Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркондозом

На правах рукописи

РГБ ОД

1 3 СЕН 1923

Аминева Лилия Ханифовна

Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛЛшгбСе/''-

г.Уфа —1999

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Р.А.Давлетшин

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Г.А.Мелкумов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б.Х.Ахметова доктор медицинских наук С.Е.Борисов

Ведущее учреждение: Пермская медицинская академия

Защита состоится « ¿С- » Ш-ОХХ- 1999 г. в часов на заседании диссертационного совета К0843505

при Башкирском государственном медицинском университете (450000, г.Уфа, улЛенина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета (450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3)

Автореферат разослан «

ЗА лсог^ 1999 г.

Ученый секретарь ,

специализированного совета р 5у- 35о

доктор медицинских наук,

профессор Т.Б.Хайретдинова

Актуальность проблемы

В последние годы наблюдается неуклонный рост заболеваемости сар-коидозом во многих странах мира (Костина З.И., 1989; Озерова Л.В., 1995; Борисов С.Е., 1996; Kolek V, 1994; Fite Е. et al., 1996 и др.). Это связано как с истинным увеличением его частоты, так и с совершенствованием диагностики (Хоменко А.Г., 1989; Горенкова Н.Ю. и соавт., 1995; Костенко А.Д. и соавт., 1995; Perng K.P. et al., 1997). В то же время, получение данных о сарковдозе затруднено из-за отсутствия обязательной регистрации всех случаев заболевания и наблюдения за больными врачами разных специальностей.

Полиморфизм клинико-рентгенологических проявлений саркоидоза, отсутствие четких дифференциально-диагностических критериев на ранних стадиях заболевания приводят к частым диагностическим ошибкам и неаде-квагаому лечению (Шулугко M.JI. и соавт., 1984; 1989; Кибрик Б.С., 1989; Озерова Л.В., 1995, Теряева М.В. и соавт., 1997 и др.). Этому способствует современный патоморфоз заболевания, характеризующийся значительным снижением случаев спонтанной ремиссии, более тяжелым клиническим течением, увеличением числа больных с рецидивирующими и генерализованными формами (Батян А.Н. и соавт., 1987; Костина 3.11. и соавт., 1994; Романов В.В. и соавт., 1995; Добин B.JI. и соавт., 1996).

Разноречивые мнения о методах лечения саркоидоза, немногочисленность работ, посвященных длительному наблюдению за больными саркои-дозом, свидетельствуют об отсутствии общепринятых представлений об оптимальных программах лечения саркоидоза (Борисов С.Е., 1995; Синева С.Г., 1995; Бугрова K.M. и соавт., 1996 и др.). По данным большинства авторов (Рабухин А.Е., 1975; Хоменко А.Г. и соавт., 1989; Костина 3.PI. и соавт., 1996; Purycar D.W. et al., 1996 и др.) до настоящего времени основным методом лечения больных саркоидозом продолжает оставаться длительная

кортикостероидная терапия. Однако продолжительный прием кортикосте-роидов ограничен рядом противопоказаний, у значительной части больных они вызывают серьезные побочные реакции и осложнения.

Недостаточно разработаны вопросы организации диспансерного наблюдения за больными саркоидозом, кратности обследования их в зависимости от применяемых методов лечения и особенностей течения болезни, а также показания к проведению конкретных лечебно-профилактических мероприятий. Частота обострений и рецидивов заболевания достигает 8,7-40 %, а у 2-7 % больных процесс неуклонно прогрессирует (Полетаев С.Д. и соавт., 1984; Нестеровский Я.И. и соавт., 1989; Хоменко А.Г. и соавт., 1990; 1993; Борисов и соавт., 1993; Озерова Л.В. и соавт., 1997,1999 и др.).

Актуальность проблемы диагностики, необходимость совершенствования методов лечения и диспансерного наблюдения больных саркоидозом в условиях современного патоморфоза заболевания явились основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: Определение современной тенденции заболеваемости саркоидозом, повышение эффективности лечения больных саркоидозом на основе разработки нового способа кортикостероидной терапии и организации диспансерного наблюдения с использованием компьютерной технологии.

Задачи исследования:

1. Определить основные тенденции эпидемиологии саркоидоза в Республике Башкортостан в 1965-1997 гг.

2. Разработать компьютерную информационную систему и создать банк данных в ПЭВМ на контингенты больных саркоидозом.

3. Выделить оптимальный комплекс клинической, лабораторной и инва-зивной диагностики саркоидоза органов дыхания.

4. Оценить эффективность применяемых традиционных методов лечения больных саркоидозом.

5. Определить показания и оценить эффективность пульс-терапии кортико-сгероидами в комплексном лечении больных саркоидозом.

6. Дать оценку стойкости результатов комплексного лечения больных саркоидозом в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

7. Усовершенствовать методику этапного диспансерного контролируемого наблюдения больных саркоидозом с использованием компьютерной информационной технологии.

Научная новизна. Установлен рост заболеваемости саркоидозом в последние десятилетия на примере Республики Башкортостан. Аутоиммунный характер саркоидоза определяется выявлением повышенного уровня антиорганных аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов, что обос-новывывает необходимость применения глюкокортикоидов в комплексном лечении. Нами предложен новый способ лечения саркоидоза — пульс-терапия глюкокортикоидами, и доказана возможность ускоренной инволюции процесса при его применении. Разработана компьютерная информационная система централизованного контроля за лечением больных саркоидозом. Усовершенствована методика диспансерного наблюдения, основанная на учете хронического волнообразного характера течения саркоидозного процесса, обеспечивающая непрерывное поэтапное проведение лечебных и профилактических мероприятий с применением централизованного компьютерного контроля.

Практическая значимость работы. Проведенные углубленные исследования контингентов больных саркоидозом позволили определить основные тенденции эпидемиологии саркоидоза, уточнить клинические проявления болезни, предложить оптимальные комплексные методы диагностики и оценить эффективность различных методов лечения. Внедрение в практику нового способа лечения саркоидоза— пульс-терапии — позволяет повысить клиническую эффективность и сократить сроки перехода к поддерживающим дозам кортикостероидов. Усовершенствованная методика диспансерного наблюдения с использованием компьютерной информационной системы обеспечивает непрерывное поэтапное проведение лечебных и профилактических мероприятий.

Внедрение в практику результатов исследований. Результаты исследований по методике лечения и диспансерного наблюдения больных саркоидозом внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений Республики Башкортостан, используется с учебной целью на кафедрах внутренних болезней и фтизиопульмонологии Башкирского государственного медицинского университета МЗ РФ.

Разработанная нами компьютерная система учета больных саркоидозом, методика лечения и диспансерного наблюдения внедрены в практику Республиканского противотуберкулезного и Уфимского городского фти-зиопульмонологического диспансеров Башкортостана.

Получено решение о выдаче патента от 09.02.1999 г. на изобретение по заявке № 96103669 «Способ лечения саркоидоза».

Издано информационное письмо «Саркоидоз: диагностика, лечение, профилактика», Уфа, 1998.

Апробация работы. Основные положения и выводы диссертации обсуждены и отражены: на научной конференции студентов и молодых ученых БГМИ, г. Уфа, 1990; Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика, клиника и лечение саркоидоза», Москва, 1995; научно-практической конференции пульмонологов и аллергологов, г. Уфа, 1996; 111 съезде научно-практической ассоциации фтизиатров, г. Екатеринбург, 1997; заседании научно-практической ассоциации фтизиатров Республики Башкортостан, г. Уфа, 1997; юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию кафедры госпитальной терапии БГМУ, г. Уфа, 1997; межкафедральном совещании сотрудников кафедр внутренних болезней № 2, внутренних болезней № 3, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии, фтизиопульмонологии, терапии ИПО, инфекционных болезней, сестринского дела с уходом за больными Башкирского государственного медицинского университета 24 марта 1999 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 28 таблицами, основной текст составляет 119 страниц. Библиографический указатель включает 244 источника, в том числе 162 отечественных и 82 зарубежных источника.

Оспоппые положения, выносимые на защиту.

1. В последние десятилетия в Республике Башкортостан наблюдается рост заболеваемости сарковдозом.

2. Методом выбора в лечении больных саркоидозом является гормонотерапия. Своевременное применение высоких доз глюкокортикоидов — пульс-терапия — обеспечивает ускоренную инволюцию саркоидозного процесса и позволяет добиться ремиссии заболевания у всех больных.

3. Методика учета и диспансерного наблюдения за больными саркоидозом с использовашем компьютерной информационной системы обеспечивает оптимальную тактику проведения лечебно-профилактических мероприятий.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. -

Для решения поставленных задач изучена эпидемиология саркоидоза органов дыхания в Республике Башкортостан за 1965 - 1997 г.г. (452 больных). На этих больных на основе изучения архивных данных Республиканского противотуберкулезного диспансера, Уфимского городского фтизио-пульмонологического диспансера, лечебно-профилактических учреждений г.Уфы создан банк данных с использованием разработанной нами автоматизированной информационной системы.

Проведены клинико-рентгенологаческие, лабораторные и инструментальные исследования у 200 больных, изучена эффективность лечения их с применением различных методов, в том числе предложенными нами высокими дозами кортикостероидов.

Клинический анализ материала основывался на субъективных ощущениях пациентов и данных объективных методов обследования. Последние включают в себя сбор жалоб, анамнестических данных, функциональное обследование, лабораторные, рентгенологические, бронхологические, морфологические методы диагностики.

Клиническое исследование крови и мочи проводилось всем пациентам. Биохимический анализ крови включал в себя исследование уровня белка, альбуминов, глобулинов и их фракций, мочевины, креатинина, биллируби-на, ферментов: аланин-аминогрансферазы (АлАТ) и аспартаг-аминотранс-феразы (АсАТ), уровня фибриногена и сахара.

При рентгенологическом исследовании больных проводилась обзорная рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковых проекциях, томография срединных слоев легких, корней легких и средостения, а также компьютерная томография.

Состояние трахеобронхиального дерева оценивалось проведением бронхоскопии под внутривенным наркозом или местной анестезией с помощью бронхоскопа Фриделя или фибробронхоскопа японской фирмы «Olimpus CLE - 10».

Иммунологические исследования проведены в иммунологической лаборатории Всероссийского центра пластической хирургии глаза в г. Уфе. Нами изучен иммунный статус 50 здоровых доноров (мужчин и женщин) в возрасте от 20 до 60 лет и 41 больного саркоидозом.

Определение соотношения основных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови - пан-Т-клеток (СДЗ+), хелперов-индукторов (СД4+), супрессоров-цитотоксических Т-клеток (СД8+), зрелых В-клеток (СД72+) -иммунофенотипирование осуществляли непрямым иммунофлюоресцент-ным методом с использованием панели мышиных моноклональных антител (МКА) против дифференцировочных антигенов лимфоцитов LT3, LT4, LT8, 3F3 Sorbent Ltd (НИИ Иммунологии МЗ РФ).

Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов производилось методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием коммерческих антисывороток Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии.

Определите уровня среднемолскулярных циркулирующих комплексов (ЦИК) проводилось методом седиментации с полиэтиленгликолем-6000.

С целью выявления противоорганных антител (к легким, сердцу, соединительной ткани, почкам, печени, надпочечникам) у 11 больных сар-коидозом проведена реакция пассивной гемаагглютинации (РПГА) по Бой-дену. В основе реакции лежит способность эритроцитов, предварительно обработанных танином, адсорбировать на себе растворенный белок и агглютинироваться в присутствии антител к этому белку.

У 14 больных саркоидозом проведено радиоиммунологическое определение кортизола в сыворотке крови с использованием кортизола, меченого йодом-125 и преципитирующего реагента стерон-К-1251-М.

Учет и диспансерное наблюдение больных саркоидозом органов дыхания осуществляется с применением разработанной нами компьютерной информационной системы.

Для статистической обработки данных исследований применялись методы вариационной статистики (Бирюкова Р.Н., 1964; Кудрин А.Н., Пономарева Г.Т., 1967). Часть материала обработана с помощью ЭВМ по имеющимся стандартным программам.

Результаты исследования

Эпидемиологическая ситуация по саркоидозу в Республике Башкортостан в период 1965-1997 гг. характеризуется ростом заболеваемости с 0,03 до 1,07 на 100 тыс. населения.

Установлено, что среди 452 впервые выявленных больных саркоидозом преобладают лица женского пола (67,9%). Пик заболеваемости лиц обоих полов приходится на возраст 30-39 (33,6%) лет. За все исследуемые годы среди больных городских жителей было 392 (86,7%), сельских - 60 (13,3%). Обращало на себя внимание превалирование жителей городов с развитой

нефтехимической промышленностью — 330 (73,0%), а среди городских больных удельный вес их составил 84,2%.

В клинической структуре заболевания ведущее место занимают сар-коидоз внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) •— 55,6% и саркоидоз ВГЛУ и легких — 31,9%, а удельный вес саркоидоза легких составляет 9,7%, генерализованных форм — 2,4%. При этом, если среди женщин наблюдается преобладание саркоидоза ВГЛУ (61,6%), то среди мужчин одинаково часто развивается саркоидоз ВГЛУ (42,7%) и саркоидоз ВГЛУ и легких (42,1%).

Отдаленные результаты исходов заболевания прослежены у 362 больных саркоидозом органов дыхания в сроки от 2 до 30 лет. При этом рецидивы установлены у 45 (12,4%) человек, в том числе при саркоидозе внутри-грудных лимфатических узлов в 9,0%, при саркоидозе ВГЛУ и легких в 15,0%, при саркоидозе легких в 16,7%, при генерализованных формах в 30,0% случаев.

Летальный исход наступил у 8 (2,2%) больных, в том числе у 4 (1,1%) из них вследствие неуклонного прогрессирования основного процесса и у 4 (1,1%) из-за резко выраженных постсаркоидозных склеротических изменений в легких и в паренхиматозных органах с развитием легочно-сердечной и почечной недостаточности.

Учитывая мнение ряда исследователей (Хоменко Л.Г. и соавт., 1982; Костенко и соавт., 1995; Ломаченков В.Д. и соавт., 1995) о зависимости распространения саркоидоза от уровня заболеваемости туберкулезом, нами проведен сравнительный анализ заболеваемости саркоидозом и туберкулезом в Республике Башкортостан за 1965-1997 гг. с учетом уровня охвата ежегодными флюорографическими осмотрами населения.

Сравнительный анализ заболеваемости туберкулезом и саркоидозом показал, что при уровне заболеваемости туберкулезом в пределах 132,0-

114,0 на 100 тыс. населения, в 1965-1970 гг., заболеваемость саркоидозом составила0,03 на 100 тыс. населения. Прирезком снижении заболеваемости туберкулезом со 114,0 до 63,4 (в 1,8 раза) на 100 тыс. населения в 1970-1975 гг. заболеваемость саркоидозом возросла от 0,03 до 0,10 на 100 тыс. населения, т.е. в 3,3 раза. За последующие 10 лет при снижении заболеваемости туберкулезом с 63,4 до 36,6 (в 1,7 раза), заболеваемость саркоидозом возросла с 0,10 до 0,70 (в 7 раз) на 100 тыс. населения. При снижении уровня заболеваемости туберкулезом с 36,6 до 26,7 в 1985-1990 гг. происходило параллельное медленное снижение заболеваемости саркоидозом с 0,70 до 0,53 на 100 тыс. населения. При новой волне роста заболеваемости туберкулезом с 26,5 до 38,8 (в 1,5 раза) в 1990-1995 гг. отмечалась скачкообразность показателя заболеваемости саркоидозом в пределах 0,45-1,07, при среднегодовом показателе за этот период, соответственно, 31,3 и 0,78 на 100 тыс. населения. При стабилизации заболеваемости туберкулезом на уровне 41,341,1 в 1996-1997 гг. наблюдается тенденция к росту заболеваемости саркоидозом.

Таким образом, наблюдается неуклонный рост заболеваемости саркоидозом на фоне резкого снижения заболеваемости туберкулезом, а при низких показателях заболеваемости туберкулезом эта тенденция четко не прослеживается, что требует дальнейших наблюдений.

При изучении методов выявления и клинико-ренттенологических признаков саркоидоза у 200 больных установлено, что 50,5% больных было выявлено при профилактических флюорографических осмотрах населения. Клинические проявления заболевания характеризовались большим разнообразием, отсутствием патогномоничных симптомов, в связи с чем в 34,5% случаев до поступления в клинику у больных установлены ошибочные диагнозы.

У большинства больных (78,5%) наблюдалось малосимптомпос и ннапперцептное течение заболевания (р<0,05). У 8,5% имелось острое, у 13% — подострое начало заболевания. Выраженный синдром Лефгрена наблюдался у 7,5%, боли в суставах — у 14,5%, узловатая эритема — у 12,0% больных.

При рентгенологическом исследовании среди 114 больных саркоидо-зом ВГЛУ двусторонние увеличение ВГЛУ было у 94(82,5%), односторонние - у 20(17,5%), а у 5(4,4%) больных наряду с двусторонним увеличением ВГЛУ обнаружены обызвествления. При диагностической торакотомии у одного из них обнаружен саркоидоз на фоне первичного туберкулеза в лимфатическом узле в виде сухих казеозных масс.

Среди 62 больных саркоидозом ВГЛУ и легких наблюдалось мелко- и среднеочаговая диссеминация в легких, более выраженная в средних и нижних отделах с двусторонним увеличением ВГЛУ у 59 (95,2%) и преимущественно односторонним увеличением ВГЛУ у 3(4,8%). Нельзя исключит!,, что одностороннее увеличение ВГЛУ является лишь отражением фазы спонтанной инволюции саркоидоза, так как в процессе лечения при динамическом рентгенологическом контроле у части больных мы отмечали преимущественно одностороннее уменьшение ВГЛУ в первые месяцы терапии.

При саркоидозе легких у всех 15 больных отмечалось изолированное поражение легких в виде мелко- и среднеочаговой диссеминации с преимущественным поражением средних и нижних отделов легких.

При генерализованном саркоидозе двустороннее увеличение ВГЛУ имело место у 4 (44,4%) из 9, одностороннее - у 3 (33,3%), узелковые тени в легких - у 3 (33,3%), усиление легочного рисунка - у 2 (22,2%) больных.

Следует отметить, что среди 200 наблюдавшихся больных инфильтра-тивные участки затемнения легочной ткани обнаружены у 9 (4,5%), полостные изменения - у 3 (1,5%), усиление легочного рисунка и пневмосклероз -

у 76 (38,0%), уплотнение междолевой плевры - у 6 (3,0%), ячеистость легочного рисунка - у 8 (4,0%), обызвествление внутригрудных лимфатических узлов - у 7 (3,5%) больных.

В отличие от туберкулезного и опухолевого поражений, у больных сар-коидозом даже при больших размерах внутригрудных лимфатических узлов не отмечалось выраженных рентгенологических признаков нарушения бронхиальной проходимости.

В периферической крови были обнаружены следующие изменения: лейкоцитоз - у 22 (11,0%), лейкопения - у 16 (8,0%), эозинофшшя - у 38 (19,0%), лимфоцитоз - у 34 (17,0%), лимфопения - у 19 (9,5%), умеренное повышение СОЭ - у 67 (33,5%) больных. При этом зависимости этих изменений от клинической формы саркоидоза нами не обнаружено.

При изучении зависимости изменений в периферической крови от характера течения заболевания выявлено достоверное увеличение лейкоцитов при остром и подостром течении саркоидоза (у 16,3%), чем при малосим-птомном (у 9,6%), р<0,05. При остром течении заболевания лимфоцитоз не обнаружен ни у одного больного, а лимфопения имело место у 23,5%. При подостром и малосимптомном течении процесса лимфоцитоз наблюдался у 23,1% и 17,8%, лимфопения, соответственно у 7,7% и 8,3% больных (р<0,05).

При иммунологическом исследовании выявлено, что средние значения процентных и абсолютных показателей лимфоцитов - 28,1 ±1,7% и ],8±0Д5х109/л у больных саркоидозом были ниже, чем в контрольной группе - 35,1±8,3% и 2,0±0,8х109/л (р<0,001 и р<0,05, соответственно). Уровни средних значений Т-лимфоцитов (СДЗ+) при саркоидозе также были снижены и составляли у больных саркоидозом, соответственно, 53,4±1,9% и 0,9±0,09x10%, а в контрольной группе - 62,6±8,7% и 1,27±0,53x10%, (р<0,001). При оценке уровня Т-хелперов (СД4+) и Т-

супрессоров (СД8+) выявлено, что у больных саркоидозом в среднем отмечалось снижение обоих показателей до 37,6±1,7 % (0,7±0,06х109/л) и 21,6±1,5% (0,4+0,04x109/л), соответственно, по сравнению с контрольной группой - 46,0+8,5% (0,93+0,3x10%) и 26,8+7,2% (0,55+0,24x109/л), р<0,001. Среднее значение хелперно-супрессорного коэффициента (СД4+/СД8+) составило 1,9+0,12, несколько превысив этот показатель в контрольной группе (1,81+0,61), р>0,05. Относительное (11,9±0,89%) и абсолютное (0,3+0,04x10%) количество В-лимфоцитов (СД72+) у больных саркоидозом в среднем было незначительно выше, чем в контрольной группе - 11,4+4,6% и 0,23+0,12х109/л, р>0,05. Функциональная полноценность В-клеток выявлялась при определении концентрации сывороточных иммуноглобулинов: у больных саркоидозом уровень Ig G (15,0±1,5 г/л), Ig М (1,9+0,2 г/л) и Ig А (2,8+0,28 г/л) был выше, чем в контрольной, группе, соответственно: 10,5+4,2 г/л, 1,5+0,90 г/л, 1,86+1,47 г/л, р<0,001. Обнаружен высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у 91,7% больных (0,2+0,03), р<0,001. В контрольной группе этот показатель составил 0,11±0,03. Необходимо отметить, что зависимости вышеперечисленных показателей от клинической формы и течения заболевания не обнаружено.

У 5 больных из 11 выявлен повышенный уровень антиорганных аутоа-нител к тканям различных органов. У 14 больных саркоидозом установлены более высокие показатели среднего значения уровня кортизола в сыворотке крови (532,9+333 нмоль/л), чем в контрольной группе (352,3+161,9 имоль/л), р>0,05. Обращает на себя внимание значительный разброс индивидуальный показателей (от 53,3 до 1025 нмоль/л).

Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л проведена у 158 больных, и у 108 (68,4%) она была отрицательной, что свидетельствует о снижении реактивности организма у большинства пациентов. Средний размер папулы у 50 больных с

положительной реакцией составил 10,6 мм. По нашим данным, проба Манту была положительной более чем у 80% взрослого населения.

При изучении эндоскопической картины у 166 больных наличие диффузного эцдобронхита обнаружено у 51 (30,7%), ангиоэктазии слизистой бронхов - у 38 (22,9%), саркоидные бляшки - у 11 (6,6%), незначительное сдавление бронхов увеличенными ВГЛУ - у 16 (9,6%), а у 51 (30,7%) больного признаки патологии бронхов отсутствовали.

Для установления диагноза у 27 (13,5%) больных были проведены морфологические исследования пораженных органов, в том числе при трансторакальной пункционной биопсии легкого - у 1, спленэктомии - у 1, биопсии периферических лимфатических узлов - у 4, биопсии слизистой бронхов у - 3, диагностической торакотомии - у 5, медиастиноскопии - у 13. У 25 (92,6%) из них в биоптатах были обнаружены характерные для сар-коидоза гранулемы. У 2 больных результаты гистологического исследования биоптатов, полученных при бронхоскопии и трансторакальной пункционной биопсии легких, оказались неинформативными.

Таким образом, на основании характерного клинико-рентгенологи-ческого симптомокомплекса, лабораторных данных, бронхоскопии и туберкулиновых проб диагноз саркоидоза установлен у 87,5% больных, а у 12,5% пациентов диагноз подтвержден после проведения морфологических исследований.

С целью определения эффективности различных методов лечения больные были разделены на 3 группы. В 1 группу вошли 126 больных, которым проведена терапия кортикостероидными гормонами по традиционной методике. 2 группу составили 37 больных, у которых кортикостероид-ная терапия не проводилась из-за наличия различных противопоказаний. Эффективность лечения оценивалась по критериям, предложенным

А.Г.Хоменко и соавт.(1982): 1) значительное улучшение: 2) улучшение; 3) состояние без перемен; 4) ухудшение.

Учитывая, что саркоидоз относится к заболеваниям с комплексом нарушений иммунной системы (Чернушенко Е.Ф. и соавт., 1986; Ооппапс] Б. е( а1., 1990 и др.), а также возможную роль ультрамелких и зернистых форм микобактерий туберкулеза в этиологии заболевания (Хоменко А.Г. и соавт., 1982; 1989; Озерова Л.В. и соавт., 1995 и др.), применение гормонов сочеталось с назначением препаратов ГШЖ: изониазид - 10 мг/кг или фтнвазид -20 мг/кг в сутки.

Кроме кортикостероидов и антибактериальных препаратов, больным 1 и 2 групп назначались патогенетические средства: хинолиновые производные (делагил, плаквенил), антиоксиданты (витамин Е, аевит, тиосульфат натрия), а также иммуномодуляторы (Т-активин, -гамалин) и физиотерапев-Т1гческие методы лечения в различных сочетаниях.

Среди 126 больных 1 группы через 4-6 месяцев комплексного лечения значительное улучшение достигнуто у 80 (63,5%), улучшение - у 34 (27,0%). У 12 (9,5%) пациентов при субъективном улучшении общего состояния рентгенологическая картина процесса оставалась без изменений. Признаков прогрессирования заболевания в данной группе больных не наблюдалось. Отсутствие выраженного эффекта от проводимой терапии было обусловлено поздно начатой кортикостероидной терапии из-за несвоевременного установления диагноза.

Следует отметить, что при своевременно проведенном комплексном лечении у всех 10 (7,9%) больных с острым началом заболевания наблюдалось значительное улучшение и улучшение.

Среди 116 больных с подострым и малосимптомным течением заболевания у 12 (10,3%) человек отмечалось хроническое течение заболевания без рентгенологической динамики процесса, что в определенной степени

было связано с невысокой начальной дозой преднизолона (менее 0,5 мг/кг), нарушением режима лечения и плохой переносимостью кортикостероидов.

Среди 37 больных 2 группы саркоидоз ВГЛУ диагностирован у 26 (70,3%), саркоидоз ВГЛУ и легких - у 8 (21,6%), саркоидоз легких - у 2 (5,4%), генерализованный саркоидоз - у 1 (2,7%). При всех клинических формах значительное улучшение и улучшение достигнуто, соответственно, у 15 (40,5%) и у 11 (29,8%), а у 10 (27,0%) больных динамика процесса отсутствовала и у 1 (2,7%) больного отмечалось прогрессирование процесса. Обращает на себя внимание отсутствие динамики и ухудшение процесса (34,4%) только у больных с малосимптомным течением заболевания. Вместе с тем, у всех больных с острым и подострым началом заболевания достигнут выраженный клинико-рентгенологический эффект.

С целью повышения эффективности лечения и сокращения сроков гормонотерапии нами разработан способ лечения саркоидоза высокими дозами преднизолона (пульс-терапия) по следующей методике. Преднизолон в дозе 5 мг/кг вводится внутривенно капелыю на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия трижды с интервалом в три дня по 40-60 капель в минуту и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии дозу преднизолона в течение месяца постепенно уменьшают с 0,5 мг/кг до 0,25 мг/кг. Далее доза преднизолона еженедельно снижается на 2,5 мг до достижения 0,15 мг/кг. Поддерживающая терапия этой дозой продолжается до 6 месяцев.

Данным методом пролечено 37 больных (3 группа), из них у 18 (48,7%) диагностирован саркоидоз ВГЛУ, у 11 (29,7%) - саркоидоз ВГЛУ и легких, у 6 (16,2%) - саркоидоз легких, у 2 (5,4%) - генерализованный саркоидоз.

При изучении ближайших (госпитальных) результатов лечения установлено, что значительное улучшение и улучшение достигнуто у 33 (89,2%) больных, а у 4 (10,8%) добиться положительных сдвигов в рентгенологиче-

ской картине не удалось. При этом обнаружена зависимость эффективности лечения от клинических форм саркоидоза. Если при саркоидозе ВГЛУ значительное улучшение и улучшение достигнуто у 94,5% больных, при саркоидозе ВГЛУ и легких - у 90,9%, то при саркоидозе легких - только у 83,3%, при генерализованном саркоидозе - у 50% больных.

При остром и подостром течении процесса значительное улучшение и улучшение достигается у всех больных, соответственно, в 60,0% и 40,0% и в 50,0% и 50,0% случаев. При малосимптомном течении заболевания значительное улучшение достигнуто у 80,8%, улучшение - у 3,8%, а у 15,4% больных выраженных изменений в рентгенологической картине заболевания не отмечено. Неудовлетворительные результаты лечения у больных с малосимптомным течением заболевания было обусловлено несвоевременным выявлением и поздно начатой гормонотерапией.

При сравнительном анализе эффективности лечения саркоидоза вышеуказанными методами установлено, что результаты лечения у больных, принимавших гормонотерапию в традиционных и высоких дозировках достоверно выше (р<0,05), чем у пролеченных больных без применения гормонов.

Выявлено, что эффективность лечения саркоидоза зависит от характера течения заболевания, независимо от применяемых методов лечения. При остром течении процесса у всех больных достигается значительное улучшение и улучшение, что объясняется своевременным обращением больных за медицинской помощью из-за выраженных симптомов заболевания, рано начатой и более интенсивной терапией. Это свидетельствует о недопустимости выжидательной тактики при лечении больных саркоидозом, что предлагают отдельные исследователи (Young R.C.Jr. et al., 1997 и др.).

Несмотря на почти одинаковые исходы заболевания при традиционной методике гормонотерапии и пульс-терапии, при обычней! методике лечения

у 7,9% больных возникли побочные реакции и осложнения, в том числе, у 3 повышение артериального давления, у 2 увеличение веса, развитие язвенной болезни желудка у 1, острого гастрита у 1 больного. Плохая переносимость преднизолона наблюдалась у 3 больных. Тогда как при проведении пульс-терапии с последующим быстрым снижением дозы гормонов эти осложнения не наблюдались,

У всех больных саркоидозом органов дыхания при своевременном применении пульс-терапии инволюция процесса достигнута на 1-2 месяца быстрее, чем при традиционной методике гормонотерапии. Ускоренной инволюции процесса удалось добиться также у больных саркоидозом, резистентных к традиционной кортикостероидной терапии.

Длительное наблюдение за больными саркоидозом органов дыхания указывает на хроническое волнообразное его течение, когда ремиссии сменяются обострениями и рецидивами. Наблюдение за динамикой саркоидоз-ного процесса после завершения курса лечения в сроки до 2 лет у 157 больных позволило установить, что обострение заболевания после завершения основного курса лечения возникает у 36,6% больных, в том числе в течение первого года наблюдения - у 28,7%, второго года - у 7,6%,

Выявлена зависимость частоты обострений от распространенности процесса и характера клинического течения заболевания. Если при саркои-дозе ВГЛУ обострение заболевания наблюдалось в 32,2%, то при саркоидо-зе легких - у 37,5%, при саркоидозе ВГЛУ и легких - у 40,4%, генерализованном саркоидозе - у 57,1% больных. При остром течении заболевания обострения встречались у 41,6%, подостром - у 47,6% и малосимптомном течении - у 33,9% больных. Это было связано, в основном, с проведением краткосрочных курсов лечения, когда после достижения клинико-рентгенологического эффекта больным кортикостероидная терапия поддерживающими дозами не проводилась. У части болышх обострение сар-

коидоза было обусловлено присоединением сопутствующих заболеваний, а в отдельных случаях беременностью и родами.

Среди 138 больных саркоидозом, наблюдавшихся более 2 лет после клинического излечения, рецидивы возникли у 12,3% больных и значительно чаще при саркоидозе легких (42,9%), чем при саркоидозе ВГЛУ и легких (14,3%) и саркоидозе ВГЛУ (8,9%). При генерализованном саркоидозе рецидивы не наблюдались, что было обусловлено с проведением более длительных курсов кортикостероидпой терапии, а также курсов профилактического и противорецидивного лечения. В отличие от частоты обострений рецидивы значительно чаще развивались при малосимптомном течении заболевания (13,8%), чем при остром (9,1%) и подостром (5,6%) процессе. При рецидивах в 6,5% случаев наблюдался переход из одной клинической формы в другую с наклонностью развития более распространенных форм.

Хроническое рецидивирующее течение заболевания наблюдалось у 5,1%, стабильное - у 6,4% и прогрессирующее - у 2,5% больных. Эти данные указывают на волнообразность течения саркоидоза и на необходимость длительного наблюдения за больными и проведения им лечебных и профилактических мероприятий.

На основании данных литературы и наших наблюдений мы считаем, что при выявлении акгавных форм саркоидоза, а также при возникновении обострений и рецидивов должна быть выработана единая лечебная тактика, направленная на достижение регрессии клинических, лабораторных и рентгенологических признаков заболевания, восстановления трудоспособности.

Нами предложены рекомендации по совершенствованию учета и диспансерного наблюдения больных саркоидозом с использованием компьютерных технологий. Учет больных проводили по группировке контингентов противотуберкулезных диспансерных учреждений в VIII группе диспансер-

íioro учета. С учетом активности процесса нами выделены 4 подгруппы: VIII А, VIII Б, VIII В, VIII Г.

В VIII А подгруппе наблюдаются впервые выявленные больные с активными формами саркоидоза, а также с обострениями и рецидивами заболевания. Этому контингенту больных проводятся клинико-ренттенологи-ческие, лабораторные, инструментальные и иммунологические исследования, а в необходимых случаях инвазивные методы для окончательного установления активности процесса. Частота посещений не реже одного раза в месяц в первые 3 месяца и каждые 3 месяца до конца первого года. Срок наблюдения один год и перевод в VIII Б подгруппу при благоприятном течении заболевания. Лечебные мероприятия заключаются в проведении основного курса комплексной гормонохимиотерапии в условиях стационара на начальном этапе лечения с последующим переводом на амбулаторное лечение. При обострениях процесса после завершения основного курса лечения больные задерживаются в VIIIА подгруппе еще на один год с подбором индивидуализированных методов лечения. Критериями эффективности лечения являются исчезновение клинических, лабораторных признаков и регрессия рентгенологических проявлений саркоидозного воспаления, восстановление трудоспособности.

В VIIIБ подгруппе наблюдаются больные, переведенные из VIIIА подгруппы со стабилизацией процесса. Частота наблюдения через каждые 6 месяцев с рентгенологическим контролем в течение 1 года. Больным проводятся сезонные 2-3 месячные профилактические курсы патогенетической терапии 2 раза в году в амбулаторных или санаторных условиях. Критерием эффективности лечения является отсутствие случаев обострений саркоидоза. При обострении процесса больные переводятся в VIII А подгруппу.

В VIII В подгруппе наблюдаются лица с неактивным саркоидозом, переведенные из VIII Б подгруппы. Частота наблюдения 1 раз в 6 месяцев -

шюорография органов грудной клетки. Этим лииам по индивидуальным оказаниям проводятся 2-3 месячные противорецидивные курсы патогене-ической терапии в зависимости от характера остаточных изменений. Кри-ерием эффективности является отсутствие рецидивов саркоидоза и сохра-ение трудоспособности. Длительность наблюдения один год с последуго-дам переводом в VIII Г подгруппу для пожизненного наблюдения. При ре-;идиве больные переводятся в VIH А подгруппу учета.

В VHI Г подгруппе учета наблюдаются лица, переведенные из VIII В юдгруппы учета. Этому контингенту проводится индивидуализированная [ммунокорригирующая и симптоматическая терапия в зависимости от им-1унного статуса и характера остаточных изменений. Частота наблюдения 1 >аз в год - флюорография органов грудной клетки. Срок наблюдения по-кизненный.

Вопросы дальнейшего совершенствования методики диспансерного габлюдения больных саркоидозом и проведения адекватных лечебно-трофилактических мероприятий могут быть окончательно решены только юсле установления этиологии заболевания.

выводы

1. В последние десятилетия в Республике Башкортостан наблюдается геуклогашй рост заболеваемости саркоидозом — с 0,03 до 1,07 на 100 тыс. населения. Заболевание развивается чаще среди городских жителей (86,7 %) i, особенно, в городах с развитой нефтехимической промышленностью 73,0 %), преимущественно у лиц женского пола (67,9 %) в возрасте 30-49 ;6l,6 %) лет.

2. Разработают компьютерная информационная система и созданный эанк данных с непрерывной коррекцией вводимой информацией на контингент больных саркоидозом позволяет осуществлять централизованный кон-

трЬль за качеством диагностики и лечения, а также за эффективностью про-филакпгческих мероприятий, проводимых в группах диспансерного наблюдения.

3. Малосимптомное течение заболевания является преобладающим, и в 50,5% случаев саркоидоз органов дыхания выявляется при рентгенофлюо-ро'графических осмотрах населения. У 87,5% больных диагноз устанавливается на оснований углубленных клинических, рентгенологических, лабораторных, эндоскопических исследований и туберкулинодиагностики, а у 12,5%:— требуется дополнительная морфологическая верификация.

4. Методом выбора в лечении больных саркоидозом является гормонотерапия. Комплексное лечение с применением кортикостероидов по традиционной методике позволяет добиться инволюции патологических изменений в легочной "ткани и внутригрудных лимфатических узлах у 90,5% и стабилизации процесса - у 9,5 % больных.

5.Своевременное трехкратное применение повышенных доз кортикостероидов (пульс-терапии) с последующей традиционной гормонотерапией способствует ускоренной инволюции саркоидозного процесса в течение 3-4 недель у больных, как впервые заболевших, так и с рецидивами.

6. Прекращение кортикостероидной терапии в ранние сроки непосредственно после рассасывания патологических изменений в легочной ткани и во внутригрудных лимфатических узлах, ведет к возникновению обострений у 36,6%, в том числе в течение первого года - у 28,7%, второго года - у 7,6% больных. Кортикостероидная терапия поддерживающими дозами (10 мг/сут) не менее шести месяцев после достижения ремиссии процесса уменьшает риск развития болезни.

7. В отдаленные сроки наблюдения стойкое клиническое излечение наблюдается у 85,4%, рецидивы возникают у 12,4%, летальный исход насту-

пает у 2,2% больных, в том числе от прогрессирования процесса в 1,1% и последствий саркоидоза — у 1,1% больных.

8. Предложенная нами методика диспансерного наблюдения больных с применением централизованного компьютерного контроля, основанная на учете хронического волнообразного характера течения саркоидозного процесса, обеспечивает непрерывное поэтапное проведение контролируемых лечебных и профилактических мероприятий.

Практические рекомендации:

1. В последние годы наблюдается рост заболеваемости саркоидозом. Заболевание характеризуется малосимптомпым клиническим течением у 78,8% впервые выявленных больных и развивается чаще у женщин в возрасте 30-49 лет и выявляется в большинстве случаев при ренттенофлюоро-графических осмотрах. Это обстоятельство требует целенаправленного внимания при массовых ренттенофлюорографических осмотрах на данную патологию, пол и возраст.

2. В комплексном лечении больных саркоидозом пульс-терапия позволяет добиться ускоренной инволюции процесса. Пульс-терапия проводится у впервые выявленных больных саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания по следующей методике: преднизолон в дозе 5 мг/кг вводится внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия трижды с интервалом в три дня по 40-60 капель в минуту и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии дозу преднизолона в течение месяца постепенно уменьшают с 0,5 мг/кг до 0,25 мг/кг. Далее доза преднизолона еженедельно снижается на 2,5 мг до достижения 0,15 мг/кг. Поддерживающая терапия этой дозой продолжается до 6 месяцев.

3. Применение пульс-терапии рекомендуется у впервые выявленных больных саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания. Эффективность глюкокортикоидной терапии следует оценивать по исчезновению клинических, лабораторных признаков и регрессии рентгенологических проявлений саркоидозного процесса.

4. Учитывая хроническое волнообразное течение саркоидоза и значительную частоту реактивации процесса, рекомендуется выделение 4 подгрупп диспансерного наблюдения с учетом активности процесса и дифференцированных сроков обследования и лечения. В VHI А подгруппе наблюдаются впервые выявленные больные с активными формами саркоидоза, а также с обострениями и рецидивами заболевания. В VIII Б подгруппе наблюдаются больные, переведенные из VHI А подгруппы со стабилизацией процесса. В VIII В подгруппе наблюдаются лица с неактивным саркоидозом, переведенные из VIIIБ подгруппы. В VIIIГ подгруппе учета наблюдаются лица, переведенные из VIII В подгруппы учета. Срок наблюдения пожизненный.

5. Методика контролируемого компьютерного диспансерного наблюдения позволяет вести персонифицированный учет больных и вносить свое-времеш1ую коррекцию в программу лечебных и профилактических мероприятий.

Список опубликованных работ

¡.Аминева JI.X.. Клиническая симптоматика, диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания // Вопросы теоретической и практической медицины /тезисы докладов/. - Уфа, 1992. - с. 65-66.

2. Аталипова И.Н., Мелкумов Г.А., Гольянова К.И., Аминева Л.Х. Анализ клинических и эпидемиологических параметров саркоидоза в Республи-

ке Башкортостан II II (XII) съезд фтизиатров. Сборник-резюме. - Саратов, 1994.-с. 297.

3. Аминева JI.X. Концентрация кортизола в крови у больных грануле-матозными заболеваниями легких. // Материалы 60-й научной конференции студентов и молодых ученых БГМИ. - Уфа, 1995. - ч. II. - с. 17.

4. Давлетшин P.A., Аминева JI.X., Аминев Х.К. Способ лечения сар-коидоза И Проблемы пульмонологии и аллергологии в Башкортостане. Тезисы докладов республиканской научно-практической конференции. - Уфа. -1996.-с. 68.

5. Аминева Л.Х., Давлетшин P.A., Аминев Х.К., Гайсина В.Т. Диагностика саркоидоза органов дыхания. // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 60-летию кафедры госпитальной хирургии БГМУ. Сб. научных трудов. - Уфа. - 1997. - с. 69-70.

6. Аминева Л.Х., Давлетшин P.A., Аминев Х.К., Аталипова И.Н., Фат-тахова Л.З. Эффективность лечения больных саркоидозом. // III съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. Сборник-резюме. - Екатеринбург, 1997.-c.113.

7. Аминев Х.К., Мелкумов Г.А., Аталипова И.Н., Гольянова К.И., Филиппов В.В., Гарифуллин З.Р., Бикбулатова Г.Р., Аминева Л.Х.. Современный туберкулез, диагностика и интенсификация его лечения. // Проблемы клинической медицины. Материалы конференции: Уфа, Изд. БГМУ, 1998. -с.42-47.

8. Аминев Х.К., Аталипова И.Н., Аминева Л.Х. Саркоидоз: Диагностика, лечение, профилактика. // Информационное письмо. - Уфа, 1998.

АМИНЕВА ЛИЛИЯ ХАНИФОВНА

Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия 0262 от 26.05.98.

Подписано в печать19.05.1999. Формат 60x85/16. Бумага ксероксная. Услов. печ. л. 1,3. : Тираж 100 экз. Заказ 16.

Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. (3472) 22-73-50.