60x90 1/16. Тираж 100 экз. Бумага «Снегурочка» 1,5 печл. Заказ № 232

* -6 8 01!

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

По основным аспектам диагностики, клиники и лечения саркоидоза имеется значительное число работ, однако серьезной и не решенной проблемой остаются обострения и рецидивы процесса. В литературе имеются противоречивые не многочисленные сведения о частоте и причинах реактивации процесса, а также отсутствуют убедительные критерии по своевременному выявлению и лечению этих больных (Костина З.И., 1995; Борисов С.Е., 1999; Озерова JI.B. и соавт.,2001; Романов В.В. и соавт., 2003, Gottlib J.E. et al.,1997).

Трудности в ранней диагностике и дифференциальной диагностике саркоидоза, расхождение взглядов на природу патологического процесса не позволяют унифицировать диагностическую и терапевтическую тактику ведения этих больных (Хоменко А. Г., 1982; Костина, З.И., 1995, Озерова, JI.B. 1995, Борисов С.Е. 1995, 1999; Hunninghake G.W. et al.1999; Judson M.A. 2000; Baughman R.P. et al. 2003).

Высок удельный вес диагностических ошибок при саркоидозе (40 -70%) и не имеет тенденции к снижению, о чем свидетельствуют многие авторы (Рабухин А.Е. с соавт., 1975; Костина З.И. и соавт., 1979; Хоменко А.Г. и соавт., 1982; Полетаев С.Д. и соавт., 1984; Илькович М.М., Путов Н.В. 1986; Филиппов В.П. и соавт., 1988; Борисова Н. К, Дауров Б.И., 1991; Борисов С.Е. 1995, 1999). Это наносит существенный социально-экономический ущерб, связанный с неадекватным лечением и удлинением сроков временной и стойкой утраты трудоспособности (Борисов С.Е., 1999).

Ведущим критерием своевременной диагностики саркоидоза органов дыхания является клинико-рентгенологическая картина. Однако при локализации саркоидоза в других органах и системах подход к диагностике должен быть несколько иным. Системный характер этого заболевания приводит к тому, что больные могут обращаться к врачам различных специальностей. Они должны быть ориентированы в местных и общих проявлениях данного заболевания, чтобы вовремя заподозрить и направить больного в соответствующие клиники для уточнения диагноза, адекватного лечения и диспансерного наблюдения.

Нет унифицированных методов лечения учитывающих клинико-рентгенологическую и морфологическую стадии, сопутствующие и фоновые заболевания, побочные реакции и осложнения. Не определено место нестероидной терапии в комплексном лечении этих больных. Продолжаются дискуссии о возможной спонтанной инволюции и, в этой связи, о сроках назначения лечения (Рабухин А.Е. с соавт., 1975; Хоменко

A.Г. с соавт., 1982; Костина З.И. 1995; Илькович М.М., с соавт., 1999; Озерова JI.K., с соавт., 1999; Визель А.А., Гурылева М.Э., 2000; Романов

B.В.,2002; Н. Еи1е el al. 1985; R.Christ et al. 1988; Gottlib J.E., et al.,1997; Hunninghake G.W. et al. 1999; Judson M.A., 2000; Baughman R.P. et al. 2003).

Мало работ по отдаленным результатам лечения саркоидоза, отражающих зависимость эффективности лечения от формы и стадии процесса, сопутствующих заболеваний, учитывающих роль профессиональных факторов, побочных реакций и осложнений. Противоречивые сведения по частоте реактиваций саркоидоза привело к большому разбросу мнений - от 6% до 48% и более (Костина З.И. с соавт.

1995, Озерова Л.В., 1995, 1999, Борисов С.Е., 1995, Хоменко А.Г. с соавт.,

1996, Романов В.В. и соавт., 2003).

Поэтому разработка методов, позволяющих своевременно диагностировать реактивацию саркоидоза, а также выработка оптимальных схем лечения, профилактики обострений и рецидивов заболевания, является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Повысить эффективность диагностической и терапевтической помощи больным с различными формами, стадиями саркоидоза для предупреждения и лечения реактиваций процесса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить диагностические возможности клинических, лабораторных и современных методов лучевой диагностики для своевременного выявления реактивации саркоидоза.

2. Определить информативность радионуклидных и эндокринных методов, их роль в оценке распространенности, активности процесса с целью возможного прогнозирования обострений и рецидивов саркоидоза.

3. Оценить эффективность различных методов лечения больных саркоидозом и определить степень их влияния на формирование обострений и рецидивов процесса.

4. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных саркоидозом, выявленных впервые, а также с реактивацией процесса в зависимости от режимов и методов терапии.

5. Выявить наиболее значимые причины реактивации и предложить оптимальные методы диагностики, лечения, профилактики обострений и рецидивов саркоидоза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые проведено комплексное обследование, лечение и длительное наблюдение большого количества (2840) больных саркоидозом, а также поиск и обоснование причин реактивации процесса, что позволило выделить группу больных с факторами риска рецидивирующего течения заболевания.

Впервые на большом клиническом материале проведена систематизация прогностически значимых показателей функции щитовидной железы, коры надпочечников и показана их роль в реактивации саркоидоза. Подтверждена роль ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и радионуклидных методов исследования в оценке активности и распространенности процесса.

Впервые проведен детальный анализ и сопоставление различных методов лечения больных саркоидозом, определена их эффективность в аспекте влияния на частоту развития осложнений и реактиваций процесса. Предложена оптимизация методов лечения реактиваций и апробированы способы профилактики обострений и рецидивов саркоидоза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определен комплекс клинико-лабораторных, рентгенологических, бронхологических, функциональных и морфологических данных, позволяющий прогнозировать течение саркоидоза (регрессию, стабилизацию, прогрессирование заболевания, реактивацию процесса) и выбрать наиболее эффективные и оптимальные методы глюкокортикостероидной ( ГКС) терапии этого заболевания.

Значительно сокращена гормональная нагрузка на пациента без ущерба для эффективности его лечения, уменьшено число побочных реакций и частота реактиваций саркоидоза.

Применение дифференцированного подхода к диагностике и лечению больных саркоидозом позволила быстро переводить больных на амбулаторное лечение, сократив стационарный этап, уложиться в рамки медико-экономических стандартов, достаточных для верификации диагноза, подбора и налаживания терапии, оценки переносимости препаратов.

Систематизирована группа факторов, позволяющих лечащему врачу прогнозировать возможность реактивации саркоидоза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Значительный полиморфизм клинических, рентгенологических, лабораторных и морфологических проявлений саркоидоза затрудняют своевременную диагностику и адекватную терапию заболевания.

2. Длительный прием системных кортикостероидных гормонов является основой базовой терапии саркоидоза. В связи с этим приобретает большое значение начальная суточная доза, режим и продолжительность приема преднизолона, что в последствии может сказаться на частоте реактивации процесса.

3. Начальная суточная доза преднизолона - 0.5 мг/кг массы интермиттирующим режимом (через/день) - является более предпочтительной, так как позволяет без ущерба для эффективности существенно уменьшить число побочных реакций и реактиваций процесса. При этом основной курс лечения можно проводить в амбулаторных условиях, что выгодно в экономическом и психологическом плане.

4. Непосредственные результаты лечения больных саркоидозом -вполне удовлетворительные (улучшение отмечено в 90% случаев), однако критерием истинной эффективности являются отдаленные результаты, свидетельствующие о том, что в 16,3% случаев реактиваций процесса избежать не удалось.

5. Факторами риска реактивации саркоидоза являются возраст старше 40 лет, генерализация процесса, короткий и неэффективный курс лечения, тяжелые сопутствующие и фоновые заболевания, профессиональные вредности и нервно-эмоциональные перегрузки.

6. На современном этапе основные меры профилактики реактивации саркоидоза заключаются в своевременной диагностике, оптимизации терапевтической тактики при первичном выявлении заболевания, рациональном трудоустройстве больных и их длительном квалифицированном наблюдении.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ЦКБ МПС РФ, в Московском областном противотуберкулезном диспансере, 13 ПТД. Материалы по клинике, диагностике и лечению саркоидоза вошли в учебное пособие «Саркоидоз» 1997 .М., методические рекомендации "Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания". М. (2001), а также внедрены через учебный процесс на циклах усовершенствования врачей фтизиатров, пульмонологов, рентгенологов РФ и СНГ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены на I и II Всесоюзных, IV-XI1 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания. II - XIII, IX - XII Съездах врачей-фтизиатров, заседании Московского городского общества фтизиатров (1992, 1994,1996г.г.), XIX городской научно-практической конференции фтизиатров Москвы (1992), научной сессии Московского НИИ туберкулеза Минздрава Российской федерации (1993, 95, 97, 99гг). Материалы исследования доложены на научно-практических конференциях преподавателей и врачей кафедр и клиник РМАПО и ЦКБ МПС РФ.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Опубликовано 52 работы в центральных научных журналах и сборниках I и II Всесоюзных, IV - XII Национальных конгрессов по болезням органов дыхания, II - XIII Съездах врачей-фтизиатров, Всесоюзных и Всероссийских научных и научно-практических конференциях и семинарах, а также сборниках научных трудов Центрального и Московского НИИ туберкулеза. Ряд работ опубликовано в сборнике «Актуальные проблемы транспортной медицины» том, 2-9 (1997-2002гг).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационное исследование состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

ВЫВОДЫ

L Частоту реактиваций саркоидоза за последние 20 лет удалось снизить с 24,3% до 16,3% (Р<0,05) благодаря оптимизации диагностической, профилактической и терапевтической помощи этим больным.

2. Обострения и рецидивы саркоидоза чаще наблюдались у пациентов старше 40 лет - (67,8%), у женщин - (62%) случаев, у больных с генерализованным саркоидозом - 30,4±2,1% случаев, у пациентов с преобладанием нервно-эмоционального напряжения в быту и на производстве -75,2±5,6% (Р<0,05).

3. Оптимальной схемой лечения оказался интермиттирующий режим приема преднизолона - 0,5мг\кг через день и продолжительностью курса не менее 8 месяцев. При этом частота реактиваций составила - (12,5%) случаев, а частота побочных реакций - (19,1%) и осложнений - (4,6%) , что существенно ниже, чем при ежедневном приеме той же дозы ГКС (соответственно -19,5% ; - 42,3%; - 10,2%) ( Р<0,05).

4. Биоптические методы позволили подтвердить диагноз в 87% случаев и уточнить морфологическую стадию саркоидоза, от которой существенно зависел прогноз заболевания. Реактивация процесса в 1-й морфологической стадии не отмечена, во 2-й стадии наблюдалась в 14,6±2,1% случаев, в 3-й она составила 25,3±2,5% (Р<0.05).

5. Частота реактивации саркоидоза прямо зависела от ближайших результатов лечения. У больных со значительным улучшением в дальнейшем реактивация болезни регистрировались лишь в 10,2% случаев, при частичном улучшении реактивация отмечена у - 32,8%, а при отсутствии заметных положительных сдвигов уже в 52% случаев (Р<0,05).

6. Длительная (более 3-6 месяцев) выжидательная тактика без лечения, в расчете на спонтанную регрессию саркоидоза, ухудшала результаты последующей терапии, поскольку частота рецидивов составила

16,2±2,2%. При выжидательной тактике (до 3 месяцев) частота рецидивов оказалась существенно меньше - 8,3±1,3% (Р<0,05).

7. Короткие курсы лечения (до 4-6 месяцев) увеличивали число больных с обострениями и рецидивами до 42,2±2,7%. При терапии продолжительностью не менее 8 месяцев обострения и рецидивы отмечались существенно реже - 12,4±2.3% (Р<0,01).

8. У впервые выявленных больных улучшение отмечено в 88,3% случаев, стабилизация - 10,4%, ухудшение в 1,3% случаев. У больных с реактивацией саркоидоза результаты существенно хуже - благоприятный эффект достигнут в 55% случаев, стабилизация процесса в 29%, в 16 % случаев заболевание медленно прогрессировало (Р<0,05).

9. Важным прогностическим признаком течения саркоидоза является базальный уровень кортизола в крови. При низком уровне кортизола (менее 200,0 нмоль/л ) реактивация процесса отмечена в 28,1% случаев, при высоком уровне (450 нмоль/л и более) реактивации процесса не наблюдалось.

10. Сцинтиграфия с ( Ga) позволяет уточнить распространенность, активность и прогнозировать течение саркоидоза (регрессию или реактивацию). По мере стихания активности процесса на фоне лечения отмечалось уменьшение накопление (67Ga) в легких до 135,6±5,6% в сравнении с контролем -155,7±6,3% (Р<0,05) при сохранении их во внелегочных органах и системах(селезенке, внутрибрюшных л/узлах). Реактивация процесса приводила вновь к повышению накопления РФП в легких и других органах - мишенях до 163,6+6,7% (Р<0,05).

11. Основная масса (89%) больных саркоидозом длительно сохраняли трудоспособность, однако потеряли профессию или квалификацию, и в результате перешли на инвалидность 7,3% больных с рецидивами саркоидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подозрении на саркоидоз рекомендуется полное клинико-рентгенологическое обследование и морфологическое подтверждение диагноза биотическими методами. Из множества биоптических методов наиболее информативными и менее травматичными являются видеоторакоскопическая или трансбронхиальная внутрилегочная биопсия, медиастиноскопия.

2. Для определения активности саркоидозного процесса и прогнозирования реактиваций саркоидоза предпочтительно использовать комплекс методик, включающий в себя определение базального уровня кортизола, ТТГ, Т-3 и АПФ в крови, клеточного состава БАЛ, а также накопления 67Ga в легочной ткани, внутригрудных лимфатических узлах и других органах и системах.

3. Учитывая отсутствие унифицированных методов лечения саркоидоза целесообразно использование средних доз преднизолона (0,5мг/кг в сутки) в интермиттирующем режиме через день, что позволяет без ущерба в эффективности терапии существенно снизить побочные эффекты ГКС.

4. Большие дозы кортикостероидов (1мг\кг) не предупреждали реактиваций процесса, но увеличивали число побочных реакций и осложнения, поэтому их применение обоснованно только в случаях поражения жизненно важных органов и систем (сердца, ЦНС, глаз, почек).

5. Все методы и режимы глюкокортикостероидной терапии сопровождаются нежелательными побочными реакции и осложнениями, поэтому необходимо шире использовать различные профилактические средства (диета, режим труда и отдыха), различные препараты, направленные на купирование побочных эффектов.

6. Поскольку лечение больных с обострениями и рецидивами саркоидоза представляет значительные трудности, терапия этим больным должна быть комплексной и подбираться максимально индивидуально, с более высокими начальными дозами ГКС первые 2-4 недели, с постепенным переходом к поддерживающей терапии и продолжительностью не менее 10 месяцев.

7. В реактивации саркоидоза негативную роль играют нервно-эмоциональное напряжение и профессиональные вредности, поэтому одной из важных задач врача являются рекомендации по рациональному трудоустройству с исключением ночных смен, агрессивных поллютантов, стрессов.

8. Длительность медикаментозного лечения и частота реактиваций заболевания обусловливают необходимость многолетнего наблюдения больных саркоидозом. При этом следует учесть, что обострения наблюдаются в 80% случаев в ближайшие 2 года после окончания лечения, поэтому этот период больные нуждаются в более пристальном наблюдении пульмонологом (не реже 1-го раза в 3 месяца). Причем должны наблюдать специалисты, хорошо подготовленные по проблеме саркоидоза.