Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Применение Увинской сульфатной натриево-кальциевой минеральной воды в лечении детей с хроническим гастродуоденитом

На правах рукописи

АПОЛОНСКАЯ Елена Юрьевна

ПРИМЕНЕНИЕ УВИНСКОЙ СУЛЬФАТНОЙ НАТРИЕВО-КАЛЬЦИЕВОЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ВОДЫ В ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ГАСТРОДУОДЕНИТАМИ

14.00.09 - Педиатрия

14.00.51 -Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Ямолдинов Равиль Нуртынович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Владимирский Евгений Владимирович кандидат медицинских наук, доцент Жуйкова Галина Вячеславовна

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится « 2004 г.

в часов на заседании диссертационного совета К.208.029.02 при

Ижевской государственной медицинской академии по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ижевской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

кандидат медицинских наук, доцент Казакова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Хронические болезни органов пищеварения относятся к числу наиболее часто встречающихся заболеваний детского возраста (Г.В. Жуйкова, 1997; А.М. Запруднов, 1998; А.И. Волков, ЕЛ. Усанова, 2002; А.А. Баранов и соавт., 2002; и др.). В Удмуртской Реснублике распространенность ее составляет 564,1 %о (Р.Н. Ямолдинов, 2003). Ведущее место в структуре заболеваемости занимает патология ВОПТ (Г.В. Римарчук и соавт., 2000; Г.Н. Образцова и соавт., 2002; Н.И. Аверьянова и соавт., 2004; и др.).

Разнообразие патогенетических механизмов повреждения слизистой оболочки ЖКТ, высокий риск хронизации и утяжеления заболевания свидетельствуют о необходимости проведения комплексной терапии и этапной реабилитации заболеваний органов пищеварения у детей, которая учитывала бы возможности сочетанного воздействия на общие и местные механизмы патогенеза (А.М. Запруднов, 1995; П.Л. Щербаков, 1998; В.П. Булатов и соавт., 1999, и др.). Особое место среди них занимает бальнеотерапия (К.И. Григорьев, А.М. Запруднов, 2002; I.D. Bos, 1996).

В фундаментальных и клинических исследованиях показана способность питьевых минеральных вод оказывать влияние на активность окислительно-восстановительных процессов, стимулировать выделение интестинальных гормонов (Е.Б. Выгоднер, 1987), регулировать функцию желудочных желез и процессы регенерации слизистой желудка (A.M. Корепанов и соавт., 1994; Ю.В. Горбунов, 1998; СП. Субботин, 2002; А.Ю. Горбунов, 2004; Г.Л. Вологжанина, Е.В. Владимирский, 2004), моторную функцию его (А.Г. Саакян, 1983), стимулировать процессы желчеобразования и желчеотделения (А.М. Корепанов, Ю.В. Горбунов, 1997; Л.Е. Вейс, 2000; Г.И. Абдуллина, 2002; F. Grossi, S. Mastroiani, 1990), выделение панкреатического сока, оказывать иммунокорригирующее действие (О.А. Шапкина и соавт., 2001).

В Удмуртской Республике в поселке Ува выведена питьевая, слабощелочная (рН-7,8), среднеминерализованная (М-7,3

минеральная вода со стабильным химическим составом и высоким суточным дебитом. В настоящее время доказана высокая эффективность ее при лечении хронических атрофических гастритов у взрослых (A.M. Корепанов, Ю.В. Горбунов, 1997, 2000; Ю.В. Горбунов, 1998; С.П. Субботин и соавт., 2001; А.Ю. Горбунов, 2004). Химический состав УМВ позволяет предположить возможность использования ее так же в лечении детей с патологией ВОПТ. Цель исследования.

Разработать и обосновать методики лечения и реабилитации детей с хроническими гастродуоденитами с применением Увинской сульфатной натриево-кальциевой минеральной воды. Задачи исследования:

1. Изучить влияние УМВ на функциональное состояние желудка и ДПК у детей при однократном ее приеме.

2. Оценить эффективность УМВ у детей с ХГД в процессе курсового лечения по клиническим, функциональным, морфологическим параметрам.

3. Исследовать влияние однократного приема и курсовой терапии УМВ на состояние некоторых нейрогормональных регуляторных факторов (ТТГ, Тз,Т4, СТГ, кортизол, гастрин, инсулин).

4. Определить показания для применения УМВ и разработать оптимальные режимы питьевой бальнеотерапии детей с ХГД.

Научная новизна:

Впервые изучено действие УМВ на кислотообразующую функцию желудка по данным суточной рН-метрии. Впервые исследовано влияние различных доз и температурных режимов приема УМВ на протеолитическую активность желудочного сока у детей. Доказано положительное влияние УМВ на секреторную и моторную функции желудка, состояние местных неспецифических факторов защиты и резорбтивную функцию ДПК. В условиях «острых» наблюдений отработаны оптимальные режимы приема УМВ при ХГД у детей. В реализации терапевтического эффекта УМВ показано важное значение

нейрогормональной системы, патогенетических и саногенетических факторов пищеварительной системы. При этом впервые исследована динамика влияния разового приема УМВ на состояние нейрогуморальной регуляции в процессе курсового питьевого лечения.

Практическая значимость.

Доказана терапевтическая эффективность УМВ при ХГ и ХГД у детей. Предложены методики внутреннего применения УМВ у детей при заболеваниях желудка и ДПК. Разработанные оптимальные режимы применения УМВ в условиях специализированных гастроэнтерологических и общесоматических стационаров, детских санаториев и поликлиник повысят эффективность лечения детей с заболеваниями ВОПТ и позволят снизить лекарственную нагрузку на организм ребенка.

Экономическая эффективность применения УМВ в условиях гастроэнтерологического отделения (на 60 коек) составляет 844956 (восемьсот сорок четыре тыс. девятьсот пятьдесят шесть) рублей в год (в ценах 2004 года).

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V научно-практической конференции «Современные тенденции развития гастроэнтерологии» (Ижевск, 2000), Ш Медицинском конгрессе молодых ученых России (Ижевск, 2000), II Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях» (Ижевск, 2002), конференции по вопросам организации санаторно-курортной помощи в ООО «Санаторий Ува» (Ува, 2002), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы курортологии» (Пермь, 2004).

Внедрение.

Результаты исследования используются в практической работе врачей-педиатров санатория «Ува», Республиканской детской клинической больницы, детских ЛПУ г. Ижевска и УР.

Положения, выносимые на защиту.

1. Однократный прием УМВ у детей с ХГД положительно влияет на функциональное состояние желудка, нормализуя его моторику, кислотность, оказывая антацидное действие и дуоденально-депрессорный эффект.

2. Курсовое применение Увинской минеральной воды у детей с ХГД положительно влияет на клинические симптомы заболевания, моторную и секреторную функции гастродуоденальной зоны, состояние местных неспецифических факторов защиты слизистой оболочки желудка и некоторые нейрогормональные регуляторные механизмы.

3. Оптимальной для внутреннего приема при хронических гастритах, гастродуоденитах является разовая доза УМВ 3 мл/кг массы тела при температуре 37°С.

Структура диссертации:

Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 358 источников, из них 303 отечественных и 55 иностранных, иллюстрирована 34 таблицами, 11 рисунками и 2 выписками из историй болезни.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Обследовано 274 ребенка в возрасте от 6 до 16 лет, в том числе с ХГД с повышенной кислотообразующей функцией желудка (п=130), с ХГД с сохраненной кислотообразующей функцией (п=137), с ХГ с пониженной кислотностью (п=7).

У 172 больных действие УМВ изучалось по результатам исследований, полученным после однократного приема УМВ («острые» наблюдения), у 24 больных - при курсовом лечении на фоне базисной терапии в условиях гастроэнтерологического отделения и у 35 детей при монотерапии в амбулаторных условиях. В группу сравнения вошли 43 ребенка, идентичных по нозологической форме, полу, возрасту, проводимой базисной терапии.

По физическим свойствам УМВ характеризуется как бесцветная, прозрачная, на вкус несколько солоноватая, без запаха.

УМВ имеет стабильный химический состав (табл. 1) и высокий суточный дебит. Применение MB «Увинская» разрешено Уральской партией «Геоминвод» за № 18/882 от 30.06.83., и она соответствует ГОСТу 13273-73.

Таблица 1

Химический состав питьевой Увинской минеральной воды

Больные в течение 21-24 дней (в условиях стационара) дополнительно к традиционной терапии гастродуоденита, включающей соответствующую диету (стол № 1 или 5 по М.И. Певзнеру), антациды или антисекреторные препараты, ферменты и т.д., получали УМВ в дозе 3 мл/кг массы тела 3 раза в день при температуре 37°С.

С целью исключения влияния лекарственных средств на клиническое течение заболевания и данные лабораторно-инструментальных исследований части детей была проведена монотерапия УМВ в амбулаторных условиях в течение 3 недель в указанном выше питьевом режиме (п=35). У 47 детей, получавших только УМВ в условиях санатория «Ува», динамика клинических проявлений изучалась по данным санаторно-курортной документации.

Температурный режим водолечения, время и количество применяемой внутрь воды, а также действие на функцию желудка обоснованы результатами так называемых «острых» наблюдений.

Под «острыми» наблюдениями мы подразумевали внутрижелудочную рН-метрию, ФЖЗ с исследованием общей кислотности и свободной НС1,. пепсина, лизоцима желудочного сока и их результаты после однократного приёма УМВ в различных дозах (1-3 мл/кг массы тела) и температурных режимах (37-45°С).

Патология верхних отделов пищеварительного тракта верифицировалась на основании результатов ЭГДФС, проводимой при помощи аппарата японской фирмы «Olympus» - DESGIF - ХР20, по показаниям с прицельной биопсией и морфологическим изучением биоптата. О секреторной функции желудка судили по результатам ФЗЖ с энтеральным (кофеин) и парентеральными (0,1% раствор дегидрохлорида гистамина в субмаксимальной дозе 0,008 мг/кг массы тела, пентагастрина из расчёта 6 мкг/кг массы тела) стимуляторами желудочной секреции, внутрижелудочной рН-метрии, проводимой при помощи аппарата «Гастроскан-5». Суточный мониторинг кислотообразования проводили 10 больным при помощи аппарата «Гастроскан-24». Диагностику HP проводили на основании результатов уреазного теста и морфологического исследования. О моторной функции желудка судили по результатам ЭТТ по М.А. Собакину, проводимой на аппарате ЭГС-4М.

Ферментативную активность желудочного сока определяли по В.Н. Туголукову (1965). О состоянии местных неспецифических факторов защиты судили по активности лизоцима, которую определяли нефелометрическим методом В.Г. Дорофейчук (1966).

Для верификации гистоморфологических изменений в СОЖ и ДПК биоптаты до и после лечения фиксировали 10% нейтральным формалином. Депарафинированные срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином и шифф-йодной кислотой. Часть материала фиксировали в 4% параформе на фосфатном буфере (рН=7,3), постфиксировали

1% осмиевой кислотой, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, а затем либо заливали в эпон-аралдит, либо высушивали методом критической точки в углекислоте. Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и просматривали в электронном микроскопе JEM-1000. Высушенные препараты напыляли золотом методом ионной бомбардировки в напылителе JEC-1100 и изучали в сканирующем электронном микроскопе JSM-840A.

Ощелачивающий эффект УМВ и подбор оптимальной дозы питьевой бальнеотерапии осуществляли на основании данных «острых» наблюдений по результатам внутрижелудочной рН-метрии как в базальную, так и в стимулированную фазы. Оценивались время начала ответа, максимальный уровень рН в теле желудка после приёма УМВ, АрН, общее время повышения рН в теле желудка («общее щелочное время»), т.е. длительность снижения кислотности. С целью повышения информативности внутрижелудочной рН-метрии вычислялись площадь защелачивания и индекс ощелачивания (I) при приёме воды (А.В. Охлобыстин, 1996).

Для оценки резорбтивной функции ДПК использовали тест с Д-ксилозой (В.И. Рябов с соавт., 1999). Содержание Д-ксилозы в моче определяли по стандартизированному методу Роя и Раиса.

Уровень гормонов в сыворотке крови кортизол, инсулин, С-

пептид, гастрин) исследовали радиоиммунологическим методом с использованием стандартных отечественных и зарубежных наборов.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась по общепринятым методам вариационной статистики. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р менее 5% (р<0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Внутрижелудочная рН-метрия с однократным приёмом УМВ в базальную фазу проведена у 125 детей с ХГД в фазе затухающего обострения.

Наиболее выраженный ощелачивающий эффект отмечен при приёме УМВ температуры 37°С в дозе 3 мл на кг массы тела, что позволило считать данный режим оптимальным для лечения детей с гиперацидным синдромом. Общее время повышения рН в теле желудка при приёме УМВ в утреннее время натощак по данным, краткосрочной рН-метрии составило 21,6 ± 2,4 мин, что сопоставимо с данными Е.Б. Выгоднер (1987), согласно которым длительность снижения кислотности в теле желудка у взрослых при приёме Московской минеральной воды составляет 23,88 ± 2,35 мин.

Ощелачивающий эффект однократного приёма УМВ в оптимальной дозе по ряду изучаемых параметров был несравнимо выше, чем при приёме placebo (кипячёная водопроводная вода той же температуры и в той же дозе). Следовательно, действие УМВ при гиперацидном синдроме не ограничивается механическим разведением кислого желудочного содержимого.

Представляется важным, что у 33% больных, а при оптимальном режиме - у 46% больных через 50,8 ± 15,9 мин после приёма УМВ отмечался повторный подъём рН-метрической кривой, который продолжался от 30 до 80 мин, что можно трактовать как дуоденально-депрессорный эффект УМВ.

По нашему мнению, важнейшее клиническое значение имеет снижение кислотности желудочного содержимого именно в базальную фазу. Это соответствует общим принципам антацидной терапии, заключающимся в целесообразности блокирования межпищеварительной фазы, ибо приём пищи оказывает естественное антацидное действие.

Ближайшие физиологические эффекты разового приёма УМВ в естественных условиях визуализированы нами при суточном мониторинге кислотности в желудке при помощи аппарата «Гастроскан-24» при обычном режиме пищи у 10 человек (табл. 2).

Под влиянием приема УМВ в течение суток изменения максимального уровня рН составили в среднем от 3,38+0,68 до 3,30±0,69, ДрН отмечено в пределах от 1,51 ±0,44 до 1,62±0,43, ответ на прием воды начинался через 3,20± 1,05 -

05,21±1,22 мин и продолжался от 19,44±2,69 до 31,20+3,75 мин, при этом площадь защелачивания и индекс ощелачивания составили от 18,50±5,23 до 23,52±7,69 и от 10,69±4,41 до 13,22±4,03 соответственно.

Таблица 2

Влияние приема УМВ в оптимальном режиме на показатели рН-метрии в корпусном отделе желудка в течение суток (п=10)

Время Утро (8.00) Полдень (12.00) Вечер (17.00) Placebo

Показатели

Максимальный • уровень рН 3,38±0,68 3,35±0,72 3,30±0,69 2,70 ± 0,47

ДрН 1,62±0,43 1,51+0,44 1,54±0,40 1,18 ±0,27

Время начала ответа 3,20±1,05* 5,21±1,22** 4,44+1,53* 0,52 ± 0,30

Время ответа 21,11±3,66* 31,20±3,75** 19,44±2,69* 14,68±2,02

Э защелачивания 19,94+7,76* 23,52+7,69* 18,50±5,23* 7,04 ± 1,50

I ощелачивания 10,69+4,41* 13,22±4,03* 11,51±3,35* 3,87 ±0,69

Примечание: статистическая достоверность различий показателей по сравнению с placebo *-р<0,05;**-р<0,01.

По данным внутрижелудочной рН-метрии ощелачивающий эффект УМВ проявлялся и по отношению к стимулированной гистамином секреции, хотя и в несколько меньшей степени, чем в базальную фазу.

При этом, в стимулированную фазу ответ на приём воды начинался через 1,03 ± 0,38 мин и продолжался в течение 13,28 ± 1,35 мин. Значения рН при этом достигали 2,02 ± 0,22, а ДрН равнялось 0,98 ± 0,02. Площадь защелачивания и индекс ощелачивания составили соответственно 13,46 ± 2,97 и 17,40 ± 4,82. При этом так же, как и в базальную фазу, большинство показателей существенно (р<0,05-0,01) отличалось от соответствующих значений при приёме placebo.

Изучение влияния УМВ на показатели закисления в антральном отделе желудка показало, что при ее приёме произошло существенное увеличение как базального, так и стимулированного уровня рН в антральном отделе. Это свидетельствует о том, что под влиянием УМВ уменьшается кислотно-пептическая агрессия, и создаются благоприятные условия для улучшения трофики и репаративных процессов.

У 26 больных нормализующее влияние однократного приёма УМВ на секреторную функцию желудка изучено нами методом фракционного желудочного зондирования.

Однократный приём УМВ у больных с гиперацидностью приводил к достоверному снижению как свободной соляной кислоты, так и общей кислотности в последовательную фазу по сравнению с натощаковой и базальной порциями (р<0,05-0,01). Имел тенденцию к снижению и дебит свободной соляной кислоты.

Снижение кислотности и дебита свободной соляной кислоты под влиянием приёма УМВ имеет, по нашему мнению, большое клиническое значение, так как при этом уменьшается субстрат для регургитации в пищевод кислого содержимого желудка, что объясняет ликвидацию или уменьшение таких симптомов, как изжога, отрыжка в процессе питьевого лечения.

У детей с гипацидностью (п=7) влияние однократного приёма УМВ на кислотообразующую функцию желудка по данным внутрижелудочной рН-метрии выражалось в достоверном снижении рН (р<0,05), проявлялось через 11,32 ± 10,14 мин и продолжалось в течение 42,0 ± 24,2 мин, что, по-видимому, свидетельствует о стимулирующем влиянии УМВ на секреторную функцию желудка и даёт основание предположить целесообразность применения УМВ при секреторной недостаточности за 10-15 мин до еды.

Активность пепсина у всех обследованных больных соответствовала нормальным значениям до, так и после приема УМВ. Таким образом, УМВ при однократном её приёме не оказывала существенного влияния на ферментативную

функцию желудка при гиперацидном синдроме, хотя и несколько стимулируя ее при нормацидности (р>0,05).

Практически не влиял однократный приём УМВ и на лизоцимную активность желудочного сока, которая составила 55,8 ± 3,4% в натощаковой порции, 58,6 ± 2,2% - в базальную фазу и 58,7 ± 1,6% - в последовательную (р>0,05).

Нами исследована двигательная функция желудка с помощью электрогастрографа ЭГС-4М у 37 детей с ХГД. На основе анализа ритма, частоты сокращений и высоты зубцов нормокинетический тип двигательной активности выявлен у 13 больных, гиперкинетический у 17 и гипокинетический - у 7. Помимо изучения эффективности курсовой бальнеотерапии нам представилось целесообразным оценить влияние однократного приёма УМВ на - моторику желудка, тем более, что подобных исследований мы не встречали. Биопотенциалы регистрировали натощак, непосредственно после приёма УМВ в дозе 3 мл на кг массы тела температуры 37°С и через 15 минут после приёма УМВ. Помимо общепринятых показателей ЭГГ (средняя амплитуда колебаний средняя

амплитуда максимальных колебаний средняя амплитуда минимальных

колебаний Мщт, средняя частота сокращений N вычисляли энергетический коэффициент К (Г.В. Римарчук, 1996).

У детей с гиперкинетическим типом ЭГГ однократный приём УМВ приводил к достоверному (р<0,05-0,01) уменьшению амплитуд колебаний и энергетического коэффициента К, что мы расценили как положительное явление. Соотношение средних амплитуд и частота сокращений существенно

не менялись.

У детей с гипокинетическим типом ЭГГ, наоборот, мы наблюдали возрастание электрической активности желудка, при этом увеличение и энергетического коэффициента было достоверным (р<0,05) по сравнению с исходными показателями.

Таким образом, однократный приём УМВ оказывал положительное влияние на двигательную функцию желудка при ХГД у детей как с гиперкинетическим,

так и с гипокинетическим типом ЭГГ, что, по нашему мнению, имеет существенное клиническое значение, ибо нормализация моторики в сочетании со снижением кислотности и дебита свободной соляной кислоты должно способствовать ликвидации основных проявлений верхнедиспепсического синдрома, таких как тошнота, изжога, отрыжка.

В терапевтическом эффекте питьевых минеральных вод так же важное значение придаётся восстановлению функции гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы (И.Д. Френкель, 1971; П.Я. Григорьев и соавт., 1996). В связи с этим нами исследовано влияние однократного приёма УМВ на содержание некоторых гормонов в сыворотке крови. Кровь брали натощак и через 30-90 мин после однократного приёма УМВ в оптимальном режиме.

У детей с ХГД закономерно отмечалась небольшая базальная гиперкортизолемия; однократный приём УМВ при этом не оказывал существенного влияния на уровень кортизола. Количество тиреоидных гормонов имело тенденцию к увеличению, достоверно (р<0,01) возрастал уровень ТТГ, что подтверждает имеющиеся литературные данные о стимулирующем влиянии некоторых типов минеральных вод на синтез гормонов щитовидной железы (В.Г. Селятицкая, B.C. Пальчикова, 1994).

Действие однократного приема УМВ на резорбтивную функцию ДПК изучено нами у 23 пациентов с ХГД по результатам Д-ксилозного теста.

Результаты проведенных исследований выявили наличие двух типов реакций на однократный прием УМВ: 1 тип (12 больных) характеризовался увеличением резорбции Д-ксилозы при ее растворении в УМВ, 2 тип реакций (11 больных) - ее уменьшением Анализ полученных данных в сопоставлении с клиническими показал, что дети, у которых уменьшалась экскреция Д-ксилозы с мочой, имели бальнеологическую реакцию, которая проявлялась изменениями стула от кашицеобразного (2 раза в день) до разжиженного (до 5-6 раз в день)

С целью изучения эффективности курсового приема УМВ под наблюдением находилось 102 ребенка в возрасте от 6 до 15 лет с ХГД с сохраненной и

повышенной секреторной функцией в фазе затухающего обострения.

Клиническая симптоматика у детей с заболеваниями гастродуоденальной зоны была многообразной и носила однотипный характер.

Среди предъявляемых жалоб центральное место занимали боли в животе, которые отмечались у 98,0% больных. Боли чаще локализовались в эпигастрии или пилородуоденальной области, чаще носили ноющий характер.

Больные были разделены на 2 группы. Основную группу составили 59 детей. Из них 24 больных получали УМВ в комплексе с «базисной» терапией в условиях гастроэнтерологического стационара. Им в динамике проводилась внутрижелудочная рН-метрия. ФЗЖ проводилось в динамике у 35 детей, принимавших УМВ изолированно в амбулаторно-поликлинических условиях. УМВ назначалась в оптимальном режиме, подобранном по результатам «острых» наблюдений - 3 мл/кг массы тела, t=37°C. Детям с наличием эрозивного и язвенного процесса в гастродуоденальной зоне УМВ не назначалась в Связи с возможностью обострения процесса (СП. Субботин, 2002).

Группа сравнения по возрастному составу и характеру патологии была идентична основной и состояла из 43 больных, которым назначалась только базисная терапия.

У большинства детей как основной, так и группы сравнения патология верхних отделов пищеварительного тракта носила сочетанный характер. Так, у 36,3% были диагностированы холепатии. Патология ЛОР органов диагностирована у 33,3%, не леченный кариес зубов выявлен у 3,9% детей.

Закономерным, по нашему мнению, является наличие проявлений ВСД у 12,7% больных, преимущественно по ваготоническому типу. У 8,8% больных диагностированы функциональные кардиопатии. У 17,6% детей был отмечен неблагоприятный аллергоанамнез, в клинике проявляющийся аллергодерматозами, вульвовагинитами и т.д.

Инвазия простейшими (лямблиоз) была диагностирована у 45,1% пациентов. Дисбактериоз кишечника различной степени выраженности выявлен у 25,5%

детей, обусловленный, в основном, снижением общего количества кишечной палочки, бифидобактерий и повышением слабо ферментативной и лактозонегативной кишечной палочки.

У 7,8% больных выявлен хронический колит и у 6,9% была диагностирована врожденная патология кишечника (долихосигма, долихоколон).

Курс лечения в обеих группах составил 21-24 дня.

Все наблюдавшиеся в условиях стационара больные получали комплексную терапию, направленную на нормализацию функций органов пищеварения в целом с учётом сопутствующей патологии.

Медикаментозная терапия назначалась дифференцированно в зависимости от функционального состояния гастродуоденальной зоны и сопряжённых органов пищеварения.

Оценка эффективности лечения базировались на субъективных признаках, данных объективного исследования, результатах ФЖЗ и внутрижелудочной рН-метрии. Положительная динамика после окончания курса лечения наблюдалась как в основной, так и в группе сравнения, однако более отчетливой была у больных основной группы.

В процессе курсового комплексного лечения с применением УМ В удалось купировать самопроизвольные боли у подавляющего большинства больных с ХГД на 5,4 ± 0,3 день (р< 0,001) от начала лечения, тогда как у больных, находившихся только на базисной терапии, боли купировались к концу первой -началу второй недели. Такая же тенденция наблюдалась и в динамике локальной пальпаторной болезненности. В основной группе детей болезненность исчезала достоверно раньше - на 7,8 ± 0,4 день. В группе сравнения болезненность купировалась в более поздние сроки - на 16,1±0,7 день (р< 0,001).

Курсовая терапия с применением УМВ благоприятно отражалась на кислотообразующей функции желудка, что проявлялось в повышении базальных значений рН в теле желудка: средних - с 1,40 ± 0,08 до 1,69 ± 0,14 (р>0,05), максимальных - с 1,68 ± 0,21 до 3,27 ± 0,50 (р<0,05), минимальных - с 1,04 ± 0,09

до 1,12 ± 0,02 (р>0,05).

Помимо увеличения рН в теле желудка имели тенденцию к улучшению и показатели закисления в антральном отделе.

Увеличение базальных значений рН в теле желудка и положительная тенденция показателей закисления в антральном отделе желудка закономерно сопровождались достоверным снижением уровня гастрина в сыворотке крови с 49,22 ± 6,23 мкЕд/л до 30,61 ± 4,58 мкЕд/л (р<0,05).

Интересно, что ощелачивающий эффект однократного приема УМВ по отношению к показателям внутрижелудочной рН-метрии как в антральном отделе, так и в теле желудка в процессе курсового лечения существенно не менялся.

Увеличение базальных значений рН в антральном отделе желудка под влиянием курсовой терапии с применением УМВ также имеет важное клиническое значение, так как при ощелачивании антрального отдела, равно как и ДНК, уменьшается кислотно-пептическая агрессия и создаются благоприятные условия для трофики и репаративных процессов, что и было показано нами при гистоморфологическом исследовании биоптатов в динамике у 20 больных

Так, после курсовой терапии в биоптатах всех больных уменьшалась плотность инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки как в желудке, так и в ДНК. Признаки воспалительной активности сохранялись лишь у 6 больных из 20. Дистрофических изменений в каёмчатых клетках, как правило, не наблюдалось.

У 35 детей с ХГД в фазе неполной клинической ремиссии проведено лечение УМВ в амбулаторно-поликлинических условиях. Медикаментозная терапия этим больным не назначалась. Влияние изолированной терапии УМВ на секреторную функцию желудка у этого контингента больных оценивалось по динамике показателей ФЗЖ.

Питьевая бальнеотерапия у больных с гиперацидностью мало влияла на количество желудочного сока и пептическую активность его (табл 3)

Таблица 3

Динамика показателей секреторной функции желудка в процессе курсового лечения у больных с гиперацидностью

Показатели Натощаковая порция (М±ш) до лечения после лечения Базальная фаза (М±т) до лечения после лечения Последовательная фаза (М±ш) до лечения после лечения

Количество сока (мл) 12.16 ±2.18 14.25 ±1.76 11.68 ±0.92

13,08 ±2,20 15,08 ±2,14 12,19 ±1,29

Общая кислотность 77.5 ±2.4** 69.2 ± 1.7 57,5 ± 3.6

(титр, ед.) 64,2 ±2,2 63,0 ±2,7 59,3 ± 3,8

Свободная НС1 (титр. 51.7 ±3.9* 48.5 ±1.7 37,3 ±2.7

ед.) 43,3 ±2,3 41,6 ±1,7 38,2 ±2,9

Дебит НС1 (мг-экв/ч) 0,52 ± 0.09 0.67 ± 0.10 0,45 ± 0.06

0,53 ±0,06 0,64 ±0,09 0,49 ±0,04

Пепсин (ммоль/л) 0,39 ± 0.07 0.24 ±0.02 0.32 ± 0.05

0,40 ±0,08 0,38 ± 0,09 0,31 ±0,02

Дебит пепсина (мг- 0.131+0.02 0.123±0.03 0,14010,02

экв/ч) 0,171±0,03 0,15210,02 0,17210,01

Примечание: статистическая достоверность разницы показателей до и после лечения * - р < 0,05; ** - р<0,01

Показатели же кислотообразующей функции снизились в базальную фазу и достоверно - в натощаковой порции. При этом так же, как и по результатам внутрижелудочной рН-метрии, эффект однократного приёма УМВ в процессе изолированной курсовой бальнеотерапии практически не менялся.

Важное клиническое значение имеет динамика кислотообразования преимущественно в натощаковой порции и в базальную фазу, ибо именно эти показатели характеризуют синдром раздражённого желудка и определяют клинические проявления гиперацидного синдрома.

Одним из важнейших неспецифических защитных факторов ЖКТ, обеспечивающих местный иммунный ответ, является лизоцим (Н.Е. Санникова и соавт., 1998). Исследование лизоцимной активности желудочного сока в динамике у 24 детей с ХГД, получавших УМВ, изолированно в амбулаторно-поликлинических условиях, показало, что курсовая терапия приводила к заметному возрастанию данного фактора защиты. При этом увеличение его активности было наиболее существенным в последовательную фазу - с 60,3 ± 0,6 до 64,1± 1,2 (р<0,01).

Нами изучена динамика активности пепсина у 35 детей, получавших монотерапию УМВ в различных питьевых режимах. Влияние различных доз и температурных режимов на ферментативную функцию желудка существенно не различалось (р>0,05). Отмечалась тенденция к некоторому нарастанию активности пепсина, показатели которого не выходили за рамки возрастных норм.

Нормализующее влияние курсовой терапии с применением УМВ на моторику желудка наиболее чётко прослеживалось нами у детей с исходно гиперкинетическим типом ЭГГ и проявлялось прежде всего положительной динамикой амплитуд колебаний и энергетического коэффициента К.

При анализе влияния питьевой бальнеотерапии на гормональный профиль детей с ХГД установлено, что курсовое лечение с применением УМВ практически не влияло на базальные уровни кортизола и инсулина. Количество же СТГ и тиреоидных гормонов существенно возрастало, хотя и несколько в меньшей степени, чем при однократном приёме УМВ. После курсовой бальнеотерапии стимулирующий эффект однократного приема УМВ на функцию гипофизарно-тиреоидной системы в значительной степени нивелировался. У детей же, получавших «базисную» терапию (группа сравнения), динамика исследуемых гормонов оказалась недостоверной.

Анализ динамики результатов Д-ксилозного теста показал существенное улучшение резорбтивной функции ДПК, проявившееся повышением экскреции Д-ксилозы с мочой за первые 2 часа как при комплексной терапии (с 8,50 ±1,019%

до 14,86± 1,43%, р<0,05), так и при изолированной терапии УМВ (с 8,47±1,35% до 12,03 ±1,86%, р<0,05)

Итак, в результате проведенного исследования установлено благоприятное влияние УМВ на клиническое течение ХГД. Исследовано влияние питьевой бальнеотерапии на некоторые регуляторные механизмы, включая гормональный профиль. Доказано положительное влияние питьевой бальнеотерапии на секреторную и моторную функции желудка, состояние местных неспецифических факторов защиты и резорбтивную функцию ДПК.

ВЫВОДЫ

1.По результатам краткосрочной рН-метрии и суточного мониторинга кислотообразования ощелачивающее действие однократного приема Увинской минеральной воды продолжается до 31,21±3,75 мин. Существенным механизмом терапевтического воздействия воды является дуоденально-депрессорный эффект.

2 При хроническом поверхностном гастродуодените питьевая бальнеотерапия способствует более быстрому уменьшению клинических симптомов заболевания, улучшению кислотообразующей и моторной функции желудка Оптимальными параметрами приема Увинской минеральной воды при гиперацидном синдроме у детей являются доза 3 мл на кг массы тела и температура 37°С.

3. Эффективность изолированного приёма Увинской минеральной воды в реабилитационном периоде хронического гастродуоденита обусловлена положительной динамикой секреторной функции желудка и улучшением резорбтивной функции двенадцатиперстной кишки Важным следствием питьевой бальнеотерапии является трофический и местный саногенетический эффект.

4. Гормональный профиль детей с хроническим гастродуоденитом в периоде неполной ремиссии характеризуется тенденцией к базальной гиперкортизолемии и нормальными уровнями тиреоидных гормонов,

инсулина, С-пептида и гастрина. Под влиянием однократного приёма Увинской минеральной воды отмечается тенденция к повышению инсулина, и достоверно возрастает уровень ТТГ. Курсовая

бальнеотерапия ведёт к существенной стимуляции секреции и

снижению уровня гастрина. Рекомендации для внедрения в практику.

1. Для повышения эффективности лечения хронических гастритов и гастродуоденитов (без деструктивных изменений СОЖ) в период неполной ремиссии и затухающего обострения целесообразно включение в комплекс лечения Увинской минеральной воды. Оптимальный режим при гиперацидном синдроме - разовая доза 3 мл на кг массы тела 137°С за 30 - 60 мин до еды. Курс лечения 21-24 дня.

2. Для контроля эффективности проводимой терапии целесообразно использование электрогастрографии. В целях визуализации терапевтического эффекта антисекреторных средств и антацидов, и, в частности, минеральной воды рекомендуется широкое внедрение в практику внутрижелудочной рН-метрии, а также суточного мониторинга кислотообразующей функции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Р.Н. Ямолдинов, Е.Ю. Аполонская, К.Н. Чвыров. Влияние Увинской сульфатной натриево-кальциевой минеральной воды на функциональное состояние желудка / Р Н Ямолдинов, Е.Ю. Аполонская, К.Н. Чвыров // Детская гастроэнтерология 2000. Сборник материалов 7-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» 6-7 марта 2000. Москва 2000-С. 102.

2. Р.Н. Ямолдинов. Влияние Увинской минеральной воды на функциональное состояние желудка у детей с хроническими гастродуоденитами / Р.Н. Ямолдинов, Е.Ю. Аполонская, К.Н Чвыров, Я.М. Вахрушев, Н.Ю. Савинов // Современные тенденции развития гастроэнтерологии. Тезисы докладов V научно-практической конференции 21-22 сентября 2000. Ижевск 2000. - С. 7-8.

3. Аполонская Е.Ю. Эффективность Увинской сульфатной натрнево-кальциевон минеральной воды при хронических гастритах у детей / Е.Ю. Аполонская // Труды молодых ученых

России. Сборник материалов III Медицинского конгресса 4-7 октября 2000. Ижевск 2000 -С. 71-72.

4. Р.Н. Ямолдинов. Использование местных природных факторов в лечении гастродуоденобилиарной патологии у детей / Р.Н. Ямолдинов, Е.Ю. Аполонская, Л.С. Мякишева, К.Н. Чвыров, СИ. Буланова // Труды Ижевской государственной медицинской академии 2000 - Т. XXXVIII.- С. 130-132.

5. Е.Ю. Аполонская. Лечение детей с хроническим гастродуоденитом с применением минеральной воды санатория «Ува» / Е.Ю. Аполонская, Р.Н. Ямолдинов // Уральское медицинское обозрение научно-практический журнал 2001. - № 2 (33) - С. 71-72.

6. Р.Н. Ямолдинов. Динамика функционального состояния билиарной системы у детей на фоне питьевой бальнеотерапии /Р.Н. Ямолдинов, Л.Е. Вейс, Е.Ю. Аполонская И.Н. Соловьева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2001. - Т.Х!. - №1. -С. 68.

7. Р.Н. Ямолдинов. Влияние Увинской минеральной воды на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с хроническим гастродуоденитом /Р.Н. Ямолдинов, ЕЛ. Баженов, И.Н. Соловьева, Е.Ю. Аполонская // Морфологические ведомости 2002. -№ 1-2. - С. 120-121.

8. Р.Н. Ямолдинов. Лечение детей с хроническим гастродуоденитом с применением минеральной воды санатория «Ува» /Р.Н. Ямолдинов, Е.Ю. Аполонская, Л.С. Мякишева // Агрокурорт научно-практический журнал 2002. - № 2 (9). - С. 75-77.

9. Р.Н. Ямолдинов. Важнейшие итоги и перспективы изучения эффективности природных факторов санатория «Ува» при заболеваниях детского возраста / Р.Н. Ямолдинов, Л.С. Мякишева, Л.Е. Вейс, И.Н. Соловьева, Е.Ю. Аполонская // Агрокурорт научно-практический журнал 2002. - № 4 (11). - 81-83.

10. Е Ю. Аполонская. Влияние Увинской минеральной воды на секреторную функцию желудка и гормональный профиль детей с хроническим гастродуоденитом /Е.Ю. Аполонская, Р.Н. Ямолдинов, Н.М. Петров, Л.С. Мякишева, Л.Е. Вейс// Труды Ижевской государственной академии 2003. -Т. ХП. - С. 173-175.

11. Л Е. Вейс. Лечебная эффективность Увинской минеральной воды у детей с гепатобилиарной патологией / Л.Е. Вейс, Е.Ю. Аполонская, Р.Н. Ямолдинов // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. Материалы X конгресса детских гастроэнтерологов России 2003.-С. 206.

12. Р.Н. Ямолдинов. Влияние питьевой сульфатной натриево-каьциевой минеральной воды санатория «Ува» на функциональное состояние кишечника и поджелудочной железы Р.Н.

Ямолдинов, И.Н Соловьева, Л.С Мякишева Е.Ю Аполонская С.А Зыкина, ФД Григорьева // Актуальные вопросы курортологии Материалы межрегиональной научно-практической конференции (санаторий «Ключи» 17-18 марта 2004 год) 2004 -С 230-234 Список сокращений : ВНС - вегетативная нервная система ВОПТ - верхние отделы пищеварительного тракта ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей ДПК - двенадцатиперстная кишка ЖКТ - желудочно-кишечный тракт MB - минеральная вода СОЖ - слизистая оболочка желудка СТГ - соматотропный гормон ТТГ - тиреотропный гормон ТЗ - трийодтиронин Т4-тироксин

УЗИ - ультразвуковое исследование

УМВ - Увинская минеральная вода

ФЖЗ - фракционное желудочное зондирование

ХГ - хронический гастрит

ХГД - хронический гастродуоденит

ЦНС - центральная нервная система

ЭГТ - электрогастрография

ЭГДФС - эзофагогастродуоденофиброскопия

ЭКГ - электрокардиография

HP- Helicobacter pilon

123194

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 3.11.2004. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 1826.

Типография Удмуртского государственного университета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Хронические болезни органов пищеварения относятся к числу наиболее часто встречающихся заболеваний детского возраста, и их распространенность в настоящее время превышает 100 на 1000 детского населения, достигая 218-463 на 1000 (В.А. Мирошниченко, 1992; Г.В. Жуйкова, 1997; A.M. Запруднов, 1998; Н.И. Аверьянова, Е.И. Кривенко, 2001; А.И. Волков, Е.П. Усанова, 2002; А.А. Баранов и соавт., 2002; Н.И. Аверьянова и соавт., 2004). В Удмуртской Республике она составляет 564,1 %о (Р.Н. Ямолдинов, 2003), причем ведущее место в структуре заболеваемости занимает патология верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) (С.С. Карпова, 1999; А.И. Волков, Е.П. Усанова, 2000; Г.В. Римарчук и соавт., 2000; Л.Н. Уланова и соавт., 2000; Н.И. Аверьянова и соавт., 2001; Г.И. Бишарова, 2001; Г.Н. Образцова и соавт., 2002; и др.).

Разнообразие патогенетических механизмов повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖЕСТ), высокий риск хронизации и утяжеления заболевания свидетельствует о необходимости проведения комплексной терапии хронических гастритов, гасродуоденитов (ХГ, ХГД) у детей, которая учитывала бы возможности сочетанного воздействия на общие и местные механизмы патогенеза (A.M. Запруднов, 1995; П.Л. Щербаков, 1998; В.П. Булатов и соавт., 1999; и др.).

В последние годы в педиатрической практике становится все более активным использование немедикаментозных методов лечения. Это связано с экономической нестабильностью, неудовлетворенностью результатами лекарственной терапии, (A.M. Запруднов, 1997), неблагоприятным влиянием лекарственной нагрузки (Т.В.Карачевцева, 1994; Е.С. Желобова, И.Е. Шахбазян, 2003), растущей аллергизацией организма. Признается целесообразным сочетание двух основных этапов воздействия на патологический процесс при ХГ, ХГД - лечения и профилактики, которые должны осуществляться длительное время и с учетом особенности детского организма и развития заболеваний гастродуоденальной зоны (Г.А. Самсыгина, 1997).

Высокая склонность к хронизации болезней органов ЖЕСТ обуславливает необходимость этапной реабилитации (К.И. Григорьев, В.М. Запруднов, 2002).

Важнейшим компонентом реабилитационной терапии при болезнях органов пищеварения является внутренний прием минеральных вод (Н.Г. Зернов, Е.Г. Федорова, 1980; Т.В. Карачевцева, 1980; А.Ф. Иванов, 1998; Г.Н. Кирилова, JI.A. Матвеева, 1998; А.В. Мальков и соавт., 2000; Л.И. Дзюбич, 2001, В.В. Попова и соавт., 2002; К.И. Григорьев, A.M. Запруднов, 2002; М.Ф. Мусин и соавт., 2002; Л.Г. Вологжанина, Е.В. Владимирский, 2004; V. Pendli, 1958; J. Kolomisku, 1971; P. Duccasy, 1976; С. Toussaint et all, 1989; I.D. Bos, 1996).

В фундаментальных и клинических исследованиях показана способность минеральных вод оказывать влияние на активность окислительно-восстановительных процессов (Ю.И. Королев, 1996), стимулировать выделение интестинальных гормонов (Е.Б. Выгоднер, 1987), усиливать функцию желудочных желез и процессы регенерации слизистой желудка (Ю.И. Королев, Н.З. Загорская, 1996; С.Н. Серебряков, 1989; И.Л. Попович, 1991; Ю.В. Горбунов и соавт., 1994; A.M. Корепанов и соавт., 1994; А.Н. Окороков, 1999; Ю.В. Горбунов, 1998; С.П. Субботин, 2002; А.Ю. Горбунов, 2004; Г.Л. Вологжанина, Е.В. Владимирский, 2004), моторную функцию его (А.Г. Саакян, 1983; С.Ф. Гуляева и соавт., 2004), стимулировать процессы желчеобразования и желчеотделения (А.Д. Робакидзе и соавт, 1986; Н.З. Игнатова, С.Г. Гаркави, 1989; Т.Я. Поштарь, А.С. Поштарь, 1990; Э.А. Зубовский, 1991; Ю.В. Горбунов и соавт, 1994; A.M. Корепанов, Ю.В. Горбунов, 1997; С.С. Карпова и соавт., 1998; В.А. Зорина, 1999; М.Ю. Денисов, 2000; В.Г. Лычев, 2000; Л.Е. Вейс, 2000; Г.И. Абдуллина, 2002; S. Inkov, 1967; F. Grossi, S. Mastroiani, 1990), выделение панкреатического сока, оказывать иммунокорригирующее действие (Н.Н. Середюк, 1983; О.А. Злобина и соавт., 1999; Д.В. Сидоров и соавт., 2001; О.А. Шапкина и соавт., 2001), снижать экскрецию оксалатов и мочевой кислоты при заболеваниях ЖКТ (В.В Попова, 2002).

Многолетний опыт применения минеральных вод, их дифференцированный выбор, комплексность при лечении хронических заболеваний у детей и взрослых на курортах России (Б.И. Есипенко, 1981, А.Д. Робакидзе, 1986; V.A. Miroshnichenko, N.Yu. Papernova at all, 1994; А.Г. Закомерный, 1995; A.M. Ногаллер и соавт., 1996; С.В. Мальцев и соавт., 1999; Р.А. Файзуллина и соавт., 1999; А.В. Беляев, 2000; К.И. Григорьев, A.M. Запруднов, 2002; М.Ф. Мусин и соавт., 2002; О.Д. Окунева и соавт., 2002; В.В. Попова и соавт., 2002; и др.) и зарубежья (Е. Shultz, 1967; Н. Jordan, 1982; J. Trochlce, 1986; Е. Senn, 1988; Y. Hanifin, S.C. Chan, 1996; и др.), показал высокую терапевтическую и медико-экономическую эффективность бальнеотерапии (И.Л. Билич и соавт., 1999; И.П. Бобровиицкий, В.К. Фролков, 2000; Г.В. Грицута и соавт., 2004), достигавшую 95-99% (Б.Н. Рогозян, 1998; Э.И. Тыцкая и соавт., 1999).

Весьма эффективным является оздоровление детей в местных санаториях на базе их целебных источников (М.А. Хан, 1998; P.M. Исхаков и соавт., 1999; С.В. Мальцев и соавт., 1999; Р.А. Ахметова и соавт., 2000; М.Ф. Мусин и соавт., 2002; Н.С. Мудуева, 2004; Е. Senn, 1988), а так же совместное оздоровление родителей с детьми (К.А. Георгиади-Авдеенко, 1995; С.Н. Мамишев, 1996; Г.Ю. Михайлик, 1999; Н.И. Аверьянова, А.В. Денисова, 2004; Н.И. Аверьянова, JI.B. Чусовитина, 2004; Г.К. Йорданов и соавт., 2004). Организация местных бальнеолечебниц имеет большое значение, так как позволяет проводить оздоровление детей в привычных для них климатических условиях, при этом реализуется возможность непрерывности и приемственности лечебного процесса (В.И. Наумов, 1974; Р.А. Ахметова и соавт., 2000).

В Удмуртской Республике в поселке Ува выведена питьевая, слабощелочная (рН-7,8), среднеминерализованная (М-7,3), сульфатная натриево-кальциевая минеральная вода со стабильным химическим составом и высоким суточным дебитом. В настоящее время доказана высокая эффективность ее при лечении хронических атрофических гастритов у взрослых (A.M. Корепанов, Ю.В. Горбунов, 1997, 2000; Ю.В. Горбунов, 1998; С.П. Субботин и соавт., 2001; А.Ю. Горбунов, 2004). Химический состав УМВ позволяет предположить возможность использования ее так же в лечении детей с патологией ВОПТ. Однако, учитывая анатомо-физиологические особенности пищеварительного тракта у детей и структуру заболеваний органов пищеварения в детском возрасте, это требует глубокого теоретического обоснования и дальнейшего изучения бальнеотерапевтического действия УМВ. Вышеизложенное определило выбор темы исследования. Цель исследования.

Разработать и обосновать методики лечения и реабилитации детей с хроническими гастродуоденитами с применением Увинской сульфатной натриево-кальциевой минеральной воды. Задачи исследования:

1. Изучить влияние УМВ на функциональное состояние желудка и ДПК у детей при однократном ее приеме.

2. Оценить эффективность УМВ у детей с ХГД в процессе курсового лечения по клиническим, функциональным, морфологическим параметрам.

3. Исследовать влияние однократного приема и курсовой терапии УМВ на состояние некоторых нейрогормональных регуляторных факторов (ТТГ, Тз,Т4, СТГ, кортизол, гастрин, инсулин).

4. Определить показания для применения УМВ и разработать оптимальные режимы питьевой бальнеотерапии у детей с ХГД.

Научная новизна:

Впервые изучено действие УМВ на кислотообразующую функцию желудка по данным суточной рН-метрии. Впервые исследовано влияние различных доз и температурных режимов приема УМВ на протеолитическую активность желудочного сока у детей. Доказано положительное влияние УМВ на секреторную и моторную функции желудка, состояние местных неспецифических факторов защиты и резорбтивную функцию ДПК. В условиях «острых» наблюдений отработаны оптимальные режимы приема УМВ при ХГД у детей. В реализации терапевтического эффекта УМВ показано важное значение нейрогормональной системы, патогенетических и саногенетических факторов пищеварительной системы. При этом впервые исследована динамика влияния разового приема УМВ на состояние нейрогуморальной регуляции в процессе курсового питьевого лечения. Практическая значимость.

Доказана терапевтическая эффективность УМВ при ХГ и ХГД у детей. Предложены методики внутреннего применения УМВ у детей при заболеваниях желудка и ДПК. Разработанные оптимальные режимы применения УМВ в условиях специализированных гастроэнтерологических и общесоматических стационаров, детских санаториев и поликлиник повысят эффективность лечения детей с заболеваниями ВОПТ и позволят снизить лекарственную нагрузку на организм ребенка.

Экономическая эффективность применения УМВ в условиях гастроэнтерологического стационара (на 60 коек) составляет 844956 (восемьсот сорок четыре тыс. девятьсот пятьдесят шесть) рублей в год (в ценах 2004 года). Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V научно-практической конференции «Современные тенденции развития гастроэнтерологии» (Ижевск, 2000), III Медицинском конгрессе молодых ученых России (Ижевск, 2000), II Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях» (Ижевск, 2002), конференции по вопросам организации санаторно-курортной помощи в ООО «Санаторий Ува» (Ува, 2002), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы курортологии» (Пермь, 2004).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Внедрение.

Результаты исследования используются в практической работе врачей-педиатров санатория «Ува», Республиканской детской клинической больницы, детских ЛПУ г. Ижевска и УР.

Положения, выносимые на защиту.

1. Однократный прием УМВ у детей с ХГД положительно влияет на функциональное состояние желудка, нормализуя его моторику, кислотность, оказывая антацидное действие и дуоденально-депрессорный эффект.

2. Курсовое применение Увинской минеральной воды у детей с ХГД положительно влияет на клинические симптомы заболевания, моторную и секреторную функции гастродуоденальной зоны, состояние местных неспецифических факторов защиты слизистой оболочки желудка и некоторые нейрогормональные регуляторные механизмы.

3. Оптимальной для внутреннего приема при хронических гастритах, гастродуоденитах является разовая доза УМВ 3 мл/кг массы тела при температуре 37°С.

Структура диссертации:

Работа изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 363 источника, из них 310 отечественных и 53 иностранных, иллюстрирована 34 таблицами, 23 рисунками и 2 выписками из историй болезни.

выводы

1. По результатам краткосрочной рН-метрии и суточного мониторинга кислотообразования ощелачивающее действие однократного приёма Увинской минеральной воды продолжается до 31,21±3,75 мин. Существенным механизмом терапевтического воздействия воды является дуоденально-депрессорный эффект.

2. При хроническом поверхностном гастродуодените питьевая бальнеотерапия способствует более быстрому уменьшению клинических симптомов заболевания, улучшению кислотообразующей и моторной функции желудка. Оптимальными параметрами приёма Увинской минеральной воды при гиперацидном синдроме у детей являются доза 3 мл на кг массы тела и температура 37°С.

3. Эффективность изолированного приёма Увинской минеральной воды в реабилитационном периоде хронического гастродуодепита обусловлена положительной динамикой секреторной функции желудка и улучшением резорбтивной функции двенадцатиперстной кишки. Важным следствием питьевой бальнеотерапии является трофический и местный саногенетический эффект.

4. Гормональный профиль детей с хроническим гастродуоденитом в периоде неполной ремиссии характеризуется тенденцией к базальной гиперкортизолемии и нормальными уровнями тиреоидных гормонов, инсулина, С-пептида и гастрина. Под влиянием однократного приёма Увинской минеральной воды отмечается тенденция к повышению инсулина, Тз, Т4, и достоверно возрастает уровень ТТГ. Курсовая бальнеотерапия ведёт к существенной стимуляции секреции Т3, Т4, СТГ и снижению уровня гастрина.

Рекомендации для внедрения в практику.

1. Для повышения эффективности лечения хронических гастритов и гастродуоденитов (без деструктивных изменений СОЖ) в период неполной ремиссии и затухающего обострения целесообразно включение в комплекс лечения Увинской минеральной воды. Оптимальный режим при гиперацидном синдроме - разовая доза 3 мл на кг массы тела t 37°С за 30 - 60 мин до еды. Курс лечения 21-24 дня.

2. Для контроля эффективности проводимой терапии целесообразно использование электрогастрографии. В целях визуализации терапевтического эффекта антисекреторных средств и антацидов, и, в частности, минеральной воды рекомендуется широкое внедрение в практику внутрижелудочной рН-метрии, а также суточного мониторинга кислотообразующей функции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Охрана здоровья женщин и детей является важнейшей медико-социальной государственной задачей в современных условиях социально-экономических преобразований и реформирования здравоохранения (Ю.Л. Шевченко, 2001). Вместе с тем, в последние годы наблюдается катастрофическое уменьшение доли здоровых детей и рост как функциональной патологии, так и хронических заболеваний среди детского населения (А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, 2000).

По результатам клинических и эпидемиологических исследований последних лет, в структуре хронической неинфекционной заболеваемости у детей доминируют болезни органов пищеварения (А.И. Волков, Е.П. Усанова, 2000; Г.В. Римарчук и соавт., 2000; Л.Н. Уланова и соавт., 2000; Н.И. Аверьянова и соавт., 2001-2004; Е.Н. Гордеева и соавт., 2001; В.Р. Кучма и соавт., 2001; В.Н. Лучанинова и соавт., 2001; Т.Н. Образцова и соавт., 2002; Н.В. Сахарнова и соавт., 2002; Р.Н. Ямолдинов, 2003; и др.). При этом отмечается нарастание темпов формирования патологии системы пищеварения (Н.В. Полунина и соавт., 2002).

К числу сложных, противоречивых и активно изучаемых в последние годы разделов гастроэнтерологии относятся вопросы терапии заболеваний органов пищеварения (Я.М. Вахрушев и соавт., 1998; A.M. Запруднов, 1998; В.П. Булатов, Л.В. Городецкая, 1999; В.Г. Дорофейчук и соавт., 1998; А.И. Г.В. Римарчук и соавт., 2000, 2002; В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 2001; Р. Angulo, K.D. Lindor, 2001; Lindor, 2001; F. Megraud, 2001; R. McLeod, 2001; J. Toouli et all, 2001; T.N. Walsh et all, 2001; S.K. Lam, 2002; G.V.G. Roig, 2002; W. Schmiegel, 2002; и др.).

Многогранность патогенетических механизмов повреждения пищеварительной системы диктует необходимость проведения комплексной терапии, учитывающей возможность сочетанного воздействия на общие и местные механизмы патологического процесса (A.M. Запруднов, 1995; А.А.

Баранов, 1996; К.И. Григорьев, A.M. Запруднов, 2002). В связи с растущей аллергизацией детского организма, неблагоприятным влиянием длительной лекарственной нагрузки (Т.В. Карачевцева, 1980; Г.В. Римарчук и соавт., 2000) приобретают особую актуальность разработка и совершенствование немедикаментозных методов лечения в детской гастроэнтерологии (К.И. Григорьев, 1991), среди которых существенная роль отводится бальнеотерапии (А.Ф. Иванов, 1998; Г.Н. Кириллова, JI.A. Матвеева, 1998; Д.А. Логинов, 1998; А.В. Мальков и соавт., 2000; Л.И. Дзюбич, 2001; О.А. Шапкина и соавт., 2001; В.В. Попова и соавт., 2002; Н.И. Аверьянова, А.В. Денисова, 2004; и др.). Высокая склонность к хронизации болезней органов пищеварения обусловливает необходимость этапной реабилитации (К.И. Григорьев, A.M. Запруднов, 2002).

В последние годы активно обсуждаются вопросы тактики питьевого лечения минеральными водами заболеваний, в том числе и верхних отделов пищеварительного тракта. При сравнении доз и температурных режимов приёма минеральных вод, применяемых в эксперименте и клинике, обращает внимание их несоответствие друг другу (А.С. Вишневский, 1951; Б.Е Есипенко, Н.И. Габор и др., 1975; Б.Е. Есипенко, 1981; Л.И. Гайдученя и соавт., 1979; М.С. Яременко и соавт., 1989).

С целью изучения влияния УМВ на функциональное состояние желудка и, прежде всего её ощелачивающего действия, нами проведена внутрижелудочная рН-метрия с однократным введением минеральной воды различной дозы (1-3 мл/кг) и температуры (37-45°С) 125 детям с хроническим гастр о дуоденитом в фазе затухающего обострения. При этом оценивались максимальный уровень рН в теле желудка после однократного приёма УМВ, АрН, т.е. разница между исходным и максимальным уровнями рН, время начала ответа, общее время повышения рН в теле желудка («общее щелочное время»). С целью повышения информативности внутрижелудочной рНметрии вычислялась площадь защелачивания (S) и индекс ощелачивания (I) при приёме воды (А.В. Охлобыстин, 1996).

Наибольшие цифры максимального уровня рН, ДрН, S и I отмечены при приёме УМВ температуры 37°С в дозе 3 мл на кг массы тела, что позволило считать данный режим оптимальным для лечения детей с гиперацидным синдромом. Общее время повышения рН в теле желудка при приёме УМВ составило 31,20±3,75 мин, что сопоставимо с данными Е.Б. Выгоднер (1983), согласно которым длительность снижения кислотности в теле желудка у взрослых при приёме Московской минеральной воды составляет 23,88±2,35 мин.

Если учесть, что потология ВОПТ у детей, как правило, сопровождается сохранённой или повышенной кислотопродукцией, а ДЖВП носят чаще гипомоторный характер, и преобладающей патологией в структуре заболеваемости является хронический гастродуоденит в сочетании с гипомоторной ДЖВП, то большинству детей с сочетанной гастродуоденобилиарной патологией можно рекомендовать приём УМВ температуры 37°С в дозе 3 мл на кг массы тела за 30 мин до еды.

Ощелачивающий эффект однократного приёма УМВ в оптимальной дозе по ряду параметров был несравнимо выше, чем при приёме placebo. Следовательно, действие УМВ при гиперацидном синдроме не ограничивается механическим разведением кислого желудочного содержимого. Представляется важным, что у 32,8%, а при режиме 37°С и дозе 3 мл/кг у 45,8% больных через 50,8±15,9 мин после приёма УМВ отмечался повторный подъём рН-метрической кривой, который продолжался от 30 до 80 мин, что молено трактовать дуоденально-депрессорный эффект УМВ.

Ближайшие физиологические эффекты разового приёма УМВ в условиях естественного режима дня и приёма пищи визуализированы нами при суточном мониторинге кислотности в желудке при помощи аппарата «Гастроскан-24» у 10 больных. Нами установлено, что под влиянием приема

УМВ в течение суток изменения максимального уровня рН составили в среднем от 3,38±0,68 до 3,30±0,69, АрН отмечено в пределах 1,62+0,43 -1,54±0,41, ответ на действие УМВ начинался через 3,21±1,05 - 5,21±1,22 мин и продолжался от 19,44+2,69 до 31,20+3,75 мин, при этом S защелачивания и I ощелачивания составили от 18,50+5,23 до 23,52±7,69 и от 10,69±4,41 до 13,22+4,03 соответственно.

По нашему мнению, важнейшее клиническое значение имеет снижение кислотности желудочного содержимого именно в базальную фазу, ибо приём пищи оказывает естественное антацидное действие.

По данным внутрижелудочной рН-метрии ощелачивающий эффект УМВ проявлялся и по отношению к стимулированной гистамином секреции, хотя и в несколько меньшей степени, чем в базальную фазу.

Среди обследованных нами детей с пониженной секреторной функций было всего 7 человек. У них влияние однократного приёма УМВ на кислотообразующую функцию желудка выражалось в снижении рН в среднем с 5,25±2,06 до 3,46±1,38 (р>0,05), проявлялось через 11,32±10,14 мин и продолжалось в течение 42,0±24,2 мин, что, по-видимому, свидетельствует о стимулирующем влиянии УМВ на секреторную функцию желудка и даёт основание предположить целесообразность применения УМВ при секреторной недостаточности за 10-15 мин до еды с учётом сопутствующей билиарной патологии.

Представляется важным, что под влиянием однократного приёма УМВ произошло существенное увеличение как базалыюго, так и стимулированного гистамином уровня рН и в антральном отделе желудка - в среднем на 2,44±0,03 и 2,20±0,37 соответственно.

Нормализующее влияние приёма УМВ на секреторную функцию желудка в «острых» наблюдениях проиллюстрировано нами и результатами фракционного желудочного зондирования у 26 больных. У больных с гиперацидностью однократный приём УМВ приводил к достоверному р<0,05-0,01) снижению как свободной НС1, так и общей кислотности по сравнению с натощаковой и базальными порциями. Имел тенденцию к снижению и дебит свободной НС1.

Снижение кислотности и дебита свободной НС1 при приёме УМВ имеет, по нашему мнению, большое значение с клинической точки зрения, ибо при этом уменьшается субстрат для регургитации в пищевод кислого желудочного содержимого, что объясняет ликвидацию или уменьшение таких симптомов, как изжога, отрыжка в процессе питьевого лечения.

У детей с нормацидностью однократный приём УМВ хотя и оказывал некоторое стимулирующее влияние на кислотообразующую функцию, показатели общей кислотности и дебита свободной НС1 при этом не выходили за пределы нормальных значений.

Активность пепсина у всех обследованных больных соответствовала нормальным значениям и существенно не менялась при однократном приёме УМВ. Практически не влиял разовый приём УМВ и на лизоцимную активность желудочного сока.

Однократный приём УМВ оказывал положительное влияние и на двигательную функцию желудка при хроническом гастродуодените у детей как с гиперкинетическим, так и с гипокинетическим типом ЭГГ, что, по нашему мнению, имеет существенное клиническое значение, так как нормализация моторики в сочетании со снижением кислотности и дебита свободной НС1 должно способствовать регрессу основных проявлений верхнедиспепсического синдрома, таких как тошнота, изжога, отрыжка.

При анализе гормонального профиля у детей с хроническим гастродуоденитом нами закономерно отмечена небольшая базальная гиперкортизолемия. Однократный приём УМВ не оказывал существенного влияния на уровень кортизола. Количество же тиреоидных гормонов имело тенденцию к увеличению, достоверно возрастал уровень ТТГ, что подтверждает имеющиеся данные литературы о стимулирующем влиянии некоторых минеральных вод на синтез гормонов щитовидной железы (В.Г. Селятицкая, B.C. Пальчикова, 1994). Полученные нами результаты «острых» наблюдений согласуются с экспериментальными данными А.Д. Робакидзе (1986), подтвердившими, что гуморальный путь влияния минеральных вод начинается уже в первые минуты вследствие быстрого их всасывания.

Итак, результаты проведённых «острых» наблюдений показали нормализующее действие УМВ на секреторную и моторную функции желудка у детей с хроническим гастродуоденитом. При этом оптимальный ощелачивающий эффект получен при дозе 3 мл/кг массы тела и температуре 37°С, что позволило считать данный режим оптимальным для лечения детей с гиперацидным синдромом.

В динамике при курсовой терапии секреторная функция оценена у 59 детей, из них у 24 больных, получавших УМВ в комплексе с «базисной» терапией в условиях гастроэнтерологического стационара, и у 35 детей, принимавших УМВ изолированно в амбулаторно-поликлинических условиях.

Курсовая терапия с применением УМВ благоприятно отражалась на кислотообразующей функции желудка, что проявлялось в повышении максимальных, средних и минимальных базальных значений рН в теле желудка. Снижение кислотности желудочного содержимого обусловливало купирование болевого синдрома, т.к. в патогенезе болей немаловажное значение придаётся закислению, в частности, наличию свободных Н+-ионов (A.M. Запруднов, 1995-1998). Нейтрализация кислого желудочного содержимого при комплексной терапии также способствовала устранению, по данным ЭГГ, нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, столь свойственных гастродуоденальным заболеваниям. Таким образом, у больных уменьшались, либо исчезали изжога, отрыжка, тошнота, генез которых в значительной мере обусловлен нарушениями моторно-эвакуаторной деятельности верхних отделов пищеварительного тракта.

Помимо увеличения рН в теле желудка, имели тенденцию к улучшению и показатели закисления в антральном отделе,, что, по нашему мнению, также имеет исключительно важное клиническое значение, ибо при ощелачивании антрального отдела, равно как и ДПК, уменьшается кислотно-пептическая агрессия и создаются благоприятные условия для трофики и репаративных процессов, что и было показано нами (совместно с доц. Е.Л. Баженовым) при гистоморфологическом исследовании биоптатов в динамике у 20 больных.

Так, после курсовой терапии в биоптатах всех больных уменьшалась плотность инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки как в желудке, так и в ДПК. Признаки воспалительной активности сохранялись лишь у 6 больных из 20. Малочисленные нейтрофильные и эозинофильпые лейкоциты регистрировались обычно в строме валиков и проекции апикальных отделов тела фундальных и пилорических желёз, а в ДПК - в собственной пластинке слизистой ворсин. В значительной мере менялся микрорельеф слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Если в период обострения заболевания желудочные ямки имели разнообразную форму и размеры, в просвете которых наблюдались мелкие глыбки слизи, нити фибрина, гематогенные клетки и палочковидные микроорганизмы, то после лечения преобладали мелкие округлой или овальной формы ямки с тонкими желудочными валиками. В устьях ямок контурировались мелкие комковатые слизистые массы и малочисленные десквамированные клетки. Поверхностный и ямочный эпителий характеризовался выпуклой поверхностью, мелкими микроворсинками и типичными органеллами. В главных клетках фундальных желёз секреторные гранулы различной степени зрелости локализовались в области пластинчатого комплекса и апикальной части клеток. Обкладочные гранулоциты всех отделов желёз желудка имели электронномикроскопические признаки, свидетельствующие об их умеренной функциональной напряжённости. Ворсинки слизистой ДПК характеризовались пальцевидной формой и тесно прилежали друг к другу.

Микроворсинки энтероцитов были хорошо выражены и погружены в непрерывный слой гликокаликса, тогда как до лечения отмечалось очаговое его повреждение с деформацией в этих отделах микроворсинок. Дистрофических изменений в каёмчатых клетках, как правило, не наблюдалось. Отмечалось большое количество типичных бокаловидных клеток, которые были сосредоточены в основном на боковых поверхностях ворсин. В криптальном эпителии возрастало количество клеток Панета, секретирующих лизоцим.

Увеличение базальных значений рН в теле желудка и положительная тенденция показателей закисления в антральном отделе желудка закономерно сопровождались достоверным снижением уровня гастрина в сыворотке крови с 49,22±6,23 мкЕд/мл до 30,61±4,58 мкЕд/мл (р<0,05).

Ощелачивающий эффект однократного приёма УМВ по отношению к показателям внутрижелудочной рН-метрии как в теле, так и в антральном отделе желудка в процессе курсового лечения существенно не менялся.

У 35 детей с хроническим поверхностным гастродуоденитом в фазе неполной клинической ремиссии проведена монокомпонентная терапия УМВ в амбулаторно-поликлинических условиях. У больных с гиперацидностью питьевая бальнеотерапия мало влияла на количество желудочного сока и пептическую активность его. Показатели же кислотообразующей функции снизились в базальную фазу и достоверно (р<0,05-0,01) - в натощаковой порции. При этом так же, как и при комплексной терапии, эффект однократного приёма УМВ в процессе изолированной курсовой бальнеотерапии практически не менялся.

На наш взгляд, важнейшее клиническое значение имеет динамика кислотообразования преимущественно в натощаковой порции и в базальную фазу, ибо именно эти показатели характеризуют синдром раздражённого желудка.

У детей с исходно нормальной кислотообразующей функцией, как мы и ожидали, питьевая бальнеотерапия практически не влияла на показатели секреторной функции желудка.

Если однократный приём УМВ существенно не влиял на активность лизоцима, то курсовая терапия приводила к заметному возрастанию данного фактора защиты, связанному, очевидно, с возрастанием клеток Панета в криптальном эпителии, как это было показано нами при морфологическом исследовании биоптатов. Данный факт представляется чрезвычайно важным, ибо в условиях дефицита лизоцима любая антигенная нагрузка, в том числе и физиологическая, в сочетании с генетической предрасположенностью может оказаться чрезмерной и стать пусковым механизмом формирования гастроэнтерологических заболеваний (Н.Е. Санникова и соавт., 1998).

Питьевая бальнеотерапия оказывала некоторое стимулирующее влияние на активность пепсина (р>0,05), показатели которого, однако, при этом не выходили за рамки возрастных норм.

Нормализующее влияние курсовой терапии с применением УМВ на моторику желудка наиболее чётко прослеживалось у детей с исходно гиперкинетическим типом ЭГГ и проявлялось прежде всего положительной динамикой амплитуд Мср, Мтах, Мтт и энергетического коэффициента.

При анализе влияния питьевой бальнеотерапии на гормональный профиль детей с ХГД установлено, что курсовое лечение с применением УМВ практически не влияло на базальные уровни кортизола и инсулина. Количество же СТГ и тиреоидных гормонов существенно возрастало. У детей, получавших «базисную» терапию (группа сравнения) динамика исследуемых гормонов оказалась не достоверной. Выявленное нами увеличение уровня рН и снижение кислотности желудочного секрета в процессе питьевой бальнеотерапии при повышении функции гипофизарно-тиреоидной системы связано, по-видимому, с уменьшением количества гастрина и увеличением активности холецистокинина и панкреозимина, о чём свидетельствует выраженный стимулирующий эффект на моторику билиарной системы как однократного приёма УМВ, так и курсовой бальнеотерапии (JI.E. Вейс, 2000).

По-видимому, следует согласиться с мнением С.И. Пиманова (2000), считающего, что минеральные воды являются своего рода адаптогеном для пищеварительной системы.

Итак, применение УМВ у детей с гиперацидным синдромом приводит к существенному снижению кислотности в теле и антральном отделе желудка как при комплексном лечении в сочетании с базисной терапией, так и при изолированном приёме. Уменьшение кислотопродукции сопровождается повышением лизоцимной активности желудочного содержимого, улучшением двигательной функции желудка и положительной динамикой морфологической картины СОЖ и ДПК. В механизме лечебного эффекта курсового приёма УМВ при гиперацидном синдроме лежит как непосредственно антацидное действие разового приёма УМВ, сохраняющееся в процессе курса лечения, так и подавление активности гастрина и, вероятно, стимуляция секретина и панкреозимина.

В результате проведённого исследования установлено благоприятное влияние Увинской сульфатной натриево-кальциевой минеральной воды на клиническое течение заболеваний органов пищеварения. Исследовано влияние питьевой бальнеотерапии на некоторые регуляторные механизмы, включая гормональный профиль. Доказано положительное влияние питьевой бальнеотерапии на секреторную и моторную функции желудка, а так же на состояние факторов неспецифической защиты СОЖ.