Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Применение симвастатина у лиц старческого возраста с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

ПИРОГОВ АЛЕКСЕЙ ЛЕОНИДОВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ СИМВАСТАТИНА У ЛИЦ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОСЛОЖНЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 1 ДПР 2011

Екатеринбург - 2011

4844159

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Синицын Сергей Петрович ¡Теплова Светлана Николаевна)

Никитин Юрий Петрович Архипов Михаил Викторович Оранский Игорь Евгеньевич

Ведущая организация: Федеральное Государственное Учреждение «Российский Кардиологический Научно-Практический Комплекс» (РКНПК) Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита диссертации состоится "25" мая 2011 года в 10.00 часов на заседании совета Д.208.102.02 по защите докторских диссертаций, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (620028, Екатеринбург, Репина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России (620028, Екатеринбург, Ключевская, 17), а с авторефератом на сайте ВАК: vak.ed.gov.ru

ч

Автореферат разослан "_" апреля 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Гришина И.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Последние десятилетия врачи и социологи всего мира отмечают прогрессирующее постарение населения планеты. Увеличение средней продолжительности жизни людей сочетается с ростом лиц пожилого и старческого возраста в структуре популяции и вторичным увеличением числа пациентов с болезнями сердечно - сосудистой системы (Горохова С.Г., 2002). Этому же косвенно способствуют успехи сердечно - сосудистой хирургии, увеличение продолжительности жизни больных с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, т.е. заболеваний, которые в итоге являются наиболее частыми причинами развития ХСН (Packer M., 1992; Cowie MR. et al., 1999; Беленков ЮЛ., 2003). По данным исследования "ЭПОХА - ХСН" в нашей стране лица в возрасте 70 лет и старше составили 52,8% всех больных с ХСН (Фомин И.В. и соавт., 2006). Результаты Фреммнгемского исследования показывают, что хронической сердечной недостаточностью страдают 1 - 3% населения в возрасте 45 - 64 года, 5 - 6% в возрасте 65 - 75 лет и 10% в возрасте старше 75 лет (МсКее P.A., et al., 1971). Помимо высокой распространенности заболевания, ХСН является наиболее частой причиной госпитализации среди лиц старше 65 лет в США (Lenfant С., 1994). Стационарное лечение пациентов с данной патологией требует значительных материальных затрат. Так в США в 1989 году на лечение больных с ХСН было потрачено 9 млрд. долларов (1,5% бюджета здравоохранения страны) (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2005). А у нас в стране на период 2004 - 2005 год стоимость лечения одного больного с ХСН составляла примерно от 40 до 158 тыс. рублей в год, при стоимости лечения в стационаре (в случае госпитализации пациента) от 28 до 86 тыс. рублей (Лазебник Л.Б., 2005). Но, не смотря даже на такую стоимость лечения больных с ХСН, однолетняя смертность больных с выраженной сердечной недостаточностью достигает 26 - 29%, то есть за один год в Российской Федерации умирает от 880 до 968 тысяч больных ХСН (Даниелян М.О., 2001).

Рассматривая основные причины развития летальных исходов больных с ХСН старшей возрастной группы, выяснено, что около 50% случаев из них составляют ОИМ и различные (артериальные и венозные) тромбоэмболические осложнения; 23,5% - прогрессировала СН, внезапная смерть -18,5%.

Поэтому, вопрос применения препаратов, достоверно снижающих летальность у больных с ССЗ - ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (статинов), вызывает интерес у врачей всего мира

В ряде исследований (4S, CARE, LIPID, ASCOT-LLA), где были использованы различные статины (Kjekshus J., 1997; Lewis S.J., 1998; N. Engl. J. Med. 1998; Карпов Ю.А., 2003; Horwich T.V., 2004; Nul D., 2005; Jaganmohan S., 2005), ретроспективно сделаны попытки оценить возможное влияние статинов на риск развития ХСН у больных с ИБС, развитие других возможных осложнений и продолжительность жизни пациентов с ХСН. В целом получено положительное влияние статинов на изучаемые процессы. Применение симвастатина в исследовании 4S привело к статистически достоверному уменьшению возникновения риска стенокардии на 26% (р<0,0001), сердечной недостаточности на 21% (р<0,015) и перемежающейся хромоты на 38% (р=0,013) (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994). Для того, чтобы уточнить влияние статинов на течение ХСН и её исходы, в мире в последние годы проведены исследования - CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in HF) и GISSI-HF (The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca Heart Failure trial) (Kjekshus J. et al., 2005; Tavazzi L. et al., 2004). В этих исследованиях оценивался препарат розувастатин в суточной дозе 10 мг. По результатам исследования CORONA произошло расхождение конечных точек в основной и контрольной группах в виде острых сосудистых событий и легальных исходов в первый год наблюдения. К концу 33 месячного наблюдения разница в развитии конечных точек между группами нивелировалась (Kjekshus J. et al., 2007). За этот период достоверно уменьшилось количество случаев госпитализаций в стационар в связи с ухудшением течения ХСН в группе, принимающей розувастатин, по

сравнению с контрольной группой. В исследовании GISSI-HF подобный результат не получен, хотя изначально, исследования различались по причинам, послужившим развитию ХСН. В исследовании CORONA испытанию подверглись пациенты у которых ХСН имела ишемический генез, а в исследовании GISSI-HF лишь 40% пациентов имели ишемическую причину развития ХСН.

Возможно ли переносить неоднозначные результаты этих исследований на людей с ХСН разного возраста и судить о влиянии препаратов группы статинов вообще? Ответ на данный вопрос скорее будет отрицательным по следующим причинам. Во-первых, у разных статинов в эквивалентных дозах возможна разная выраженность проявления плейотропных и липиднормализующих эффектов (Арутюнов Г.П., 2005; Илюхин О.В., 2005; Мареев В.Ю., 2005; Stalenhoef A.F. et al, 2005) (Kastelein J.J. et al, 2000; Nissen S.E. et al., 2006). Во-вторых, некоторые плейотропные эффекты статинов не зависят от степени снижения уровня снижения холестерина и его фракций (Koh К.К., 2001; Undas А., 2001; Bonetti P.O., 2002). В-третьих, в настоящее время ещё окончательно не решён вопрос о возможном снижении насосной функции миокарда в связи со снижением синтеза убихинона, наблюдаемого в процессе длительной терапии статинами (Krum Н., 2002; Ashton Е., 2003; Аронов Д.М., 2004). Целенаправленно спланированные работы по этому вопросу для лиц старческого возраста в мире отсутствуют.

Таким образом, вопрос целесообразности применения статинов для лечения больных ИБС с ХСН, особенно лиц старческого возраста, остаётся не решённым на настоящий момент.

Цель исследования:

Оценить возможность применения симвастатина у лиц 75 лет и старше с ИБС, осложненной ХСН, для уменьшения риска развития сосудистых осложнений и увеличения периода активного долголетия этой группы больных.

Задачи исследования:

1. Определить состояние показателей насосной функции миокарда, ЭЗВД, ТКИМ, уровня провоспалительных факторов, иммунограммы, способность моноцитов вырабатывать оксид азота, плазменного звена свертывающей системы крови у больных старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

2. Сопоставить динамику изменений плазменного звена свертывающей системы крови у наблюдаемых больных в зависимости от применения симвастатина в суточной дозе 20 мг.

3. Рассмотреть возможность воздействия симвастатина в суточной дозе 20 мг на показатели функции миокарда у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

4. Оценить состояние провоспалительных факторов, уровень апоптоза иммуноцитов, иммунограммы и способности выработки оксида азота моноцитами в зависимости от добавления к рекомендованной схеме лечения больных с ИБС, осложненной ХСН, симвастатина в фиксированной дозе 20 мг в сутки.

5. Изучить результаты влияния симвастатина в дозе 20 мг в сутки на состояние сосудистой стенки и динамику атеросклеротического процесса в ней неинвазивными методами исследования у наблюдаемой группы больных.

6. Рассмотреть возможность улучшения функции сосудистого эндотелия на фоне применения симвастатина в фиксированной дозе 20 мг в сутки у пациентов старческого возраста с ИБС, осложненной проявлением ХСН.

7. Оцепить результаты влияние назначения симвастатина в фиксированной дозе 20 мг в сутки на динамику течения проявлений ИБС и ХСН в изучаемых группах больных.

Научная новизна:

В открытом рандомизированном клиническом исследовании произведена комплексная оценка клинической эффективности использования симвастатина в суточной дозе 20 мг в комбинированной терапии группы пациентов старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

Впервые получены результаты влияния данной дозы препарата на насосную функцию миокарда у лиц старшей возрастной группы с ИБС и клиникой ХСН.

Выполнена оценка и доказана с помощью неинвазивных методов исследования функции эндотелия возможность позитивного влияния симвастатина в суточной дозе 20 мг на вазодилятационную функцию эндотелия и динамику атеросклеротического процесса в сосудистой стенке у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

Изучено долговременное влияние симвастатина в фиксированной дозе 20 мг на состояние плазменного звена свертывающей системы крови и иммунной системы организма у лиц старческого возраста.

Показана возможность уменьшения функционального класса хронической сердечной недостаточности и стенокардии у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН при применении симвастатина в суточной дозе 20 мг в течение 12 месяцев.

Клинически, методами инструментальной и лабораторной диагностики обоснована целесообразность применения симвастатина в фиксированной суточной дозе 20 мг при лечении больных старческого возраста с ИБС или сочетанием ИБС с гипертонической болезнью, сахарным диабетом, осложненных развитием ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение симвастатина в суточной дозе 20 мг в состав комбинированной терапии лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, привело к снижению развития острых сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ишемический инсульт, тромбоз мезантериальных артерий, разрыв аорты).

2. Добавление симвастатина в суточной дозе 20 мг в составе комбинированной терапии лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, привело к уменьшению функционального класса стенокардии и ХСН.

3. Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг в составе комбинированной терапии ХСН у лиц старческого возраста с ИБС не ухудшило

систолическую функцию миокарда левого желудочка. 4. В основе механизма позитивного влияния симвастатина в суточной дозе 20 мг в составе комбинировашюй терапии ХСН у лиц старческого возраста с ИБС лежит улучшение функции эндотелия сосудов, модифицирующее влияние на плазменное звено свертывающей системы крови в сторону уменьшения тромбогенпого риска и уменьшение иммуноопосредованных воспалительных эффектов.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областном семинаре «Образовательная программа по холестерину и атеросклерозу» в рамках школы по атеросклерозу под руководством ВНОК в мае 2005 года в г. Челябинск; VI ежегодной Общероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности в декабре 2005 года в г. Москва; ежегодной областной отчетной конференции врачей терапевтов, ответственных за лечение ветеранов войн в 2006 и 2008 »одах в г. Челябинск. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 10 публикаций в центральной печати. Апробация работы состоялась 30 июня 2010 на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава и ГОУ ВПО УГМАДО Росздрава г. Челябинска и 07 декабря 2010 на совместном заседании проблемных научных комиссий «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия» и «Внутренние болезни» при ГОУ ВПО УГМА Росздрава г. Екатеринбурга.

Внедрение в практику

Результатом работы явилось практическое внедрение в лечебный процесс использования препаратов группы симвастатина у лиц старческого возраста при всех проявлениях ИБС в Челябинском областном клиническом терапевтическом госпитале для ветеранов войн и терапевтических отделениях г. Челябинска и Челябинской области, специализирующихся на лечении пациентов пожилого и старческого возраста.

Структура работы

Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав: материалы и методы, результаты собственных исследований и результатов математической обработки полученных данных, обсуждение полученных результатов, выводов, списка литературы, включающего 76 отечественных и 278 иностранных источников. Изложенный материал иллюстрирован 17 рисунками и 17 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Тип исследования: открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование влияния ингибитора ГМК-КоА-редуктазы (симвастатина) в фиксированной суточной дозе 20 мг на суррогатные и конечные точки у больных старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН. Период наблюдения - 12 месяцев. Методом сплошной выборки за период с 01.01.2005 по 01.01.2008 года из числа всех госпитализированных в отделение больных в соответствии с критериями включения/исключения было отобрано 212 пациентов. Методом простой рандомизации, с использованием генератора случайных чисел, пациенты были разделены на две группы: группу вмешательства (группа 1), куда вошли 109 больных и группу сравнения (группа 2), в которую было включено 103 пациента.

Для каждого больного исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе пациентам обеих групп осуществлялось базисное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Оно включало: клинический осмотр и оценку состояния больного с определением стадии и функционального класса ХСН, функционального класса стенокардии; Эхо-ДКГ, пробу с реактивной гиперемией плечевой артерии (ЭЗВД), измерение толщины комплекса «интима-медиа» (ТКИМ) сонных артерий, оценку дифференциации слоев «интима-медиа-адвентиция» сонных артерий, оценку динамики появления и развития атеросклеротических бляшек сонных артерий;

лабораторную оценку липидного спектра, уровня креатинина и его клиренса, АсТ, АлТ, общей КФК, объёма эритроцитов (МСУ), высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), 1 растворимого рецептора к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-а 1 растворимый рецептор), показателей плазменного звена свертывающей системы крови, клеточного и гуморального звеньев иммунограммы, уровня апоптоза иммуноцитов, уровня стойких метаболитов оксида азота плазмы и способности культивированных моноцитов вырабатывать оксид азота спонтанно и в ответ на стимуляцию мукополисакаридами. Диагноз ИБС и ХСН был подтверждён наличием клинических симптомов заболевания, результатами инструментальных методов исследования (ЭКГ, Л-графия лёгких, Эхо-ДКГ, УЗИ абдоминального отдела и УЗДГ абдоминального отдела аорты). Декомпенсированные больные с ХСН "переведены" в стадию компенсации. Предварительное применение у пациентов препаратов группы статинов, фибратов и больших доз никотиновой кислоты было исключено.

Изначально всем больным обеих групп стандартизовывалась медикаментозная терапия по поводу ИБС и ХСН в соответствие с рекомендациями ВНОК и ОССН 2002 (ингибиторы АПФ, селективные Б-адреноблокаторы, мочегонные, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды). В случаях непереносимости иАПФ, выполнялась их замена на блокаторы рецепторов к ангиотензину II (диован, теветен, лозап). На этом же этапе больным испытуемой группы к лечению добавляли симвастатин в фиксированной дозе 20 мг после ужина. После выписки из стационара больные продолжали получать назначенное лечение амбулаторно и наблюдались врачами поликлиники госпиталя ветеранов войн г. Челябинска. Особое внимание уделялось оценке побочных эффектов в виде миопатии или рабдомиолиза. В случае появления необъяснимой слабости, болей в мышцах, в животе у больных, получающих симвастатин, выполнялся внеплановый контроль уровня АсТ, АлТ, общей КФК с последующим решением вопроса о возможности продолжения лечения. Через 3 и 12 месяцев от первичного

обследования больные обеих групп повторно госпитализировались в стационар госпиталя, где им вновь проводилось первоначально выполненное исследование. Исследователи, проводившие обследование больных, не были информированы о принадлежности пациента к определённой группе. План исследования и стандартизованная форма регистрации показателей динамики состояния больных были одобрены этическим комитетом ВПО ГОУ "ЧелГМА Росздрава" в 2007 году.

Критерии включения:

1. Возраст пациента 75 лет и старше;

2. Наличие ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью И (А или Б) стадии, 2 или 3 функционального класса (ОССН 2002);

3. Согласие на участие в исследовании и заполнение формы информированного согласия пациента на участие в исследовании;

4. Отсутствие критериев исключения.

Критерии исключения (на момент начала исследования или возникшие в ходе его проведения):

1. Острое сосудистое событие (в течение 3 месяцев до начала исследования).

2. Онкологическое заболевание в анамнезе до 5 лет.

3. Хроническая сопутствующая патология с органной недостаточностью более 2 степени (почечная, печеночная, дыхательная недостаточность).

4. Анемия любого генеза с уровнем гемоглобина менее 110 г/л.

5. Тиреотоксикоз или гипотиреоз в стадии декомпенсации.

6. Тяжелые ментальные расстройства или психические заболевания.

7. Известные аллергические реакции на симвастатин.

8. Индекс массы тела менее 18,5 кг/м2.

9. Уровень ОХС менее 3 ммоль/л.

10. Наличие атриовентрикулярной блокады более 1 степени.

11. Отказ больного от дальнейшего продолжения исследования.

Изучаемые исходы заболевания:

1. Клинические точки:

- наступление летального исхода от основного заболевания;

- развитие острого сосудистого события (инфаркт миокарда, инсульт, острый артериальный или венозный тромбоз, разрыв сосудистой стенки);

- изменение функционального класса стенокардии;

- изменение функционального класса ХСН;

2. Лабораторные показатели:

- динамика уровня ФНО-а и ФНО-а 1 растворимого рецептора;

- изменение уровня стойких метаболитов N0 плазмы и способности культивированных иммуноцитов вырабатывать N0;

- динамика уровня вчСРБ, липидного спектра, общей КФК, уровня креатишна и его клиренса, объёма эритроцитов, показателей плазменного звена свертывающей системы крови;

- изменение показателей иммунограммы;

3. Инструментальные показатели:

- динамика показателей насосной функции сердца, размеров полостей, толщины стснок, скоростных показателей движения потоков крови в сердце поданным Эхо-ДКГ;

- динамика состояния сосудистой стенки общих сонных артерий (ТКИМ, дифференциация слоев стенки, наличие атеросклеротических бляшек и их размеров);

- оценка способности к эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии.

Конечной точкой в данном исследовании считалось наступление летального исхода вследствие прогрессирования основного заболевания или развитие острого сосудистого события.

Нулевая гипотеза: применение симвастатина в фиксированной дозе 20 мг в сутки не влияет на изучаемые результаты. Альтернативная гипотеза: применение препарата изменяет изучаемые исходы (двусторонняя).

Клиническая характеристика больных

Из 212 больных, прошедших первичное обследование, в процессе наблюдения из исследования было выведено 17 больных (из группы сравнения - 3 больных, из группы использования симвастатина - 14 больных, из них 11 в связи с отменой препарата). Среди причин исключения из исследования в группе 2 отмечались следующие причины: насильственная смерть (1 пациент), обнаружение онкопатологии (2 пациента, вследствие выявления заболевания поджелудочной и предстательной желез). В 1°" группе одна из больных переехала в другой город, а у 2 больных также была обнаружена онкопатология (заболевание легкого и заболевание кишечника). Из 11 больных группы вмешательства 2 пациента самостоятельно отказались от приема препарата. У 9 пациентов появились клинические симптомы в виде миалгий, головной боли, слабости, увеличения уровня общей КФК (2 пациента) выше 3 норм (не до 10 норм в связи с малоизученностыо этого вопроса у лиц старческого возраста с ХСН). Изменения расценены как проявление побочных эффектов приёма симвастатина. После окончания исследования в итоговую обработку было включено 195 больных (100 пациентов в группе сравнения (группа 2) и 95 пациентов в группе вмешательства (группа 1)). Сравнительная характеристика групп отражена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика изучаемых групп пациентов

Группа сравнения Пол Ср. возраст (годы) Индекс Массы тела стадия ХСН ф. кл. ХСН

НА НБ II III

м ж Ме (25-75%) Ме (25-75%) п п п п

Группа 1 (п=95) 72 23 80,6(79,0-82,0) 27,9(25,3-31,1) 80 15 29 66

Группа 2 (п=100) 66 34 81,6 (80,083,0) 27,0(24,0-29,2) 81 19 32 68

Р 0,13 0,18 0,27 0,14 0,45 0,93

Различия между группами (р) рассчитаны методом определения и-критерия Манна - Уитни

Различия между больными группы вмешательства и группы сравнения по полу, возрасту, индексу массы тела (кг/м2), стадии и функциональному классу

ХСН не достоверны. У основной части исследуемых больных регистрировалась 2А стадия заболевания и преимущественно 3 функциональный класс ХСН. Характеристика сравниваемых групп по проявлениям ИБС и сопутствующей патологии представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика изучаемых групп пациентов по клиническим показателям

Показатель Группа 1 (п=95) Группа 2 (п=100) Р

ИБС (стенокардия) 88 84 0,1

Постинфарктный кардиосклероз 48 37 0,4

Фибрилляция предсердий 32 44 0,32

Электрокардиостимулятор 4 6 0,57

Желудочковая экстрасистолия 18 16 0,1

Наджелудочковая экстрасистолия 7 8 0,98

Артериальная гипертензия 86 85 0,34

Сахарный диабет 2 типа 17 14 0,58

Хроническая обструктивная болезнь легких 25 34 0,19

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей 39 32 0,17

Статистическая значимость межгрупповых различий (р) представлена критерием у?.

Среди основных причин развития ХСН у всех пациентов регистрировались различные формы ИБС; у 91% в группе вмешательства и у 84% в группе сравнения - артериальная гипертензия; у 18% и 14% процентов соответственно - сахарный диабет 2 типа в стадии компенсации. Данные результаты свидетельствуют о наличии у большинства больных сочетания ИБС с артериальной гипертензией, как основных причтI развития ХСН. ИБС у больных проявлялись либо стенокардией напряжения 2-3 функционального класса, безболевой ишемией, постинфарктным кардиосклерозом, либо нарушениями ритма сердца в виде постоянной формы фибрилляции предсердий, суправентрикулярной или желудочковой экстрасисголией.

У обследованных пациентов диагностировано сочетание основных заболеваний, приведших к развитию ХСН, с ХОБЛ, ОАСНК и ДОА нижних

конечностей, а также - с дисциркуляторной энцефалопатией различной степени тяжести, проявляющейся, в том числе, синдромом вестибулярных нарушений и повышенной метеочувствительностью. Наличие перечисленных сопутствующих заболеваний заставило впоследствии отказаться от планируемого проведения рекомендуемой пробы 6-минутной ходьбы для оценки динамики ХСН. Достоверность различий по встречаемости этих заболеваний между группами не выявлена. В целом, по структуре выявленной сопутствующей патологии, обследованные больные не отличались от больных с ХСН пожилого и старческого возраста, участвовавших в других исследованиях в нашей стране (Соломахина Н.И., 2009).

У исследуемых больных использовались следующие группы препаратов: Б-адреноблокаторы (бисопролол в средней суточной дозе 5 мг) в группе 1 - 68%, в группе 2 - 60%, ингибиторы АПФ (эналаприл в суточной дозе 5-20 мг) в группе 1 - 77%, в группе 2 - 82%, сердечные гликозиды (дигоксин в суточной дозе 0,125 - 0,25 мг) в группе 1 - 17%, в группе 2* - 33% (р<0,05), блокаторы альдостерона (верашпирон в суточной поддерживающей дозе 25 мг) в группе 1 - 33%, в группе 2 - 44%, мочегонные (гипотиазид в суточной дозе 12,5 - 25 мг) в группе 1 - 84%, в группе 2 - 89%, ацетилсалициловая кислота (аспирин в суточной дозе 125 мг) в группе 1 - 84%, в группе 2 - 80%, нитраты (изосорбида моно- и ди- нитраты в суточной дозе 20 - 40 мг) в группе 1 - 63%, в группе 2 -50% (по необходимости). Достоверные различия при назначении лекарственных препаратов отмечались лишь по группе сердечных гликозидов. Среди показаний к назначению небольшой дозы сердечных гликозидов было: наличие тахисистолической формы мерцания предсердий с невозможностью уредить ритм желудочков Б-адреноблокаторами, синдром бронхообструкции. Частота назначения других лекарственных препаратов в группах была примерно одинаковой. Пролонгированные нитраты назначались лишь больным ИБС с 3 функциональным классом стенокардии при сохранении приступов после использования базисных препаратов.

Стандартную Эхо-ДКГ выполняли на аппарате «Logic 7» (компания Дженерал Электронике, США). Использовали датчик 2,5 МГц, угол развертки 90 градусов. При исследовании применяли стандартные эхокардиографические позиции согласно рекомендациям Н. Шиллера и МЛ. Осипова (1996). Все измерения и расчёты параметров производили с помощью встроенного аналого-цифрового процессора. Фракция выброса левого желудочка рассчитана методом Simpson. Допплерографические исследования проводились в постоянно волновом и импульсном режимах. Для оценки полученных показателей были использованы нормативы (по Митькову, 2002), хотя для больных старческого возраста общепринятых нормативов в настоящий момент не существует. Большее внимание в работе уделялось не фиксированным показателям, а динамике их изменений. Изучение состояния сосудистой стенки в исследовании выполнялось также на ультразвуковом аппарате «Logic 7» в В-режиме. Использовался датчик 7,5 МГц (разрешающая способность 0,01 мм). Выполнялась количественная оценка толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) в дистальной, средней и проксимальной точках задней стенки ОСА. Помимо оценки ТКИМ, выполнялась оценка динамики (появления, роста, регрессии) атеросклеротических бляшек в месте бифуркации правой и левой сонных артерий с оценкой по 1 сантиметру в каждом сосуде от места бифуркации. Для оценки ЭЗВД определялся прирост диаметра плечевой артерии методом пробы с реактивной гиперемией (Celermajer D.S. et al. 1992; Hirooka Y. et al., 1994; Иванова O.B. и соавт., 1998). Рутинные лабораторные анализы: липидный спектр, уровень вчСРБ, креатинина, АсТ, АлТ, КФК (общей креатинфосфокиназы) • выполнялись на аппарате "Daytona" (Англия) из стандартных наборов фирмы «RANDOX» (Англия). Клиренс креатинина рассчитывался в мл/мин. по формуле Кокрофта - Голта. Для женщин результат, в связи с преклонным возрастом пациенток, не умножали на 0,85. Средний о&ьём эритроцитов (MCV) определялся автоматически на аппарате "Медоник СА 530". Уровень ФНО-а (набор: ФНО-а - коммерческие тест-системы ТОО «Протеиновый контур» г. Санкт-Петербург) и ФНО-а 1 растворимого

рецептора (набор: sTNF-RI/p55 EASIA - производство фирмы «BIOSOURCE» -Бельгия) определяли иммуноферментным методом на аппарате «Multyscan plus» (Финляндия). Определение уровня стойких метаболитов оксида азота проводилось по методу, предложенному Емченко НЛ. и соавт., (1994) в модификации Коробейниковой Э.Н. (2002). Выделение моноцитов для определения их способности к спонтанной и стимулированной выработке оксида азота определяли по методу, предложенному А. Воуига (1968). Оценка спонтанной и индуцированной продукции N0 моноцитами выполнялась в условиях in vitro. Определение популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови проводили с помощью иммунофенотипирования лимфоцитов методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител серии ICO производства НИИ «Препарат» г. Нижний Новгород. Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G проводилось рутинным методом радиальной иммунодиффузии по Mancini G. (1964). В качестве диагностических препаратов использовались моноспецифические сыворотки производства НИИ эпвдемиолопш и микробиологии (Н.Новгород). Определение количества циркулирующих иммунных комплексов и их размеров проводили методом неспецифической ПЭГ-преципитации по модифицированному методу В. Гашковой и соавт. (1978). Уровень общей активности комплемента в сыворотке крови определяли методом титрования по 50% гемолизу (Резникова J1.C., 1967) в модификации (Кэбот Е., Мейер М., 1968). Оценка коагулограммы проводилась по 10 общим коагуляционным, паракоагуляционным и антикоагуляционным тестам (Баркаган З.С., Момот А.П., 1999). Все статистические расчеты выполнены с использованием пакета программ прикладной статистики «SPSS-12 for Windows» и «Statistica 6.0 for Windows» с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Статистически значимыми считались различия при р<0,05 (Гланц С., 1999). Достоверность различий конечных точек рассчитана методом Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

При выполнении лабораторного контроля состояния больных был оценен липидный спектр только у больных, закончивших годовое исследование и имевших полный анализ липидного спектра на каждом этапе исследования, а так же - без нарушения правил предварительного приема симвастатина. Средние данные по группе контроля и группе вмешательства отражены в таблице 3.

Таблица 3

Динамика липидного спектра в наблюдаемых группах

группа 1 (п=70)

Показатель исходпо 3 месяца 12 месяцев Р

Ме (25-75%) Ме (25-75%) Ме (25-75%)

ОХС 5,8(5,2-6,4) 4,5* (3,9 -5,0) 4,6* (4,0-5,1) 1Аз< 0,001

ХСЛПНП 3,9(3,3-4,4) 2,7* (2,2-3,1) 2,9* (2,4-3,2) 0,001

ХСЛПОНП 0,8(0,5-0,9) 0,6* (0,5-0,7) 0,6* (0,5-0,8) и,з< 0,05

ХСЛПВП 1,1(0,9-1,3) 1,0(1,0-1,3) 1,1(0,9-1,3) >0,05

тг 1,7(1,0-1,9) 1,2* (1,0-1,5) 1,4(1,0-1,7) и <0,05

КА 4,4(3,6-5,2) 3,0* (2,4-3,6) 3,5* (2,9-4,1) ш< 0,001

группа 2 (п=71)

Показатель исходно 3 месяца 12 месяцев Р

Ме (25-75%) Ме (25-75%) Ме (25- 75%)

ОХС 5,0(4,3-5,6) 5,0(4,1-5,6) 5,1(4,3-5,9) >0,05

ХСЛПНП 3,1 (2,6-3,6) 3,3(2,6-3,9) 3,3(2,6-3,9) >0,05

ХСЛПОНП 0,6(0,4-0,7) 0,6(0,4-0,7) 0,6(0,4-0,7) >0,05

ХСЛПВП 1,2(1,0-1,4) 1,2(1,0-1,3) 1,2(0,9-1,4) >0,05

тг 1,4(0,8-1,6) 1,3(0,8-1,5) 1,3 (0,9-1,6) >0,05

КА 3,2(2,4-3,5) 3,4(2,4-4,0) 3,6** (2,7-4Д) 0,056

♦достоверность динамики показателей (р) определена в подгруппах по сравнению с исходным уровнем; расчет выполнен методом Уилкоксона.

Как видно из представленной таблицы, изначально группа вмешательства имела более неблагоприятный для прогноза развития сердечно - сосудистых осложнений липидный спектр. Назначение симвастатина в суточной дозе 20 мг позволило достоверно улучшить липидный профиль у исследуемых пациентов. Динамика, полученная через 3 месяца применения симвастатина, в меньшей мере, но сохранилась и через 12 месяцев наблюдения. В группе сравнения достоверные изменения липидного спектра не выявлены.

При рассмотрении изменений уровня вчСРБ в зависимости от применения симвастатина были получены результаты, косвенно отражающие готовность атеросклеротических бляшек к разрыву. В группе сравнения на момент начала исследования, через 3 и 12 месяцев уровень вчСРБ в среднем по подгруппе составил: 4,48 - 5,09 - 4,78 мг/л соответственно. В группе использования симвастатина уровень вчСРБ в среднем по подгруппе составил: 6,79 - 3,10* -3,25** мг/л соответственно (*р < 0,000..., ** р < 0,0001; расчет выполнен методом Уилкоксона). Произошло достоверное снижение среднего уровня вчСРБ в группе вмешательства и удерживание его в дальнейшем примерно на одном уровне весь период наблюдения.

Косвенным отражением состояния системы микроциркуляции и состояния сосудистого эндотелия почечных клубочков является уровень клиренса креатинина (мл/мин.). Данные отражены в таблице 4.

Таблица 4

Изменения клиренса креатинина у обследовшшых пациентов

Группа исследования исходно 3 месяца 12 месяцев Достоверность различий в группе

М±ш М±ш М±ш

Группа 2 (п=65) 61,7± 1,8 58,7* ± 1,8 58,5* ± 1,7 *Рад<0,05

Группа 1 (п=63) 64,4 ±2,1 65,7** ± 2,4 65,0** ±2,1 р > 0,05

Достоверность различий между группами >0,05 **р = 0,04 **р = 0,01

* достоверность изменения показателя в группе определена по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уилкоксона, ** достоверность различий показателя между группами; расчет выполнен методом Манна - У итни.

При лечении пациентов группы 2 (сравнения) происходит планомерное достоверное снижение клиренса креатинина, что отражает постепенное уменьшение числа нефронов, снижение функции сосудистого эндотелия и нарастание степени нефроангиосклероза. В группе 1 не только не снижается уровень клиренса креатинина, но и отмечается некоторая тенденция к его росту. Изначально между исследуемыми показателями в группе сравнения и группе вмешательства не было достоверной разницы, но уже через 3 месяца эта разница появилась, а к итогу исследования достоверность различий между группами ещё больше возросла.

Результаты исследований плазменного звена свертывающей системы крови

При выполнении анализа стандартной коагулограммы (10 показателей) из расчета были выведены пациенты с признаками острого или обострения хронического воспаления на момент забора крови, а также больные с вмешательством в лечение непрямыми антикоагулянтами. Исходно, значимых различий между исследуемыми группами (группа 1, п=42; группа 2, п=51) больных не было. Результаты показателей, которые претерпели достоверные изменения, на фоне терапии статинами, представлены в таблице 5.

Таблица 5

Динамика показателей коагулограммы больных на фоне лечения

Параметр Группа больных Исходно Ме (25-75%) 3 месяца Ме (25-75%) 12 месяцев Ме (25-75%) Р

Фибрин Группа 1 17,0 (14,020,0) 16,0(13,0-19,0) 15,0* (13,0-_ 17,0^ и =0,066

Группа 2 18,0(15,0-21,0) 17,0(13,0-20,0) 15,0(13,0-18,0) >0,05

Фибриноген Группа 1 3,7(3,1-4,4) 3,6(3,0-4,4) 3,4*(2,9 - 3,9) 1.з=0,05

Группа 2 3,7(3,1-4,6) 3,5(2,8-4,2) 3,3(2,9-4,0) >0,05

ХЗФ Группа 1 7,7(5,1-21,0) 5,7* (4,8- 19,6) 5,4*(4,3 - 8,2) 1Аз< 0,01

Группа 2 7,4(5,3-10,0) 7,0(5,2-10,0) 6,2(4,5-9,0) >0,05

Используемые сокращения: ХЗФ - Хагеман - зависимый фибринолиз, * достоверность различия показателя в группе по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уилкоксона

Рассматривая результаты, представленные в данной таблице, у всех больных в исследуемых группах отмечается изначальное замедление Хагеман -зависимого фибринолиза и тенденция к увеличению к верхней границе нормы уровня фибрина и фибриногена. Оценив динамику показателей коагулограммы через 3 и 12 месяцев от момента начала исследования, отмечается устойчивое снижение показателей уровня фибрина и фибриногена в обеих группах, что, скорее всего, связано с компенсацией больных ХСН и, возможно - улучшением функции сосудистого эндотелия. В группе больных, получавших симвастатин, эти изменения приобрели к концу года достоверное значение. Ускорение ХЗФ на 3 и 12 месяце наблюдения отмечено в обеих группах больных. Различия показателей в группе больных, получающих статины, достоверны. Таким образом, применение симвастатина в суточной дозе 20 мг привело к уменьшению лабораторного проявления гиперкоагуляционного синдрома в виде снижения повышенного уровня фибриногена и ускорения Хагеман-зависимого фибринолиза

Результаты исследований уровня ФНО-а и ФНО-а 1 растворимого рецептора

Динамика уровня ФНО-а в группе вмешательства и в группе сравнения должна отразить динамику течения хронической сердечной недостаточности у наблюдаемых пациентов. В расчет принимались лишь те пациенты, у которых был определен результат на всех точках исследования (группа 1, п=17; группа 2, п=18). В группе вмешательства уровень ФНО-а в среднем составил 6,26 пкг/мл, через 3 месяца снизился до 4,07* пкг/мл, но в последствие к 12 месяцу наблюдения повысился до 4,98 пкг/мл. В группе сравнения начальный уровень ФНО-а в среднем составил 5,43 пкг/мл и в дальнейшем продолжал увеличиваться: через 3 месяца - 6,63 пкг/мл, через 12 месяцев - 7,31* пкг/мл (*р = 0,059, достоверность изменения показателей в группах по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уилкоксона). В группе сравнения средний показатель уровня ФНО-а постепенно увеличивается, несмотря на проведение терапии, направленной на уменьшение ХСН и её

проявлений. К концу исследования динамика роста становится близкой к достоверной. В группе использования симвастатина к концу 3 месяца лечения получено близкое к достоверному снижение уровня ФНО-а К итогу исследования эта тенденция исчезает. Следует отметить, что после 3 месячного контроля скорость нарастания уровня ФНО-а происходит в обеих группах примерно одинаково.

Попытка оценить риск развития сердечно - сосудистых осложнений и прогрессирования заболевания осуществлялась через оценку динамики уровня ФНО-а 1 растворимого рецептора. Известно, что растворимые рецепторы образуются в результате протеолитического отщепления мембранных молекул или путем их секреции по механизму альтернативного сплайсинга. Всего оценены результаты у 15 пациентов в группе контроля и у 28 пациентов группы вмешательства. Результаты измерялись в нг/мл и в группе вмешательства составили следующий ряд (изначально, через 3 месяца, через 12 месяцев): 3,09; 3,15; 2,72. А в группе сравнения: 3,6; 3,29; 2,98 соответственно. Исходя из полученных результатов, закономерное достоверное увеличение или уменьшение исследуемого показателя, сохраняющееся в динамике, не отмечено.

Изменения некоторых показателей гуморального и клеточного звена иммунной системы

Результаты изменения показателей стандартной иммунограммы у пациентов в зависимости от назначения 20 мг симвастатина представлены в таблице 6 (отражены показатели, имеющие статистическую достоверность изменений).

Таблица 6

Изменения некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета у

пациентов в зависимости от применения симвастатина

Параметр Группа 1 (п=41)

исходно 3 месяца 12 месяцев Р

Ме (25-75%) Ме (25-75%) Ме (25-75%)

СБ 4 (%) 35,5 (32,0 - 38,0) 35,5(35,0-38,0) 35,0*(32,0 - 36,0) ,,з= 0,059

СБ 16 (%) 15,0 (12,0-18,0) 15,0(15,0-17,0) 15,0*(12,0 -15,0) и<0,01

СО 18 (%) 15,0*412,0-18,0) 15,0 (12,0 -17,0) 12,0(12,0-15,0) >0,05

СО 95 (%) 10,0(8,0-12,0) 12,0 (8,0 -13,0) 10,0* (8,0-10,5) и<0,01

НЬА - ВЯ (%) 19,0**(17,0 - 21,0) 19,0(17,0-20,0) 17,0(15,0-19,5) >0,05

в г/л 10,9(9,4-11,5) 11,1(9,7-12,0) 11,0*(Ю,5-12,0) 1.з<0,05

Параметр Группа 2 (п=46)

исходно 3 месяца 12 месяцев Р

Ме (25-75%) Ме (25-75%) Ме (25-75%)

СБ 4 (%) 34,0 (32,0 - 36,0) 35,5 (30,0 - 38,0) 35,0(32,0-36,5) >0,05

СБ 16 (%) 15,0 (12,0 -17,0) 16,0 (12,0 -18,0) 17,5 (11,5-18,0) >0,05

СБ 18 (%) ^ 15,0(12,0-18,0) 13,5(12,0-15,0) 14,0(12,0-17,5) >0,05

СБ 95 (%) 11,0(10,0-12,0) 12,0 (8,0 -18,0) 12,0 (8,5-13,5) >0,05

НЬА - [Ж (%) 22,0 (20,0 - 25,0) 22,0(20,0-25,0) 24,0*(21,0 - 28,0) м<0,01

в г/л 10,2 (8,9-11,9) 10,55(9,6-11,5) 11,0(9,9-11,5) >0,05

* достоверность различия показателя в группе по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уилкоксона;

** достоверность различия показателя между грушами; расчет выполнен методом Маши -Уитни.

Изначально достоверная разница между исследуемыми показателями между группами наблюдалась лишь по типу клеток СБ 18 и НЬА - Б К. Оба показателя в группе применения симвастатина достоверно превосходили аналогичные показатели группы сравнения. СО 18 - маркёр молекул адгезии интегринов, а НЬА - В1* - маркер поздней активации лимфоцитов. К концу проведения исследования различия между контрольной и основной группой по этим показателям нивелировались. Также следует отметить достоверное снижение уровня СБ 16 (натуральные киллеры) в группе вмешательства с 16,3% до 13,9% на конец исследования, что не произошло в группе контроля. С учетом снижения на уровне статистической вероятности количества Т-хелперной популяции лимфоцитов (СО 4) в группе дополнительного применения симвастатина, можно говорить о тенденции к иммуносупрессии у этой группы больных. Отмечено к концу исследования исчезновение достоверной разницы между группами по уровню СО 18 (молекул адгезии интегринов). Показатель НЬА - ОЯ менялся разнонаправлено в группе вмешательства и в группе сравнения. В группе сравнения произошёл

достоверный рост с 17,4% до 19,1%, а в группе вмешательства наблюдалось снижение с 18,8% до 17,5%.

Рассматривая реализацию апоптоза лимфоцитов, в группе вмешательства готовность лимфоцитов к алоптозу (CD 95) к концу проводимого исследования достоверно уменьшилась при неизменном количестве клеток с реализованной программой апоптоза, оцениваемой морфологически по числу клеток с апоптотической фрагментацией ядра.

Показатели гуморального иммунитета в исследуемых группах в начале исследования существенно не различались. После завершения исследования отмечен достоверный рост уровня Ig G в группе вмешательства, что не отмечалось в группе сравнения.

Динамика уровня оксида азота сыворотки крови, и способности моноцитов продуцировать оксид азота спонтанно и после стимуляции

Методом определения уровня нитратов и нитритов не была получена закономерная динамика уровня N0 плазмы крови у обследованных больных, что объясняется сложностью учета изменений привнесенной дозы пролонгированных нитратов самими пациентами в связи с изменениями их клинического состояния. Для получения более достоверного ответа на вопрос о способности влияния статинов на выработку N0 клетками, была рассмотрена эта способность на примере культивированных моноцитов. У обследуемых больных были выделены и культивированы моноциты в соответствие с описанной ранее методикой. После чего, была определена их способность продуцировать N0 спонтанно и после их стимуляции мукополисахаридами. В группе 1 обследовано 23 пациента, во 2 группе - 17. По результатам исследования в группе сравнения показатели изначально, через 3 и 12 месяцев представлены следующим рядом соответственно: 65,3 (44,1 - 72,3); 69,3 (56,2 -125,3); 30,0 (24,5 - 50,8). А после стимуляции соответственно: 70,3 (69,2 - 98,3); 50,1 (46,3 - 78,3); 62,9 (53,4 - 82,6). Динамика показателей не достоверна. В группе использования симвастатина изначальные показатели через 3 и 12 месяцев представлены следующим рядом соответственно: 45,9 (36,0 - 69,1);

49,6 (36,5 - 78,6); 44,3 (23,1 - 54,3). После стимуляции мукополисахаридами произошло достоверное нарастание показателей через 3 и 12 месяцев: 69,3 (55,0 - 87,0); 86,3* (65,3 - 114,3); 97,2* (68,1 - 98,2) (* достоверность различия показателя в группе по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уилкоксона (*р = 0,05)). По результатам выполненных проб уровень спонтанной выработки N0 в обеих группах в начале исследования достоверно не отличался. В основной группе уровень стимулированной продукции оксида азота через 3 и 12 месяцев достоверно увеличивался от момента первичного исследования уровне. В группе сравнения эта способность вырабатывать моноцитами оксид азота существенно не менялась.

Влияние применения симвастатина в суточной дозе 20 мг на функцию сосудистого эндотелия

Изначально показатели ЭЗВД достоверно различались в лучшую сторону у больных контрольной группы по сравнению со средними показателями больных группы вмешательства, что подтверждает большее клиническое проявление атеросклеротического процесса в группе вмешательства. В группе 1 изначально прирост ЭЗВД составил 5%, через 3 месяца наблюдения - 6,7%, на момент окончания исследования - 7,6*%. В группе 2 изначально средний прирост ЭЗВД составил 10,9%, через 3 месяца - 8,2%, а через 12 месяцев -6,8**% (*р < 0,05, ** р = 0,057; достоверность различий показателя в группе по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уилкоксона). Произошло близкое к достоверному ухудшение эндотелий - зависимой вазодилятации в группе сравнения и достоверное улучшение этого показателя в группе дополнительного приема симвастатина. Клинически этот эффект можно было наблюдать через 1-3 месяца, когда часть больных со стенокардией напряжения уменьшили дозу или отказывались от приема пролонгированных нитратов; у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей увеличивалась дистанция прохождения привычного участка пути без остановки, уменьшалась частота и интенсивность ночных судорог в икроножных мышцах.

Динамика развития атеросклеротического процесса в сонных артериях в исследуемых группах

Оценивая уровень развития атеросклеротического процесса в сосудистой стенке, была рассмотрена динамика толщины комплекса "интима-медиа" (ТКИМ) правой и левой сонных артерий. Для удобства расчетов в правой и левой сонных артериях у каждого пациента рассматривались как отдельный случай. Полученные результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

Динамика ТКИМ в исследуемых группах

Группа ПОСА ЛОСА

исходно 3 мес. 12 мес. исходно 3 мес. 12 мес.

Ме (2575%) Ме (2575%) Ме (2575%) Ме (2575%) Ме (2575%) Ме (2575%)

Группа 1 (п=124) 1,2(1,1-1,5) 1,2(1,1-1,4) 1,3(1,1-1,4) 1,2(1,0-1,4) 1,2(1,0-1,5) 1,3 (1,11,5)

Группа 2 (п=126) 1,1(1,0-1,3) 1,2(1,1-1,4) 1,3* (1,11,7) 1,2(1,0-1,4) 1,2(1,0-1,4) 1,2** (1,11,5)

ПОСА - правая общая сонная артерия, ЛОСА - левая общая сонная артерия; *р <0,01, **р< 0,001; достоверность различия показателя в группе по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уилкоксона

Как видно из представленной таблицы, изначально показатели ТКИМ в обеих группах существенно не различались и были выше нормы, что косвенно свидетельствует о значительном развитии атеросклеротического процесса в исследуемых сосудах. При контроле показателя ТКИМ в динамике получена приостановка процесса увеличения ТКИМ в группе применения симвастатина, при достоверном росте этого показателя в группе сравнения, причём примерно симметрично по обеим сонным артериям. Средние показатели ТКИМ в группе применения симвастатина практически не изменились в течение всего периода исследования.

Помимо оценки ТКИМ, выполнялась оценка динамики (появление, рост, регрессия) атеросклеротических бляшек в месте бифуркации правой и левой сонных артерий. Динамика появления бляшек отражена в таблице 8. Данные

приведены как % регистрации бляшек от общего количества исследованных сосудов в группе.

Таблица 8

Динамика появления атеросклеретических бляшек в сонных артериях

Показатель Группа 1 (п=124) Группа 2 (п= 126)

исходно 3 мес. 12 мес. исходно 3 мес. 12 мес.

есть бляшка 31,5% 46,8%* 47,6%* 29,7% 46,7%** 52,4%**

нет бляшки 68,5% 53,2% 52,4% 70,3% 53,3% 47,6%

(*р< 0,05; **р< 0,001) достоверность появления различия показателя в группе по сравнению с исходными данными; расчет выполнен методом Уишкоксона

Исходно исследуемые группы по числу регистрируемых бляшек практически не различались. В дальнейшем, при оценке динамики процесса, произошло достоверное нарастание числа пораженных сосудов в сравнении с исходными данными, независимо от применения симвастатина. Возможно, скорость образования бляшек была несколько меньше в группе приема симвастатина, но достоверность различий не была обнаружена.

Динамика развития атеросклеротических бляшек оценивалась по их продольной длине в сосуде (мм). Оценить рост бляшки по всем направлениям используемым методом обследования не представлялось возможным. Для того чтобы оценить прогрессию появившихся бляшек между исследованиями, оценивалась средняя длина бляшек по всей группе исследуемых больных, при принятии длины бляшки в момент её отсутствия за 0 мм. Результаты средних показателей представлены в таблице 9.

Таблица 9

Динамика средних показателей роста атеросклеротических бляшек

Показатель исходно 3 месяца 12 месяцев

Группа 1 (п=124) 0,9 1,2 1,0

Группа 2 (п=126) 0,4* 0,8* 0,9

Р <0,001 <0,01 >0,05

достоверность различий (р) между исследуемыми группами; расчет выполнен методом Манна -Уитни.

При рассмотрении результатов первичного обследования больных была выявлена достоверная разница между группами. У больных в группе 2

определялось меньшая средняя длина атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Динамическое наблюдение за процессом роста бляшек у каждого конкретного больного в разных группах не всегда фиксировало однонаправленный процесс. В обеих группах отмечался как процесс роста, так и случаи регрессии атеросклеротических бляшек. Конечно, случаи регресса были редки и в основном отмечались в бляшках без отложения кальция. При наблюдении в динамике постепенно стиралась разница между группами по этому показателю, и при оценке результатов в конце исследования, достоверности между группами не было.

Таким образом, практически все представленные методы исследования состояния сосудистой стенки, её структуры и функциональной способности свидетельствуют о замедлении процессов развития атеросклеротического процесса в группе применения симвастатина, но не об остановке этого процесса вообще. В группе же сравнения отмечается прогрессивное развитие атеросклеротических изменений в сосудистой стенке сонных артерий с постепенной потерей функции сосудистого эндотелия к эндотелий - зависимой вазодилятации.

Результат применения 20 мг симвастатина на динамику показателей Эхо-ДКГ

При анализе Эхо-ДКГ использовались данные больных, имевших трёхкратное исследование. Фракция выброса < 40% первично определялась у 4 пациентов в каждой подгруппе (6,2% и 6,7% соответственно). Фракция выброса более 50% - у 54 (83,1%) пациентов в группе приёма симвастатина и 52 (86,7%) пациентов в группе контроля. При статистической обработке диастолической дисфункции случаи "псевдонормальных" показателей, когда Уе/Уа регистрировалось более 1,5 - не учитывались (3 в группе контроля и 4 в 1руппе, принимавшей симвастатин). Показатели степени недостаточности клапанов рассчитывались как средние для всей подгруппы исследуемых больных. Показатели правого предсердия рассчитаны как произведение поперечного и продольного размеров правого предсердия, измеренного в систолу желудочков

в режиме "четырёхкамерной визуализации" в мм2 и не являются истиной площадью продольного сечения правого предсердия. Достоверных различий в исходных результатах между группами больных не было. Данных Эхо-ДКГ в динамике у больных, закончивших исследование, и претерпевшие достоверные изменения, приведены в таблице 10.

Таблица 10

Динамика показателей Эхо-ДКГ у больных на фоне лечения

Группа 1 (п=65)

Значение исходно 3 месяца 12 месяцев Р

Ме (25 - 75%) Ме (25 - 75%) Мс (25 - 75%)

ЛПр (см) 4,2(3,8-4,5) 4,2 (3,8 - 4,5) 4,2* (3,9 - 4,7) и< 0,05

ФВ (%) 54,0 (49,5-63,5) 55,0 (49,0-62,0) 56,0 (51,0-63,0) >0,05

УО (мл) 84,5(73,5 - 99,5) 80,0(68,5-102,0) 83,0 (73,0-95,0) >0,05

Е/А 0,67 (0,53-0,75) 0,74*(0,60-0,83) 0,71(0,57- 0,79) и< 0,05

Диаметр ЛА (см) 2,30 (2,00-2,40) 2,20 (2,00-2,40) 2,20 (2,00-2,40) >0,05

СДПЖ (мм рт. ст.) 26,0 (9,0 - 37,5) 27,0 (16,5-36,0) 29,5 (12,0-40,0) >0,05

Правое предсердие 1761 (1457-2268) 1845 (1386-2209) 1951 (1480-2156) >0,05

НА клапана 0,0 (0,0 -1,0) 0,0 (0,0 -1,0) 1,0* (0,0-1,0) и< 0,05

НМ клапана 1,0(1,0-1,5) 1,0(1,0-1,5) 1,0(1,0-2,0) >0,05

НТ клапана 1,0 (0,0 -1,0) 1,0 (0,0 - 1,5) 1,0(0,0-1,5) >0,05

Группа 2 (п=60)

Значение исходно 3 месяца 12 месяцев Р

Ме (25 - 75%) Ме (25 - 75%) Ме (25 - 75%)

ЛПр (см) 4,1(3,7-4,6) 4,1(3,7-4,4) 4,2* (3,9-4,5) и<0,05

ФВ (%) 58,5(50,0 - 67,5) 61,0(52,0 - 68,0) 59,0(52,0-65,5) >0,05

УО(мл) 83,0(68,5-96,0) 80,0(67,0-92,0) 88,0(62,0-95,0) >0,05

Е/А 0,72(0,64 - 0,83) 0,77(0,65 - 0,87) 0,72(0,57 - 0,83) >0,05

Диаметр ЛА (см) 2,2(1,9-2,4) 2,2(1,9-2,5) 2,3 (2,0 - 2,5) >0,05

СДПЖ (мм рт. ст.) 30,0(16,0-41,0) 34,0(16,0 - 44,0) 40,0*(24,0 - 48) 13= 0,05

Правое предсердие 1501 (1292-2043) 1580(1259-2092) 1781* (1440-2332) и< 0,05

НА клапана 0,5 (0,0 -1,0) 0,5(0,0-1,0) 1,0 (0,0 -1,0) >0,05

НМ клапана 1,0(1,0-2,0) 1,0(1,0-2,0) 1,0 (1,0-2,0) >0,05

НТ клапана 1,0(0,5-2,0) 1,0(0,5-2,0) 1,0*(1,0-2,0) и<0,01

Используемые сокращения: ЛПр - поперечный размер левого предсердия, ЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка, ФВ - фракция выброса, ФС - функция сократимости, УО - ударный объём левого желудочка, Е/А - соотношение пиков скоростей раннего диастолического наполнения и систолы предсердий, ЛА - лёгочная артерия, СДПЖ -систолическое давление в правом желудочке, НА клапана - недостаточность аортального клапана, НМ клапана - недостаточность митрального клапана, НТ клапана -недостаточность трикуспидального клапана;

* достоверность появления различий показателя в группе по сравнению с исходным результатом; расчет выполнен методом Уилкоксона

При исследовании пациентов 1 и 2 групп были получены данные, характерные для пациентов с ИБС, осложненной ХСН в старших возрастных группах и характеризующиеся преобладанием диастолической дисфункции миокарда и небольшим процентом больных со снижением систолической функции левого желудочка. Показатели диастолической дисфункции миокарда левого желудочка на фоне лечения вели себя не однозначно. В контрольной группе не получено достоверное однонаправленное изменение показателя. В группе, принимавшей дополнительно к лечению симвастатин, через 3 месяца отмечено достоверное улучшение диастолической функции (р = 0,038), которое сохранялось до конца года (р = 0,059). У больных с "псепвдонормальным" показателем, независимо от группы наблюдения, происходило: либо снижение начальных показателей, либо развивалось устойчивое нарушение ритма в виде трепетания или мерцания предсердий (2 пациента). Что касается систолической функции левого желудочка, то показатели в обеих группах существенно не изменились и, что очень важно для группы использования симвастагина, даже не имели тенденции к снижению. По результатам выполненного исследования в группе сравнения достоверно отмечено нарастание признаков левожелудочковой недостаточности, что получило подтверждение в росте размеров левого предсердия, систолическою давления в правом желудочке, размеров правого предсердия и степени недостаточности трикуспидального клапана Подобные тенденции имели место и в группе вмешательства, но изменения не носили достоверного характера

Таким образом, используемая доза препарата (симвастатин 20 мг в сутки) в среднем по группе не привела к кардиодепрессивному эффекту и позволила

несколько уменьшить диастолическую дисфункцию левого желудочка в наблюдаемый период времени.

Результаты развития конечных точек исследования.

Анализ наступления конечных точек показывает развитие расхождения кривых уже после 1 месяца наблюдения. Наибольшие изменения между группами произошли в первые 5 месяцев применения симвастатина. В дальнейшем, динамика наступления конечных точек не имела плавного развития. На конец исследования в группе сравнения из 100 наблюдаемых больных осталось 78, а в группе вмешательства - из 95 наблюдаемых пациентов - 84. Различия между группами достоверны (р=0,044); расчет выполнен методом Кокса). Причины развития конечных точек до достижения больными рубежа 12 месячного наблюдения отражены в таблице 11.

Таблица 11

Причины исходов заболевания в разных группах больных

Группа больных Прогр. стенок-я ОИМ ОНМК ВС РАо ТЭЛА ТМА Всего

Группа 1 2 2 2*(2*) 4(4) 0 1(1) 0 11(7)

Группа2 7 5(2) 4(2) 3(3) Ю) 1(1) 1(1) 22(10)

Используемые сокращения: прогрессирующая стенокардия, ОИМ - острый инфаркт миокарда, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ВС - внезапная смерть в присутствие свидетелей, РАо - разрыв брюшного отдела аорты, ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии, ТМА - тромбоз мезаптериалышх артерий. В скобках указано число летальных исходов.

* Отмечен случай, когда у 1 из больных развился летальный исход после приступа эпилепсии (без доказательств отсутствия ОНМК, как причины очередного приступа эпилепсии).

Большинство случаев развития конечных точек связано с патологией артериального сосудистого русла. По количеству случаев с летальным исходом группа пациентов, получавших симвастатин, также выглядела более привлекательной по сравнению с контрольной группой, но результаты были не достоверны. В группе контроля развилось 10 летальных исходов, а в группе вмешательства - 7. Относительный риск развития острых сосудистых событий и внезапных смертей в группе вмешательства по отношению к группе контроля за 1 год наблюдения составил 0,53 (ДИ 0,27-1,03; р=0,05). Число больных

старческого возраста с ИБС и явлениями ХСН, которых необходимо пролечить симвастатипом в суточной дозе 20 мг в течение года для предотвращения 1 неблагоприятного исхода, равно 11. Вместе с тем, следует отметить следующие эффекты, возможно связанные с применением симвастатина, но изначально не определенные в конечные точки. Установлено 5 случаев улучшения функции ходьбы и уменьшения болей в голенях при ходьбе. В 2 случаях пациенты самостоятельно (без целенаправленного расспроса) отметили уменьшение шума в голове и эпизодов головокружения. В группе сравнения подобные эффекты не отмечались

Динамика развития функционального класса ХСН в группах исследования в зависимости от использования симвастатина

В результате проводимого лечения у больных обеих групп изменился функциональный класс ХСН. Этот показатель определялся у каждого пациента изначально при выписке, после первичной коррекции существующей ХСН, и в первый день при контрольном поступлении в отделение через 3 и 12 месяцев лечения. В каждой группе пациентов отмечались случаи увеличения и уменьшения функционального класса ХСН. Динамика изменений показателя по группам отражена в таблице 12.

Таблица 12

Динамика функционального класса ХСН в исследуемых группах

Показатель Группа 1 (п=85) Группа 2 (п=80)

I ф.кл. II ф.кл. П1 ф.кл, IV ф.кл, I ф.кл. II ф.кл. III ф.кл. IV ф.кл.

исходно 0 25 60 0 0 25 55 0

3 мес. 1 52 32 0 0 23 57 0

12 мес. 1 50 34 0 0 19 58 3

Как видно из представленной таблицы, в группе применения симвастатина значительно уменьшилось число пациентов с 3 ф. кл. ХСН. Большинство этих пациентов отметили лучшую переносимость физических нагрузок, улучшение функции ходьбы, уменьшение одышки при подъёме по лестнице, улучшение самообслуживания. Один из пациентов, с имеющимся изначально 2 ф. кл.

ХСН, отметил значительную прибавку сил и появление возможности выполнения тяжёлой физической работы в саду (копка грядок, полив рассады из 12-литровых леек, ношение ведер с землёй) в течение всего лета, что расценено как проявление 1 ф. кл. ХСН для данного возраста. Результаты приведены для 85 пациентов с учётом выбывших из исследования в этой группе больных (у 1 пациента нестабильная стенокардия развилась при нахождении в стационаре в момент 12 месячного контроля). Следует отметить, что все изменения ф. кл. ХСН, возникшие к 3 месяцу на фоне приёма симвастатина, сохранились и к 12 месяцу исследования.

В группе больных с ХСН без использования симвастатина, несмотря на проводимое лечение, отмечается постепенный переход части пациентов из 2 в 3 ф. кл. ХСН, из 3 в 4, что не наблюдалось в группе применения симвастатина. Анализ выполнен у 80 пациентов с учетом развития конечных точек в подгруппе (у 2 пациентов развитие конечных точек зафиксировано в стационаре при 12 месячном контроле).

Рассматривая динамику среднего ф. кл. ХСН в группе вмешательства и группе сравнения были получены следующие результаты. В группе сравнения на момент начала исследования, через 3 и 12 месяцев ф. кл. ХСН в среднем по подгруппе составил: 2,68 - 2,71 - 2,8 соответственно. Отмечено не достоверное, но увеличение показателя в течение периода наблюдения. В группе использования симвастатина ф. кл. ХСН в среднем по подгруппе составил: 2,71 - 2,36* - 2,38* соответственно (*р1д,з < 0,001; расчет выполнен методом Уилкоксона). Изначально, средний ф. кл. ХСН между группами практически не различался, но уже через 3 месяца в группе вмешательства отмечено статистически достоверное уменьшение среднего ф. кл. ХСН. Данные изменения в группе вмешательства сохранялись к концу исследования.

Таки образом, применение симвастатина в суточной дозе 20 мг в течение одного года позволило снизить функциональный класс хронической сердечной недостаточности, при отсутствии таковой динамики в группе контроля, несмотря на проводимое лечение.

Динамика функционального класса стенокардии в исследуемых группах

Наиболее частым синдромом проявления ИБС у пациентов являлась стенокардия напряжения. Следует отметить, что у части пациентов не было типичных приступов стенокардии, а лишь регистрировалась безболевая ишемия по ЭКГ или появлялась одышка при ходьбе, которая могла быть проявлением как особой формы стенокардии, так и ХСН. Поэтому, в расчет динамики ф. кл. стенокардии, несмотря на возраст больных, был введён "О" ф. кл., как отражение состояния полного отсутствия типичных приступов стенокардии и одышки, купируемой применением короткодействующих нитратов, при гипотетическом наличии коронарного атеросклероза. При оценке динамики процесса, в дальнейшем, это позволило отразить изменение функционального класса стенокардии. Динамика функционального класса стенокардии исследуемых пациентов представлена в таблице 13.

Таблица 13

Динамика функционального класса стенокардии у пациентов в исследуемых

группах

Показатель Группа 1 (п=85 Группа 2 (п=80)

0 ф.кл. I ф.кл. II ф.кл. III ф.кл. 0 ф.кл. I ф.кл. II ф.кл. III ф.кл.

исходно 8 1 24 52 12 4 31 33

3 мес. 9 15 46 15 12 4 25 39

12 мес. 10 15 50 10 12 2 25 41

Клинически у больных группы вмешательства отмечается однонаправленный эффект в виде уменьшения функционального класса стенокардии, когда число пациентов с 3 ф. кл. стенокардии уменьшилось практически в 3 раза на момент контроля через 3 месяца от начала исследования и в 5 раз при контроле через 12 месяцев. У нескольких пациентов приступы стенокардии перестали регистрироваться вообще; часть больных уменьшила дозу принимаемых пролонгированных нитратов или отказалась от их приема совсем. Но были и те, у кого отсутствовала динамика процесса или снизившийся класс стенокардии вновь восстанавливался. Последний эффект

наблюдался у 3 больных при самостоятельной отмене препарата пациентами и подтверждался восстановлением нарушений липидного спектра при лабораторном контроле. Основной полученный клинический эффект развился уже к 3 месяцу использования симвастатина и сохранялся весь период наблюдения. За 12 месяцев наблюдения отказалось от приема нитратов пролонгированного действия 14 пациентов. Из этих 14-2 пациента перестали пользоваться нитратами вообще, а 12 перешли лишь на использование короткодействующих нитратов по потребности.

Изменения функционального класса стенокардии в группе сравнения у 80 пациентов отражает постепенное уменьшение количества пациентов, которые используют короткодействующие нитраты по потребности (т.е. 1 и 2 функциональный класс стенокардии), и увеличение доли больных в подгруппе с 3 ф. кл. стенокардии напряжения. Данная динамика полностью отражает проградиентное течение атеросклеротического процесса у данной категории больных. Средний ф. кл. стенокардии в группе применения симвастатина на начало исследования, через 3 и 12 месяцев составил 2,66 - 1,94* - 1,9* (* Р1_2з<0,0001, расчет выполнен методом Уилкоксона). Средний ф. кл. стенокардии в группе сравнения за период наблюдения составил соответственно: 2,41 - 2,45 - 2,54. Таким образом, группа пациентов, получавшая дополнительно к лечению симвастатин, клинически выглядела лучше, чем контрольная группа Улучшение проявилось достоверным снижением среднего значения ф. кл. стенокардии в группе вмешательства при констатации прогрессивного нарастания этого показателя в группе сравнения.

Обсуждение

По результатам выполненного исследования на период 12 месячного наблюдения кривые развития жестких конечных точек достоверно разошлись. Почему достигнута столь значительная разница между группами пациентов? Скорее всего, сыграла роль выборка больных. Независимо от пола, практически все пациенты этого возраста страдали ишемической болезнью сердца, мозга, конечностей или других органов и тканей. Тщательный контроль причины

развития жестких конечных точек в исследуемых группах больных выявил, что исходы наступали преимущественно в результате развития острых сосудистых событий. Острые коронарные события в группе вмешательства развились всего в 4 случаях, а в группе контроля - в 12. По данным исследования 4S, при использовании симвастатина расхождение по жестким точкам наблюдали через 1 год, а для пожилых людей - через 2 года (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994). В исследовании HPS получен такой же срок достоверного расхождения смертей от сердечно - сосудистых заболеваний с увеличением расхождения кривых при дальнейшем наблюдении (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002).

Полученный результат исследования по конечным точкам полностью подтверждался динамикой клинического состояния больных. В первую очередь - динамикой ф. кл. стенокардии напряжения. К сожалению, примеров снижения среднего ф. кл. стенокардии и ХСН при применении симвастатина именно у пациентов старческого возраста в специально спланированных исследованиях в доступной для анализа литературе не найдено. Вместе с тем, данные созвучны выводам выполненного метаанализа (Law M.R. et al., 2003), в котором симвастатин в суточной дозе 40 мг, снизил уровень ХС ЛПНП в среднем на 37%, при достижении хорошего клинического результата в отношении ИБС и её исходов. В настоящем исследовании использование симвастатина в суточной дозе 20 мг у пациентов старческого возраста привело к снижению уровня ХС ЛПНП на 31,9% через 3 месяца и 25,4% через 1 год. По результатам выполненной работы отмечено как достоверное снижение ф. кл. стенокардии напряжения, так и ХСН в группе вмешательства симвастатином. Средний ф. кл. стенокардии напряжения в группе сравнения не достоверно, но прогрессивно увеличивался.

Анализ динамики уровня вчСРБ группы сравнения в выполненном исследовании показал постепенное неравномерное увеличение этого показателя. В группе вмешательства, напротив, отмечено достоверное снижение уровня вчСРБ при первичном контроле через 3 месяца от

изначального показателя с 6,79 мг/л до 3,1 мг/л и 3,25 мг/л через 12 месяцев. Фактически, этот показатель и отразил суть происходящих изменений, приведших к уменьшению числа острых сосудистых событий в группе вмешательства.

По результатам выполненной работы средний ф. кл. ХСН в группе сравнения и в группе вмешательства изначально практически не различался. При наблюдении в динамике в группе сравнения происходило постепенное нарастание среднего ф. кл. ХСН, а в группе вмешательства симвасгатином -достоверное снижение, документированное уже с 3 месяца наблюдения и сохраняющееся до конца проведения исследования. При применении аторвастатина такие же результаты получены другими отечественными авторами (Татенкулова С.Н. и соавт., 2009). Ещё раз следует оговориться, что достоверно различить измените ф. кл. стенокардии в виде динамики одышки при физической нагрузке и динамики ф. кл. ХСН в виде той же самой одышки у пожилых пациентов на настоящий момент клинически не представляется возможным. Изменения уровня ФНО-а в группе вмешательства не имели однонаправленного достоверного снижения, что согласуется с данными динамики уровня ХСН в исследовании CORONA, когда первоначально было получено улучшение клинического состояния пациентов в группе вмешательства, которое нивелировалось к концу исследования. Однако фактор некроза опухоли альфа является важным маркером динамики липидного метаболизма, коагуляции, функционирования эндотелия (Bradley J.R., 2008). Он является основным стимулятором для нейтрофилов и эндотелиальных клеток, их адгезии и дальнейшей миграции лейкоцитов, пролиферации фибробдастов и эндотелия при заживлении раны (Burtis С., Ashwood Е., Bruns D., 2006). Анализ уровня ФНО-а в группе сравнения в выполненном исследовании свидетельствует о его увеличении во время наблюдения. У пациентов группы вмешательства, изначально, уровень ФНО-а не достоверно, но был выше, чем в группе сравнения. А в динамике, на фоне применения симвастатина, через 3 месяца он снизился к показателю близкому к достоверному, с умеренным

ростом при контроле через 12 месяцев. Ответить на вопрос: " Какие процессы точно отражает снижение уровня ФНО-а в данной ситуации?" - невозможно. Наиболее вероятно, это подтверждение улучшения метаболизма липидов, уменьшение активности нейтрофилов и их способности к адгезии, улучшение функций сосудистого эпителия с продуцированием им факторами свертывания крови и прочими изменениями, приводящими, в итоге, к клиническому улучшению состояния больного в виде уменьшения проявления ХСН, стенокардии и развития острых сосудистых событий. Оценка динамики уровня ФНО-а 1 растворимого рецептора, как возможного прогностического фактора развития неблагоприятных исходов у больных с сердечно - сосудистыми заболеваниями (Higuchi Y. et al., 2004; Monden Y. et al., 2007), в проведенном исследовании не выявила достоверных различий между группой сравнения и группой использования симвастатина.

При рассмотрении некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета отмечены сложные и не однозначные изменения. С одной стороны, произошло близкое к достоверному снижение Т-хелперной популяции лимфоцитов и достоверное снижение клеток - натуральных киллеров, а так же - снижение маркеров адгезии. С другой стороны, уменьшилась готовность лимфоцитов к апоптозу с недостоверной, но тенденцией к уменьшению маркеров поздней активации лимфоцитов, при её достоверном росте в группе сравнения. Достоверное нарастание уровня IgG в группе вмешательства является, в целом, благоприятным признаком с учетом возможного роста IL-10, данные, о прогностической значимости которого, были получены уже после реализации исследования (Stumpf С., et al., 2008, 2009). В целом, полученные результаты можно трактовать как иммуномодулирующие.

Анализ стандартных показателей плазменного звена свертывающей системы крови выявил достоверное снижение уровня фибриногена в группе вмешательства, близкое к достоверному снижение уровня фибрина и достоверное снижение Хагеман-зависимого фибринолиза. Следует отметить, что в группе сравнения была отмечена такая же тенденция, но данные были не

достоверны. Применение 20 мг симвастатина у пациентов старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, в выполненном исследовании оказалось достаточным для подтверждения ранее опубликованных результатов (Ito М.К., 2001) в плане улучшения фибринолитичсских свойств крови.

Важную роль в механизмах реализации дисфункции сосудистого эндотелия, адгезии тромбоцитов между собой и лейкоцитов к эндотелиалыюй стенке сосуда играет оксид азота. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворенным кислородом, гемоглобином и супероксидными анионами, поэтому данная молекула может реализовать свои эффекты только локально (Белоусова Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Vane J.R. et al., 1990; Austin M.A., 1991; Halcox J.P.J. et al., 2001). В выполненном исследовании удачной оказалась попытка определения индуцибельного NO, который выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (воспаление, повреждение ...). Если в группе контроля способность иммуноцитов выделять NO после их стимуляции уменьшалась, то в группе применения 20 мг симвастатина в сутки отмечен рост этой способности, достоверный при контроле уже через 3 месяца и сохраняющийся через 12 месяцев. Это очень важный факт, так как именно этими изменениями можно объяснить улучшение функции эндотелий -зависимой вазодилятации, уменьшения скорости роста ТКИМ, склонности к росту атеросклеротических бляшек и к их разрыву (Белоусова Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004).

Таким образом, выполненные лабораторные исследования подтверждают изначально выдвинутую гипотезу и клинические данные о возможности проявления эффекта при использовании средней дозы симвастатина в суточной дозе 20 мг, направленного на стабилизацию атеросклеротических бляшек, уменьшение эффекта воспаления в них у пациентов старческого возраста с ИБС.

В настоящий момент достоверно доказано, что атеросклеротическое изменение плечевой артерии высоко коррелирует с аналогичными изменениями в сонных и коронарных артериях (Celermajer D.S. et al., 1994), а нарушения

ЭЗВД - важный предиктор сердечно - сосудистых заболеваний (Зогегвеп К.Е. й а1., 1997; РегИсопе Б. & а1., 2001). При первичной оценке показателя уровня ЭЗВД в группе вмешательства выявлены худшие резервные возможности, чем в группе сравнения. Разница достоверна и в целом отражает большее нарушение липидного обмена в этой подгруппе, а так же - более тяжелое клиническое состояние этих больных. После 1 года наблюдения 6 группе вмешательства отмечен достоверный прирост показателя ЭЗВД, а в группе контроля -снижение, близкое к достоверному. В конце периода наблюдения показатель ЭЗВД в группе вмешательства оказался выше, чем в группе сравнения. Средний уровень вазодилятации за год в группе контроля снизился на 37,6%, а в группе контроля увеличился на 52% от исходных данных. Причем, больший рост в группе вмешательства отмечен уже при трехмесячном приеме симвастатина и постепенно увеличивался к периоду 12 месячного наблюдения. Полученный результат полностью совпадает с улучшением клиники стенокардии в группе вмешательства и способностью моноцитов, а по литературным данным и эндотелиоцитов, выделять большее количество N0 на стимуляцию (ЬаиГэ и. й а1., 1998; Во§а1у Р. е1 а1., 2003). По данным других исследователей способность симвастатина улучшать функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией, отмечена уже через месяц его применения (СШибсоН а й а1., 1997).

Анализируя результаты оценки толщины комплекса "интима - медиа" в группе использования симвастатина, следует отметить отсутствие нарастания ТКИМ, что не наблюдалось в группе сравнения. В группе сравнения высоко достоверно отмечено утолщение комплекса «интима-медиа», который через 12 месяцев становится больше, чем в группе вмешательства, что свидетельствует о прогрессивном развитии атеросклеротического процесса Ещё необходимо обратить внимание на уменьшение степени разброса показателей ТКИМ в группе вмешательства и увеличение его в группе сравнения при наблюдении в динамике. Это все свидетельствует о замедлении развития атеросклеротического процесса при применении симвастатина в выполненном

исследовании. По литературным данным применение правастатина способно уменьшать гипертрофию комплекса "интима - медиа" сонных артерий (Halthe J. et al, 1997). О возможности уменьшения ТКИМ на фоне применения статинов доложено в исследовании МЕТЕОР при двухлетнем использовании пациентами 40 мг розувастатина (Crouse J. R. et al., 2007).

Выполнив статистический анализ прогрессирования продольного роста имеющихся и вновь образовавшихся атеросклеротических бляшек, отмечена приостановка роста атеросклеротических бляшек в группе вмешательства и прогрессивное развитие атеросклеротического процесса в группе сравнения. Данные достоверны. Первоначальная статистически значимая разница в степени атеросклеротического поражения сонных артерий между группами контроля и вмешательства к концу года исчезают, что ещё раз подтверждает возможность регресса начальных проявление атеросклероза даже при применении умеренных доз симвастатина (Declerck D. et al., 2005).

Оценка уровня скорости клубочковой фильтрации косвенно ещё раз подтвердила возможность протективного воздействия симвастатина в дозе 20 мг на состояние сосудистого эндотелия и, вторично - на сохранение функции почек. По данным литературы отмечен ренопротективный эффект симвастатина (по результатам ретроспективной оценки исследования 4S и метаанализа) (Strippoli G.F.M. et al., 2008; Huskey J. et al., 2009).

Изучение влияния симвастатина в суточной дозе 20 мг на показатели систолической и диастоличсской функции сердца у обследуемых пациентов главной задачей было подтверждение одного из главных принципов медицины: "Не навреди". По полученным результатам настоящей работы - фракция выброса в обеих группах существенно не изменялась в течение всего периода наблюдения. Причём, по полученным результатам фракции выброса у исследуемых больных нет её видимой корреляции с клиническим состоянием пациентов, их ф. кл. ХСН, как при клинике улучшения состояния, так и при прогрессировании заболевания. Отсутствие отрицательного инотропного эффекта в группе использования 20 мг симвастатина в сутки у лиц старческого

возраста, сохраняет возможность безопасного использования препарата в данной дозировке у этих пациентов с явлениями ХСН.

Если насосная функция у обследованных больных ИБС с ХСН существенно не изменилась и была преимущественно сохраненной, то чем же тогда объяснить произошедшие изменения клинического состояния больных? Возможно, произошли изменения в диастолической дисфункции миокарда

В качестве основного критерия определения степени тяжести диастолической дисфункции, с учетом простоты выявления и стабильности воспроизведения, выбрано соотношение E/A (интеграла линейной скорости кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ к скорости кровотока в систолу левого предсердия). Размер левого предсердия и высокоамплитудный отраженный сигнал движения Еа являются уточняющими показателями (Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003; Кастанаян A.A., Неласов Н.Ю., 2009). Изменения показателя соотношение E/A не линейны и имеют параболическую зависимость. Если оценивать комплекс изменений показателей Эхо-ДКГ у пациентов с ХСН в зависимости от применения симвастатина, то в группе сравнения произошло достоверное увеличение нагрузки на правые отделы сердца, сопровождающееся достоверным увеличением СДПЖ, относительного размера правого предсердия и недостаточности трикуспидального клапана; недостоверным, но стабильным ростом диаметра легочной артерии при достоверном увеличении левого предсердия и не достоверного, но роста степени недостаточности митрального клапана. Достоверных изменений соотношения пиков скоростей раннего диастолического наполнения и систолы предсердий E/A не получено. В группе вмешательства также отмечен достоверный рост размеров левого предсердия при недостоверном росте недостаточности митрального клапана, но достоверном увеличении недостаточности аортального клапана. Признаков достоверного увеличения нагрузки на правые отделы сердце не отмечено, хотя такая тенденция отмечается. Оценивая происходящие изменения соотношения пиков скоростей раннего диастолического наполнения и систолы предсердий

E/A, отмечен прогрессивный достоверный рост этого показателя уже через 3 месяца приема симвастатина, но несколько снизившийся через 12 месяцев. Причем, показатель роста находится в зоне до 1, что исключает негативное влияние симвастатина на диастолическую дисфункцию за счет появления псевдонормальных значений. Возможно, вышеперечисленные изменения являются косвенным подтверждением некоторого улучшения диастолической функции миокарда левого желудочка, тем более, что одной из основных причин диастолической дисфункции миокарда является его ишемия, а полученное положительное влияние симвастатина на сосудистую стенку, ЭЗВД, реологические свойства крови описаны в данном исследовании ранее.

Таким образом, по результатам выполненной работы, применение симвастатина в суточной дозе 20 мг у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, в течение 12 месяцев позволило достоверно уменьшить число острых сосудистых событий в группе вмешательства, и не достоверно, но уменьшить число летальных исходов. Кроме того, в группе вмешательства достоверно улучшился средний показатель функционального класса ХСН и стенокардии. Изменения клинического состояние пациентов были подтверждены констатацией улучшения функции сосудистого эндотелия, уменьшением иммунного воспаления, замедлением процесса развития атеросклероза в сосудистой стенке, улучшением реологических свойств крови, отсутствием явного кардиодепрессивного эффекта и улучшением способности иммуноцитов продуцировать оксид азота. Процент отказа среди пациентов от использования препарата по разным причинам - 10%. Изменения в функции органов и тканей, ухудшающие клиническое состояние больного или угрожающие жизни пациента в результате обследования пациентов выявлены не были. На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы.

44

ВЫВОДЫ

1. Лица старческого возраста с ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и проявлениями ХСН характеризуется нарушением преимущественно диастолического расслабления левого желудочка, значительным атеросклеротическим поражением сонных артерий, нарушением эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии, повышением уровня вчСРБ и склонностью к гиперкоагуляционному синдрому.

2. Использование симвастатина в суточной дозе 20 мг лицам старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, снижало показатели гиперкоагуляции посредством ускорения Хагеман-зависимого фибринолиза и снижения уровня фибриногена.

3. Добавление к рекомендуемой терапии лицам старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, симвастатина в суточной дозе 20 мг не снизило фракцию выброса левого желудочка.

4. Иммунотропный эффект воздействия симвастатина в дозе 20 мг у лиц старческого возраста с ИБС и явлениями ХСН проявился в снижении уровня высокочувствительного СРБ, С016 (натуральных киллеров), снижением готовности лимфоцитов к апоптозу, улучшением индуцированной способности моноцитов выделять оксид азота после их стимуляции мукополисахаридами и ростом уровня

5. Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг у пациентов старше 75 лет с ИБС и ХСН замедлило прогрессирование атеросклеротических изменений в сосудистых стенках сонных артерий к 12 месяцу наблюдения.

6. Добавление к рекомендуемой терапии ХСН лицам старческого возраста с ИБС симвастатина в суточной дозе 20 мг достоверно улучшило показатели эндотелий - зависимой вазодилятации плечевой артерии в течение всего периода наблюдения и вторично оказало нефропротективный эффект.

7. Использование симвастатина в суточной дозе 20 мг в дополнение к рекомендуемой терапии ХСН у лиц старческого возраста с ИБС существенно

улучшило клиническое состояние больных (уменьшился функциональный класс стенокардии и функциональный класс ХСН).

8. Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг в дополнение к рекомендуемой терапии у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, достоверно снизило относительный риск развития острых сердечно -сосудистых событий до 0,53 в течение 12 месяцев наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг позволяет уменьшить число острых сосудистых событий, а также функциональный класс стенокардии и хронической сердечной недостаточности у пациентов старческого возраста с ХСН, причинами развития которой являются: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет или их сочетание. Препарат в указанной дозировке может быть рекомендован для использования в широкой клинической практике для лечения пациентов старческого возраста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пирогов, А.Л. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста / А.Л. Пирогов, М.В. Осипова, Л.А. Винницкая // Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 64-летнему юбилею Челябинской обл. клинической больницы. - Челябинск, 2002. - С.221-222.

2. Пирогов, А.Л. Недостаточность кровообращения у лиц старше 70 лет: к оценке факторов, влияющих на выживаемость / А.Л. Пирогов // Материалы научно- практической конференции, посвященной 60-летнему юбилею Челябинской обл. общественной организации врачей-терапевтов. - Челябинск, 2004.-С.117-119.

3. Пирогов, А.Л. Лечение больных с хронической сердечной недостаточностью: изменение тактики за последние 10 лет / А.Л. Пирогов, И.В. Сосновских, Л.А. Винницкая, Ю.Б. Ирзун // Межрегиональный сборник научных работ. - Челябинск, 2005. - С.159-162.

4. Игнатенко, И.В. Оценка эффективности применения препарата «Предуктал MB» у больных с хронической сердечной недостаточностью старше 75 лет / И.В. Игнатенко, А.Л. Пирогов, A.C. Празднов, И.В. Сосновских // Рос. национальный конгресс кардиологов. - [прил. к журн. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т.4, №4. - С. 135].

5. Пирогов, АЛ. Больные с ХСН в пожилом и старческом возрасте -ретроспективный анализ факторов, отягощающих течение заболевания / АЛ. Пирогов, Л.А. Винницкая, И.В. Сосновских, Т.Н. Власова // 6 ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. - М.,

2005.-С.127.

6. Пирогов, АЛ. Хроническая сердечная недостаточность у лиц старшей возрастной группы: особенности течения и факторы, влияющие на выживаемость / АЛ. Пирогов, И.В. Игнатенко // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование. Здравоохранение. Физическая культура- 2005. - Вып. 5.- №4 (44). - Т. 1. - С 77-80.

7. Пирогов, А.Л. Больные с ХСН в пожилом и старческом возрасте -ретроспективный анализ продолжительности жизни в зависимости от приёма медикаментов / АЛ. Пирогов, И.В. Игнатенко, Ю.Б. Ирзун, Н.К. Вереина // 1 съезд кардиологов Урала - Челябинск, 2006. - С.70-71.

8. Пирогов, АЛ. Морфофункциональное состояние миокарда у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью на фоне применения триметазидина / АЛ. Пирогов, И.В. Игнатенко, А.С. Праздное, Т.И. Власова//1 съезд кардаологов Урала. - Челябинск, 2006. - С.151-152.

9. Пирогов, АЛ. Психическое состояние лиц старше 75 лет с хронической сердечной недостаточностью / АЛ Пирогов, И.В. Игнатенко // Актуальные вопросы внутренних болезней: традиционные и психосоматические подходы: материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Челябинск,

2006. - С. 196-198.

10. Пирогов, АЛ. Состояние функции эндотелия у лиц старческого возраста с ХСН и возможности её медикаментозной коррекции / АЛ. Пирогов, И.В. Игнатенко // Актуальные вопросы внутренних болезней: традиционные и психосоматические подходы: материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Челябинск, 2006. - С. 198-199.

11. Пирогов, АЛ. Использование симвастатина при лечении хронической сердечной недостаточности у лиц старческого возраста / АЛ. Пирогов // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн: материалы межрегионального сборника научных работ. - Челябинск, 2006. - С.42-48.

12. Пирогов, АЛ. Дисфункция сосудистого эндотелия у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью, возможности коррекции состояния / АЛ. Пирогов, Е.М. Ермак II Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн: материалы межрегионального сборника научных работ. - Челябинск, 2006. -С.152-155.

13. Игнатенко, И.В. Применение препарата триметазидина МВ у пациентов старше 75 лет с хронической сердечной недостаточностью / И.В. Игнатенко, АЛ. Пирогов, ДА. Альтман, А.С. Празднов, Н.К. Вереина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. - №8. - С.52-59.

14. Игнатенко, И.В. Систолическая и диастолическая дисфункция миокарда у пациентов старческого возраста с ХСН / И.В. Игнатенко, АЛ. Пирогов, И.В.

Сосновских, В.Л. Храмцов // Актуальные проблемы внутренних болезней: традиционные и психосоматические подходы: материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Челябинск, 2007. - Вып.2. - С.232-234.

15. Сосновских, И.В. Хроническая сердечная недостаточность у лиц старческого возраста с хронической обструктивной болезнью легких / И.В. Сосновских, С.П. Синицын, A.JI. Пирогов // Актуальные проблемы внутренних болезней: традиционные и психосоматические подходы: материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Челябинск, 2007. -Вып.2. - С.239-241.

16. Пирогов, A.JI. Эффект использования симвастатина при лечении ишемической болезни сердца у пациентов старческого возраста / A.JI. Пирогов, С.П. Синицын, В.К. Руфанова, Е.М. Ермак, Е.В. Давыдова // Кардноваскулярная терапия и профилактика. -2007. - №5. - С.5-11.

17. Пирогов, AJI. Применение симвастатина при лечении ишемической болезни сердца у пациентов старческого возраста / A.JI. Пирогов // Вестник Российской военно-медицинской Академии. - 2007. - №2(18). - Прил. - С.100-103.

18. Сосновских, И.В. Влияние хронической обструктивной болезни лёгких на процессы ремоделирования миокарда у больных старческого возраста с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / И.В. Сосновских, С.П. Синицын, АЛ. Пирогов, И.В. Игнатенко // Тезисы 2 конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2007. - С.56-57.

19. Сосновских, И.В. Хроническая сердечная недостаточность у лиц старческого возраста с хронической обструктивной болезнью лёгких / И.В. Сосновских, С.П. Синицын, AJI. Пирогов // Уральский медицинский журнал. -2008.-№5(45).-С.14-19.

20. Пирогов, АЛ. Опыт применения симвастатина при лечении больных старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью; к вопросу о кардиодепрессивном эффекте / A.JI. Пирогов, Т.И. Власова // Кардиоваскулярная терапия н профилактика. - 2008. - №5. - С.49-55.

21. Пирогов, A.JI. Влияние симвастатина на некоторые звенья гемостаза у лиц старческого возраста с проявлениями хронической сердечной недостаточности / A.JI. Пирогов, Ю.А. Блинова, И.В. Сосновских // Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области: материалы VI съезда врачей Челябинской области, посвященные 75-летию Челябинской области. - Челябинск, 2008. - С. 235.

22. Пирогов, AJI. Влияние симвастатина на толщину комплекса «интима-медиа» у лиц старческого возраста / А.Л. Пирогов, Е.М. Ермак // Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области: материалы VI съезда врачей Челябинской области, посвященные 75-летию Челябинской области. - Челябинск, 2008. - С. 236.

23. Пирогов, АЛ. Наблюдаемые плейотропные эффекты малых доз еимвастатина у пациентов старческого возраста с проявлениями хронической сердечной недостаточности в клинической практике / АЛ. Пирогов, ДА Альтман, Е.М. Ермак, Е.В. Давыдова // Успехи геронтологии. - 2009. - Т.22, № 2. - С.356-363.

24. Пирогов, A.JI. Способность иммуноцитов вырабатывать оксид азота на фоне приема малых доз еимвастатина у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью / A.JI. Пирогов II Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн: материалы межрегионального сборника научных работ. - Челябинск, 2010. -Т.4.-С. 193-194.

25. Пирогов, A.JI. Применение малых доз еимвастатина и угроза прогрессирования заболевания у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью / АЛ. Пирогов // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн: материалы межрегионального сборника научных работ. - Челябинск, 2010. -Т.4.- С.113-115.

26. Пирогов, А.Л. Изменения функции почек у лиц старческого возраста на фоне применения симвастатин в суточной дозе 20 мг / АЛ. Пирогов // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование. Здравоохранение. Физическая культура,- 2010. - Вып. 25.- №37 (213).- С 111113.

27. Пирогов, А.Л. Возможность влияния еимвастатина в дозе 20 мг на состояние сосудистой стенки у лиц старческого возраста / АЛ. Пирогов // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - Спец. Выпуск. -С.236-241.

28. Пирогов, А.Л. Выявление факторов, динамика изменений которых коррелирует с неблагоприятным исходом у больных старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН / АЛ. Пирогов, A.A. Болотов // Тезисы V конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2010. - С. 27.

29. Пирогов, АЛ. Математический анализ влияния использования еимвастатина на развитие неблагоприятных исходов у больных старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН / АЛ. Пирогов, A.A. Болотов // Тезисы V конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2010. -С.28-29.

30. Пирогов, АЛ. Иммунологические изменения у лиц старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью на фоне длительного применения еимвастатина / АЛ. Пирогов, С.Н. Теплова // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование. Здравоохранение. Физическая культура.- 2011.- Вып. 26,-№7 (224).- С 101-103.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

АГ- артериальная гипертензия

АЮП - аорто-коронарное шунтирование

АлТ - аланиновая трансфераза

АсТ - аспарагиновая трансфераза

БАБ - бета-адреноблокаторы

ВНОК- Всероссийское Научное Общество Кардиологов

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

иАПФ - ингибитор ангиотснзинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

КФК - креатинфосфокиназа

ОСА - общая сонная артерия

ОССН — общество по изучению сердечно-сосудистой недостаточности

ОХС - общий холестерин

СН - сердечная недостаточность

ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания

ТКИМ - толщина комплекса "интима - медиа"

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗДГ — ультразвуковая допплерография

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

ХЗФ - Хагеман-зависимый фибриполиз

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ЭЗВД - эндотелий - зависимая вазодилятация

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-ДКГ- эхо-допплеркардиография

ПИРОГОВ АЛЕКСЕЙ ЛЕОНИДОВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ СИМВACTАТИНА У ЛИЦ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОСЛОЖНЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Росздраваот 28.12.2010 г.

Подписано в печать 28.03.2011. Формат 60x88 1/16. Усл. печ. л. 3,1. Тираж 100 экз. Заказ № 298. Типография «Сити Принт» 454091, г. Челябинск, ул. Энгельса, 61А.

Последние десятилетия врачи и социологи всего мира отмечают прогрессирующее постарение населения планеты. Увеличение средней продолжительности жизни людей сочетается с ростом лиц пожилого и старческого возраста в структуре популяции и вторичным увеличением числа пациентов с болезнями сердечно - сосудистой системы [Горохова С.Г.,

2002]. Достижения сердечно - сосудистой хирургии, кардиологии, терапии приводят к увеличению продолжительности жизни больных с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензисй, сахарным диабетом, т.е. заболеваний, которые в итоге являются наиболее частыми причинами развития ХСН [Packer М., 1992; Cowie M.R. et al., 1999; Беленков Ю.Н.,

2003]. Согласно результатам проведенного эпидемиологического исследования "ЭПОХА — ХСН", распространенность клинически выраженной, хронической сердечной недостаточности в российской популяции составляет 5,5% [Мареев В.Ю., 2004]. В европейской части России пациенты с ХСН составляют 8,9% и основная доля — это лица от 60 до 79 лет [Фомин И.В. и соавт., 2006]. Естественно, по мере старения населения, тенденция к увеличению числа пациентов с ХСН старше 70 лет будет нарастать, и, по данным расчетов к 2010 году, их число будет составлять примерно 30% всех больных сердечной недостаточностью [Remme W.J., 2000]. По данным же исследования в нашей стране "ЭПОХА — ХСН", лица в возрасте 70 лет и старше составили 52,8% всех больных с ХСН [Фомин И.В. и соавт., 2006]. Результаты Фремингемского исследования показывают, что ХСН страдают 1 — 3% населения в возрасте 45 - 64 года, 5 -6% в возрасте 65 - 75 лет и 10% в возрасте старше 75 лет [McKee P.A., et al., 1971].

Помимо высокой распространенности заболевания ХСН является наиболее частой причиной госпитализации среди лиц старше 65 лет в США

Lenfant С., 1994]. Стационарное лечение пациентов с данной патологией требует значительных материальных затрат и в странах западной Европы составляет от 60 до 71% от всех средств, расходуемых на лечение больных с ХСН. Так, в США в 1989 году на лечение больных с ХСН было потрачено 9 млрд. долларов (1,5% бюджета здравоохранения страны) [Белоусов Ю.Б. и соавт. 2005]. У нас в стране на период 2004 — 2005 год стоимость лечения одного больного с ХСН составляла примерно от 40 до 158 тыс. рублей в год, при стоимости лечения в стационаре (в случае госпитализации пациента) от 28 до 86 тыс. рублей [Лазебник Л.Б., 2005]. Но, не смотря на такие затраты по лечению больных с ХСН, однолетняя смертность больных с выраженной сердечной недостаточностью достигает 26 - 29%, то есть, за один год в Российской Федерации умирает от 880 до 968 тысяч больных ХСН [Даниелян М.О., 2001].

При рассмотрении основных причин развития летальных исходов больных с ХСН в старшей возрастной группе выяснено, что около 50% составляют«, острый инфаркт миокарда и различные (артериальные и венозные) тромбоэмболические осложнения, примерно 23,5% - прогрессировать СН,> внезапная смерть — 18,5%. Причем, непосредственные причины исходов в случаях прогрессирования сердечной недостаточности и внезапной смерти нуждаются в детальном рассмотрении [Полубоярова Н.М., 2002].

Рассматривая рекомендации ВНОК/ОССН по лечению больных с ХСН первого и второго пересмотров, в обязательном перечне используемых препаратов рекомендовано использовать: ингибиторы АПФ, В-блокаторы, антагонисты альдостерона и мочегонные [Беленков Ю. Н. и соавт., 2003; Мареев В.Ю. и соавт., 2007]. Основываясь на результатах доказательной медицины, все эти группы лекарственных препаратов приостанавливают непосредственно развитие ХСН и уменьшают её проявления. Но, по результатам выполненного ранее исследования [Пирогов А.Л., 2005], многие больные пожилого и старческого возраста с ХСН просто не доживают до терминальной стадии заболевания, и развивается финальный исход — либо по причине развития острых сосудистых событий, либо — вследствие наступления внезапной смерти, как основных причин исходов больных с ССЗ. Поэтому, вопрос о возможности применения класса препаратов, достоверно снижающих летальность у больных с ССЗ — ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), у пациентов с ХСН вызывает интерес у врачей всего мира.

В ряде исследований (4S, CARE, LIPID, ASCOT-LL), где были использованы различные статины [Kjekshus J., 1997; Lewis S J., 1998; N. Engl. J. Med. 1998; Карпов Ю.А., 2003; Horwich T.V., 2004; Nul D., 2005; Jaganmohan S., 2005], сделаны попытки оценить возможное влияние этих препаратов на риск развития ХСН, продолжительность жизни пациентов с ХСН и развитие осложнений основного заболевания. В целом, получено положительное влияние препаратов этой группы на изучаемые процессы, хотя в этих исследованиях первоначально не было целенаправленно запланировано изучение влияния статинов на течение ХСН. Применение симвастатина в исследовании 4S привело к статистически достоверному уменьшению возникновения риска стенокардии на 26% (р<0,0001), сердечной недостаточности на 21% (р<0,015) и перемежающейся хромоты на 38% (р=0,013) [Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994]. В рекомендациях OCCH по лечению ХСН второго пересмотра [Мареев В.Ю. и соавт., 2007] статины рекомендованы к применению у больных этой группы в качестве дополнительных средств. Для того, чтобы уточнить влияние статинов на течение ХСН ишемической этиологии и её исходы, было запланировано два исследования - CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in HF) и GISSI-HF (The Griippo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca Heart Failure trial) [Kjekshus J. et al., 2005; Tavazzi L. et al., 2004]. Препарат, испытываемый в данных исследованиях - розувастатин в суточной дозе 10 мг. По результатам исследования CORONA произошло расхождение развития конечных точек в виде острых сосудистых событий и летальных исходов в первый год наблюдения, которое практически нивелировалось к концу 33 месячного наблюдения [Kjekshus J. et al., 2007]. За этот период достоверно уменьшилось количество случаев госпитализаций в стационар в связи с ухудшением течения ХСН в группе, принимающей розувастатин, по сравнению с контрольной группой. В исследовании GISSI-HF подобный результат не получен, хотя изначально, исследования различались по причинам, послужившим развитию ХСН. В исследовании CORONA испытанию подверглись пациенты у которых ХСН имела ишемический генез, а в исследовании GISSI-HF лишь 40% пациентов имели ишемическую причину развития ХСН.

Проведение данных исследований не привело к окончательному решению вопроса о возможности и необходимости проведения терапии статинами у больных с ИБС, осложненной ХСН. И это связано со многими фактами и. у же г» накопленными знаниями. Во-первых, у разных статинов в эквивалентных дозах возможна разная выраженность проявления плейотропных [Арутюнов

Г.П., 2005; Илюхин О.В., 2005; Мареев В.Ю., 2005; Stalenhoef A.F. et al., 2005] и липиднормализующих эффектов [Kastelein J.J. et al., 2000; Nissen S.E. et al., 2006]. Во-вторых, на настоящее время ещё не до конца решён вопрос о возможном снижении насосной функции миокарда в связи с блокированием выработки убихинона [Krum Н., 2002; Ashton Е., 2003; Аронов Д.М., 2004]. В-третьих, некоторые плейотропные эффекты статинов не зависели от степени снижения уровня холестерина и его фракций [Koh К.К., 2001; Undas А., 2001; Bonetti P.O., 2002].

Таким образом, вопросы целесообразности применения статинов для лечения больных ИБС с ХСН, особенно лицам пожилого и старческого возраста, подбора эффективных доз для этой группы больных, остаются не решёнными на настоящий момент. и

Цель исследования

Исследовать возможность применения симвастатина у лиц 75 лет и старше с ИБС, осложненной ХСН, для уменьшения риска развития сосудистых осложнений и увеличения периода активного долголетия этой группы больных.

Задачи исследования

1. Оценить состояние показателей насосной функции миокарда, ЭЗВД, ТКИМ, уровня провоспалительных факторов, иммунограммы, способность моноцитов вырабатывать оксид азота, плазменного звена свертывающей системы крови у больных старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

2. Сопоставить динамику изменений плазменного звена свертывающей системы крови у наблюдаемых больных в зависимости от применения «'1.-симвастатина в суточной дозе 20 мг.

3. Определить возможность воздействия симвастатина в суточной дозе 20 -,/ мг на показатели функции миокарда у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

4. Оценить состояние провоспалительных факторов, уровень апоптоза иммуноцитов, иммунограммы и способности выработки оксида азота моноцитами в зависимости от добавления к рекомендованной схеме лечения больных с ИБС, осложненной ХСН, симвастатина в фиксированной дозе 20 мг в сутки.

5. Изучить возможность влияния симвастатина в дозе 20 мг в сутки на состояние сосудистой стенки и динамику атеросклеротического процесса в ней неинвазивными методами исследования у наблюдаемой группы больных.

6. Рассмотреть возможность улучшения функции сосудистого эндотелия на фоне применения симвастатина в фиксированной дозе 20 мг в сутки у пациентов старческого возраста с ИБС, осложненной проявлением ХСН. 7. Определить результаты влияние назначения симвастатина в фиксированной дозе 20 мг в сутки на динамику течения проявлений ИБС и ХСН в изучаемых группах больных.

Научная новизна

В открытом рандомизированном клиническом исследовании произведена комплексная оценка клинической эффективности использования симвастатина в суточной дозе 20 мг в комбинированной терапии группы пациентов старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

Впервые получены результаты влияния данной дозы препарата на насосную функцию миокарда у лиц старшей возрастной группы-с ИБС и клиникой ХСН.

Выполнена оценка и доказана с помощью неинвазивных методов оценки* функции эндотелия возможность позитивного влияния симвастатина в суточной дозе 20 мг на вазодилятационную функцию эндотелия и, .динамику, атеросклеротического процесса в сосудистой стенке у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН.

Изучено долговременное влияние симвастатина в фиксированной дозе 20 мг на состояние плазменного звена свертывающей системы крови и иммунной системы организма у лиц старческого возраста.

Показана возможность уменьшения функционального класса хронической сердечной недостаточности и стенокардии у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН при применении симвастатина в суточной дозе 20 мг в течение 12 месяцев.

Клинически, методами инструментальной и лабораторной диагностики обоснована целесообразность применения симвастатина в фиксированной суточной дозе 20 мг при лечении больных старческого возраста с ИБС, или сочетанием ИБС с гипертонической болезнью, сахарным диабетом, осложненных развитием ХСН.

Положения, выносимые на защиту

1. Включение симвастатина в суточной дозе 20 мг в состав-комбинированной терапии лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, привело к снижению развития острых сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ишемический инсульт, тромбоз мезантериальных артерий, разрыв аорты).

2. Добавление симвастатина в суточной дозе 20 мг в составе комбинированной терапии лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, привело к уменьшению функционального класса стенокардии и ХСН. /,

3. Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг в составе • комбинированной терапии ХСН у лиц старческого возраста с ИБС не ухудшило систолическую функцию миокарда левого желудочка.

4. В основе механизма позитивного влияния симвастатина в суточной дозе 20 мг в составе комбинированной терапии ХСН у лиц старческого возраста с ИБС лежит улучшение функции эндотелия сосудов, модифицирующее влияние на плазменное звено свертывающей системы крови в сторону уменьшения тромбогенного риска и уменьшение иммуноопосредованных воспалительных эффектов.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областном семинаре «Образовательная программа по холестерину и атеросклерозу» в рамках школы по атеросклерозу под руководством ВНОК в мае 2005 года в г. Челябинск; VI ежегодной Общероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности в декабре 2005 года в г. Москва; ежегодной областной отчетной конференции врачей терапевтов, ответственных за лечение ветеранов войн в 2006 и 2008 годах в г. Челябинск. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 10 публикаций в центральной печати. Апробация работы состоялась 30 июня 2010 на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава и ГОУ ВПО УГМАДО Росздрава г. Челябинска и 07 декабря 2010 на совместном заседании проблемных научных комиссий «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия» и «Внутренние болезни» при ГОУ ВПО УГМА Росздрава г. Екатеринбурга.

Структура работы

Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы используемых материалов и методов, главы собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, списка используемой литературы, включающего 76 отечественных и 278 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 17 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Лица старческого возраста с ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и проявлениями ХСН характеризуется нарушением преимущественно диастолического расслабления левого желудочка, значительным атеросклеротическим поражением сонных артерий, нарушением эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии, повышением уровня вчСРБ и склонностью к гиперкоагуляционному синдрому.

2. Использование симвастатина в суточной дозе 20 мг лицам старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, снижало показатели гиперкоагуляции посредством ускорения Хагеман-зависимого фибринолиза и снижения уровня фибриногена.

3. Добавление к рекомендуемой терапии лицам старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, симвастатина в суточной дозе 20 мг не снизило фракцию выброса левого желудочка.

4. Иммунотропный эффект воздействия симвастатина в дозе 20 мг у лиц старческого возраста с ИБС и явлениями ХСН проявился в снижении уровня высокочувствительного СРБ, СО 16 (натуральных киллеров), снижением готовности лимфоцитов к апоптозу, улучшением индуцированной способности моноцитов выделять оксид азота после их стимуляции мукополисахаридами и ростом уровня

5. Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг у пациентов старше 75 лет с ИБС и ХСН замедлило прогрессировать атеросклеротических изменений в сосудистых стенках сонных артерий к окончанию исследования.

6. Добавление к рекомендуемой терапии ХСН лицам старческого возраста с ИБС симвастатина в суточной дозе 20 мг достоверно улучшило показатели эндотелий - зависимой вазодилятации плечевой артерии в течение 12 месяцев наблюдения и вторично оказало нефропротективный эффект.

7. Использование симвастатина в суточной дозе 20 мг в дополнение к рекомендуемой терапии ХСН у лиц старческого возраста с ИБС существенно улучшило клиническое состояние больных (уменьшился функциональный класс стенокардии и функциональный класс ХСН) в течение 12 месяцев наблюдения.

8. Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг в дополнение к рекомендуемой терапии у лиц старческого возраста с ИБС, осложненной ХСН, достоверно снизило риск развития острых сердечно — сосудистых событий в течение 12 месяцев наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Применение симвастатина в суточной дозе 20 мг позволяет уменьшить число острых сосудистых событий, уменьшить функциональный класс стенокардии и хронической сердечной недостаточности у пациентов старческого возраста с ХСН, причинами развития которой были ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет или их сочетание.

Использование данного лекарственного средства не привело к развитию серьёзных побочных эффектов среди исследуемых пациентов и, с учетом значимого клинического эффекта, рекомендуется для использования в широкой клинической практике в больницах любого профиля и на амбулаторном этапе лечения больных.