Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение ультразвука высокого разрешения для оценки влияния антиангинальных препаратов на стресс-индуцированную эндотелиальную дисфункцию у больных стенокардией напряжения

На правах рукописи

Вахрамеева Наталья Викторовна

ПРИМЕНЕНИЕ УЛЬТРАЗВУКА ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ ДЛЯ ОЦЕНКИ

ВЛИЯНИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННУЮ ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова.

Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Евгений Владимирович Шляхто

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Александр Олегович Недошивин доктор медицинских наук, профессор Владимир Игоревич Новиков

Ведущая организация:

Военно-Медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита состоится »^^С^Ят/ 2005 года в ^^ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.090.01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова (г. Санкт-Петербург, 197022, филиал 1, улица Льва Толстого, дом 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан » 2005 г.

Ученый се!фетарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Т.В. Антонова

зт > z-/rsfa3

Актуальность проблемы. Эндотелиальная дисфункция присутствует на ранних стадиях ишемической болезни сердца и лежит в основе острого коронарного синдрома (Okumura К. et al., 1992), потенцируя миокардиальную ишемию при отсутствии атеросклеротического повреждения, и препятствуя соответствующему увеличению тфовотока в стрессовых ситуациях (Zeiher A.M. et al., 1995). Дисфункция эндотелия содействует патологическим состояниям, характеризующимся вазоспазмом, тромбообразованием и нарушением сосудистой пролиферации. Большинство вазоактивных веществ, продуцируемых эндотелием, в разной степени участвуют как в осуществлении сосудодвигательной функции, так и в гемостазе, контроле клеточного роста сосудистой стенки (Wayne R.A. et al., 2000). Поэтому вазомоторная дисфункция отражает глобальное повреждение эндотелия и связанна с нарушением других эндотелиальных функций.

Исследование эндотелиальной функции in vivo до последнего времени было крайне затруднено из-за отсутствия доступного метода исследования и интерпретации получаемых результатов. В 1992 г. Celermajer D.S. предложил неинвазивный, достаточно простой метод оценки эндотелиальной функции плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения. Метод основан на оценке изменения диаметра ПА в ответ на повышение кровотока. По данным ряда авторов (Sorensen К.Е. et al, 1995; Corretti М.С. et al., 2002), этот метод характеризуется высокой воспроизводимостью результатов измерений, выполненных в течение одного или нескольких дней, когда мала вероятность того, что индивидуальная вазомоторная реакция изменится под влиянием окружающей среды или внутренних причин.

За последнее десятилетие было доказано, что потокозависимая вазодилатация плечевой артерии, определяемая этим методом, является прогностическим фактором развития ишемической болезни сердца (Schroeder S. et al., 1999). У больных стенокардией большинство исследований функции эндотелия выполнено в условиях покоя. Однако когда речь идет о стенокардии напряжения, обоснованной является оценка патофизиологических изменений во время действия провоцирующего ишемию фактора, в частности при пробе с физической нагрузкой. В настоящее время доказано положительное действия тренирующей физической нагрузки у больных с различными

сердечно-сосудистыми заболеваниями. Атттгп пгпрут п иттпптт фтгшчгггпй нагрузки, в

¡РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 СИКЛИеТЕКА I

■ srrssi;

1 чи»<

том числе пороговой, на эндотелиальную функцию у больных стенокардией остается малоизученным.

Недавние крупномасштабные клинические исследования продемонстрировали улучшение функции эндотелия при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающающего фермента, гиполипидемических препаратов, ацетилсалициловой кислоты. Однако сообщения о влиянии на эндотелиальную дисфункцию вазодилататоров и бета-адрсноблокаторов, наиболее часто применяемых при лечении стенокардии напряжения, неоднозначны (Schulz Е. et al., 2002). В литературе нет данных о воздействии бета-адреноблокаторов, антагонистов кальциевых каналов на эндотелиальную функцию во время физической нагрузки у больных стенокардией.

Таким образом, вышеизложенное определяет актуальность исследования влияния пороговой физической нагрузки на функцию эндотелия у больных стенокардией напряжения, а гакже изучения влияния наиболее часто используемых в кардиологической практике антиангинальных препаратов на функцию эндотелия при физической нагрузки.

Цель исследования. Обосновать целесообразность применения ультразвука высокого разрешения для оценки эндотелиальной функции у больных стенокардией напряжения в условиях физической нагрузки и возможность использования этого метода для прогнозирования эффекта антиангинальных препаратов на стресс-индуцированную эндотелиальную дисфункцию и толерантность к физической нагрузке.

Задачи исследования:

1. Оценить повторяемость результатов измерения потокозависимой вазодилатации

плечевой артерии, получаемых ультразвуковым методом высокого разрешения и обосновать возможность применения данной методики для решения поставленных задач.

2. Оценить эндотелиальную функцию у больных стенокардией напряжения, используя ультразвуковой метод определения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии.

3. Изучить состояние функции эндотелия после физической нагрузки у больных стенокардией напряжения в сравнении с эндотелиальной функцией, оцененной в покое.

4. Оценить влияние однократного приема антиангинальных препаратов (атенолола, коринфара-ретард и Memo - Мак 50Д) на вазомоторную функцию в покое и после физической нагрузки у бальных стенокардией напряжения.

Положения, выносимые на защиту:

Метод ультразвуковой оценки эндотелиальной функции в пробах с реактивной гиперемией и физической нагрузкой характеризуется высокой повторяемостью результатов в серии исследований, проведенных в течение одного дня, что позволяет использовать этот метод в острых фармакологических пробах.

Пороговая физическая нагрузка у больных стенокардией напряжения усугубляет эндотелиальную дисфункцию, определяемую в покое, или провоцирует ее появление.

У больных стенокардией напряжения реакция показателей эндотелиальной функции на однократный прием атенолола и коринфара-ретард взаимосвязана с их переносимостью физической нагрузки, что повышает прогностическую ценность и взаимодополняющую информативность обеих методик. Для органического нитрата -Моно Мака 50Д, не влияющего на эндотелиальную функцию, данная взаимосвязь и ее методические последствия не реализуются.

Научная новизна. Установлено, что у подавляющего числа больных стенокардией напряжения пороговая физическая нагрузка приводит к эндотелиальной дисфункции, а однократный прием изосорбида-5-мононитрата (Моно Мак 50 Д) устраняет нарушение сосудодвигательной функции в ответ на физическую нагрузку.

Выявлено, что у больных стенокардией напряжения после однократного приема атенолола по-разному изменяется диаметр плечевой артерии, и по направленности изменения диаметра можно предположить изменение реактивности плечевой артерии в функциональных пробах и толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе.

В работе показано, что у больных стенокардией напряжения однократный прием коринфара-ретард положительно влияет на реактивность плечевой артерии в функциональных пробах, однако этот эффект не связан с повышением толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность применения метода определения потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных стенокардией напряжения для оценки эндотелиальной функции и проведения острых фармакологических проб.

Обнаружено, что у больных стенокардией напряжения пороговая физическая нагрузка отрицательно влияет на эндотелиальную функцию. Обнаружено, что у больных

стенокардией напряжения выявление эндотелиальной дисфункции на фоне приема гиполипидемических препаратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, аспирина, оправдывает использование Моно Мак 5 ОД, который при однократном приеме устраняет нарушение сосудодвигательной функции после физической нагрузки. Установлено, что определение потокозависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения в покое и в ответ на физическую нагрузку является объективным предикторным методом переносимости физической нагрузки в острой медикаментозной пробе с атенололом.

Апробация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования и основные положения работы были доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), на Российской конференции "Сердечная недоегаточность' 2002" (Москва, 2002), на симпозиуме "Актуальные вопросы эхокардиографии", организованном Санкт-Петербургской медицинской академии послединломного образования, (Санкт-Петербург, 2002).

Метод ультразвуковой оценки потокозависимой вазодилатации плечевой артерии используется в клинике факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, в клинике научно-исследовательского института кардиологии Санкт-Петербурга имени В А. Алмазова.

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Библиографический указатель включает 185 литературных источника (20 - отечественных и 165 -зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для работы явились результаты обследования и наблюдения 76 больных ишемической болезнью сердца (ИБС), мужчин в возрасте от 42 до 75 лет (средний возраст - 61,6±1,1 года). Основным критерием включения в исследование было наличие стенокардии напряжения (СТ). Диагноз стабильной СТ ставился в соответствии с принципами клинической классификации (Комитет экспертов ВОЗ, 1979; ВКНЦ АМН

СССР, 1984). Функциональный класс СТ определялся по классификации Канадской Ассоциации кардиологов Стенокардию напряжения I функционального класса имели 10 больных (13,1%), II функционального класса - 42 человека (55,3%) и Ш функционального класса - 24 человека (31,6%). В исследовании использовались следующие методы:

1. Клинический метод исследования - включал в себя сбор анамнестических сведений, касающихся заболевания, истории жизни, физикальный осмотр, измерение артериального давления по методу Короткова, определение частоты пульса.

2. Методика определения потокозависимой вазодилатации (ПЗВ) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (РГ). Определение ПЗВ плечевой артерии (ПА) проводилось по методике Celermajer D.S. (1992 г.) в модификации Ивановой О.В. (1998 г.) и Погореловой О.А. (2ООО г.). Диаметр артерии измеряли в В-режиме от ближней до дальней границы кровь-стенка сосуда. После измерения диаметра ПА в покое проводили пробу с РГ. На плечо, выше места визуализации, накладывали манжету сфигаоманометра и создавали в ней давление, на 50 мм рт. ст. превышающее систолическое артериальное давление. Окклюзия артерии длилась 1,5 минуты. Через 3060 секунд после декомпрессии манжеты, что соответствует пику РГ, измерение диаметра ПА повторяли. Для визуализации ПА использовали механический ультразвуковой датчик с базовой частоюй 7,5 МГц. По резулыатам измерения диаметра ПА рассчитывали процент ее расширения в пробе с РГ как отношение изменения диаметра ПА после РГ к исходному диаметру ПА, выраженное в процентах. Признаком ЭД считали процент расширения плечевой артерии менее 10 (Kuvin J.K. et al., 2001).

3. Метод определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с физической нагрузкой (ФН). Измерение диаметра ПА проводили дважды: в покое и на второй минуте после прекращения ФН. В качестве пробы с ФН использовалась велоэргометрия (ВЭМ). По результатам измерения рассчитывали процент расширения ПА в пробе с ФН как отношение изменения ПА после ФН к исходному диаметру, выраженное в процентах.

4. Метод определения эндотелнйнезавнеимой вазодилатации плечевой артерии в покое. Эндотелийнезависимую вазодилатацию оценивали для определения максимально возможной сосудодвигательной реакции. Для этого применяли пробу с органическим нитратом (Нит)- Моно Мак 50Д (ГенрихМак, Германия) в дозе 50 мг. Больные получали препарат однократоо, после измерения исходного диаметра ПА в покое. Через 2,5 часа,

g

на предполагаемом пике действия препарата, проводили повторное измерение диаметра ПЛ. Рассчитывали процент расширения ПА в пробе с Нит как отношение изменения диаметра ПА после приема Моно Мак 50Д к исходному диаметру ПА, выраженное в процентах.

5. Проба с физической нагрузкой - велоэргометрия. ВЭМ проводилась на велоэргометре Quintan 4500, в положении больного сидя, по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки, начиная с 30 Вт, и последующим увеличением мощности на величину начальной ступени каждые 3 минуты при непрерывном осциллоскопическом контроле ЭКГ. Критерием прекращения ВЭМ были общепринятые клинические или ЭКГ признаки ишемии миокарда или субмаксимальная частота сердечных сокращений.

6. Острые фармакологические нагрузочные пробы с антиангинальными препаратами (ААП). ВЭМ выполнялась через 2-2,5 часа (предполагаемый пик максимальной плазменной активности препарата) после назначения 34 больным бета-адреноблокатора (ББ) - атенолола (Никомед, Nycomed Danmark, Дания) в дозе 50 мг, 15 больным - пролонгированного нифедипина в дозе 20 мг (коринфар-ретард, AWD, Германия) и 16 больным - Нит, изосорбид-5-моношпрат - Моно Мак 50Д (ГенрихМак, Германия) в дозе 50 мг. Критерии прекращения пробы и регистрируемые показатели были идентичны контрольной ВЭМ, выполненной до приема ААП. Полученные результаты сопоставлялись с данными контрольной ВЭМ, выполненной до приема препарата. По результатам обоих ВЭМ оценивали толерантность к физической нагрузке. Проба считалась положительной, если увеличивалась общая длительность нагрузки и/или время до возникновения депрессии ST на > 90 сек или 20% по сравнению с контрольным тестом.

7. Оценка влияния ААП на реактивность ПА в пробах с РГ и ФН. Для оценки влияния ААП на реактивность ПА в пробах с РГ и ФН проводили острую медикаментозную пробу с данными препаратами и последовательно трижды выполняли измерение ПА до приема ААП: исходно, на пике РГ, и после ФН по ранее описанным методам. В дальнейшем измерения ПА повторяли на предполагаемом пике действия ААП (через 2-2,5 часа): в покое, на пике РГ, и после ФН.

Процент расширения ПА в пробе с РГ, выполненной на фоне действия ААП рассчитывали как отношение изменения диаметра ПА на пике РГ, выполненной после

приема ААП, к исходному диаметру ПА, выраженное в процентах. Процент расширения ПА в пробе с ФН, выполненной на предполагаемом пике действия ААП рассчитывали как отношение изменения диаметра ПА после ФН, выполненной на предполагаемом пике действия ААП, к исходному диаметру ПА, выраженное в процентах.

8. Методика определения повторяемости результатов измерений. Повторяемость результатов измерений ПА оценивалась по результатам в повторных исследований, выполненных одним исследователем в одинаковых условиях. Повторяемость результатов измерений оценивали по среднему линейному отклонению и коэффициенту вариации исходного диаметра ПА и процента расширения ПА в ответ на РГ и ФН (Лакин Г.Ф., 1973).

9. Статистическая обработка полученных результатов исследований проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики (Лакин Г.Ф., 1993). Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа ^(аЛБой 81айз1зса 6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Повторяемость результатов измерений в пробах с реактивной гиперемией и физической нагрузкой у больных стенокардией напряжения.

Повторяемость результатов измерений в течение одного дня. Повторяемость результатов измерений была оценена у 14 из 76 обследованных больных СТ. Всем больным дважды определяли исходный диаметр ПА и дважды проводили пробы с РГ и ФН, в обоих случаях рассчитывали процент расширения ПА в ответ на РГ и ФН. Все исследования были выполнены в течение 1 дня, в утренние часы до очередного планового приема препаратов. Интервал времени между исследованиями составлял от 1 до 2 часов. По результатам двух исследований в ответ на РГ у всех больных наблюдалась однонаправленная реакция ПА. В повторных пробах с ФН у всех больных наблюдалась схожая реакция ПА: у всех больных наблюдалась ЭД в ответ на обе ФН. Были получены следующие коэффициенты вариации: для измерения диаметра ПА - 0,3±0,2%, процента расширения ПА на РГ - 7,4±3,8%, процента расширения ПА на ФН - 4,6±2,3%.

Повторяемость результатов измерений через 1, 3 и 6 месяцев. У обследованной группы больных анализировали повторяемость результатов процента

расширения ПА в ответ на РГ и ФН в повторных исследованиях проведенных через 1,3 и 6 месяцев, в течение которых медикаментозная терапия не менялась. За время наблюдения у обследованных пациентов сохранилось стабильное течение СТ, ее функциональный класс не изменился. Коэффициенты вариации в случаях проведения повторных измерений процента расширения ПА в ответ на РГ через 1, 3, 6 месяцев (14,7±6,4%; 16,9±8,4%; 24,7±12,3% соответственно) и в ответ на ФН при проведении повторного исследования через 1 месяц (11,9±6,0%) составляют менее 33%, то есть совокупность полученных измерений является однородной (Шимко П.Д., Власова М.П., 2003). Однако коэффициент вариации процента расширения ПА в ответ на ФН при повторных исследованиях через 3 и 6 месяцев после первого значительно увеличивается (62,2±29,6%; 65,4±32,7% соответственно), что свидетельствует о крайне низкой воспроизводимости результатов измерений в эти сроки. С увеличением времени между исследованиями процент однонаправленных реакций падает.

Таким образом, при оценке ЭФ с использованием ультразвука высокого разрешения, производимой на ультразвуковой системе Уцщтеё СЕМ 800 (8опо1гоп) в пробе с РГ и ФН у больных СТ наблюдается высокая повторяемость результатов в исследованиях, выполненных в течение 1 дня. С увеличением интервала времени между исследованиями воспроизводимость результатов снижается, но остается достаточной, для использования этого метода: в пробе с РГ - с интервалом между исследованиями до 6 месяцев; в пробе с ФН - в течение 1 месяца.

2. Влияние физической нагрузки на эндотелиальную функцию у больных стенокардией.

Клиническая характеристика больных. В исследование были включены 76 пациентов, мужчин в возрасте от 45 до 76 лет (средний возраст - 61,б±1,1 год), страдающих стабильной СТ П-П1 функционального класса. К моменту исследования больные получали терапию гиполипидемическими препаратами - 60,5% (46 чел.), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента - 65,8% (50 чел.), нигратами пролонгированного действия и/или молсидомином - 73,7% (56 чел.), аспирином - 92,1% (70 чел.), АК - 40,8% (31 чел.), ББ - 86,8% (66 чел.). Трое больных не получали терапии ААП.

Всем больным в утренние часы до очередного приема ААП было выполнено последовательно две пробы: проба с РГ и проба с ФН. Интервал времени между

исследованиями не превышал 15-20 минут. В ходе проведения проб каждому пациенгсу было выполнено 3 измерения диаметра ПА: исходно в покое, на пике РГ, на второй минуте после прекращения ФН. По результатам измерений рассчитывали процент расширения ПА в ответ на РГ и ФН. Признаком ЭД считали расширение ПА менее 10% (Vogel R.A., 2001).

Влияние пороговой физической нагрузки на эндотелиальную функцию плечевой артерии у больных стенокардией напряжения. По результатам пробы с РГ ЭД была выявлена у 60 человек (78,9%), при этом у 12 (20%) из них определялась вазоспастическая реакция. После пробы с ФН процент расширения ПА в среднем по группе был достоверно ниже, чем в пробе с РГ (-3,55±0,85% и 5,62±0,87% соответственно; р<0,0001). При этом почти у всех больных выявлялись признаки ЭД (71 человек - 93,4 %). У подавляющего большинства пациентов, имевших признаки ЭД в пробе с РГ, выявлялись признаки ЭД и после ФН (57 лиц - 95%). Кроме того, из 16 пациентов бет ЭД в ответ на РГ, у 14 (87,5%) появились признаки ЭД после ФН. Вазоспазм в ответ на ФН наблюдался у 48 человек (67,6%), что в 4 раза чаще, чем в пробе с РГ. Все больные, имевшие вазоспастическую реакцию в пробе с РГ, сохранили ее в ответ и на ФН. Вазоспазм после ФН появился у половины больных с признаками ЭД в пробе с РГ (32 из 60 больных - 53,3%) и почти у половины больных, не имевших ЭД (6 из 16 лиц-37,5%).

При низкой пороговой мощности (ПМ) ФН (30 Ватт), также как и при высокой ПМ (>120 Ватг) частота выявления ЭД после ФН была такой же, как и в пробе с РГ и составляла от 83,3% до 90%. У больных с ПМ 60-90 Ватг частота выявления ЭД при ФН была выше, чем в пробе с РГ (86,2% - 93,3% и 72,4-66,7% соответственно). В тоже время, частота вазоспастических реакций после ФН возросла у всех больных, независимо от величины ПМ (от 2 до 6 раз, в среднем - 4).

Корреляционный анализ не выявил связи между реактивностью ПА в покое и после ФН с показателями толерантности к ФН, с уровнем артериального давления, частотой сердечных сокращений. Однако у больных с вазоспастической реакцией в ответ на ФН обнаружена связь реактивности ПА с некоторыми показателями ФН, в частности: между исходным диаметром ПА и объемом выполненной работы (г = 0,31; р = 0,04); исходным диаметром ПА и временем до депрессии сегмента ST = 1 мм (г = 0,30; р = 0,04).

Связь ЭФ ПА с признаками ишемии миокарда, провоцируемыми ФН. Все

обследованные были разделены на 2 группы: в первую группу вошли больные, у которых на пике ФН были выявлены клинические и/или ЭКГ-признаки ишемии миокарда (62 чел. с положительным результатом ВЭМ), во вторую - больные с отрицательным ишемическим тестом (14 чел.). Среди больных с положительным результатом ФН признаки ЭД в пробе с РГ были выявлены в 75,8% случаев (47 чел.), при отрицательной пробе с ВЭМ - в 92,9 % случаев (13 чел.). Вазоспазм в ответ на РГ выявлялся с одинаковой частотой в группах с положительным и отрицательным ишемическим тестом (19,1% и 23,1% соответственно). В ответ на ФН признаки ЭД, в том числе вазоспазм, выявлялись с одинаковой частотой в группах с положительным и отрицательным ишемическим тестом (93,5% (65,5%) и 92,9% (76,9%) соответственно). В группах больных, в зависимости от наличия или отсутствия признаков ишемии миокарда на пике нагрузки, не было выявлено различий реактивности ПА в ответ на РГ и ФН, а так же не было различий между величиной диаметра ПА исходно, на пике РГ и после ФН. В группе больных, у которых на пике нагрузки были выявлены клинические и/или ЭКГ-признаки ишемии миокарда, корреляционный анализ не выявил связи между реактивностью ПА и показателями ВЭМ. Таким образом, у больных СТ ЭД определяется наличием ИБС, а не является реакцией на преходящее ограничение кровоснабжения миокарда.

Влияние Моно Мак 50Д на сосудодвигательную функцию в условиях

физ ичеекки у больных СТ. Целью этого раздела работы было изучение эндслелийнезависимой дилагтации ПА в покое и после ФН, которая характеризует максимально возможную сосудодвигательную реакцию артерии. Для этого из всех обследованных рандомизировано 16 больным была выполнена проба с органическим нитратом (Нит) - Моно Мак 50Д (ГенрихМак, Германия) в дозе 50 мг. До и после приема, на предполагаемом пике его действия (через 2-2,5 часа после приема Моно Мака 50Д) выполнялось измерение диаметра ПА и определение процента расширения ПА в покое и после ФН.

После приема Моно Мак 50Д диаметр ПА в покое, еще до выполнения ФН в среднем по группе увеличился с 4,90±0,21 мм до 5,42±0,22 мм (р<0,001). В ответ на прием Нит ПА увеличилась несколько больше, чем на РГ (5,42±0,22 мм vs. 5,15±0,22 мм; р=0,057). После ФН на фоне действия Нит достоверно увеличился диаметр ПА по

сравнению с диаметром после ФН до приема Нит (5,54±0,20 мм и 4,79±0,23 мм соответственно; р = 0,0005). Процент расширения ПА после приема Нит в покое, до выполнения ФН, составил 12,43±2,45%. Это превышает процент расширения ПА в ответ на РГ более чем в 2 раза (5,25±1,72%). Процент расширения ПА в ответ на ФН, выполненную после приема Нит, в среднем по группе достоверно увеличился по сравнению с аналогичным показателем до приема Нит (13,30±3,23% и -2,51±1,40% соответственно; р=0,0007). Кроме того, на фоне действия Нит у всех больных процент расширения ПА после ФН был положительным, и у подавляющею числа пациентов -больше 10% (у 10 из 16 больных - 62,5%).

После приема Нит в покое нарушение сосудодвигательной функции было выявлено у 2 больных (12,5%), причем ни у одного больного не наблюдался вазоспазм. После ФН на фоне действия Нит число больных с признаками сосудодвигательной дисфункции составило 5 человек (31,2 %), что в 3 раза меньше, чем в аналогичной пробе до приема Моно Мака 50Д (15 больных - 93,7%). Причем у 9 больных, имевших вазоспазм после ФН до приема Нит, после приема Моно Мака 50Д в аналогичной пробе признаков нарушения сосудодвигательной функции выявлено не было. Из 15 больных, имевших признаки ЭД в пробе с ФН до приема Нит, у 11 после приема Моно Мак 50Д в аналогичной пробе наблюдалось восстановление сосудодвигательной функции.

Корреляционный анализ не выявил связи между показателями реактивности ПА и ФН. Наблюдалась отрицательная связь между исходным диаметром ПА и процентом расширения ПА в ответ на ФН после приема Моно Мак 50Д (г = -0,55; р<0,05). Выявлена положительная корреляционная связь динамики изменения диаметра ПА на прием Моно Мак 50Д и процента расширения ПА в ответ на Ф11 после приема Нит (г = 0,60; р<0,05).

Таким образом, у большинства больных СТ в ответ на РГ имеется ЭД, частота выявления и степень, которой усугубляется пороговой ФН. в ой <ЗН. Мн о Мсобен нивелировать отрицательное действие пороговой ФН на сосудодвигательную функцию. На реактивность I1A после приема Моно Мака 50Д влияет величина исходного диаметра ПА.

3. Влияние однократного приема атенолола на реактивность плечевой артерии в покое и после физической нагрузки у больных стенокардии напряжения.

Из обследованных больных 34 пациента после проведения пробы с РГ и ВЭМ до очередного приема ААП получили атенолол Никомед (Nycomed Danmark, Дания) в дозе

50 мг. Препарат подбирался исходя из гемодинамического профиля пациента, анамнестических сведений о переносимости ААП и сопутствующей патологии.

До приема атенолола процентное отношение больных с признаками ЭД в пробе с РГ и ФН практически не отличались от рассчитанного у всех обследованных больных СТ. После приема атенолола по данным пробы с РГ, процент расширения ПА в среднем по группе не изменился (6,03±1,51% и 6,65±1,45% соответственно). В ответ на РГ ЭД выявлялась с такой же частотой, как и до приема атенолола (67,6% - 23 человека). При этом после приема атенолола у 4 больных реактивность ПА в покое улучшилась, а у 4 человек признаки ЭД появились впервые, у остальных 15 больных признаки ЭД воспроизвелись. Вазоспазм в пробе с РГ после приема атенолола наблюдался у 7 больных, причем более чем у половины из них (4 человека - 57,1%) вазоспазм был выявлен впервые после приема атенолола; исходно все они имели признаки ЭД, но менее выраженные. В ответ на ФН процент расширения ПА после приема атенолола в среднем по группе был меньше нуля как до, гак и после приема атенолола, но в последнем случае степень выраженности отрицательной реакции уменьшилась (-4,53±1,40% - исходно, -1,58+1,72% - после атенолола; р<0,05). На пике действия атенолола количество больных с признаками ЭД после ФН несколько уменьшилось - с 31 до 29 чел (с 91,2% до 85,3%); число вазоспастических реакций практически не изменилось: 21 чел. - исходно, 19 чел. -после приема препарата, причем у 15 больных вазоспазм сохранился.

При проведении корреляционного анализа была выявлена связь между процентом расширения ПА в пробе с РГ после приема атенолола и следующими показателями ВЭМ: с увеличением выполненной работы (г = 0,51; р=0,002). с увеличением общей длительности нагрузки (г = 0,50; р=0,003), с увеличением времени до регистрации депрессии сегмента БТ=1 мм (г = 0,60; р=0,0002) и с уменьшением суммарной депрессии сегмента вТ (г = -0,36; р=0,04). Корреляционный анализ показал достоверную обратную связь процента расширения ПА в ответ на РГ после приема атенолола с урежением ЧСС в покое на предполагаемом пике действия атенолола (г= -0,52; р=0,002). Корреляционных анализ выявил связь между исходным диаметром ПА и изменением диаметра артерии на прием атенолола (г = -0,42; р=0,014): чем меньше был исходный диаметр ПА, тем большим было расширение артерии в ответ на прием атенолола.

Учитывая разнонаправленное изменение диаметра ПА в покое после приема атенолола, обследованные больные были разделены на две группы: в первую группу

вошли пациенты, диаметр ПА которых уменьшился после однократного приема атенолола (19 чел. - 55,9%); во вторую - больные, диаметр ПА которых после приема атенолола не изменился или несколько увеличился (15 чел. - 44,1%). Внутригрупповой анализ показал, что у больных из группы I ЭД в ответ на РГ до приема атенолола выявлялась несколько чаще, чем в группе П (15 чел. (78,9%) и 9 чел. (60%) соответственно). После приема атенолола количество больных с ЭД в ответ на РГ в группе I возросло (18 чел - 94,7%), тогда как в группе П уменьшилось в 1,5 раза (6 чел. -40%). После ФН ЭД в группе I наблюдалась в 100% случаев как до, так и после приема атенолола. В группе П ЭД до приема атенолола выявлена у 12 чел. (80%), а после приема атенолола количество больных с признаками ЭД уменьшилось (10 чел. - 66,7%). После приема атенолола в группе I в 3 раза возросла частота вазоспастических реакций (31,6%), а в группе П частота вазоспазма уменьшилась в 2 раза (6,7%). После ФН в группе I вазоспазм наблюдался у 73,7% больных - до приема атенолола и у 68,4% - после приема атенолола. В группе II вазоспастическая реакция в аналогичном тесте отмечена у 46,7% больных - до приема атенолола и у 40% больных после приема атенолола. Таким образом, частота вазоспастических реакций была исходно в 1,5 раза меньше в группе II.

Выявлено, что в группе I больные имели больший исходный диаметр ПА (р=0,04) и процент расширения ПА после ФН до приема атенолола у них был меньше (р=0.0009), чем в 1руппе II. В группе II прирост показателей ВЭМ (ПМ, ОВР, ДН) был достоверно больше, чем в группе I. Также было выявлено, что в группе II в ответ на РГ имеется достоверное увеличение процента расширения ПА после приема атенолола, тогда как в группе I, в среднем отмечается уменьшение процента расширения ПА в аналогичном тесте.

Таким образом, у больных СТ исходный диаметр ПА влияет на изменение ПА после однократного приема атенолола: чем больше исходный диаметр ПА, тем менее выражена сосудодвигательная реакция после приема препарата, как в покое, так в функциональных пробах (в пробе с РГ и ФН). Оказалось, что это связано с изменением толерантности к ФН: больные с большим исходным диаметром ПА в покое чаще реагируют сужением ПА на однократный прием атенолола и не имеют прироста толерантности к ФН, и наоборот.

4. Влияние однократного приема коринфара-ретард на реактивность плечевой артерии в покое и после физической нагрузки у больных стенокардией напряжения.

Из обследованных больных СТ 15 пациентов после проведения пробы с РГ и ВЭМ до очередного приема ААП получили АК - коринфар-ретард 20мг (АЖ), Германия). Препарат назначался исходя из гемодинамического профиля пациента, анамнестических сведений о переносимости ААП и сопутствующей патологии.

До приема коринфара-ретард процентное отношение больных с признаками ЭД в пробе с РГ и ФН практически не отличались от рассчитанного у всех обследованных больных. После приема коринфара-ретард диаметр ПА, измеренный в покое, в среднем по группе не изменился, за счет разнонаправленной внутригрупповой динамики. Процент расширения ПА в пробе с РГ в среднем по группе увеличился (5,01±1,58% и 6,66±2,21% соответственно, р>0,05), при этом количество больных с признаками ЭД несколько уменьшилось с 86,7% (13 чел.) до 73,3% (11 чел.). Количество больных с признаками ЭД в ответ на ФН после приема коринфара-ретард несколько уменьшилось (с 15 чел. (100%) - исходно; до Пчел. (86,7%) - после приема препарата). Частота выявления вазоспастических реакций в ответ на ФН снизилась на 1/3 (9 чел. (60%) - исходно; 6 чел. (46,1%) - после приема препарата). В ответ на ФН на фоне коринфара-ретард средний по группе процент расширения ПА имел слабо положительное значение, тогда как до приема препарата был отрицательным (1,88±2,02% и -4,33±1,65% соответственно; р=0,002).

При проведении корреляционного анализа была выявлена достоверная отрицательная связь между процентом расширения ПА в пробе с ФН на предполагаемом пике действия коринфара-ретард и показателями ВЭМ, проведенной на пике действия препарата: объемом выполненной работы (г = -0,68; р<0,05), пороговой мощностью (г = -0,58; р<0,05), общей длительностью нагрузки (г = -0,69; р<0,05), временем до ангинозного приступа (г = -0,69; р<0,05), временем до регистрации депрессии сегмента 8Т=1мм (г = -0,70; р<0,05). Иными словами, больные с более низким уровнем переносимости ФН после приема коринфара-ретард имели большее расширение ПЛ в ответ на ФН после приема препарата. Наблюдалась достоверная связь процента расширения ПА в пробе с ФН на предполагаемом пике действия коринфара-ретард с исходными результатами переносимости ФН: с объемом выполненной работы (г = -0,68), с пороговой мощностью (г = -0,61), общей длительностью нагрузки (г = -0,66), временем до ангинозного приступа

(г = -0,64), временем до регистрации депрессии сешента 8Т=1мм (г = -0,66). Таким образом, после приема коринфара-ретард наблюдается улучшение ЭФ у больных с низкой переносимостью ФН как до, так и после приема препарата.

Корреляционный анализ выявил связь между исходным диаметром ПА и изменением диаметра ПА в ответ на прием коринфара-ретард (г = -0,52, р<0,05), то есть чем больше исходный диаметр ПА, чем меньше он увеличится после приема коринфара-ретард. У больных, по разному реагирующих изменением диаметра ПА на прием коринфара-ретард, не было выявлено связи между показателями толерантности к ФН и изменением вазомоторной функции ПА. Хотя у лиц, реагирующих уменьшением диаметра ПА после приема коринфара-ретард, отмечалось достоверное уменьшение суммарной депрессии сегмента ЯТ и увеличение ДН до депрессии сегмента ЯТ = 1 мм по сравнению с аналогичными показателями у больных, диаметр ПА которых после приема препарата увеличивался или не изменялся.

Таким образом, у больных СТ установлена отрицательная связь исходного диаметра ПА с его изменением после приема коринфара-ретард. После приема коринфара-ретард в функциональных пробах отмечается снижение процента выявления ЭД, а также частоты вазоспастических реакций ПА После приема коринфара-ретард в среднем по группе больных СТ наблюдается нормализация реактивности ПА в пробе с ФН в основном за счет лиц с низкой переносимостью ФН исходно и после однократного приема препарата.

ВЫВОДЫ

1. У больных стенокардией напряжения выявлено, что метод ультразвуковой оценки эндотелиальной функции в пробах с реактивной гиперемией и физической нагрузкой характеризуется высокой повторяемостью результатов в пробе с реактивной гиперемией и физической нагрузкой в серии исследований, проводимых на ультразвуковой системе Утртес! СБМ 800 (8опо1гоп) в течение одного дня, что позволяет использовать этот метод в острых фармакологических пробах.

2. С увеличением интервала времени между исследованиями потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных стенокардией напряжения повторяемость результатов измерений снижается, но остается достаточной, дтя использования этого метода: в пробе с реактивной гиперемией - с интервалом между исследованиями до 6 месяцев; в пробе с физической нагрузкой - в течение 1 месяца.

3. Пороговая физическая нагрузка у большинства больных стенокардией напряжения усугубляет эндотелиальную дисфункцию, определяемую по степени потокозависимой вазодилатации в покое с помощью ультразвукового метода высокого разрешения, или провоцирует ее появление.

4. У больных стенокардией напряжения однократный прием органического нитрата - изосорбид-5-мононитрата (Моно Мак 50Д) улучшает вазомоторную функцию, что позволяет устранить отрицательное действие пороговой физической нагрузки на сосудодвигательную функцию, оцененную ультразвуковым методом высокого разрешения.

5. У больных стенокардией напряжения исходный диаметр плечевой артерии позволяет прогнозировать изменение плечевой артерии после однократного приема атенолола, а так же динамику изменения показателей толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе: у больных с большим исходным диаметром плечевой артерии после приема атенолола наблюдается вазоконстрикция, на реактивную гиперемию и физическую нагрузку, а так же меньший прирост толерантности к физической нагрузке; и, наоборот, у больных с меньшим исходным диаметром плечевой артерии после приема атенолола наблюдается вазодилатация, в ответ на реактивную гиперемию и физическую нагрузку, и больший прирост толерантности к физической нагрузке.

6. У больных стенокардией напряжения после однократного приема коринфара-ретард наблюдается тенденция к нормализации реактивности плечевой артерии, оцененную ультразвуковым методом, в ответ на реактивную гиперемию и физическую нагрузку, преимущественно у больных с низкой переносимостью физической нагрузки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Метод ультразвуковой оценки эндотелиальной функции с использованием

ультразвука высокого разрешения, производимой на ультразвуковой системе Vingmed

CFM 800 (Sonotron) в пробе с реактивной гиперемией и физической нагрузкой может

быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении у больных

стенокардией напряжения в повторных исследованиях, проведенных в течение одного

дня, с интервалом между исследованиями до 6 месяцев - для пробы с реактивной

гиперемией и в течение 1 месяца для пробы с физической нагрузкой.

У больных стенокардией напряжения выявление эндотелиальной дисфункции на фоне приема препаратов, с доказанным положительным эффектом на функцию эндотелия, оправдывает использование органических нитратов, в частности - препарата

Moho Мак 50Д, который при однократном приеме устраняет нарушение сосудодвигательной функции после физической нагрузки.

У больных стенокардией напряжения после однократного приема атенолола можно прогнозирование динамику изменения показателей толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе по изменению диаметра плечевой артерии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ситникова М.Ю., Большакова О.О., Бродская И.С., Жлоба A.A., Вахрамеева Н.В., Кузьмичева П.И., Хмельницкая К.А., Панов A.B. Карведилол при тяжелой сердечной недостаточности: коррекция функции эндотелия и состояния системы окисления липидов // Сб. науч. тр., посвяшенный 100-летию кафедры факультетской терапии имен, акад. Г.Ф. Ланга. - 2000.-С.220-224

2. Ситникова М.Ю., Беркович O.A., Максимова Т.А., Вахрамеева Н.В., Хмельницкая К.А., Галкина О.В., Тотолян A.A., Шляхто Е.В. Некоторые маркеры повреждения эндотелия и иммунной активации у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Сб. науч. тр., посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии имен. акад. ГФ. Ланга,-2000.-С.241-246

3. Ситникова М.Ю., Большакова О.О., Козлова С.Н., Вахрамеева Н.В. Влияние длительной терапии карведилолом на основные клинико-инструментальные показатели и состояние эндотелия у больных тяжелой сердечной недостаточность // Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ, тез. докл.- 2000. С.82-83

4. Беркович O.A., Волкова Е.В., Ситникова М.Ю., Баженова Е.А., Атугишвили М.З., Толсгова И.А., Вахрамеева Н.В., Хмельницкая К.А., Шляхто Е.В. Некоторые маркеры эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших инфаркт миокарда // Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ, тез. докл.- 2000. С.79-80

5. Беркович O.A., Волкова Е.В., Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Алугишвили М.З., Хромова Н.В., Шляхто Е.В. Влияние терапии аторвастатином на некоторые показатели

эндотелиальной функции у больных перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения. Тез. док. Российского национального конгресса кардиологов.-М., 2000.-С. 375

6. Беркович O.A., Волкова Е.В., Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Алугишвили М.З., Хромова Н.В., Шляхго Е.В. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца с помощью гиполипидемической терапии фибратами // Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины. Материалы конференции посвящ. 110-лстию института экспериментальной медицины.-2000 -С.34

7. Ситникова М.Ю., Беркович О.А, Большакова О.О., Вахрамеева Н.В., Иванов С.Г., Панов A.B., Хмельницкая К.А., Шляхто Е.В., Петрищев H.H. Эндотелиальная дисфункция и состояние перекисного окисления липидов у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии карведилолом //Российский кардиологический журнал.-2001.-№6.-С.48-54

8. Ситникова М.Ю., Беркович O.A., Иванов С Г., Большакова О.О., Максимова Т.А., Вахрамеева Н.В., Хмельницкая К.А., Джахан А., Панов A.B. Состояние перекисного окисления липидов и эндотелиальная дисфункция у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии карведилолом // Ученые записки,- 2001 ,-№2.-С,33-38

9. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Козлова С.Н., Вахрамеева Н.В., Пушкарев A.A., Хмсльницая К.А., Заровкина JI.A., Галкина О.В., Тотолян A.A., Игнатов Ю.Д., Шляхто Е.В. О взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и показателей почечной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью. Влияние терапии периндоприлом // Юшническая фармакология и терапия.-2001 .-№1 .-С.49-52

10. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Максимова Т.А., Вахрамеева Н.В., Заровкина Л.А. Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции и цитокиновой активации у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии препаратом эднит // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения, Российский национальный конгресс кардиологов, тез. док. - М., 2001.-С.345-346

11. Ситникова М.Ю., Беркович O.A., Козлова С.Н., Максимова Т.А., Вахрамеева Н.В., Крутиков А.Н., Хмельницкая К.А. Эндотелиальная дисфункция и некоторые маркеры

иммунной активации при сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии ИАПФ и карведилолом // Артериальная птертензия.-2001.-Т.7, №1.-С.52-56

12. Винник ТА., Толстова И.А., Вахрамеева Н.В., Козлов В.В., Шляхто Е.В. Некоторые показатели функции эндотелия у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия.-2001.-Т.7, №1.-С.34-40

13. Беркович O.A., Волкова Е.В., Баженова Е.А., Вахрамеева Н.В., Ситникова М.Ю., Смирнов Б.И., Панов A.B. Дисфункция эндотелия у мужчин с ишемичсской болезнью сердца, перенесших инфаркгг миокарда в возрасте до 45 лет. Влияние гиполипидемической терапии // Артериальная гипертепзия.-2001 .-Т.7, №1 .-С .26-33

14. Бернгард Э.Р., Конрада А.О., Пушкарев A.A., Жлоба A.A., Вахрамеева Н.В., Панов A.B., Шляхто Е.В. Открытое рандомизированное исследование по сравнению эффектов небивалола и надолола на дисфункцию эндотелия у больных гипертонической болезнью// Артериальная гипертензия.-2001.-Т.7, №1.-С.41-47

15. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Вахрамеева Н.В., Винник Т.А. Динамика маркеров атеросклероза и эндотелиальной дисфункции при эволюции от артериальной гипертензии к сердечной недостаточности // От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности.- Тез. Конференции общества специалистов по сердечной недостаточносга.-2001 .-С. 150

16. Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Иванов С.Г., Вахрамеева Н.В , Заровкина JI.A.,Смирнов Б.И. Влияние терапии препаратом Беталок ЗОК на клинические показатели, маркеры эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у пациентов ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности // От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности,- Тез. Конференции общества специалистов по сердечной недосгаточносга.-2001 .-С.20-21

17. Демченко Е.А., Вахрамеева Н.В. Влияние физической нагрузки на диаметр плечевой артерии и эцдотелиальную функцию у больных стенокардией напряжения // Актуальные вопросы эхокардиографии. Материалы симпозиума - 2002.-С.11-13.

18. Демченко Е.А., Вахрамеева Н.В., Шляхто Е.В. Влияние физической нагрузки на эндотелиальную функцию у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность 2002. Сборник тезисов конференции Общества специалистов по сердечной.-2002.-С.20

19. Демченко Е.А., Вахрамеева Н.В., Шляхто Е.В. Неинвазивная оценка функции эндотелия у больных стенокардией напряжения // Сборник тезисов Всероссийского конгресса кардиологов.- 2002,- С. 118

20. Ситникова М.Ю., Максимова ТА., Вахрамеева Н.В., Хмельницкая К.А., Галкина О.В., Тотолян А.А., Шляхто Е.В. Состояние эндотелия и маркеры хронического воспаления у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью // Журнал сердечная недостаточность.-2002.-Т.З, №2.-С.80-84.

21. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А., Волкова Е.В., Хромова Н.В., Абраменко Л.И., Вахрамеева Н.В., Панов А.В., Шляхто Е.В. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал,- 2002.-Т.10, №19.-С.874-877

22. Яковлева О.И., Вахрамеева Н.В., Рудаков М.М., Ларионова В.И., Конради А.О. Эндотелийзависимая вазодилатация и полиморфизм гена ангиотензинпреврагцающего фермента у больных гипертонической болезнью // Научно-практический журнал Кардиология СНГ.- 2003.- Том 1 .-№1.- Приложение,- С.338

23. Демченко Е.А., Вахрамеева Н.В., Бутомо МЛ., Шляхто Е.В.Сравнительное влияние пробы с реактивной гиперемией и физической нагрузкой на эндотелиальную функцию у здоровых лиц и больных стенокардией напряжсния//Научно-практический журнал Кардиология СНГ.- 2003.- Т.1, №1.-С.77

24. Conrady А.О., Rudomanov O.G., Vahrameeva N.V., Iakovleva O.I., Vinnic T.A., Kasherininov Y.R., Lyasnikova E.A., Shavarova E.K., Shlyakhto E.V. Prevalence of left ventricular remodeling, intima-media thickening and endothelial dysfunction in untreated hypertensive patients: the St. Petersburg Study // J. Hypertens. - 2003. - Suppl. - P. 189.

25. Yakovleva O.I., Larionova V.I., Bogdanova M.A., Vahrameeva N.V. Conrady A.O., Shlyakhto E.V. Lack of association of the ACE and ENOS genes with endothelial dysfunction in hypertension // Hypertension. - 2004. - Vol. 22, Suppl. J. - Abstr. 111.

26. Konradi A.O., Iakovleva O.I., Vahrameeva N.V. Effects of different antihypertensive drugs on endothelial function // Hypertension. - 2004. - Vol. 22, Suppl. J. - Abstr. 312.

27. Conrady A.O., Rudomanov O.G., Zaharov D.V., Krutikov A.N., Vahrameeva N.V., Yakovleva O.I., Alexeeva N.P., Schlyakhto E.V. Prevalence and determinants of left ventricular hypertrophy and remodeling patterns in hypertensive patients- The St. Petersburg study // Blood Pressure.-2004.-Vol. 13.-P. 101-109.

Подписано в печать 18.07.2005 Объем: 1.0 п. л Тираж 100 экз. Заказ № 921 Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р», С-Пб, пер Гривцова 66 Лицензия ПЛД № 69-338 от 12 02.99г.

OS'U01 J

РНБ Русский фонд

2006-4 9283

На протяжении длительного времени эндотелий рассматривался как внутренняя выстилка сосуда, функция которого сводилась к полунепроницаемой мембране, ■ отделяющей кровь от интерстиция. Считали, что функция эндотелия заключается в обеспечении газообмена и транспорта питательных веществ. Было известно, что эндотелий является нетромбогенной поверхностью, а острые кардиоваскулярные события, такие как инфаркт миокарда, инсульт, часто связаны с формированием локализованного артериального тромба, хотя молекулярные механизмы этих процессов были неизвестны (Wayne R.A., et al., 2000). Высказывали предположение о роле вазоспазма в генезе ишемии и инфаркта миокарда на основании того, что нитроглицерин облегчает стенокардию (Wayne R.A., et al., 2000), и до средины XX века считалось, что основную роль в контроле сосудистого тонуса в резистивных сосудах играют гладкомышечные волокна стенки.

Прорыв в исследовании функции эндотелия был осуществлен в 1977 г., после публикации работы S. Moneada о роли эндотелия в контроле сосудистого тонуса. В том же году были открыты, продуцируемые клетками эндотелия, вазоактивные вещества - простагландины (Moneada S. et al., 1977). Это послужило научным фундаментом для понимания процессов, в которых принимает участие эндотелий в норме и патологии. В 70-х годах была обоснована центральная роль эндотелиальных клеток в патогенезе атеросклероза. R. Ross с соавторами в 1977 г. обнаружил, что механическое удаление эндотелия усиливает возможность высоколипидной диеты индуцировать атеросклеротическое повреждение артерий у животных. На основании этих данных была выдвинута гипотеза патогенеза атеросклероза, как реакции на повреждение эндотелия. Однако последующие наблюдения на людях и животных показали, что эндотелий при атеросклеротическом повреждении морфологически интактен. Для того чтобы рационально объяснить это, в 80-х годах М.А. Gimbrone предложил концепцию эндотелиальной дисфункции, согласно которой центральное место в защите от атеросклероза отводится именно неповрежденному эндотелию.

В настоящее время доказано, что эндотелий играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, атеросклероза и сердечной недостаточности (Vogel R.A. et al., 2001). Эндотелий - большой аутокринный, паракринный и эндокринный орган (вес - 1,8 кг, площадь о поверхности - 700 м ), регулирующий сосудодвигательную реакцию, пролиферацию гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, гемостаз, тромбоз, воспалительный и иммунные ответы и продукцию свободных радикалов. Вазодилататоры, секретируемые эндотелиоцитами, включают: окись азота, простациклин, эндотелийзависимый гиперполяризующий фактор. Вазоконстрикторы -эндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин II и простагландин Н2. Доминирующим является фактор релаксации, окись азота (NO), расширяющий сосуд за счет увеличения циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечных клетках артерии. Впервые эндотелийвысвобождаемый фактор релаксации был описан R. Furchgott и J. Zawadzki в 1980 г. Благодаря работам R. Palmer с соавторами установлено, что по своей химической природе это оксид азота (Palmer R. et al., 1987).

Нарушение эндотелиальной функции выявляется при всех известных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, включающих возраст, мужской пол, дислипидемию, гипертензию, табакокурение, диабет и отягощенную наследственность. При дисфункции эндотелий перестает играть свою физиологическую роль в поддержании сосудистого гомеостаза. Состояние дисбаланса между факторами вазоконстрикции и вазорелаксации, медиаторами прокоагуляции и антикоагуляции, стимуляторами и ингибиторами клеточного роста получило название эндотелиальной дисфункции (Rubanyi G.M., 1993). У человека эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1986 г. P.L. Ludmer с соавторами, который обнаружил, что при интракоронарном введении ацетилхолина интактные артерии реагируют расширением, а в артериях, пораженных атеросклерозом, наблюдается вазоспазм.

Есть сообщения о том, что эндотелиальная дисфункция присутствует на ранних стадиях ишемической болезни сердца (ИБС) и лежит в основе острого коронарного синдрома (Okumura К. et al., 1992), потенцируя миокардиальную ишемию при отсутствии атеросклеротического повреждения, и препятствуя соответствующему увеличению кровотока в стрессовых ситуациях (Zeiher A.M. et al., 1995). Таким образом, эндотелиальная дисфункция содействует патологическим состояниям, характеризующимся вазоспазмом, тромбообразованием и нарушением сосудистой пролиферации. Большинство вазоактивных веществ, продуцируемых эндотелием, в разной степени участвуют как в осуществлении сосудодвигательной функции, так и в гемостазе, контроле клеточного роста сосудистой стенки (Wayne R.A. et al., 2000). Поэтому вазомоторная дисфункция отражает глобальное повреждение эндотелия и связанна с нарушением других эндотелиальных функций.

Исследование эндотелиальной функции in vivo до последнего времени было крайне затруднено из-за отсутствия доступного метода его исследования и интерпретации получаемых результатов. В 1992 г. D.S. Celermajer предложил неинвазивный, достаточно простой метод оценки эндотелиальной функции плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения. Метод основан на оценке изменения диаметра плечевой артерии в ответ на повышение кровотока. Для этой методики, как для любой другой, важна воспроизводимость результатов в исследуемый период времени. По данным ряда авторов (Sorensen К.Е. et al, 1995; Corretti М.С. et al., 2002), наилучшая воспроизводимость результатов измерений наблюдается в течение одного или нескольких дней, когда мала вероятность того, что индивидуальная вазомоторная реакция изменится под влиянием окружающей среды или внутренних причин.

За последнее десятилетие было доказано, что потокозависимая вазодилатация плечевой артерии, определяемая этим методом, является прогностическим фактором развития ИБС (Schroeder S. et al., 1999). Стенокардия - наиболее частое клиническое проявление ИБС. Большинство исследований функции эндотелия у больных стенокардией выполнено в условиях покоя. Однако когда речь идет о стенокардии напряжения, обоснованной является оценка патофизиологических изменений во время действия провоцирующего ишемию фактора, в частности при пробе с физической нагрузкой. Согласно литературным данным, физическая нагрузка способствует вазодилатации у здоровых лиц (Bank A.J. et al., 1998). Отмечается положительное влияние тренирующей физической нагрузки на эндотелиальную функцию у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако имеются наблюдения, свидетельствующие об ухудшении функции эндотелия во время максимальной физической нагрузки у больных с перемежающейся хромотой, в то время как при субмаксимальной нагрузке это выявлено не было (Silvestro A. et al., 2002). В ряде исследований наблюдалось ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации вследствие ишемии миокарда, индуцированной нагрузкой, у больных без гемодинамически значимых атеросклеротических изменений (Zeiher A.M. et al., 1995). Однако вопрос о влиянии физической нагрузки на эндотелиальную функцию у больных стенокардией остается малоизученным.

Недавние крупномасштабные клинические исследования продемонстрировали улучшение эндотелиальной функции при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающающего фермента (Mancini G. et al., 1996), гиполипидемических препаратов (Anderson TJ. et al., 1995), ацетилсалициловой кислоты (Husain S. et al., 1998). Однако сообщения о влиянии на функцию эндотелия вазодилататоров и бета-адреноблокаторов, наиболее часто применяемых при лечении стенокардии напряжения, неоднозначны (Schulz Е. et al., 2002). В литературе нет данных о воздействии бета-адреноблокаторов, антагонистов кальциевых каналов на эндотелиальную функцию во время физической нагрузки у больных стенокардией напряжения.

Таким образом, вышеизложенное определяет актуальность исследования влияния физической нагрузки на функцию эндотелия у больных стенокардией напряжения, а также изучения влияния наиболее часто используемых в кардиологической практике антиангинальных препаратов (бета-адреноблокаторов, антагонистов кальциевых каналов и органических нитратов) на эндотелиальную функцию при физической нагрузке.

Цель исследования

Обосновать целесообразность применения ультразвука высокого разрешения для оценки эндотелиальной функции у больных стенокардией напряжения в условиях физической нагрузки и возможность использования этого метода для прогнозирования эффекта антиангинальных препаратов на стресс-индуцированную эндотелиальную дисфункцию и толерантность к физической нагрузке.

Задачи исследования:

1. Оценить повторяемость результатов измерения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии, получаемых ультразвуковым методом высокого разрешения и обосновать возможность применения данной методики для решения поставленных задач.

2. Оценить эндотелиальную функцию у больных стенокардией напряжения, используя ультразвуковой метод определения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии.

3. Изучить состояние функции эндотелия после физической нагрузки у больных стенокардией напряжения в сравнении с эндотелиальной функцией, оцененной в покое.

4. Оценить влияние однократного приема антиангинальных препаратов (атенолола, коринфара-ретард и изосорбида-5-мононитрата - Моно Мак 50Д) на вазомоторную функцию в покое и после физической нагрузки у больных стенокардией напряжения.

Положения, выносимые на защиту:

Метод ультразвуковой оценки эндотелиальной функции в пробах с реактивной гиперемией и физической нагрузкой характеризуется высокой повторяемостью результатов в серии исследований, проведенных в течение одного дня, что позволяет использовать этот метод в острых фармакологических пробах.

Пороговая физическая нагрузка у больных стенокардией напряжения усугубляет эндотелиальную дисфункцию, определяемую в покое, или провоцирует ее появление.

У больных стенокардией напряжения реакция показателей эндотелиальной функции на однократный прием атенолола и коринфара-ретард взаимосвязана с их переносимостью физической нагрузки, что повышает прогностическую ценность и взаимодополняющую информативность обеих методик. Для органического нитрата - Моно Мака 50Д, не влияющего на эндотелиальную функцию, данная взаимосвязь не реализуется.

Научная новизна.

Установлено, что у подавляющего числа больных стенокардией напряжения пороговая физическая нагрузка приводит к эндотелиальной дисфункции, а однократный прием изосорбида-5-мононитрата (Моно Мак

50 Д) устраняет нарушение сосудодвигательной функции в ответ на физическую нагрузку.

Выявлено, что у больных стенокардией напряжения после однократного приема атенолола по-разному изменяется диаметр плечевой артерии, и по направленности изменения диаметра можно предположить изменение реактивности плечевой артерии в функциональных пробах и толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе.

В работе показано, что у больных стенокардией напряжения однократный прием коринфара-ретард положительно влияет на реактивность плечевой артерии в функциональных пробах, однако этот эффект не связан с повышением толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе.

Практическая значимость.

Обоснована целесообразность применения метода определения потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных стенокардией напряжения для оценки эндотелиальной функции и проведения острых фармакологических проб.

Обнаружено, что у больных стенокардией напряжения пороговая физическая нагрузка отрицательно влияет на эндотелиальную функцию.

Обнаружено, что у больных стенокардией напряжения выявление эндотелиальной дисфункции на фоне приема гиполипидемических препаратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, аспирина, оправдывает использование Моно Мак 50Д, который при однократном приеме устраняет нарушение сосудодвигательной функции после физической нагрузки.

Установлено, что определение потокозависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения в покое и в ответ на физическую нагрузку является объективным предикторным методом переносимости физической нагрузки в острой медикаментозной пробе с атенололом.

Апробация и внедрение результатов исследования Результаты исследования и основные положения работы были доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 8-11 октября 2002), на Российской конференции "Сердечная недостаточность' 2002" (Москва, 9-11 декабря 2002), на симпозиуме "Актуальные вопросы эхокардиографии" (Санкт-Петербург, июнь 2002).

Метод ультразвуковой оценки потокозависимой вазодилатации плечевой артерии используется в клинике факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, в клинике научно-исследовательского института кардиологии Санкт-Петербурга им. В.А. Алмазова.

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Библиографический указатель включает 185 литературных источника (20 -отечественных и 165 - зарубежных).

Выводы

1. У больных стенокардией напряжения выявлено, что метод ультразвуковой оценки эндотелиальной функции в пробах с реактивной гиперемией и физической нагрузкой характеризуется высокой повторяемостью результатов в серии исследований, проводимых на ультразвуковой системе Vingmed CFM 800 (Sonotron) в течение одного дня, что позволяет использовать этот метод в острых фармакологических пробах.

2. С увеличением интервала времени между исследованиями потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных стенокардией напряжения повторяемость результатов измерений снижается, но остается достаточной, для использования этого метода: в пробе с реактивной гиперемией - с интервалом между исследованиями до 6 месяцев; в пробе с физической нагрузкой - в течение 1 месяца.

3. Пороговая физическая нагрузка у большинства больных стенокардией напряжения усугубляет эндотелиальную дисфункцию, определяемую в покое по степени потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвукового метода высокого разрешения, или провоцирует ее появление.

4. У больных стенокардией напряжения однократный прием органического нитрата - изосорбид-5-мононитрата (Моно Мак 50Д) улучшает вазомоторную функцию, что позволяет устранить отрицательное действие пороговой физической нагрузки на сосудодвигательную функцию, оцененную ультразвуковым методом.

5. У больных стенокардией напряжения исходный диаметр плечевой артерии позволяет прогнозировать изменение плечевой артерии после однократного приема атенолола, а так же динамику изменения показателей толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе: у больных с большим исходным диаметром плечевой артерии после приема атенолола наблюдается вазоконстрикция на реактивную гиперемию и физическую нагрузку, а так же меньший прирост толерантности к физической нагрузке; и наоборот, у больных с меньшим исходным диаметром плечевой артерии после приема атенолола наблюдается вазодилатация в ответ на реактивную гиперемию и физическую нагрузку и больший прирост толерантности к физической нагрузке. 6. У больных стенокардией напряжения после однократного приема коринфара-ретард наблюдается тенденция к нормализации реактивности плечевой артерии, оцененной ультразвуковым методом, в ответ на реактивную гиперемию и физическую нагрузку, преимущественно у больных с низкой переносимостью физической нагрузки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метод оценки эндотелиальной функции в пробе с реактивной гиперемией и физической нагрузкой с использованием ультразвука высокого разрешения, производимом на ультразвуковой системе Vingmed CFM 800 (Sonotron), может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении у больных стенокардией напряжения в повторных исследованиях, проведенных в течение одного дня, а так же с интервалом между исследованиями до 6 месяцев - для пробы с реактивной гиперемией и в течение 1 месяца - для пробы с физической нагрузкой.

У больных стенокардией напряжения выявление эндотелиальной дисфункции на фоне приема препаратов, с доказанным положительным эффектом на функцию эндотелия, оправдывает использование органических нитратов, в частности - препарата Моно Мак 50Д, который при однократном приеме нивелирует нарушение сосудодвигательной функции после физической нагрузки.

У больных стенокардией напряжения после однократного приема атенолола можно прогнозировать динамику изменения показателей толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе по изменению диаметра плечевой артерии.

Ill