Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Приобретенный синдром Виллебранда. Клиника. Диагностика. Течение

На правах рукописи

ЛЮГАЕВ Егор Викторович

приобретенный синдром виллебранда. клиника. диагностика. течение.

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 МАЙ 2013

005058836

Санкт-Петербург 2013

005058836

Работа выполнена на кафедре педиатрии, эндокринологии и абилитологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Пшеничная Ксения Ивановна

Официальные оппоненты:

Алферов Вячеслав Петрович доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра педиатрии и неонатологии, профессор

Суворова Александра Владимировна доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра педиатрии №1 с курсом детских инфекций, профессор

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «10» июня 2013г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.087.03 в ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвигия России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: ул. Кантемировская, 16. Автореферат разослан « &( » мая 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Чухловина Мария Лазаревна

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Патология системы гемостаза в структуре клинической патологии человека занимает одно из ведущих мест, характеризуется высокой частотой, разнообразием и потенциально высокой опасностью геморрагических и тромботических заболеваний и синдромов (Чупрова A.B. 2007). По опыту ведущих гематологических клиник России, больные с геморрагическими диатезами в разные годы составляли около 40-50% от всех госпитализированных в специализированные гематологические отделения (Алексеев А.Н. 2008). Данное состояние может быть обусловлено как врождёнными видами патологии гемостаза, так и осложнением другого патологического процесса -приобретённой гемостазиопатией. В 70-80 % случаев повышенная кровоточивость бывает обусловлена недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза: тромбоцитопатиями и болезнью Виллебранда, которую многие исследователи относят к числу тромбощпопатий (Шитикова A.C., 2008, Шабалов HJL, 2012). Болезнь Виллебранда (6В) является генетически детерминированной патологией, симптоматика и диагностика которой достаточно хорошо изучена, но, тем не менее, до настоящего времени имеет немало нерешённых проблем (Румянцев А.Г., 2004). К таковым, в частности, относится изучение приобретенных дефектов фактора Виллебранда, названных в литературе приобретенным синдромом Виллебранда (ПСВ), аналогичным по клиническим проявлениям 6В у взрослых пациентов и у детей. (В.В. Долгов, П.В. Свирин, 2005, Federici А.В, 2011). По сравнению с достаточно изученными патогенетическими механизмами 6В, разработанными стандартами её диагностики и лечения, о ПСВ известно значительно меньше. Известны отдельные клинические описания ПСВ у взрослых пациентов, основанные на ретроспективных исследованиях (Federici A.B. 2007). Не вызывает сомнения, что прогнозирование возникновения и своевременная диагностика данного состояния необходимы для выработки адекватной тактики ведения пациента, позволяющей избежать геморрагических осложнений. Не менее важной является и дифференциальная диагностика ПСВ с 6В, требующей в ряде случаев, серьёзного гемостатического лечения, длительного наблюдения, выполнения рекомендаций в течение всей жизни. Гипердиагностика 6В влечет за собой излишние ограничения, ухудшая качество жизни пациента, имеет отчётливые негативные социально-экономические последствия.

В настоящее время известно, что ПСВ осложняет течение некоторых заболеваний и состояний, данные о частоте его встречаемости в популяции противоречивы (Federici A.B., 2011). Недостаточно изучены и особенности

клинической динамики ПСВ. Не существует чбтко отработанных рекомендаций о наиболее информативных лабораторных тестах для диагностики ПСВ. Не выработаны практические рекомендации для лечения и наблюдения пациентов с ПСВ, основанные на знании динамики клинико-лабораторных проявлений. Это порождает противоречивые подходы к тактике ведения пациентов с ПСВ от преувеличено активной гемостатической терапии и комплекса излишних режимных ограничений до необоснованного игнорирования вероятности геморрагических осложнений и отсутствия их профилактики. Ограниченность имеющихся данных о ПСВ у детей, наряду с распространённостью у них геморрагических синдромов, необходимость знания особенностей возникновения ПСВ при различных заболеваниях, динамики клинико-лабораторных показателей, а также дифференциально-диагностических приёмов с болезнью Виллебранда обусловили проведение настоящего исследования.

Цель исследования.

Уточнение критериев диагностики приобретенного синдрома Виллебранда для дифференцированного подхода к тактике ведения и диспансерному наблюдению за детьми с проявлениями геморрагического синдрома.

Задачи исследования:

1. Уточнить критерии диагностики приобретенного синдрома Виллебранда.

2. Оценить клинико-лабораторную динамику приобретенного синдрома Виллебранда у детей с различными видами патологии.

3. Изучить катамнез детей, перенесших приобретенный синдром Виллебранда.

4. Разработать практические рекомендации детям с подтверждённым синдромом Виллебранда.

Научная новизна.

Впервые изучены особенности клинических проявлений и изменений лабораторных тестов системы гемостаза у детей с ПСВ. Выявлена преобладающая моносимпгомность геморрагического синдрома и отсутствие гематомного компонента у детей с ПСВ. Проанализирована динамика клинических проявлений, лабораторных данных у пациентов с ПСВ, в том числе в катамнезе, и выявлено исчезновение проявлений повышенной кровоточивости и нормализация измененных лабораторных тестов при отсутствии обострения основного заболевания. Впервые с диагностической целью использован показатель отношения активности к уровню фактора Виллебранда (У\\Т:11СоМ£), и выявлено его снижение у 33,3% пациентов с ПСВ при манифестации геморрагического синдрома в периоде активности основного

заболевания и у 26,7% при стихании геморрагического синдрома и сохранении активности основного заболевания. Впервые показана специфичность данного теста в диагностике ПСВ, но, в то же время, ограниченная чувствительность данного показателя.

Практическая значимость результатов работы.

Предложены практические рекомендации по ранней диагностике приобретенного синдрома Виллебранда у детей с различными видами патологии. Предложены основные клинические и лабораторные показатели, позволяющие дифференцировать ПСВ и болезнь Виллебранда. Даны рекомендации по тактике ведения и наблюдению пациентов с ПСВ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Изменения лабораторных показателей при приобретенном синдроме Виллебранда аналогичны таковым при болезни Виллебранда. Характерной особенностью является преобладающее снижение активности фактора Виллебранда по сравнению с уровнем антигена фактора Виллебранда. Это может быть подтверждено также снижением показателя отношения активности фактора Вилебранда к антигену фактора Виллебранда (\Л№:11Са/А|»), являющимся специфическим тестом для ПСВ.

2. Приобретенный синдром Виллебранда может развиваться у детей любого возраста в качестве приобретенной гемостазиопатии при различных заболеваниях соматической, инфекционной и онкологической природы. Развитие ПСВ сопровождается проявлениями повышенной кровоточивости, аналогичными таковым при болезни Виллебранда, но отличающимися меньшей интенсивностью, более редким сочетанием нескольких геморрагических симптомов, благоприятным течением в динамике, вплоть до полного, стойкого прекращения кровоточивости.

3. При исчезновении активности патологического процесса, обусловившего развитие ПСВ, происходит нормализация лабораторных показателей в совокупности с угасанием геморрагического синдрома. Напротив, при сохранении активности основного заболевания изменения лабораторных показателей, типичных для ПСВ, а также проявления повышенной кровоточивости могут рецидивировать.

Апробация работы Результаты работы доложены и обсуждены на заседании кафедры педиатрии эндокринологии и абилитологии ФПК и ПП ГБУЗ ВПО «СПбГПМУ» Минздрава России, на 2-ой Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век», «Масловских чтениях».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рецензируемом издании ВАК.

Внедрение в практику Результаты работы внедрены в практическую деятельность ДГКБ №5, ДГБ №1, ГКБ №31, ДГБ №4, клиниках СПб ГПМУ, Консультативно-Диагностическом центре для детей г. Санкт-Петербурга, а также используются в учебном процессе кафедры педиатрии эндокринологии и абилитологии ФП и ДПО СПбГПМУ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с результатами исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 94 отечественных и 50 зарубежных источников, и приложений. Текст иллюстрирован 38 таблицами и 37 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Объектом исследования служили дети, находившиеся под наблюдением в консультативно-диагностическом центре для детей СПб в период с 1997 по 2012 г.г., а также пациенты отделения онкологии, гематологии с применением химиотерапии для детей Городской больницы №31 и отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1. Было сформировано 2 группы детей: основная группа, группа сравнения.

Основная группа состояла из 30 детей в возрасте от 1 года 4 месяцев до 17 лет. Все пациенты основной группы страдали каким-либо заболеванием или патологическим состоянием, способным, по данным литературы, привести к развитию ПСВ (табл. 1). Геморрагические проявления имели место впервые в период настоящего исследования. Критерием включения детей в основную группу явилось отсутствие в предшествующем анамнезе, как самого пациента, так и у его родственников, проявлений повышенной кровоточивости.

В группу сравнения вошли 33 пациента в возрасте от 2 лет 11 месяцев до 16 лет 3 месяцев с подтвержденной 6В. У 27 детей (81,8%) была подтверждена 6В 1 типа, у 6 человек (18,2%) тип болезни не был уточнен. Дети страдали в течение жизни повышенной кровоточивостью, а также имели отягощенный семейный гемостазиологический анамнез. Диагноз 6В был подтвержден лабораторными данными при трехкратном обследовании. Дети из этой группы в отличие от детей основной группы не имели заболеваний предрасполагающих к развитию ПСВ.

Распределение по полу и возрасту было практически одинаковым как в основной группе: 14 (46,6%) девочек и 16 (53,4%) мальчиков, так и в группе сравнения: 17 (51,5%) мальчиков и 16 (48,5%) девочек; в обеих группах преобладали дети школьного возраста.

Таблица 1

Виды патологии у детей основной группы

Вид патологии Основная группа

Число детей Частота в %

Острый лимфобласгный лейкоз 7 23,3

Пролапс митрального клапана 6 20

Талассемия 4 13,3

Эпштейн-Барр вирусная инфекция 2 6,7

Опухоль Вильмса 2 6,7

Острый миеломонобластный лейкоз 1 3,3

Острый миелобластный лейкоз 1 3,3

Прием препаратов вальпроевой кислоты 1 3,3

Гипотиреоз 3,3

Т-лимфобласшая лимфома 1 3,3

Т-клеточная лимфома 1 3,3

Хронический миелолейкоз 3,3

Врожденные пороки крупных артерий, агенезия почки 1 3,3

Бикуспидальный аортальный клапан, эктопическая почка 1 3,3

Всего 30 100

Методы обследования.

Методы обследования включали анализ клинико-анамнестических данных, лабораторные исследования, и статистическую обработку полученных результатов. Для анализа клинико-анамнестических данных у ребенка и членов его семьи использовалась анкета-опросник по А.С.Шитиковой, К.И.Пшеничной.

В процессе выполнения работы каждый пациент осматривался повторно от 2 до 7 раз. Лабораторные исследования и осмотры пациентов, для адекватной трактовки и оценки динамики, осуществлялись повторно: у пациентов основной 1руппы на фоне обострения сопутствующих заболеваний, и, по возможности, при отсутствии таковых. Каждого пациента обследовали как на фоне проявления геморрагий, так и вне обострения. Общий средний срок наблюдения составил для пациентов основной группы 3 года 4 месяцев, для группы сравнения - 6 лет 11 месяцев.

Лабораторные методы включали комплекс исследований, характеризующих состояние системы гемостаза. Клинический анализ крови выполнялся на гематологическом анализаторе фирмы Hoffman La Roche, с микроскопией мазка крови. Длительность кровотечения (ДК) определялась по методу Дыока - из мочки уха. Динамическая функция тромбоцитов исследовалась на автоматическом анализаторе Solar АР2110 по оценке индуцированной агрегации при изменении оптической плотности среды после добавления различных индукторов агрегации: раствором АДФ в малой и средней дозе, суспензией коллагена и раствором ристомицина. Исследование коагуляционного звена гемостаза выполнялось на

7

коагулометре STA Compact (Diagnostica Stago, Roche). Коагулограмма включала: АПТВ и индекс АПТВ, протромбиновый индекс, содержание фибриногена, определение тромбинового времени, Д-димеров, фактора VIII. Некоторым детям определялось время свертывания крови по Ли-Уайту. VWF:Ag определяли методом иммунотурбидиметрии на анализаторе STA Compact (Roche). VWF:RCo — ристомицин-кофакторная активность определялась на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02 с программным обеспечением регистрации результатов - в лаборатории свертывания крови РосНИИ Гематологии и трансфузиологии Санкт-Петербурга с использованием при анализе средних величин нормативных показателей, полученных в данной лаборатории: 55 - 160%. Для дополнительной оценки характера мультимеров фВ использовался показатель VWF:RCo/Ag. Нормальный уровень данного показателя составляет > 0,7, в случае преобладания в плазме низкомолекулярных мультимеров он снижен < 0,7 (А.В. Federici, 2008). Поскольку, при ПСВ, предполагается существование различных механизмов удаления из плазмы высокомолекулярных мультимеров фВ, определение данного показателя и его анализ в динамике имели существенное значение в решении поставленных задач. Обследование детей основной группы, с онкогематологической патологией выполнялось до начала полихимиотерапии и использования гемостатических средств.

В течение первого года наблюдения, соответствовавшего первичному трехэтапному лабораторному исследованию гемостаза дети основной группы получали лечение по показаниям, по поводу основного заболевания. Для уменьшения геморрагических проявлений в некоторых случаях назначались в качестве симптоматических средств — местные гемостатики (гемостатическая губка, 5% е-аминокапроновая кислота и пр.), а также этамзилат, препараты кальция, транексамовой кислоты, фитосборы курсами, не превышающими 10-14 дней. Показаний для использования других гемостатических средств и более продолжительной терапии у пациентов основной группы не было. Дети группы сравнения получали гемостатические средства регулярно курсами от 2 недель до 1 месяца на протяжении всего периода наблюдения после постановки диагноза 6В.

Методы статистической обработки данных.

При статистической обработке оценивались не только средние значения исследуемых показателей, но и частота встречаемости нарушений каждого из них, как в начале исследования, так и динамике. Статистическая обработка результатов лабораторных исследований была выполнена для тех показателей, которые имеют

доказанное диагностическое значение для 6В и которые были изменены у пациентов обеих исследуемых групп с наибольшей частотой: ДК, иАПТВ, показатели агрегации тромбоцитов с ристомицином (АР), VWF:Ag, VWF:RCo и отношение VWF:RCo к VWF:Ag.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью программного обеспечения Statistica 9.0 в оболочке Windows ХР. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов %2 с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрат и модуля ANO VA.

Результаты исследования и их обсуждение.

Изучение системы гемостаза у детей основной группы и группы сравнения производилось в два этапа. Первый этап включал в себя трехкратное исследование системы гемостаза при первом обращении пациента и представлял собой первичное обследование. Второй этап - исследование системы гемостаза в катамнезе.

Выявлены отличия в частоте изменений некоторых показателей у детей основной группы и группы сравнения (табл. 2).

Табл. 2

Частота изменений показателей гемостаза при первичном обследовании детей

основной группы и группы сравнения

Показатель Основная группа Группа сравнения Достоверно

гемостаза Кол-во Кол-во детей с % Кол-во Кол-во детей с % сть отличия

обследован измененным обследован измененным между

пых детей показателем ных детей показателем группами

Число Тр. 30 6 20 33 3 9,1

ДК 16 16 100 33 32 96,7

век 16 1 6,25 33 3 9,1

АЛТВ 16 1 6,25 32 7 21,9

иАПТВ. 16 6 37,5 32 20 62,5

Ф. VIII 2 0 0 11 3 27,3

VWF:Ag 30 17** 56,7** 33 зз** 100** р<0,001

VWF:RCo 30 13** 43,3** 31 1** 3,2** р<0,001

VWF:RCo/ 30 10** 33,3** 31 1** 3,2** р<0,001

Ag

АР 16 16 100 33 32 96,9

Показатель ДК, был изменен с высокой частотой в обеих группах. Достоверной разницы между группами не выявлено, что отражает наличие нарушений процессов первичного гемостаза у детей обеих групп с геморрагическим синдромом

микроциркуляторного типа, несмотря на определенные различия в механизмах этих нарушений.

Антиген фВ в основной группе был снижен достоверно реже, у меньшего числа детей (р<0,001), чем в группе сравнения (56,7% и 100% соответственно). Именно снижение VWF:Ag у всех детей группы сравнения служило основой диагностики у них 6В. Сниженная VWF:RCo, наоборот, чаще выявлялась среди детей основной группы (43,3%), чем в группе сравнения (3,2%). Показатель VWF:RCo/Ag имеющий, как известно диагностическое значение для выявления ПСВ, был ниже 0,7 у 33,3% детей основной группы и достоверно (р>0,001) реже он встречался сниженным среди детей группы сравнения - в 3,2% случаев (лишь у одного ребенка) (табл. 2).

Показатели АР, отражающие участие фВ в процессах тромбоцитарной адгезии, были изменены практически у всех детей обеих групп (100% и 96,9%), что закономерно при наличии как количественных, так и качественных дефектов фВ.

Индекс All I B был снижен у детей основной группы в 37,7% случаев, заметно реже, чем в группе сравнения в - 62,5%.

Основные отличия в частоте встречаемости измененных показателей системы гемостаза у пациентов исследуемых групп заключаются в более редком снижении VWF:Ag при ПСВ, у детей основной группы. В то же время у этих пациентов чаще отмечено снижение VWFrRCo и VWF:RCo/VWF:Ag <0,7. В динамике у детей основной группы чаще отмечалась нормализация АР за счет первой волны агрегации. Это можно расценивать, как один из показателей повышения активности тромбоцитарного звена гемостаза, что соответствует положительной динамике геморрагического синдрома.

Число измененных лабораторных показателей в количестве четыре и более имело место лишь в 11,3% наблюдений среди детей основной группы и у одной трети детей в группе сравнения (35,7%), а изменение лишь одного из показателей напротив, выявлено в 40,3% случаев у детей основной группы и у 13,3% детей группы сравнения. В динамике в основной группе, в отличие от группы сравнения, заметно существенное уменьшение числа детей с тремя и более измененными лабораторными показателями и увеличение числа детей с единственным измененным лабораторным тестом. Характер сочетаний измененных лабораторных показателей указывает на одинаковую направленность нарушений в системе гемостаза, вызванных изменением количества и/или качества одного и того же гемостатического белка - фВ.

Таким образом, набор типичных для диагностики лабораторных тестов как при ПСВ, так и при 6В практически не отличается, в то время как частота встречаемости изменения VWF:Ag, VWF:RCo, VWF:RCo/Ag заметно различается между группами.

В основной 1рунпе не редко обнаруживалось ограниченное число измененных лабораторных тестов, вплоть до наличия единственного нарушенного показателя.

В динамике частоты встречаемости измененных лабораторных показателей в течение первичного обследования выявлен ряд особенностей. Частота увеличенного показателя ДК постепенно снижалась от одного эпизода обследования к другому, и при третьем обследовании число детей с измененным ДК уменьшилось вдвое, по сравнению с первичным, составив соответственно 53,3% и 100% у детей основной группы. Частота увеличенного индекса АПТВ в основной группе снижалась от первого обследования к третьему. Аналогично изменялась частота снижения У\\Т:КСо. В основной группе при третьем обследовании, когда геморрагический синдром, как правило, отсутствовал или существенно уменьшался, не отмечалось пациентов со сниженным антигеном фВ и измененным иАПТВ. Такая же тенденция отмечалась в группе сравнения, но и при третьем обследовании эти показатели оставались измененными у значительного числа детей: у 50% и 41,9% соответственно. Частота встречаемости пациентов со сниженной АР в основной группе во втором (75%) и третьем (60%) исследованиях значительно уменьшилась по сравнению с исходной (100%). В группе сравнения этот показатель также уменьшился, хотя динамика была менее выраженной от 96,9% при первом обследовании до 80,6% при третьем.

Табл. 3

Средние значения некоторых показателей системы гемостаза при первичном

трехкратном обследовании

Показатель Основная группа Группа сравнения

I II III I II III

ДК 6,1±0,16 5,1 ±0,22 4,5±0,21 6,9±0,19 6,0±0,2 5,2±0,21

*□ * *□ *□□ * *□□

(п=16) (п-16) (п=14) (п=33) (п=33) (п=30)

иАПТВ 1,1±0,013 1,05±0,017 1 ± 0,008 1,06±0,043 1,08±0,015 1,01 ±0,048

□ □ (п—16) (п=16) □ □ (п=16) (п=32) (п=33) (п=31)

О Лат. Период 19,9±2,6 15,4±1,9 17,7±1,6 18±1,6 18,9±1,5 18,4±1,4

(п=16) (п=16) (п=15) (п=33) (п=33) (п=32)

Скорость на 30" 12,9 ±1,7 21,1 ±3,2 25,8 ±2,9 14,3 ± 1,9 21,5 ±3,2 17,7 ± 1,8

□ (п—16) (п—16) *□ (п=15) (п=33) (п=33) * (п=32)

Макс. 28,9 ± 4,5 36,6 ± 4,6 36,6 ±2,8 32 ± 1,4 30,7 ± 2 36,1 ± 1,4

Я Амплитуда □ (п=16) □ (п=33) (п=33) (п=32)

3 а (п=16) (п=15)

І 2 1-і о Время 137,5 ± 9,8 98,5 ± 10,1 99,1 ± 7,8 144,9 ± 6,5 131,5 ±6,2 127,3 ±6

& а достижения □ * *□ О * *□

с & макс.амплитуды (п=1б) (п=16) (п=15) (п=33) (п=33) (п=32)

*-р<0,05; **-р<0,001 - разница между группами; П-р<0,05; □□-р<0,001 -разница между 1 и 3 обследованием внутри группы.

11

ДК у пациентов обеих групп являлась наиболее часто нарушенным показателем, иногда единственным - у детей основной группы. Среднее значение ДК было увеличено в основной группе и группе сравнения: до 6,1 мин., и 6,9 мин. соответственно (р<0,05). Данный показатель снижался от первого исследования к третьему в обеих группах, подтверждая наличие положительной динамики. В основной группе при третьем исследовании среднее значение показателя практически достигло нормы, составив 4,5±0,21, что соответствовало положительной динамике основного заболевания и прекращению проявлений кровоточивости, и оставалось более заметно увеличенным при третьем исследовании у детей группы сравнения 5,2±0,21 (табл. 3).

В динамике от первого обследования к последнему средние значения показателей АПТВ, иАГГГВ, VWF:Ag в группе детей с ПСВ нормализовались практически у половины пациентов, у остальных - имели отчетливую тенденцию к нормализации. В группе детей с 6В имела место лишь тенденция к улучшению данных показателей. Нормализация показателей в основной группе свидетельствует о нормализации функциональной активности фВ, что позволяет предполагать транзиторный характер изменений активности фВ. Нарушенная АР у детей группы сравнения даже в период отсутствия у них проявлений повышенной кровоточивости указывает на сохраняющийся риск возникновения геморрагий.

Средний уровень VWF:Ag статистически значимо различался между группами: в основной группе 77,9±3,2%, у пациентов с 6В 50,8±2,4%. Средний уровень VWF:RCo был достоверно (р<0,001) ниже у детей основной группы, чем в группе сравнения: соответственно 72,8% и 108,1% (табл. 4). Показатель ХПЛТЛСо/Ад был также достоверно (р<0,001) снижен в основной группе и составил соответственно 0,84 ± 0,06 против 1,2 ± 0,06 в группе сравнения. Показатель УЛУБА^ при этом у них мог оставаться в пределах нормы. Изменения У\\Т:КСо и УШ^СоМ^ отражают наиболее существенные процессы патогенеза ПСВ: в результате действия различных механизмов из циркуляции удаляются высокоактивные молекулы фВ с высокой ММ. Низкомолекулярные мультимеры могут оставаться в плазме в довольно высокой концентрации, достаточной для поддержания общего уровня антигена фВ выше нижней границы нормы. Можно предположить, что с этим было связано практически полное отсутствие у пациентов с ПСВ кровоточивости по смешанному типу: достаточный уровень \Г\УБ:А§ предполагает и нормальное содержание фактора VIII в плазме, с дефицитом которого мог быть связан гематомный компонент смешанного типа кровоточивости при 6В. Такой вариант сочетания измененных лабораторных тестов: сниженная \ПУР:ЯСо, VWF:RCo/Ag <0,7 при нормальном уровне VWF:Ag в

настоящем исследовании выявлен только у пациентов основной группы. В целом, в проведенном исследовании наиболее выраженные отличия между группами выявлены именно в тестах У\\Т:КСо и УЙФЛСоМ^ (табл. 4).

Табл. 4

Средние значения антигена, активности и отношения активности к антигену фВ

в основной группе и группе сравнения

Показатель Основная группа Группа сравнения Достоверность отличия

(%) 77,9 ± 3,2 (п=30) 50,8 ± 2,4 (п=33) р<0,05

VWF:Ag среди детей со сниженным уровнем (%) 47,8 ±3,1 (п=17) 50,8 ±2,4(п=33)

УШ'ЛСо (%) 72,8 ± 7,2 (п=30) 108,1 ±6,3 (п=31) р<0,001

У\УР:11Со среди детей со сниженным уровнем (%) 45,4 ± 11,2 (п=13) 54 (п=1)

УШ^ЯСоМ^ 0,84 ± 0,06 (п=30) 1,2 ± 0,06 (п=31) р<0,001

УШ^ЫСоА^. среди детей со сниженным уровнем 0,57 ±0,15(п=11) 0,67 (п=1)

Рис. 1 Количество симптомов повышенной кровоточивости в исследуемых группах

Вторым этапом настоящей работы явился анализ геморрагического синдрома и его динамика у детей исследуемых групп. Проявления повышенной кровоточивости отмечались у 28 из 30 детей основной группы. Двое детей из числа онкогематологических больных (с Т-лимфомой и хроническим миелолейкозом) не имели исходно геморрагических проявлений, но обнаруженные у них нарушения лабораторных показателей, характерных для дефектов фВ, позволили включить их в основную группу. В группе сравнения у всех 33 детей отмечались проявления геморрагического синдрома.

Основная группа

в 3 симптома и более ] % 2 симптома ш 1 симптом

Группа сравн^"""

я 3 симптома и более я 2 симптома ¡2 1 симптом

Среди детей основной группы отчетливо преобладали пациенты с ограниченным числом геморрагических симптомов: у 53,3% детей с ПСВ имел место только один из симптомов повышенной кровоточивости, в то время как в группе сравнения это отмечалось лишь у 3%. Наличие трех и более геморрагических синдромов, напротив, отмечено у 78,8% детей группы сравнения и лишь у 10% детей основной группы (рис. 1).

Наиболее часто встречающимися проявлениями повышенной кровоточивости микроциркуляторного типа у детей обеих групп являлись носовые кровотечения и «синячковость»: легкое появление, длительное угасание и массивность экхимозов, а также их неадекватность полученной травме (рис.2). Достоверно чаще эти проявления встречались среди детей группы сравнения (р<0,001). Другие признаки кровоточивости встречались несколько реже, у детей обеих групп. Структура и характер проявлений повышенной кровоточивости схожи в обеих группах, но выявлены определённые особенности у детей с ПСВ. Более частая встречаемость некоторых из них в группе сравнения связана с более частым сочетанием нескольких геморрагических симптомов, развивающихся одновременно у пациентов этой группы. У детей с ПСВ отсутствовали гематомы и обильные кровотечения после травм, в отличие от детей группы сравнения. Носовые кровотечения имели меньшую продолжительность и интенсивность и чаще останавливались самостоятельно (рис. 3).

87,9

О -:■

Основная группа ш Носовые кровотечения V Мелкоточечные геморрагии и Обильные месячные ® Кровоизлияния в склеры !Ш Кровотечения после удаления зубов

Группа сравнения в Экхимозы

'/у Кровотечения из десен ? Длительное заживление ран о Появление гематом 'X Кровотечения после травм

Рис 2 Основные проявления повышенной кровоточивости в основной группе и группе сравненияв (%).

Умеренное

<шшяи»Основная группа \ еа а Группа сравнения

Интенсивное

!

Останавливается 6/_:. , „

>10 мин.

пособиями

I______________1

Рис. 3. Сравнение интенсивности, длительности и способа остановки носовых

кровотечений в обследуемых группах.

Динамика геморрагического синдрома, как и динамика лабораторных данных оценивалась дважды: в период первичного трехкратного обследования и в катамнезе. Оценка динамики геморрагического синдрома в течение первичного обследования была проведена у 28 детей основной группы и у всех детей группы сравнения (рис. 4). У 5 (17,9%) человек из основной группы проявления геморрагического синдрома прекратились, 1 ребенок переносил Эпштейн-Барр вирусную инфекцию, 4 страдали онкологическими заболеваниями. У 9 (32,1%) пациентов основной группы геморрагический синдром за время наблюдения уменьшился (5 из них страдали онкогематологическими заболеваниями, 4 другими видами патологии). Проявления повышенной кровоточивости у остальных 14 (50%) детей заметно не изменились. В группе сравнения за время первичного обследования проявления повышенной кровоточивости уменьшились у 12 человек (36,4 %), не изменились у 21 (63,6%) ребенка.

> Геморрагический синдром отсутствовал

и Геморрагический синдром имел положительную динамику и постепенно угасал

в Гемморрагический синдром сохранился

Рис. 4. Динамика геморрагического синдрома у детей основной группы и группы

сравнения в течение первичного трехкратного обследования.

15

Легкое 100, -т....

Основная группа Группа сравнения

Таким образом, динамика геморрагического синдрома при ПСВ на ранних этапах его развития мало отличалась от таковой при болезни Виллебранда. Только у небольшого числа детей основной группы геморрагический синдром мог исчезнуть, чего не происходило при 6В.

Катамнез был изучен у 16 из 30 пациентов основной группы, т.к. необходимость проведения 14 детям с онкогематологической патологией специфической терапии не позволила исследовать их гемостазиологический катамнез. В группе сравнения катамнез был проанализирован у всех 33 детей.

.> Геморрагический синдром отсутствовал

йг Геморрагический синдром имел положительную динамику и постепенно угасал

в Гемморрагический синдром сохранился

Рис. 5 Динамика геморрагического синдрома у детей основной группы и группы сравнения в катамнезе.

У детей основной группы длительность периода проявлений повышенной кровоточивости оказалась меньше, чем в группе сравнения. Положительная динамика и отсутствие рецидивов выявленных у детей основной группы заболеваний, ассоциированных с развитием ПСВ, сопровождалось, как и предполагалось, прекращением рецидивирования геморрагического синдрома у 8 из 16 человек (50%). Это были пациенты, переносившие Эпштейн-Барр вирусную инфекцию, гипотиреоз, 5 детей имели пролапс митрального клапана. Положительная динамика геморрагических проявлений была отмечена у остальных 8 человек, страдавших заболеваниями, при которых терапия, направленная на полное излечение по разным причинам не проводилась или не была эффективной и, соответственно, сохранились механизмы, отвечающие за развития ПСВ (рис. 5).

В группе сравнения у 27 из 33 (81,8%) пациентов геморрагический синдром сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. Периодически рецидивы кровоточивости прекращались, но через определённое время отмечались снова. У 10 детей (30,3%) геморрагический синдром имел такой же характер и интенсивность, как

Основная группа

Группа сравнения

в начале. Проявления повышенной кровоточивости стали менее выражены после пубертатного периода у 17 из 33 детей (51,5%), однако полностью не прекратились. У 6 (18,2%) из 33 пациентов в возрастном интервале 15-18 лет период отсутствия кровоточивости составил от 1 до Зх лет. Как показали наблюдения, нарушения качества жизни пациентов не отмечалось, однако все дети группы сравнения имели более стойкие и интенсивные проявления кровоточивости по сравнению с детьми основной группы.

Таким образом, в катамнезе в основной группе геморрагический синдром полностью исчезал или существенно ослабевал, в то время как у детей группы сравнения рецидивировал во всех случаях, даже после длительного периода клинического благополучия. Динамика геморрагического синдрома у детей основной группы отчетливо зависела от характера и динамики основного заболевания, а интенсивность геморрагий была весьма умеренной.

Табл. 5.

Показатели системы гемостаза при катамнестическом исследовании в основной

группе и группе сравнения.

Показатель Основная группа Группа сравнения Достоверность различия

Длительность кровотечения 4,64 ± 0,48 5,6 ± 0,19

иАПТВ 0,99 1,14

Фактор VIII 70,9 ±(0,8) 86 ±12,7

Антиген фВ. 92,5 ± 25,8 73,6 ±25 р<0,05

Активность фВ. 63,75 ± 17,6 104,2 ±32,8 р<0,001

Отношение активность/антиген 0,89 ±0,17 1,46 ±0,35

Агрегация с ристомицином Лат. Период 18,2 ±2,8 15,5 ±1,7

Скорость на 30" 27,8 ± 3,6 32,5 ±4

Макс. Амплитуда 49,1 ± 5,1 37,8 ±3,1

Время достижения макс амплитуды 99,2 ±12,9 109,9 ±8,5

В катамнезе детей основной группы отмечалась существенная положительная динамика большинства лабораторных показателей, измененных в периоде первичного обследования, на фоне максимальной выраженности геморрагического синдрома. Увеличилось число детей с минимальным набором измененных лабораторных показателей с 30% до 68,7%, не выявлено детей с нарушениями трёх и более тестов. Показатель ДК отчетливо уменьшился по сравнению с первоначальными данными от 6,1 мин до 4,6 мин и оказался более низким, чем у детей группы сравнения в отдаленные сроки - 5,6 мин (табл.5). Выявлена нормализация индекса АПТВ (0,99),

сохранявшегося увеличенным у детей группы сравнения (1,14). Заметно улучшились показатели агрегации тромбоцитов с ристомицином. Максимальная амплитуда первой волны агрегации увеличилась с 28% до 49%, в то время как у детей группы сравнения она возросла менее отчетливо по сравнению с данными первичного обследования от 32% до 37,8%. Этот показатель оставался отчётливо более низким, по сравнению с таковым у детей основной группы, что вместе с сохраняющимся более длительным временем ее достижения (99" у детей основной группы и 109" - в группе сравнения) свидетельствует о существенном улучшении ристомициновой агрегации в основной группе и сохраняющихся нарушениях у детей группы сравнения. Изменения данных показателей позволяет сделать вывод о сохранении нарушений процессов адгезии тромбоцитов преимущественно у детей с 6В.

Уровень антигена фВ, сниженный в периоде первичного обследования у 56,7% детей основной группы, в катамнезе оказался сниженным всего у 4 из 16 детей - 25%, в то время, как в группе сравнения этот показатель, будучи измененным в начале у всех 100% детей, оставался сниженным в катамнезе в 68,7% случаев, что существенно превышает данные в основной группе. Средние значения ЛГШ?^ в катамнезе в основной группе и в группе сравнения составили соответственно 92,5% и 73,6% (р<0,001).

Другая динамика имела место у показателя активности фВ. Будучи изначально сниженным у 44,3% детей основной группы, он остался таковым у 50%. В группе сравнения этот показатель остался сниженным только у 1 из 33 детей в катамнезе. Среднее значение данного показателя в катамнезе для основной группы было соответственно, достоверно более низким против такового в группе сравнения: 63,7% и 104,2% (р<0,001). На снижение активности фВ в отдаленные сроки, возможно, оказывала влияние сохраняющаяся активность основного заболевания, отмеченная у 8 из 16 детей (50%), то есть с той же частотой, что и сниженная активность фВ. Сохраняющаяся пониженная активность фВ у отдельных пациентов, вероятнее всего, может указывать на повышенный риск рецидивов геморрагического синдрома на фоне имеющихся других видов патологии (тапассемия, пролапс митрального клапана, приём препаратов вальпроевой кислоты). Остальные 8 пациентов, обнаружившие нормализацию лабораторных показателей, не отмечали и рецидивов геморрагического синдрома. Показатель УЭДР^СоМ^ в катамнезе был снижен всего лишь у 1 из 16 детей основной группы.

Динамика лабораторных показателей в целом соответствовала динамике клинических проявлений у детей обеих групп. Нормализация или значительное улучшение лабораторных показателей у детей основной группы соответствовали

исчезновению или стиханию проявлений геморрагического синдрома. Отсутствие выраженной динамики лабораторных тестов соответствовало и повторяющимся эпизодам повышенной кровоточивости. Подобные соответствия характерны и для детей, страдающих болезнью Виллебравда. В настоящем исследовании нормализация лабораторных тестов в группе детей с 6В происходила крайне редко, и проявления повышенной кровоточивости имели продолжительную ремиссию (до Зх лет) лишь у 6 человек (18,2%). По совокупности полученных данных можно предполагать, что клинические и лабораторные признаки ПСВ могут полностью купироваться при условии прекращения активности основного заболевания. При 6В врожденный характер дефекта системы гемостаза обусловливает волнообразное течение, и риск развития геморрагий различной тяжести в течение всей последующей жизни сохраняется. На это указывают отсутствие отчетливой положительной динамики лабораторных показателей и сохраняющиеся рецидивы геморрагического синдрома.

Выводы.

1. Приобретенный синдром Виллебранда возникает у детей любого возраста с неотягощенным гемостазиологическим анамнезом на фоне заболеваний различной природы в виде транзиторных геморрагических проявлений и изменений лабораторных тестов аналогичным таковым при 6В.

2. В период манифестного геморрагического синдрома у детей с ПСВ, как и у детей с болезнью Виллебранда отмечаются изменения лабораторных показателей: увеличение длительности кровотечения по Дъюку, индекса АПТВ, нарушенная агрегация тромбоцитов с ристомицином за счет увеличения латентного периода, сниженной скорости агрегации на 30 секунде и увеличения времени достижения максимальной амплитуды. Степень выраженности нарушений, частота их сочетаний при ПСВ достоверно меньше чем при болезни Виллебранда, у 33,9% детей обнаружено нарушение лишь одного из этих показателей.

3. На фоне обострения геморрагических проявлений отмечается сниженный уровень УОТ:А§ у 56,7% (38,6%-73,6%) детей с ПСВ и у 100% (97,0%-100%) детей с болезнью Виллебранда. При исчезновении симптомов УМ^Ад нормализуется у пациентов с ПСВ и остается сниженным у 67,7% (51,0%-82,3%) детей с 6В.

4. Показатели активности фактора Виллебранда и ее отношения к уровню антигена достоверно снижены при ПСВ по сравнению с таковыми при болезни Виллебранда. В 50% случаев они остаются сниженными в течение длительного времени у детей с ПСВ, что обусловлено характером основного заболевания, и указывает на сохраняющуюся вероятность повышенной кровоточивости. Показатель, отношения к активности фактора Виллебранда обладает высокой

специфичностью, обнаруживая изменения практически только у пациентов с ПСВ, но отличается невысокой чувствительностью.

5. Особенностями геморрагического синдрома при ПСВ в отличие от такового при 6В является наличие у большинства пациентов - в 53,6%, одного вида геморрагических проявлений, полисимптомность отмечается значительно реже - у 7,1% детей. С наибольшей частотой при ПСВ имеют место носовые кровотечения - в 50%, отличающиеся умеренной интенсивностью в 80% случаев и непродолжительностью у 73,3% и кожный геморрагический синдром микроциркуляторного типа - в 43,3%.

6. Диагностика ПСВ у детей должна быть основана на наличии геморрагического синдрома микроциркуляторного типа у пациентов с неотягощенным гемостазиологическим анамнезом на фоне различных заболеваний; изменении характерных лабораторных показателей: длительности кровотечения, индекса АПТВ, агрегации тромбоцитов с ристомицином, а также активности фактора Виллебранда и отношения активности к антигену фактора Виллебранда, в некоторыъх случаях - антигена фактора Виллебранда. Наличие хотя бы одного вида геморрагий и одного измененного лабораторного показателя является диагностически значимым в диагностике ПСВ при наличии основного заболевания. Дополнительным подтверждением диагноза является соответствующая положительная динамика клинико-лабораторных данных на фоне динамики основного заболевания.

7. Катамнез детей с ПСВ отличается отсутствием геморрагических проявлений и нормализацией лабораторных данных в 46,7% случаев; минимальными эпизодами геморрагий и выраженной положительной динамикой лабораторных показателей у 50% детей, в отличие от пациентов с болезнью Виллебранда, имевших во всех наблюдениях рецидивы геморрагического синдрома и изменения лабораторных показателей даже в периодах длительного клинического благополучия.

Практические рекомендации.

1. При возникновении геморрагического синдрома, даже в виде единственного вида геморрагий, у детей на фоне заболеваний: острый лейкоз, лимфома, Эпштейн-Барр вирусная инфекция, талассемия, гипотиреоз; состояний, сопровождающихся гемодинамическими нарушениями и некоторых других состояний, рекомендовано уточнение гемостазиологичесвого анамнеза ребенка и членов семьи и лабораторное обследование для диагностики системы гемостаза в данный период времени.

2. Лабораторное обследование для диагностики ПСВ должно включать определение длительности кровотечения, индекса АПТВ, активность фактора VIII, исследование динамической функции тромбоцитов с определением агрегации с ристомицином, а также активность фактора Виллебранда, уровень антигена фактора Виллебранда и отношение показателя активности к уровню антигена.

3. Для подтверждения приобретенного характера дефекта фактора Виллебранда необходимо оценивать динамику клинических проявлений геморрагического синдрома в совокупности с динамикой лабораторных данных на фоне лечения основного заболевания.

4. Клинические проявления геморрагического синдрома, характерные для ПСВ не требуют активной гемостатической терапии, пациентам показано лечение основного заболевания с использованием симптоматических гемостатических средств: фитотерапия, препараты кальция, магния. Ограничения в приеме некоторых препаратов (дезагреганты, салицилаты и др.), противопоказанных при болезни Виллебранда, носят временный характер. При необходимости проведения инвазивных процедур, оперативных вмешательств объем дополнительной гемостатической терапии определяется индивидуально с учетом данных дополнительного исследования гемостаза.

5. Для уточнения рекомендаций в отдаленные сроки целесообразно изучение катамнеза пациентов, имевших какие-либо геморрагические симптомы на фоне различных патологических состояний. Дети, перенесшие ПСВ, в отличие от пациентов с болезнью Виллебранда, не требуют в дальнейшем специальных курсов гемостатического лечения, ограничений физических нагрузок, каких-либо специфических рекомендаций по диете и образу жизни.

Список опубликованных работ

1. Люгаев, Е.В. Геморрагический синдром у детей и подростков с маркерами наследственной тромбофилии // К.И. Пшеничная, Т.А. Мельникова, Е.В. Люгаев // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского - 2009, т. 87, №4 - С. 64-68.

2. Люгаев, Е.В. Диагностика вторичного синдрома Виллебранда у детей: клинико-анамнестические данные // К.И. Пшеничная, Е.В. Люгаев// Педиатр - 2011, т. 2, № 1 -С.-32-35.

3. Люгаев, Е.В. Особенности геморрагического синдрома у детей с приобретенными и врожденными нарушениями фактора Виллебранда // Е.В. Люгаев, О.Г. Головина, К.И. Пшеничная // Педиатр - 2013, т. 4, №1 - С. 78-86.

4. Люгаев, Е.В. Особенности системы гемостаза у детей с врожденными ангиодисплазиями// КН. Пшеничная, Д.Д. Купатадзе, В.В. Набоков, ЕВ. Люгаев// Вестник гематологии - 2011, т. 7, №2 - С. 73-77.

5. Люгаев, Е.В. Клинические проявления вторичного синдрома Виллебранда у детей// К.И.Пшеничная, ЕЗ Люгаев// Сборник трудов IV региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург 2011», 24-25 марта 2011 г. -СПб., 2011,-С. 102-103.

6. Люгаев, Е.В. Нарушения системы гемостаза у детей с врожденными аномалиями сосудистой стенки // К.И. Пшеничная, ТА. Мельникова, ЕВ. Люгаев // Актуальные вопросы педиатрии: сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 90-летию ГБУЗ ПК «Детская городская клиническая больница № 3», 9 апреля 2013г. -Пермь, 2013. - С. 172-177.

Список используемых сокращений.

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АР - агрегация тромбоцитов с ристомицином 6В - болезнь Виллебранда ВСК - время свертывания крови ДК — длительность кровотечения

иАПТВ — индекс активированного парциального тромбопластинового времени

ММ - молекулярная масса

^О - иммуноглобулин Є

ПСВ - приобретенный синдром Виллебранда

Тр - тромбоциты

ф.УШ - фактор свертывания VIII

фВ — фактор Виллебранда

ЛПУБ: Ag - антиген фактора Виллебранда

ЛП^БЛСо - ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда \ЛУРАСа/А§ — отношение ристоцетинкофакторной активности фактора Виллебранда к антигену фактора Виллебранда

VWF:CBA/Ag - отношение коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда к антигену фактора Виллебранда

Лицензия N 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 18.03.2013. Ф-т 60x84'/,6- Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. _Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. N 33_

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМУ. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.