Автореферат и диссертация по медицине (14.00.31) на тему:Применение сулациллина при этиотропной терапии инфекционных заболеваний органов дыхания (клинико-лабораторные исследования)

Г Ь

. а ГСП

тшгствтм научный центр по лтттптм

На правах рукописи УДК 616.2 - (122 - 08 : 615,201

ОАЮЖАЕНА Дина Иватовна

ПРИМЕНЕНИЕ СУЛА11ИЛЛШ1А ДЛЯ ЭТИОТРОШЮЙ ТЕРАПИИ ИНФШЩОШ1ЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ША1ГОЯ /КЛИНИКО •• ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ/

14.00.31 химиотерапия и антибиотики 14.00.05 внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

.дшхертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1994

9

• > • ; .. ' \ '

V " Чч, -•* ,

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования и Государственном Научном Центре по Антибиотикам.

Научные,руководители: доктор медицинских наук, профессор В.А.Орлов доктор медицинских наук С.В.Сидоренко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И.П.Фомина /Государственный Научный Центр по Антибиотикам/ доктор медицинских наук, профессор К).Б.Белоусов /Российский Государственный Медицинский Университет/

Ведущее учреждение - Институт хирургии им. А.В.Нишневского РАШ.

Защита состоится *SjLf 1994 года в • часов на заседании специализированного совета Д 084. 68. 01 при Государственной Научной Центре по Антибиотикам /113105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 3-а. Телефон: 111 - 40 - 31/.

С диссертацией ыохно ознакомиться в медицинской библиотеке Государственного Научного Центра по Антибиотикам.

Автореферат разослан '¿¿¿¿^¿Л^ 1Э94 г..

Ученый секретарь спецсовета кандидат ыедшцшских наук

С.U.Кузнецова

Актуальность проблемы. Неослабевающий интерес к вопросу острых пневмония и хронического бронхита обусловлен высоким уровнем заболеваемости, изменением этиологии инфекций дыхательных путей. Наблюдаются изменения в уровне антибиотикочувствителышсти наиболее патогенных для человека так называемых пневмотропных микроорганизмов. Достаточна высока смертность от инфекций дыхательных путей, около 2 млн человек в год. Высока заболеваемость пневмониями лиц старших возрастим групп /Sims R.V.,1990/.

Для борьбы с разнообразными микроорганизмами, играющими роль в возникновении острых пневмоний и обострении хронического бронхита используются антибиотики группы беталактамов, макролида, тетрациклины. Однако препараты ни одной из перечисленных групп нельзя признать универсальными. Так, наблюдается высокий уровень резистентности к тетрациклинам /Наванпш С.М.,5 Навашин П.С.,1993/. Имеется данные о достаточно высокой частоте резистентности к макролидам.

Одним из важнейших факторов, ограничивающих -эффективность антибактериальной терапии беталактамншн антибиотиками, является формирование устойчивости у возбудителей инфекционных заболеваний. Основным' механизмом резистентности к беталакташшы антибиотикам является образование беталактамаз. Впервые резистентность микроорганизмов к пенициллину была описана в 1940 году еще до внедрения антибиотика в медицинскую практику.

Существуют два основных способа в преодолении устойчивости микроорганизмов к беталактамньм антибиотикам:

разработка новых' препаратов устойчивых к гидролизу и создание комбинированных препаратов на основе известных и ингибиторов беталактймаз.

Процесс войска ингибиторов бетал&хтаназ привел к открыта» клавулановои кислоты, суяъбакгаыа и тазобакг&ма.

с

Ингибиторы беталахтамаэ практически лишены собственной антибактериальной активности, они лишь угнетаот дейстгае гидролитических ферментов.

В ГЩА разработан отечественный препарат сулащшпш /ашшцшишн+сульбактаы/. Несмотря на значительное количество данных о показаниях к применению уназина, /препарата аналогичного сулащшпшу/, о его эффективности при различных нозологических формах, проблему разработки показаний, схем применения, эффективности сулацилляна нельзя считать окончательно решенной, это связано прежде всего с особенностями распространения резистентных штаммоы микроорганизмов /легочных патогенов/ в конкретных географических регионах, в определенных различиях и Оазисных схемах лечения в симптоматической и патогенетической терапии. . Необходимость в -гаки>: исследованиях связана с тем, что в отечественной медицина ошт применения этих препаратов весьма ограничен. Б соответствии с европейскими рекомендациями по клиническому изучению антибактериальных препаратов, в целях детализащ: показаний, оценки частоты побочных реакций и контроля эффективности проведение изучения ■ микробиологической активности и клинической эффективности предусматривается и после регистрации.препарата /4-я фаза клинических . испытаний/. На решение этих проблем я ориентирована данная

работа.

Пелью работы являлось повышение качества лечения больных с инфекционно-воспалительпымн заболеваниями органов дыхания на основе изучения микробяологической активности и клинической эффективности сулациллина при указанной патологии н разработка рекомендаций по его применению.

При этом предусматривалось решение следуппих задач :

1. Проведение. сравнительной оценки in vitro антибактериальной активности ампициллина и сулациллина в отношении грамполохительных и грамотрицательных микроорганизмов, выделенных при инфекциях различной локализации.

2. Проведение сравнительной оценки клинической и бактериологической эффективности сулациллина. с другими беталактамными антибиотиками, макролидами и тетрациклинами.

3. Исследование фармакокинётики сулациллина в сыворотке крови и в бронхиальном секрете у больных с различны™ . нозологическими формами инфекционных заболеваний органов цыхания.

Исследование побочных эффектов применения препарата. 5. Разработка рекомендаций по применению сулациллина;

Научная новизна. .

:. В работе впервые получены количественные сравнительные данные об уровне антибактериальной активности сулациллина 1 ампициллина в отношении широкого круга микроорганизмов,

являющихся этиологическими агентами как инфекций органов дыхания, так и инфекций другой локализации.

2. Впервые получены ' количественные данные о динамике содержания сулациллина в сыворотке крови и бронхиальном содержимом у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания, позволяющие оценить степень проникновения антибиотика в бропхолегочный секрет на фоне патологических изменения дыхательных путей.

3. Впервые изучена клиническая эффективность сулациллина при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания.

1. Показано преимущество сулациллина в сравнении с ампициллином по спектру и уровню антибактериальной активности в отношении широкого круга микроорганизмов, возбудителей инфекционных болезней различной локализации, циркулирующих в Московском регионе.

2. Показана высокая клиническая и бактериологическая эффективность сулациллина при бронхолегочных инфекциях, не уступающая, а по ряду показателей превосходящая таковую у препаратов сравнения /других беталакташшх антйбиоткков, тетрациюшнов н . макролидов/, а также удовлетворительная переносимость антибиотика.

3. Обоснованы рекомендации по применению сулациллина при различных нозологических формах инфекций органов дыхания. Проведенное исследование расширит возможности практического здравоохранения в использовании -лчтибиотикотерапии. Результаты работы дадут возможность

совзряапствогзлия терашш болышх ипфекционншш заболевавши,и органов дохашот, что будет способствовать пошлязнга эффективности лечения.

1. Целесообразность прш.:епенпя сулацпллгша в качестве сродстпа зшшрическоа антибактериальной тералод при ипфекцглг органов дгшшия.

2. Высокий уровень резпстептпостп гралюгогштедьиш: * ti граштрицателышх микроорганизмов к агяЕщиллшгу к целесообразность ограничения использования этого антибиотика в ¡.гздкщшы'.оЗ практике.

Внскрепкз в практику.

Разработанные в диссертации положения внедрены в практику работы пульмонологического отделения ВДВ 1í 3 ШС г. ¡toe кем /гл.врач - В.П.Лабзнц/. ,!

Апробация работы. Материалы диссертации дологепы па 2-Й научно-практической и научно-методнческоП конференции кололих ученых с участием деятелей наукп стран СНГ и зарубекья. 20 февраля . а такте на Московском городском паучпси сбг.сстье клинических фармакологов 21 марта 1931г. Апробация диссертационной работы состоялась 11 над 1994г. на совместной научной конференция кафедры кдшшческоа фармакологии РИА. п лаборатория !шфобпологтгчес1сого контроля ПЩА г.Москвы.

Публшсащщ: по гегле диссертации опубликованы 4 работы, 1 работа - принята в печать.

Обгем н стр

Диссертация пзлогена на _ страницах машинописного

текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 рцсупкш.®, 22 таблицами. Библиографический указатель включает 55 наименовании отечественных п 155 зарубежных источников.

Материалы и гетоди доследования. Для решения задачи изучения частоты распространения устойчивости к ампициллину в сулациллину было проведено отдельное изучение антибактериальной чувствительности штаммов цнркулируадих в Московском регионе, для оцешш антибактериг лыгой чувствительности был выбран наиболее стандартный и дегковоспроизводгалый - ь:етод серийных мтсроразвсденнй, позволяющий определять' величину ШП( антибиотиков в отношении псследуегшх ипкроор1,аннзмов. Для получения представительных данных о частоте распростракенности антибиотикорезистентных штаммов в Московском регионе, было исследовано 216 штаммов, выделенных из различных стационаров Москвы (Центральный военный госпиталь им.Бурденко, ?9 горболышца. Московский госпиталь глашосстроя) в течение января-сентября 93г.

Исследовали раневое отделяемое, мочу, мокроту, мазки из различных отделов хенской половой сферы, нз герхиш дахательных путей.

Мшфобяологяческуп диагностику осуществляли по общепринятый методам (Екргер и.о., 1973, Приказ 11535 от 22 апреля 1985г.).

Для оцешсп антибактериальной чувствительности выделенных микроорганизмов использовали !.:етод серийных шпфоразпедешш н бульонной культуре (национальный: коинтет по клиническим и лабораторным стандарта}.! США).

Для провгдешя исследования использовали стандартные 95 лупкоЕыа планшеты для шллунологпчесгашс псследовалнй.'

Для решения задачи оцешси клинической эффективности сулацпллша п сравнепня с другими антибиотиками использовали набор обычных клинических и лабораторных петодов.

Билл сформировали опытные группы больных (получавших сулацплл1ш) п контрольные, получавши альтерпатавпуо антибактериальпув терапшэ принятую п отделении пульмонологии ЦКБ II 3 ШС. ' ^

Показание!» для назначения сулацпллша в ксследовашш преимущественно было: наличие длительного «легочного» анамнеза, неэффективная предшествуемая антибактериальная терапия. В контрольпув группу были вклотени болыше, поступавшие в пульмонологическое отделение д этот г^ временной период. В контрольной группе в глчестве альтернативы применялись одш из следующих антибиотиков: ампициллин в таблетках п нпьекцпях, тетрацши^л, эритромицин.

Опытная группа состояла из 57 больных а возраста от 16 до 82 лет, средний возраст больных 51,04+/-1,99. По нозологии под наблюдением находились с острой пневмонией

1? больных, с хроническим пеобструктивньи бронхитом 19, с хроническим обструктивньш бронхитом И, с хроническим бронхитом с бронхоэктазамж 10.

Контрольную группу составили 38 пациентов получавших общепринятую антибактериальную терашш, средний возраст больных 51,47+/-2,24 лет. По нозологии с острой пневмонией 15 больных, с хронический иеобструктивши бронхитом 11, с хроническим обструктивниы бронхитом 8, с хроническим бронхитом с бронхоэктазамп 4.

Критерии диагностики. Диагноз острой пневмонии, хронического бронхита выставляли на основании данных' анамнеза и кошшексного клинического обследования больных. Оно включало общеклинические и лабораторные методы: клинический анализ крови, определение общего белка, белковых фракций, С-реактивного белка, фибриногена, обащй анализ иокроты и посев мокроты на юссрофлору по Ыульдеру. Проводили рентгенографию органов грудной клетки. Бронхоскопическое исследование осуществляли фибробронхоскопом фирмы "Olympus" RK-B3.

Алтншость антибиотика в сыворотке крови и броихолог' лшом секрете определяли методом диффузии в агар в соответствии с требованиями ¡45 XI.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.'

[Микробиологическая активность сулациллииа.

Была изучена чувствительность к ампициллину и сулациллину 216 штаммов граьшолохительныу и грамотрицательиых микроорганизмов выделенных при инфекциях

г,

органов дыхания п шфекцконно-воспалительпьпг заболеваниях другой локализации.

Чувствительными счнталп штш.?.ш, ЫПК ампициллина в отношении которых била <4 мкг/мл, умеренно чувствительна, при ШК от 4 до 16 гл<г/мл. Пз исследованных птаммов 153 оказались резистентными к ампициллину (71%), при это« 59 пз них (39%) проявляли чувствительность к сулацшшшу. Общая частота резистетяостп к сулацшшшу среди всех микроорганизмов составила 43,5%. Процент чувствительности к - сулацшшшу среда отдельных видов

ампицшшторезистеттшх микроорганизмов составил: для S.aureus - 86,2%, S.epideraidis - 100%, Proteus - 60%, Klebsiella - 44%, Enterobacter - 16,7%, E.coll - 26,3%, Horganella - 30%, Serratia - 25%, Citrobacter - 0, Acinetobacter - 57,1%.

Добавление . к ампициллину ингибитора беталадстамаз сульбактама существенно повисает активность антибиотика. Важно отметить то, что в присутствии ингибитора не только повышается количество птаммов, ; характеризуешх как «чувствительные», но н возрастает количество штаммов, подавляемых ухе минимальными концентрациями ампициллина (0,5 - 2,0 - 4,0 мкг/ыл ).

Наиболее демонстративно преимущества сулацшшша в сравнения с агшициллином проявляется п отношения птшззов Proteus spp., H.morganii, Acinetobacter (рцс.1). При изолированном применении активность шяшцшшша в отношении перечисленных микроорганизмов не является клинически значимой (при концентрациях антибиотика, реально сутдествукдих в сыворотке крова подавляется не

более 30% штаммов).

Сулациллин Ее В( таких концентрациях подавляет до 80 - 90% иташов.

Рес.1. Сравнительная оценка антимикробной активности in vitro ампициллина и сулащшшна в отношении Proteus spp.

Несколько ¡юнее вирaxeни преимущества сулацшшша в ОТПОЕОШП1 E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter (повышение частоты чувствительности на 15 - 30%). Citrobacter freundii и Serratia marcescens проявляют незначительную чувствительность к сулациллину. Сложна проблема интерпретации результатов оценки

аятибиотикочувствительности. В зависимости от выбора конкретной величины критерия чувствительности или резистентности (8,0 - 16,0 - 32,0 мкг/мл), частота чувствительности может возрасти или уменьшиться на 10 -30%. Соответственно в клинических условиях указанный процент штаммов Moser "переходить» из одной категории чувствительности в другую. В задачи исследование в:;

входило обоснование критериев чувствительности, однако, полученные результаты могут быть использованы для этой цели. . .

Частота резистентности грашюлоеттельных

никрооргаппзков к сулацшшшу значительно шгае чем к препаратам сравнения (доксицнклин. эритромицин, оксацшшш). По уровню активности в отнопешш грамотрицательшк цпкроорганизмов сулацшшш

приблизительно соответствует цефазолюту п гептазящппу, - п несколько уступает цефотакск.ту.

Результаты исследований во «погон близки к данным литературы.

Так, данные Retsema J.A..English A.R.,Girard А.Е.1980, показали, что практически все выделенные щлтациллшюрезнстептше птаюш таких возбудителей как S.aureus, E.cqli, II. influenzae, клебслелл, шигелл, сальмонелл, нейссерий, а так=е бетаяакташзообразуюцие штаммы Branhane11 a cattarrhalis чувствительны к комбинации амплцшшша с сульбактаыон. По даппым Foulds G.et al .1983, более чем 90% штампов стафилококков, а тшсхе птшяюв Klebsiella, E.coli, Enterobacter, Proteus, Acinetobacter удавалось пода сить при концентрациях сульбактаиа п ампициллина соответственно 8 и 16 шсг/цд, эта концентрации

соответствуют пиковым концентрация^ в крови, о 'итого

* i

достигаемым при впутршягпечноц ' введении

сульбактам/ампициллина в дозе . 0,5/1 г у здоро-ЛС добровольцев.

Таким образом, полученные . результаты полностьв подтверждают описанное за последние 10 лет в литературе

значительное повышение частоты устойчивости к ампициллину грамположитёльных в грамотрицательных микроорганизмов (Ролинсон Дж.Н.1991). Эта тенденция наблюдается во всем мире. В настоящее время ампициллин нельзя рассматривать как препарат выбора для лечения стафилококковых инфекций, а также инфекций вызываемых знтеробактершши.

К существенным недостаткам шшщшша относится также практически полное отсутствие активности в отношении микроорганизмов группы Serratia, Klebsiella, Enterobacter, связанное с наличием у атих пташов конститутивно продуцируемых хромосомных беталактаглаз. Добавление к ампициллину сульбактама позволяет существенно повысить уровень антибактериальной активности и расширить спектр действия антибиотика. Тем не менее, это не решило проблему лечения инфекций, вызываемых синегнойной палочкой и частично клебсиелла, энтеробактер, серрация, цитробактер, ацшетобактер. Данные по Московскому региону показывают, что если к ампициллину общая частота резистентности составляет 71%, то к сулациллину только 43,5%. Несмотря на наличие определенных недостатков, сулациллин следует признать весьма перспективным антибиотиком для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации, в том числе и органов дыхания, а применение ампициллина в лечении этой инфекции следует признать нецелесообразным.

Это, безусловно, не означает, что ампициллин должен быть полностью исключен из арсенала современной химиотерапии, антибиотик является одна« из препаратов выбора при лечении стрептококковых, энтерококковых

инфекций. В значительной степени это справедливо и в отношении инфекций вызываешх гемофильной палочкой, поскольку частота беталактаиазооСразоваяня у этих микроорганизмов в Московской регионе сохраняется па весьма низком уровне. Все вышеизложенное является микробиологическим основанием перспективности применения . суладшшша в лечении инфекций органов дыхалая.

Фаргакогошетические исследования. "

Для опгЕетзащш exea пргг-'спеиил антибиотика (величина разовой •дозы,- кратность нвздепзя в сутки) крайне ешш данные фаргакокпЕеттал. В подааюзпеа больгинстсе работ фармакоюшзтшеу аглицаллпн/сульбакта^а изучали па здоровых добровольцах, дашшэ о копцептрацгяг антибиотика в сыворотке кросз п бронхиальном секрете больных с инфекцией органов ддашзя краЗпз ограничены (Bergogne-Berezin Е.1931-),. .это -прелугяло основой для включения фар^акокппетпчесшзх исследований в работу.

Била исследовала фараакоюшегака. сулацшшша

(ашппсишша) в крова я бронхиальной секрете при первой .

С

введения 1,5 г разовой дозы впутрикызечно, содержание ампициллина определяла у • болыгик- с ' обострение:! хронического бро штата, в возрасте от 1? до 6? лет, средний возраст 49,56+/-3,0?, не и;еяда сопутствугг™з заболеваний . почепп п почек. Определение препарата в сыворотке крови производилось через 2 <ssca а через 6 часов после введения разовой дозы. ' ■

Образцы , бронхиального секрета брали во время фибробропхоскотш проводимой через 2-4 часа после

инъекции. Подученные данные характеризуются большим разбросом значений. ,

- Величина средней сывороточной концентрации через 2 часа составляет 11,98+/~1,54, размах значений от 3,9 до 28,2 мкг/ил, а через 6 часов 2,25+/-СЦ40 нкг/ыл, минимальная

. 0,52 и максимальная 7,84 мкг/ил. Рассматривая-.значения концентрации препарата в сыворотке крови ,у больних разного веса, возраста, давности заболевания выявить- какую-либо зависимость не удалось. Был проведен корреляционный анализ зависимости концентрации амшвдилнна в сыворотке Крови и бронхиальном секрете от перечисленных показателей. Коэффициенты корреляции -составили*.- -0,35 п -0,66; -0,53 и -0,58; -0,30 и -0,39 соответственно. ;

Полученные значения сывороточных концентраций несколько отличаются от данных литературы. Так, после внутришаечной инъекции 1 г ампициллина и 0,5 г сульбактама у здоровых добровольцев максимальные концентрации ашпщшшша в сыворотке крови составляли 15. 18 икг/ыл и сульбактаыа 10-13 цкг/ил (РоиИз в., Ш11ег Р..В. е(. а1.1983). Выявленные различия могут быть связаны с наличием у пациентов, включенных в исследование, основного

- бронхолегочпого заболевания п сопутствущих, которые могут вызывать определенные гемодашааические и метаболические расстройства а существенно ""изменять фармакокинетнку препарата. '.

Тот факт, что у • отдельных больных максимальная концентрация ампициллина в сыворотке крови не превосходит. 4 икг/цл ыохет служить объяснением неполного клинического

эффекта лечения.

Таблица 1

Процент птамтов с величиной ниже чем концентрация ампициллина создаваемая в крови через 2 н 6 часов после однократного внутримышечного введения 1,5 г сулациллина

• Микроорганизм Концентрация через 2ч Концентрация через 6ч

Аш Амц/Сульб Aim Амц/Сульб

Staphylococcus 72 99 43 61

Enterobacter 10 43 0 . 15

^organella 0 >3 0 0

Serratia 10 45 0 . 0

Ci trobacter 32 48 5 33

Proteus 35 80 32 63

E.colr • 6Q . 78 45 54

Klebsiella 20 • 65 5 • 15

Acinetobacter 21 92 0 # 45

Суммарный % 35 65 г 21. 35

Сопоставляя нолученние значения концентраций сулациллина в сыворотке крош больных с величина!® !ДЖ одного ашшщшшиа н ш-шициллиц/сульбактама для наиболее. распростраттзтшх микроорганизмов, продуцпругщта

бетп/актптзы, глозшо сделать вывод о том, что в бальшпстге сл^аев концентр ция антибиотика в сыворотке дог.-.почт ; ! давления роста (табл.1).

Однако, очевидно, что в случае инфекций, вызванных умеренно чувствительными шкрооргаЕЕЗУЛШ (1ШК 4-16 ~ шсг/ш), разовой дозы сужндошша в 1,5 г будет недостаточно. Особый теоретический и практический интерес

представляют .данные б - концентрации ашшцшшина в

1 ч

бронхиальном секрете у пациентов с инфекцией органов дыхания. — ' ' • . /

Таблица 2

Концентрации сулацшшша в бронхиальной секрете (икг/ил)

I

--.—и—----

Больные Концентрация в Концентрация в Соотношение - | • бронх.секрете сыворотке (в 7.)

1. А-в ( 0,32 8,58 3,7

2. С-к 0,39 : 13,37 2,9

.3. к-в ! 0,28 14,43 1.9

4. Х-в. : 0,39 28,2 1.4

5. К-а 0,63 24,15 2,6

. 6. й-в 0,39 11,9 3,3

7. Б-в | н.о. 13,11

8. Р-в | п.о. 11,5 -

Значения концентрации тшкщшшш в бронхиальной секрете, колеблются от 0 мкг/ыл до 0,6 мкг/ыл, среднее значение составляет 0,3+/-0,0? цкг/чл. У двух больных, при наличии обильного бронхиального секрета, обнаружить в нем ашшцЕллЕн не удалось (табл.2).

Очевидно, что концентрация а'.япщпллдпа в бронхиальном секрете недостаточны для подавления роста значительно!! части даяе чувствительных шпсрооргашгагал (ШК 4 икг/ил). . Пг зарубежным литературным далпнм беталакта^шые антибиотики проникает в бронхиальные апдкостл в срав1штелыю низких концентрациях (Smith B.R., Le Frock J.L.1883). Концентрация аютпшллипа в бронхиальных секретах (Bergogne-Berezin Е.1981, *ong D.A. et al.1975) пли в мокроте (Ingold А. 1975, Hay J.R., Delves D.!I. 1965) значительно колеблется от больного к больному п является часто очень низкой, пе превышая 0,5 мкг/кл.

Необходимо ответить, что концентрации штпцлллипа

определялись в бронхиальном секрете только у больпнх с

хроническими бронхитами, изучить концентрацию антибиотика

у больных с ппеЕюнлеД в острой фазе процесса пе удалось.

Вполне естественно предположить, что обнаруженные низкие

концентрация антибиотика в бронхиальном секрете связали с

тем, что хронические процессы как правило сопровождаются

эленептает япек-осялероза, ухудвакщцш ' диффузию

антибиотика. Косвенно это подтверждается я тем, что при

К

острых процессах клиническая эффективность сулапиллина оказалась несколько вине, чем прп хрошгческта.

Нельзя такяе исключить и возможность накопления сулациллина в бронхиальном секрете при повторных введениях . препарата. Суммируя полученные данные, следует признать наличие значительных индивидуальных различий в фармакокинетике сулациллшга па фоне инфекций дыхательных путей п недостаточную способность антибиотика проникать в бронхиальный секрет на фоне хронических воспалительных

процессов.

Очевидно, что для серьезного научного обоснования

- схем применения суладштша при инфекциях органов дыханкя необходимы специальные дополнит елыше исследования по тканевой фармакокинетшсе антибиотика.

Следует такге указать, что противоречие кевду "наличием клинической , эффективности п низкими концентрациями антибиотика в бронхиальном секрете мохет быть кажущимся. Это связано с теп, что дахе низкие концентрации сулациллина проявляют субшгнбдруицую активность в отношении возбудителей инфекций и таким образом способствует аффективному антибактериальному действию _ собственных защитных сил -какрооргаиизма (фагоциты, комплимент, специфические антитела). Приведенные соображения указывают на необходимость включения в комплекс терапии заболеваний средств регулирующих уровень специфической и неспецифической антшнфекционной резистентности макроорганизма.

Исследования йо .опенке клинической эффективности сулапкллина.

Изучена клиническая и бактериологическая эффективность

- сулациллина, а такхе его переносимость у 5? больных острой пневмонией и хроническим бронхитом в возрасте от 16 до 82 лет (средний возраст больных 51,04+/-1,Э9), из них 47 иуетвш и 10 жешщн. Контрольную группу составили 38 больных получавших альтернативную антибактериальную терапию (ашшцшшш, тетрациклин, эритромицин). Состояние

больных rrpn назначении сулагсшпша расценивалось так легкое в 57,9%, как среднетязелое в 35,1% и тяжелое в 7%. У 53 больных (92,9%) сулациллин применялся после нредпюсгвувдего неэффективного лечения —. другими антибактериальными препаратами.

При бактериологическом обследования возбудители были выделены у 78,9% больных. Наиболее часто выделяли ' Str.pneumoniae, S.aureus, E.coli, Str.haemolyticus, S.epidermidis. По полученным данным полнуп элиминации возбудителя наблюдали в 57,8% случаев (26 больных), у остальных, хотя и в значительно меньшем количестве, микроорганизм сохранялся или происходила смена возбудителя. В контрольной груше полная элиминация возбудителя составила 29% (9 больных).

По литературным данным, (СтрачунскиП Л.С. и др. 1990), бактериологическая эффективность ш.шицшшш/сульбагстама (Уяазияа) была высокой, исчезновение возбудителя наблпдалось и 93,2% случаев.

По дагатш зарубежных исследователей, бактериологическая эффективность имела место в 92% и в 94,1% случаев (Савко В. 1991).

Что касается клинической эффективности," то в' группе больных получавших сулациллин, полный аффект наблюдался у 49 пациентов (85,9%), а в контрольной груше у 29 человек . (76,3%). Неполный клинический эффект в опытной группе бил у 1 больного (1,8%), при контрольном исследовании в мокроте была выделена синегнойная палочка.

По дан-aim отечественной литературы (Страчунскнй ■ JI.C.1990), при пазначенин уъазина 16 больным с острой и

хронической , пкевмопг.зй полная клиническая эффективность отмечалась в 14 (87,5%) случаях, частичная в 2 (12,5%) случаях, а при различил инфекциях выздоровление отоечалось в 89,5% случаев, улучшение в 8,6#, отсутствие шелчзского эффекта наблюдали только в 2 случаях, что составило 1,9%. По данным зарубежных исследователей (Сото ВЛ991), в целой! терапевтического эффекта удалось добиться у 95,3% больных, при других псследосшшях у 93,4%, при инфекциях верхшгх дыхателышх путей, вызванных беталактапазоыолокительшм флорой, клинический успех боя достигнут в 94,7% случаев. При оценке полученных результатов п их сопоставлении с дапнм.га литературы * необходимо отметить, что в группу больных получавзшх сулацшшш, сознательно подбирались пациента, у которых предлествукзая антибактериальная терапия оказалась неэффективной. Подбор наиболее тягелых больных явился причиной несколько 1лзиьпай клинической и бактериологической эффективности в этой работе в сравнении с даихахл! других исследователей.

Неудачи в прваекешш сулацшишна наблюдались у больных хронический бронхитом с бронхозктазаыи, где этиологическим агентом являлась синегнойная' палочка. - Ееполпыа клинический эффект при острой пневыошш ц хронической бронхите был связал с заменой возбудителя. Тагах:.! образов, па основании полученных данных, клиническую н бактериологическую эффективность сулавдшпша следует расценивать как высокую. Следовательно, сулащшшн целесообразно использовать как средство эмпирической антибактериальной терапии инфекций органов дыхапия до

3 I

видел и гая, идентификации возбудителя и оценки его антибактериальной чувствительности, особенно у лиц с длительным »легочным» анамнезом.

Из побочных эффектов, связанных с "применением сулациллина, наблюдались диарея у 1 больного (1,8"), зуд и кожная сыпь у 2 больных (3,5%), эозинофилия у 1 (1,9%), появление обструкции у 1 (1,8%), гтгерферментемия у 1 (1,8%). Общая частота побочных эффектов составила 10,7%. У большинства больных наблюдалась локальная болезненность при внутримышечном введении. В 4-х случаях внражешгагть побочных эффектов потребовала отмены препарата.

Отдельного рассмотрения требует вопрос о целесообразности назначения беталактамных антибиотиков вообще и сулациллина в частности больным с явлениями обструкции дыхательных путей. Наличие указанной симптоматики долхно служить противопоказанием назначению сулациллина. Это связано не столько с частотой (1,8%) данного осложнения, сколько с его тяжестью. По литературным данным, ампициллин/сульбактам отличается хорошей переносимостью, достоверных изменений результатов клинико•лабораторных иссЛЕ^^аний пе обнаружено. Не отмечают побочных эффектов уназина тяте отечестпеняие исследователи как Гюзтерс Я., Гинтерс Г., Богомолова П.С., Псрепансва Т.С. Локальную болезненность в месте инфекции, небольшое повышение уровня трансаминаз наблюдали Айбчт, Страчунекий. В одних работах приводятся меньшее ^иг:то побочных ямений, в других большее. Это, вероятно, связан" с ряпличиями в возрасте у исследояяпп«х контингентен больных и наличии сопутствующих ааб( л*».яа«ии,- П

представленное исследование включены пульионолог'нчеаше больные с длительным периодом получения антибиотиков, пожилого возраста. Побочные реакции в виде очаговой сыпи на коде и легкой диареи наблюдались у двух больных получавших уназин по поводу послеродового эндометрита, (Никонов А.П.,Анкирская А.С.1990).

Таким образом, комбинированный препарат амшщиллин/сульбактам (сулациллин) характеризуется высокой антимикробной активностью в отношении грамположительной кокковой флоры, из грамотрицательной - в отношении протея, кишечной палочки, ыорганеллы, клебснеллы.

ВЫВОДЫ.

1. К настоящему времени в Московском регионе сформировался высокий уровень резистентности возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе инфекций органов дыхания, к таким широко применяемым антибиотикам как ампициллин, тетрациклин. Для стафилококков- частота резистентности к ампициллину составляет 33,3 - 82,9%, для микроорганизмов семейства. Еп1егоЬас1ег1асае 69,7%.

2. Благодаря наличию в сотаве сулациллина ингибитора бета-лактаыаз сульбактаыа комбинированный препарат проявляет существенно большую антибактериальную активность в сравнении с ампициллином. Для стафилококков частота резистентности к сулацшшшу составляет 0-11,4%, для микроорганизмов семейства Еп1егсЬас1епасае 51,4%. Но уровню антимикробной активности сулациллин соответствует гентамнцину, несколько превосходит цефазолкн, уступает

ефотаяавяу.

Коибкшфовшгпй препарат суладшшш оолндает довлетворительЕЫ.эт фврьяшокинетяческиш! свойствами, после 'даократного внутримышечного введения в дозе 1,5 г ¡кскмальная концентрация в сыворотке крови достигает 28,2 ккг/мл.

4. Содержание сулациллдна п бронхиальном секрете у отдельных больных характеризуется значительные колебаниями от 0 до 0,6 икгЛи.

5. Сулациллкн обладает высокой клинической эффективностью (85,9%) я бактериологической эффективностью (58%) при лечешш инфекций органов /аххания и может быть рекомендован для эмпирической терапии указанных ннфекций, а также инфекций другой локализации.

6. По такому вашему экономическому показателю как длительность пребывания в стационаре сулацшшш превосходит ампициллин, тетрациклин, эритромицин. Средняя длительность пребывания больных в стационаре при лечении сулациллином 20.22+-/-0.8, при лечении препарата!«! сравнения 25.82+/-1.67 (р<0,001). !

7. Сулациллин обладает хорошей переносимостью, частота побочных эффектов составила 10,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. | "

1. Применение суяадакляна в суточной дозе 4,5 г показано

I

для лечения острых (в той числе а с затяжным течением) «домалних« пневмоний средней и легкой с^йпеней тяжести.

2. Целесообразность применения сулацплдша для лечения

шутрибольиичных пневмоний требует отдельного изучения.

3. Применение сулациллина в суточной дозе 4,5 г показано для лечения обострений хронического необструктивного i бронхита средней и легкой степеней тяжести.

4. Применение сулациллина в суточной дозе 4,5 г показано для лечения обострений хронического обструктивного бронхита средней и легкой степеней тяжести, однако использование антибиотика при указанной патологии требует тщательного динамического контроля за состоянием больного с точки зрения возможности усиления обструктивного синдрома.

5. При лечении обострений хронического бронхита с бронхоэктазами сулациллин целесообразно применять в повышенных дозах до 6,0 г в сутки.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1. Эффективность применения комбинации беталактамных антибиотиков и ингибиторов беталактамаз в этиотрошюй терапии заболеваний органов дыхания/'/Человск-Общество-Наука. Часть 3. Медицина. - Тез.докл.2 й научно практической и научно-методической конференции молодых ученых с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья. -Москва. - 1993. - с.19.

2. Роль ингибиторов бета-лактамаз в этиотрошюй терапии инфекционных болезней /в соавт.с В.А.Орловым/Антибиотики и химиотерапия. - 1993. - N 4-5. - т.38. - с.63-?0.

3. Сравнительная оценка антимикробной активности in vitro сулациллина /амлициллшнсульбактам/ и ампициллина в

отношении некоторых резистентных культур поделенных им мокроты бронхолегичных больных/и соавт.с С.В.Сидоренко, В.А.Орловым, В.И.Соколовоа//4-й Национальный конгресс ш. болезням органов дыхания. - Москва. - 1994. - с.ИПБ. 4. Сравнительная чувствительность клинических штаммов микрооргапизмов к ампициллину и сулациллину /метод дисков/в соавт.с В.И.Соколовой, В.А.Орлоиш//4 й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва. - 1Э94. - с.1107.