Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Применение Ретасола в терапии обыкновенных угрей с морфологическим и клинико-экспериментальным обоснованием

На правах рукописи

САЗЫКИНА Лариса Николаевна

ПРИМЕНЕНИЕ РЕТАСОЛА® В ТЕРАПИИ ОБЫКНОВЕННЫХ УГРЕЙ С МОРФОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ ОБОСНОВАНИЕМ

14.00.11 - кожные и венерические болезни 03.00.25 - гистология, цитология и клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена на ЗАО Фармацевтическом научно-производственном предприятии "Ретиноиды".

Научные руководители:

доктор медицинских наук Вера Игоревна Альбанова

доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Ноздрин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Владислав Николаевич Гребенюк доктор медицинских наук, профессор Николай Петрович Омельяненко

Ведущее учреждение -

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «Ъ1 » уЛА,2004 г. в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.115.01 при Государственном учреждении Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д.3., кор. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ. Автореферат разослан «Л^Т» в^фХС^Л.'2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н.К. Иванова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Обыкновенные, или юношеские угри -наиболее распространенное заболевание кожи у подростков и лиц молодого возраста. По данным некоторых авторов частота заболевания у молодых людей в возрасте от 12 до 25 лет составляет около 85% (Фитцпатрик Д., Элинг Д., 1999). Наличие угревой сыпи и рубцов на видимых участках кожи вызывает сложности в социальной и профессиональной адаптации, снижает самооценку личности, нередко приводит к формированию различных психоэмоциональных расстройств (Датуашвили М.Г. и соавт., 2000; Panconesi E., Hautmann G., 1998; Jemec G.B., 2000).

Высокая заболеваемость вульгарными угрями, преимущественное поражение молодых, социально активных лиц, длительное течение с частыми обострениями, косметические дефекты кожи, снижающие качество жизни пациентов, и не всегда успешная терапия объясняют актуальность данной проблемы, ее медико-социальную значимость и неослабевающий интерес дерматологов к этому заболеванию.

Известно, что в патогенезе угрей принимают участие ряд взаимосвязанных факторов: гиперсекреция и гипертрофия сальных желез, нарушение кера-тинизации фолликулярного эпителия в результате изменения количественных и качественных параметров кожного сала с последующим усиленным размножением микрофлоры и развитием воспаления (Масюкова С.А., 1997; Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1999; Plewig G., Kligman A.M., 1993).

Приоритетным направлением в терапии угрей является применение рет и-ноидов, терапевтическая эффективность которых обусловлена воздействием на основные патогенетические звенья данной патологии: они снижают салообра-зование, нормализуют процессы кератинизации, способствуют уменьшению роста патогенной микрофлоры, оказывают противовоспалительное действие. Самой высокой эффективностью среди них обладает 13-цис-ретиноевая кислота (13цРК), назначаемая внутрь (Роаккутан), однако ее системное применение не всегда оправдано. В случаях, когда угревой прс "■"""•"', ^TlfT^- тя-

-ПАЦИОНАЛЬНАЯ библиотека

I

J

жести невелика, имеются противопоказания к проведению системной терапии, а стоимость лечения слишком высока для пациента, становится очевидным преимущество применения наружных препаратов с ЛЗцРК. В этой связи создание и изучение новых наружных лекарственных средств с 13цРК, более эффективных, удобных в применении, обладающих меньшими побочными реакциями, недорогих, сохраняет свою актуальность.

Исследования по изучению воздействия 13цРК на морфогенетические процессы в коже единичны (Волков Ю.Т., Масюлис А.В., 1992; Волков Ю.Т. и соавт., 1997). Остаются еще недостаточно изученными особенности действия разных лекарственных форм ретиноидов, их побочные эффекты, а также критерии выбора препарата в зависимости от клинической формы угрей.

Учитывая вышесказанное, нам представляется актуальным исследовать особенности воздействия препаратов, содержащих 13цРК, на морфогенез кожи экспериментальных животных и на клиническое течение патологического процесса у пациентов с угрями, а также разработать с помощью компьютерных технологий объективный метод оценки степени эффективности проводимой терапии.

Цель исследования: морфологическое обоснование применения нового отечественного препарата Ретасол® (0,025% раствор 1 ЗцРК для наружного применения) у больных с обыкновенными угрями и изучение его клинической эффективности.

Задачи исследования.

- Изучить морфологические изменения кожи, происходящие под воздействием Ретасола® в эксперименте.

- Оценить клиническую эффективность препарата Ретасол® у больных обыкновенными угрями.

- Сравнить результаты воздействия различных лекарственных средств, содержащих ретиноиды, на кожу больных угрями и определить показания к их применению.

- Разработать и применить методику компьютерного анализа состояния кожи пациентов как способ оценки эффективности проводимой терапии.

Научная новизна. Выявлены морфологические изменения, происходящие в коже под воздействием препаратов, содержащих 13цРК, при накожном применении. Установлено, что ведущим морфогенетическим признаком является уменьшение размеров сальных желез и доли дифференцированных себо-цитов. Выявлены морфологические признаки действия препаратов 13цРК на процесс кератинизации. Разработан новый метод компьютерного анализа изображения с использованием аппаратно-программного комплекса "ДиаМорф Дерма". Метод позволяет получить более точную и достоверную информацию о состоянии кожи больных, объективно судить об эффективности проводимой терапии.

Практическое значение. Полученные данные расширили представления о механизме действия 13цРК на кожу. Дано морфологическое обоснование применения препаратов, содержащих 13цРК, у больных угрями. Экспериментальные исследования по изучению дерматотропной активности составили основу нормативно-технической документации для регистрации препарата Рета-сол® в МЗ РФ в качестве лекарственного средства для медицинского применения в терапии обыкновенных угрей. На основании результатов клинических и с-следований установлены терапевтическая эффективность и безопасность применения нового отечественного препарата Ретасол® в лечении обыкновенных угрей и определены показания к его применению. Разработаны показания.к назначению других лекарственных форм, содержащих 13цРК, что дает возможность оптимизировать патогенетическую терапию. Изучение отдаленных результатов лечения позволило прогнозировать течение болезни, определить оптимальные сроки назначения противорецидивного лечения и возможность проведения поддерживающей терапии после курса основного лечения. Внедрение нового препарата для лечения обыкновенных угрей в клиническую практику расширяет арсенал средств для эффективной терапии угрей. Метод компьютерного анализа изображения дает возможность объективизировать эффективность

лечения, наглядно продемонстрировать и сравнить полученные результаты. Разработан протокол клинического исследования и индивидуальная карта больного для изучения эффективности и переносимости Ретасола®, которые могут быть использованы для проведения клинических исследований других дер-матотропных препаратов при угрях.

Внедрение. Автором получен патент на изобретение № 2197235 от 27. 01.2003 г. Ретасол® разрешен МЗ РФ для медицинского применения и промышленного выпуска. Регистрационный № 001836/01- 2002J

Основные положения, выносимые на защиту.

- В эксперименте на животных Ретасол® способен изменять течение основных морфогенетических процессов в коже, затрагивая как сальные железы, так и эпидермис в целом. Это проявляется в уменьшении размеров сальных желез, в изменении соотношения дифференцированных и недифференци рованых се-боцитов в сторону увеличения доли последних, в изменении процессов керати-низации (утолщение эпидермиса, грануле з, разрыхление и истончение рогового слоя).

- Раствор Ретасол®, содержащий 0,025% 13цРК, является новым высокоэффективным наружным препаратом в терапии нетяжёлых форм обыкновенных у фей. Его применение при угрях морфогенетически обосновано.

-Метод компьютерного анализа изображения с использованием аппаратно-программного комплекса "ДиаМорф Дерма" позволяет получить точную и объективную информацию об эффективности проводимой терапии и может быть использован как поэтапный способ оценки результатов лечения.

Апробация работы. , Основные материалы работы доложены на научно-практических конференциях дерматовенерологов в Смоленске (апрель 2000г.), Костроме (май 2000г.), Туле (ноябрь 2000г.); на научной конференции Тверской мед. академии и обл. КВД (март 2001г.); на научно-практической конференции "Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем, и хронических дерматозов" (Екатеринбург, май 2002г.); на заседаниях Московского научного общества дерматовенерологов (2001, 2002 и 2003 гг.).

Публикации. По теме диссертации получен один патент на изобретение и опубликовано 15 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 40 таблицами и 42 рисунками. Указатель литературы включает 199 источников, в том числе 73 отечественных и 126 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования. Эксперименты выполнены на крысах-самцах популяции Вистар со средней массой 170 г, которые были разбиты на 7 групп (по 7 крыс в каждой). Животным на выстриженную поверхность кожи межлопаточной области спины площадью 6 см2 ежедневно 5 раз в неделю в течение 2-х недель наносили исследуемые препараты в количестве: 0,3 г основы раствора, Ретасола® (раствора 13цРК 0,025%) и раствора 13цРК 0,05%; 0,5 г мази ретиноевой 0,05% и 0,1% и мазевой основы. Суточная доза 13цРК при этом составила: для Ретасола® - 0,075 мг (0,45 мг/кг); раствора 13цРК 0,05% - 0,15 мг (0,9 мг/кг); мази ретиноевой 0,05% - 0,225 мг (1,5 мг/кг) и мази ретиноевой 0,1% - 0,45 мг (3мг/кг). Контролем служили интактные крысы и животные, которым наносили мазевую основу и основу раствора.

В исследовании были использованы гистологические и морфометриче-ские методы. Кусочки кожи для гистологического исследования иссекали из зоны аппликаций и в расправленном виде фиксировали в 10% нейтральном формалине. Окрашенные гематоксилином и эозином парафиновые срезы изучали с помощью световых микроскопов БИМАМ Р-13-1 (ЛОМО) и Axioscop - 2 (Zeiss). Морфометрические исследования проводили с помощью аппаратно-программного комплекса "ДиаМорф" (Россия) с использованием программы компьютерного анализа видеоизображений "CITO". Определяли среднюю площадь встречающихся в срезе профилей сальных желез, площадь, занимаемую

недифференцированными себоцитами, площадь, приходящуюся на долю себо-цитов, находящихся на разных стадиях дифференцировки, соотношения между вышеуказанными параметрами, толщину эпидермиса (до рогового слоя). От каждого животного исследовали до 30 профилей сальных желез. Для определения толщины эпидермиса (объектив 40х) делали по 3 измерения в каждом поле зрения среза кожи всех животных.

Клинические исследования. Под наблюдением в научно-дерматологическом центре "Ретиноиды" находилось 210 пациентов с обыкновенными угрями в возрасте от 11 до 30 лет, из них женщин - 63 %, мужчин - 37 %. Распределение больных по возрасту, полу и способу лечения приведено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных обыкновенными угрями по полу и возрасту в группах лечения

Группы Младший • школьный, 6-7— 11 лет Старший школьный, 12-15-16 лет Юношеский ж 16-20 лет м 17-21 лет Взрослый, ж 21-35 лет м 22-35 лет м/ж Всего

I. Ретасол* ни%) 17(22,7%) 37(49,3%) 20(26,7%) 23/52 75

II. Ретиноевая мазь 1(1,6%) 7(10,9%) 35(54,7%) 21(32,8%) 20/44 64

III. Ретинола пальмитэт 6(11,8%) 26(51%) 19(37,2%) 27/24 51

IV. Традиционная терапия - 7(35%) 8(40%) 5(25%) 8/12 20

Итого 2(1,0%) 37(17,6) 106(50,5%) 65(30,9) 78/132 210

По клиническим формам больные распределялись следующим образом: коме-дональные угри - 16 больных (8%), папуло-пустулезные угри - 165 (78%) , конглобатные угри - 29 больных (14%) . Степень тяжести определяли в зависимости от выраженности кожного процесса, учитывая число и характер угревых элементов: легкая степень - у 60 (28,6%) человек, средняя у 93 (44,3%), тяжелая - у 57 (27,1%). При комедональной форме процесс всегда расценивали как легкий, при папуло-пустулезной форме степень тяжести соответствовала количе-

ству воспалительных элементов сыпи. При конглобатной форме тяжесть процесса расценивалась всегда как тяжелая.

По способу лечения пациенты были разделены на 4 группы: 1 основную и 3 - группы сравнения.

/ группа (основная). Монотерапия препаратом Ретасол®. Препарат наносили два раза в день на всю область поражения в течение 3-х месяцев. В группу вошли 75 пациентов. У большинства больных отмечалась папуло-пустулезная форма угрей легкой и средней степени тяжести - 63 (84%), комедональная форма у 6-и (8%) и конглобатная тоже у 6-и (8%)человек.

// группа. Наружная терапия Ретиноевой; мазью 0,1 %. В группу вошли 64 человека, большинство из них имели папуло-пустулезные угри легкой и средней степени тяжести - 57 (89,1%) человек, комедональные - 7 (10,9%).

/// группа. Раствор Ретинола пальмитата внутрь в дозе 300 тыс.МЕ в сутки и наружная терапия традиционно используемыми средствами, включающими спиртовые растворы, противомикробные и противовоспалительные пасты и мази (2% салициловый спирт, 2% борно-резорциновый спирт, 3% линкомицино-вая паста, борно-цинк-нафталановая паста, чистый ихтиол, а также пропись: Кр: ПпсошусШ 3,0; 1сЫЬуоЦ, КезогсШ аа 1,0; Райае /шс1 100,0). Группа состояла из 51-го пациента, среди них 28 человек (55%) имели папуло-пустулезные угри тяжелой степени и 23 (45%) - конглобатные.

IVгруппа. Наружная терапия традиционными средствами. Группа состояла из 20-и человек: с комедональной формой у 3-х пациентов (15%) и папуло-пустулезной - у 17-и (85%), легкой и средней степени тяжести.

Длительность лечения во всех группах составила 3 месяца. Основным показателем эффективности проводимого лечения являлось уменьшение количества элементов угревой сыпи - комедонов, папул, пустул, узлов, пятен и салоотде-ления. Оценка проводилась в баллах: 0 - отсутствие признака, 1 - слабо выражен, 2 - умеренно и 3 - сильно выраженный. Окончательный результат лечения оценивали с применением следующих характеристик - выздоровление, значительное улучшение, улучшение, отсутствие эффекта, ухудшение.

Всем больным проведены общеклинические исследования (общий анализ крови, анализ мочи) и биохимическое исследование крови. У пациентов, получавших Ретинола пальмитат, биохимический анализ крови осуществлялся ежемесячно. Анализ полученных данных проводили с использованием разработанных нами индивидуальных карт пациентов. Новый метод компьютерного анализа изображения с использованием аппаратно-программного комплекса «ДиаМорф Дерма» (Россия) был разработан и применен для оценки эффективности лечения у 15-и пациентов с папуло-пустулезными угрями, получавших терапию Ретасолом®.

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку проводили с использованием пакетов SPSS for Windows (версия 7.5.2.) и Statistica (версия 5.7.7.). Результаты экспериментальных и клинических исследований обрабатывали с применением наименьших квадратов разностей и использованием t- критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (р <0,05, в таблицах отмечены *).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Аппликации Ретасола®. При гистологическом исследовании в эпидермисе отмечалось неравномерное утолщение мальпигиева слоя, количество рядов клеток которого насчитывало от 3-х до 10-и. Роговой слой разрыхлен и отслаивается. Гранулы кератогиалина крупные, содержатся в клетках зернистого и иногда шиповатого слоев. В дерме имеет место умеренное повышение содержания мононуклеаров (диффузно и в виде скоплений), отмечаются признаки слабого отека. Профили сальных желез (СЖ) неравномерно уменьшены в размерах, себоциты деформированы, их площадь уменьшена. Визуально соотношение базальных и дифференцирующихся себоцитов меняется в сторону уменьшения доли последних.

Аппликации раствора13цРК 0,05%. Наблюдаются те же изменения гисто-структуры кожи и СЖ, что и при аппликациях Ретас ола®.

Аппликации Ретиноевой мази 0,05%. У животных данной группы эпидермис ровный. Роговой слой истончен, разрыхлен. Количество рядов керати-ноцитов достигает 9-и; из них около 5-и составляет зернистый слой, клетки которого содержат крупные, многочисленные гранулы кератогиалина. Последние встречаются также и в верхних рядах шиповатого слоя. В дерме наблюдаются небольшие скопления мононуклеарных клеток. Размеры секреторных отделов СЖ и количество клеток в них уменьшены по сравнению с контрольными группами. Недифференцированные себоциты местами располагаются в несколько рядов. Степень редукции СЖ варьирует, некоторые участки дермы вообще не содержат СЖ.

Аппликации Ретиноевой мази 0,1%. В целом, морфологические изменения эпидермиса, дермы и СЖ идентичны тем, что имели место после воздействия 0,05% ретиноевой мази, но представляются более вариабельными.

Морфометрические исследования СЖ и эпидермиса животных подтвердили результаты визуальной оценки (табл. 2 и 3).

Таблица 2

Средняя площадь (в мкм2) сальных желез (&сж), абсолютная (абс) и относительная (отн - в %) площади, занимаемые базальньши себоцитами (S6c) и дифференцирующимися себоцитами (Sue) через 2 недели аппликаций мазей и растворов, содержащих 13-цис-ретиноевую кислоту (п=7)

Группы животных Scjk S6c 8дс

абс отн абс ОТН

Интактные 3940,19 ± 120,97 671,76 ± 26,87 17,5 ±0,5 3268,43 ± 106,49 82,5 ±0,5

Основа раствора 3575,93 ± 82,06 796,61 ± 25,79* 22,7 + 0,6* 2779,33 ± 70,47* 77,3 ±0,6*

Ретасол 3333,82 ±81,69* 1214,88 ± 34,08* 36,8 ±0,6* 2118,94 ±9,82* 63 Л ±0,6*

Р-р 13цРК 0,05% 3410,43 ± 108,50* 955,96 ±31,58* 29,0 ±0,6* 2454,48 ±90,25* 71,0 ±0,6*

Мазевая основа 3678,62 ±81,67 873,35 ± 25,44* 24Д ± 0,5* 2805,27 ± 68,65* 75,8 ±0,5*

Ретиноевая мазь 0,05% 2453,84 ± 67,49* 869,05 ± 27,94* 363 ±0,9* 1584,79 ±51,01* 63,6 ± 0,9*

Ретиноевая мазь 0,1% 3242,10 ± 90,77* 1177,47 ± 42,09* 37,0 ± 1,0* 2064,64 ± 66,74* 63,0 ±0,9*

IUJU V, I /1

*р<0,05

Полученные данные свидетельствуют, что Ретасол®, раствор 13цРК 0,05% и Ретиноевая мазь обеих концентраций достоверно снижают среднюю площадь профилей СЖ по сравнению с интактным контролем. Достоверно увеличивается доля, приходящаяся в площади СЖ на недифференцированные (базальные) себоциты, и соответственно уменьшается площадь, занимаемая клетками на разных стадиях дифференцировки.

Таблица 3

Толщина эпидермиса без рогового слоя (в мкм) крыс через 2 недели аппликаций на кожу растворов и мазей, содержащих 13цРК(п =7)

Интастные Основа раствора Ретасол® (р-р 13цРК 0,025%). Р-р 13цРК 0,05% Мазевая основа' Ретиноевая мазь 0,05% Ретиноевая мазь 0,1%

20,34 ±0,32 17,61 ±0,24* 24,27 ±0,36* 23,77 ±0,38* 19,01 ±0,25 21,73 ±0,37* 21,89 ±0,25*

Как видно из табл. 3, действие 13цРК, входящей в состав растворов и мазей, на эпидермис идентично и проявляется в достоверном возрастании толщины эпи-телиальноклеточного пласта.

Таким образом, действие Ретасола® и Ретиноевой мази затрагивает морфогенез кожи, что проявляется в:

- статистически достоверном уменьшении размеров сальных желез,

- изменении соотношения дифференцированных и недифференцированных себоцитов в пользу последних,

- изменении дифференцировки эпидермиса (статистически достоверное увеличение количества рядов мальпигиева слоя, гранулез и уменьшение толщины рогового слоя).

Использование различных концентраций этих препаратов морфологически различается только в количественном отношении и не имеет качественных отличий. Если учесть, что гиперсекреция кожного сала является одним из факторов развития угрей, то применение препаратов ЛЗцРК в их терапии морфогене-тически обосновано и целесообразно.

Изучение анамнестических данных, особенностей клинических проявлений и течения заболевания показало, что среди пациентов преобладали лица

юношеского возраста (от 16-и до 21-го года -106 человек). Выявлено также, что количество женщин, страдающих угрями, было больше, чем мужчин. Длительность заболевания до момента обращения к врачу наиболее часто составляла от двух до пяти лет. Среди выявленной сопутствующей * патологии чаще встречались заболевания желудочно-кишечного тракта (41,2%). Основную группу - 165 человек (78,6%), составили пациенты с папуло-пустулезной формой угрей легкой и средней степени тяжести (83,0%), среди которых преобладали женщины - 68%. Среди пациентов с конглобатными угрями преобладали мужчины - 69%. У большинства пациентов процесс носил ограниченный характер с локализацией на лице - 72,9%.

У пациентов 1-ой группы эффективность лечения. в результате монотерапии Ретасолом® составила 93,4% (70 из 75 человек) (табл.4). В результате лечения Ретасолом® у всех пациентов с комедональной формой угрей был достигнут положительный клинический эффект, у пациентов с папуло-пустулезными угрями - в 93,6% случаев. У 6-и пациентов с конглобатными угрями эффект наступил у 5-и человек (83,3%).

Таблица 4

Результаты лечения больных в основной группе (I) и группах сравнения (II, III, IV)'

Результаты лечения I группа II группа 1П группа IV группа«

Кол-во % Кол-во % Кол-во % Кол-во • %

Клиническое выздоровление 5 6,7 4 62 19 37,3 1 5,0

Значительное улучшение 35 46,7 21 33,0 25 49,0 3 15,0

Улучшение 30 40,0 34 53,1 5 9,8 5 25,0

Без эффекта 3 4,0 5 7,8 2 3,9 9 45,0

Ухудшение 2 2,6 0 0 0 0 2 10,0

Всего 75 100 64 100 51 100 20 100

Динамика основных симптомов заболевания в процессе лечения Ретасолом ® представлена в табл. 5.

Таблица5

Динамика симптомов заболевания в процессе лечения больных! группы раствором Ретасол® в баллах

Симптомы ! До лечения 1-я неделя■ 2-я неделя 4-я неделя 8-я неделя 12-я неделя

Комедоны 2,32 ±0,И 2,0 ± 0,12 1,96±0,18 1,52 ±0,19 0,91±0,17 0,22 ±0,08*

Папулы 2,0 ±0,10 2,0±0,19 1,36±0,16 1Д6±0,14 0,62 ±0,13 0,38 ±0,13*

Пустулы 1,65±0,11 1,0± 0,14 0,96 ±0,18 0,6 ±0,17 0,45 ±0,18 0,25 ±0,13*

Узлы 0,6 ±0,14 0,6 ±0,16 0,63 ±0,42 0,37 ±0,15 0,31 ±0,12 0,27 ±0,13*

Пятна • 1,52 ±0,12 1,32±0,18 0,76 ±0,19 0,5 ±0,18 1,09 ±0,22 1,0 ±0,17

Жирность кожи 2,02 ±0,13 1,0 ±0,13 0,44 ±0,14 0,63 ±0,14 0,42 ±0,14 0,26 ±0,14*

* р< 0,05

Наиболее сильное воздействие Ретасол® оказывал на комедоны (как открытые - черные, так и закрытые - белые), пустулы и избыточное салоотделение. Количество комедонов сократилось на 90,5% от исходного уровня, пустул— на 84,8%, жирность кожи уменьшилась на 87,1%. Среднее количество папул уменьшилось на 81%, количество узловых элементов на - 55%. Под воздействием Ретасола® отмечался противовоспалительный эффект, что клинически выражалось в уменьшении эритемы и инфильтрации в основании папул, узлов и кистозных образований и в дальнейшем в их полном разрешении. Пятна и рубцы выраженных изменений в течение курса терапии не претерпевали.

У 68-и пациентов (90,7%) отмечалась реакция обострения, которая возникала на, 2-3-ий дни применения препарата и проявлялась эритемой, зудом, ощущениями жжения, шелушением, иногда отечностью, незначительным увеличением количества папулезных элементов. Продолжительность реакции - от 3-х до 10 дней, она протекала однотипно у всех больных и отличалась лишь интенсивностью проявлений. Для ее устранения не требовалось дополнительной терапии - достаточно было уменьшить кратность нанесения препарата. У некоторых пациентов сухость кожи и слабое шелушение сохранялись на протяжении всего курса лечения.

Терапевтическая эффективность у пациентов 11-ой группы, получавших Ретиноевую мазь, составила 92,3% (см. табл. 4).

Наиболее активно в процессе лечения Ретиноевой мазью уменьшалось количество комедонов - на 88 %, особенно открытых, и папул - на 81,5%

(табл.6). Количество пустул сократилось на 61,5 %, узлов - на 50%. Количество пятен существенных изменений не претерпевало.

Таблица 6

Динамика симптомовзаболевания в процесселечения больныхПгруппы Ретиноевоймазью 0,1% (в баллах)

Симптомы До лечения 1-я неделя 2-я неделя 4-я неделя 8-я неделя » 12-я неделя •

Комедоны 1,92±0,12 1,74А0,13 1,8±0,18 1,0±0,18 0,63±0,14 0,23±0,10*

Папулы 2,0±0,17 1,8±0,17 1,56±0,30 1,06±0,15 0,53*0,10 0,27*0,12*

Пустулы 1,55±0,12 1,17±0,20 1,56±0,18 1,05±0,17 0,8±0,15 0,32±0,12*

Узлы 0,5±0,10 0,52±0,18 0,61±0,14 0,42±0,14 0,21±0,10 0,25±0,11*

Пятна 1,52±0,13 1Д7±0,21 1,14±0,16 1Д4±0,17 0,78±0,19 0,67±0,16

Жирность кожи 1,67±0,19 1,43±0,21 1,6б±0,18 1,33±0,16 1,02±0,11 0,8±0,13*

*р< 0,05

В целом, применение мази оказывало выраженный эффект на угревые элементы, аналогичный эффекту Ретасола®, однако в отличие от раствора применение Ретиноевой мази не давало столь выраженного уменьшения салоотделения. Отмечено снижение этого показателя на 32% от исходного уровня. Мы считаем, что отсутствие снижения салоотделения при использовании Ретиноевой мази обусловлено лекарственной формой препарата. Данные балльной оценки изменения отдельных признаков заболевания коррелировали с результатами анализа лечения пациентов второй группы. У пациентов с комедональными угрями эффект от лечения был выше (100%), чем у пациентов с папуло-пустулезной формой угрей (91,2%).

На первой неделе применения мази у 62-х больных (96,8%) отмечалась реакция обострения, аналогичная таковой при использовании Ретасола®, но выраженность шелушения и сухости кожи была меньше.

Опыт применения Ретасола® и Ретиноевой мази показал высокую терапевтическую эффективность препаратов с 13цРК и целесообразность их применения при комедональных и папуло-пустулезных угрях.

Эффективность терапии Ретинола пальмитатом в III группе составила 96,1% (см. табл.4). У всех пациентов с конглобатными угрями в результате проведенной терапии был достигнут положительный эффект. При папуло-

пустулезной форме эффективность терапии составила 92,9 % (у 26-и из 28-и пациентов). Наиболее существенной динамике изменений в процессе лечения Ретинола пальмитатом подвергались воспалительные элементы: среднее количество папул достоверно снизилось на 93%, узлов - на 89,1%, пустул - на 84% (табл. 7). В отличие от Ретасола®, в период лечения РП комедоны не претерпевали существенных изменений. Отмечено снижение жирности кожи на 4 2,9%.

Таблица 7

Динамика симптомов заболевания в процессе лечения больных III группы раствором Ретинола пальмитата в масле 100 тысМЕ/мл (в баллах)

Симптомы До лечения 1-я неделя 2-я неделя 4-я неделя 8-я неделя 12-я неделя

Комедоны - 2Д±0,13 2,1±0,19 2,0±0,18 1,86x0,18 1,65±0,18 1,63±0,09

Папулы 2,74±0,17 2,0±0,22 1,9±0,30 1,6±0,17 1,07±0,14 0,2±0,14*

Пустулы 2,62±0,12 2,5±0,26 2,06±0,18 1,56±0,16 0,91±0,19 0,42±0,14

Узлы 2,35±0,10 2,01 ±0,28 2Д±0,30 1,09±0,16 0,53±0,14 0,25±0,13*

Пятна 2,85±0,13 1,8±0,16 1,8±0,22 1,5±0,18 U±0,23 1,0±0,16*

Жирность кожи 2,52±0,19 2,33±0,23 2,06±0,18 1,5±0,14 1,83±0,15 1,44±0,13*

* р< 0,05

Исходя из полученных нами данных, показанием для назначения Ретинола пальмитата являются тяжелые формы обыкновенных угрей.

У 18-и пациентов (35,3 %) отмечалась реакция обострения, сходная с наблюдавшейся в I и II группах, но наступавшая на второй неделе приема препарата. Кроме того, побочные эффекты в виде общей сухости кожи отмечали 11 пациентов (21,6%), сухости и трещин губ - 15 (29,4%), высыпаний - 3 пациента (5,9%). К концу курса лечения Ретинола пальмитатом у 13-и человек (25,5 %) отмечались незначительные отклонения от нормы биохимических показателей крови. У 7-и человек имело место повышение содержания в крови холестерина, у 3-х пациентов - возрастание уровня АлТ, у 2-х - повышение бста-липопротеидов, увеличение триглицеридов - у 1-го пациента. Коррекция дозы препарата (до 200 тыс. МЕ/мл в сутки) или его временная отмена всегда были достаточными для их устранения. Принимая во внимание хорошую переносимость, выраженный клинический эффект препарата, проявляющийся в отношении воспалительных элементов, особенно папул и узлов, а также невысокую

стоимость лечения, РП можно рекомендовать к применению во всех случаях тяжелого течения угрей.

IV группа получала традиционную наружную терапию. Положительные результаты у пациентов данной группы составили 45% (у 9-и человек из 20-и) (табл. 4). У пациентов с папуло-пустулезными угрями терапевтический эффект был более выраженным; менее выраженным - у больных с комедональными угрями. У 12-и (60%) пациентов наблюдались неблагоприятные явления, проявляющиеся сухостью кожи и шелушением.

Анализ балльной оценки выраженности симптомов до и после лечения показал, что традиционные средства в большей степени воздействовали на пустулы и папулы (табл. 8), которые регрессировали на 63,4% и 48,8% соответственно, в меньшей степени на комедоны - 22,4%, особенно закрытые, которые в течение курса терапии не претерпевали никаких изменений. Отмечено небольшое уменьшение жирности кожи (на 33%).

Таблица 8

Динамика симптомов заболевания в процессе лечения больных IV группы традиционными средствами (в баллах)

Снмптомы До лечения 1-я неделя 2-я неделя 4-я неделя 8-я неделя 12-я неделя

Комедоны 2,110,22 1,9±0,31 2,25±0,41 2,12±ОД6 2,0±0,21 1,63±0Д2

Папулы 1,6±0,18 1,68±0,31 1,5±0,38 1,35±0,19 1,0±0,17 0,82±0,14*

Пустулы 1,53:10,20 0,9±0,23 0,75± 0,41 0,82±0,26 0,5*0,19 0,56±0,26

Узлы 0Д±0,13 0,2±0,22 0,23±0,18 0,18±0,10 0Д2±0,12 0,32±0,16»

Пятна 1,05±0,18 1,0±0,37 1,13±0,40 1,0б±0,2б 1,27±0,20 1,0±0,23

Жирность кожи 1,55±0,21 1,0±0,30 1,14±0,35 1Д2±0,19 1,01±0,17 1,04±0,28«

* р< 0,05

Отдаленные результаты лечения изучены у 100-а пациентов из трех групп, где применяли ретиноиды, при этом сроки наблюдения составили от 3-х месяцев до 2-х лет. Из 100-а наблюдавшихся пациентов 25 человек прекратили лечение наружными ретиноидами после окончания основного курса терапии, 75 продолжили использовать Ретасол® (43) или Ретиноевую мазь 0,05% (32) в качестве поддерживающей терапии.

Анализ отдаленных результатов лечения выявил, что самое большое количество рецидивов (76%) мы наблюдали у пациентов, которые не получали под-

держивающую терапию после окончания основного курса. Их наступление не зависело ни от метода лечения, ни от формы заболевания. У пациентов, продолживших терапию Ретасолом® и Ретиноевой мазью, процент рецидивов был ниже: 38,9 %у пациентов, применявших ретиноиды до 6 месяцев, и 35,5% -у лиц, использовавших их до года. Основная часть пациентов (78,2 %) имела рецидивы, наступившие в сроки от 3-х до 6-и месяцев после окончания лечения. Поскольку проводимая терапия не является этиологической, без лечения секреция кожного сала возвращается к исходному уровню, и рецидивы следует ожидать у большинства больных. Отсутствие рецидивов у некоторых из них, возможно, зависит от разной степени редукции сальных желез и от индивидуальных способностей восстанавливать модифицированный ретиноидами морфогенез кожи. В связи с этим мы рекомендуем использовать препараты с 13цРК более длительно, в качестве поддерживающего лечения, или проводить повторные противорецидивные курсы через 3-4 мес. после окончания основного лечения.

Для объективизации оценки эффективности проводимого лечения нами был разработан метод компьютерного анализа изображения с использованием апп а-ратно-программного комплекса "ДиаМорф Дерма", который позволяет сканировать фотоизображение изучаемого объекта (пациента), фиксировать его в памяти компьютера, проводить сравнительный морфометрический и статистический анализы, делать табличную, графическую и фотодокументацию. Последовательность проведения исследования представлена на рис. 1. В результате проведенного исследования мы получаем данные о количестве угревых элементов у пациента на момент исследования, их размерах (диаметр, площадь, периметр каждого элемента, их суммарные значения), размерах области поражения и количестве угревых элементов на 1 см2 этой области, а также, какую часть в % составляет площадь поражения от общей выделенной области.

Разработанный метод компьютерного анализа изображения с использованием аппаратно-программного комплекса "ДиаМорф Дерма" позволяет провести

количественную и качественную оценку элементов угревой сыпи, получить дополнительные цифровые данные, которые невозможно учесть при обычной визуальной оценке, получить достоверную информацию о течении угревого процесса, что позволяет более точно и объективно судить о клинической эффективности применяемого лекарственного средства.

Метод может быть использован в клинической практике как способ оценки результатов лечения.

ВЫВОДЫ

1. Установлены основные пути морфогенетического влияния Ретасола® на кожу, проявляющиеся в редукции сальных желез и изменении соотношения площадей, занимаемых недифференцированными и дифференцирующимися» себоцитами, в сторону увеличения доли первых. Другие морфологические признаки дерматотропного действия Ретасола® связаны с его воздействием на процесс кератинизации - неравномерное утолщение эпидермиса, увеличение числа рядов клеток зернистого слоя и возрастание в них количества гранул керато-гиалина, разрыхление и истончение рогового слоя.

2. Установлена высокая клиническая эффективность Ретасола®. Его применение 2 раза в день в течение 3-х месяцев у 75-и пациентов с обыкновенными угрями позволило получить положительный терапевтический эффект у 93,4 % больных.

3. Обоснована необходимость поддерживающей и противорецидивной терапии, которая позволяет снизить количество рецидивов и предупредить их появление.

4. Определены, показания к назначению различных лекарственных форм отечественных ретиноидов. Показаниями к применению Ретасола® являются комедональные и папуло-пустулезные угри с преобладанием комедонов, пустул в сочетании с повышенной жирностью кожи. Применение Ретиноевой мази обоснованно при комедональных и папуло-пустулезных угрях с преобладанием комедонов и папулезных элементов и без значительного повышения жирности кожи. Показанием для назначения Ретинола пальмитата являются тяжелые формы угрей.

5. Разработан метод компьютерного анализа изображения. Метод позволяет получить достоверную и объективную информацию о состоянии кожи больного в процессе проведения лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В лечение больных обыкновенными угрями рекомендуется включать новый отечественный препарат из группы ретиноидов - Ретасол®, обладающий дерматотропной активностью, сравнимой с таковой других препаратов этой группы:

2. При проведении дифференциальной терапии наружными препаратами из группы ретиноидов следует учитывать, что Ретасол® предпочтительнее назначать при комедональных и папуло-пустулезных угрях у больных с высокой жирностью кожи, а Ретиноевую мазь - у пациентов с комедональными и папу-ло-пустулезными угрями без повышенной жирности кожи.

3. При прогнозировании течения заболевания рекомендуется учитывать полученные данные о необходимости назначения повторных курсов наружной терапии ретиноидами в сроки через 3-4 месяца после окончания основного курса лечения или назначать поддерживающую терапию.

4. Для получения объективной информации о результатах лечения рекомендуется использовать метод компьютерной оценки изображения на аппаратно-программном комплексе "ДиаМорф Дерма".

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ноздрин В.И., Архапчев Ю.П., Сазыкина Л.Н. Морфогенетические механизмы специфической активности ретиноидов // IV Конгресс Междунар. Ассоц. морфологов. СПб., Морфология, 1998.-№ З.-С. 87.

2. Альбанова В.И., Сазыкина Л.К, Гузев К.С., Архапчев Ю.П., Ноздрин В.И. Применение отечественных ретиноидов в дерматологической практике // Ме ж-дународный симпозиум "Новое в патогенезе и лечении хронических заболев а-ний кожи". - М., ММСИ, 1998.- С. 36.

3. Архапчев Ю.П., Сазыкина Л.Н., Альбанова В.И. Изучение эффективности ретиноевой мази при обычных угрях // Тез. докл. 3-го симпоз. "Новое в дерматовенерологии, андрологии, гинекологии: наука и практика". М., 1998.- С. 14.

4. Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н. Клиническая эффективность ретиноевой мази при обычных и розовых угрях // Тез. докл. V Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство".- М., 1998.- С. 541.

5. Сазыкина Л.Н., Архапчев Ю.П. Исследование фармакокинетики 13-цис-ретиноевой кислоты, входящей в состав ретиноевой мази // Тез. докл. науч.-практич. конф. "Современные аспекты клиники, диагностики и лечения инфекций, передаваемых половым путем, наиболее распространенных дерматозов и микозов. Эпидемиологические подходы к анализу заболеваемости и деятельности ЛПУ". - М.: ЦНИКВИ, 1999.- С. 97-98.

6. Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н. Лечение угрей // сб.: Ретиноиды.- М.: ФНПП "Ретиноиды", 1999.- Вып. 7.- С. 43-56.

7. Архапчев Ю.П., Гузев К.С., Сазыкина Л.Н., Ноздрин В.И., Евтушенко Н.С. Применение ВЭЖХ при фармакокинетических исследованиях 13-цис-ретиноевой кислоты, входящей в состав лекарственных форм //Фармация.-1999.-№1.-С. 13-15.

8. Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н. Опыт применения ретиноевой мази в лечении обычных угрей // Вест, дерматол. и венер. - 2000.- № 4.- С. 46-47.

9. Сазыкина Л.Н. Современные средства лечения угрей // сб.: Ретиноиды.-М.: ФНПП "Ретиноиды", 2000.- Вып. 9.- С. 23-31.

10. Сазыкина Л.Н., Альбанова В.И., Белоусова Т.А Целесообразность использования ретиноевой мази в терапии обыкновенных угрей // Тез. докл. на-уч.-практич. конф. "Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога". М, 20-21 ноября 2001.-С. 104-105.

11. Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н., Ноздрин В.И. Новый метод оценки результатов лечения с использованием компьютерных технологий // Тез. докл. 1-го Всероссийского форума "III тысячелетие пути к здоровью нации". М., 15-17 мая 2001.-С. 173.

12. Сазыкина Л.Н. Морфологические проявления воздействия препаратов, содержащих 13-цис-ретиноевую кислоту, на сальные железы // Вестник последипломного медицинского образования. - М., 2001.- № 1.- С. 74.

13. Сазыкина Л.Н., Альбанова В.И. Клиническая эффективность препарата Ретасол® при обыкновенных угрях // Тез. докл. науч.-практич. конф. "Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем, и хронических дерматозов". Екатеринбург, 2002. - С. 177.

14. Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н. Наружная терапия обыкновенных угрей ретиноидами у пациентов-школьников // Тез. докл. Всероссийской конф. "Современные проблемы детской дерматовенерологии и микологии". М., 2002.- С. 39-40.

15. Альбанова В.И., Белоусова Т., Жучков СА, Сазыкина Л.Н. Структурные изменения в коже, обусловленные действием 13-цис-ретиноевой кислоты в

составе наружных препаратов // Тез. докл. Первого Российск. конгр. дерматовенерологов. СПб., 23-26 сентября 2003 г. - Том 1.- С. 9-10.

16. Ноздрин В.И., Гузев К.С., Поляченко Л.Н., Альбанова В.И., Архапчев Ю.П., Белоусова Т.А, Кинзирский А.С., Сазыкина Л.Н., Лаврик О.И., Жучков С.А., Архапчева Л.Д., Володин П.В., Володин К.В., Ноздрин К.В. Раствор для лечения заболеваний кожи, способ его получения и способ лечения заболеваний кожи // Патент на изобретение № 2197235 от 23.01.03. Бюл. №3.

Подписано в печать 26.02.2004 г. Гарнитура Times New Roman. Бумага тип.

Печать ризограф. Тираж 100 экз. Заказ 42.

ФНПП "Ретиноиды". 111123, Москва, ул. Плеханова, д.2.

€ 3 685

Актуальность проблемы

Обыкновенные, или юношеские угри - наиболее распространенное заболевание кожи у подростков и лиц молодого возраста [5, 59, 1, 137, 67, 87, 109]. Наличие угревой сыпи на видимых участках кожи нередко приводит к формированию различных психоэмоциональных расстройств у данного контингента больных, снижает самооценку личности, вызывает сложности в социальной и профессиональной адаптации [25, 18, 193, 148, 151]. Хотя большинство пациентов страдают этим заболеванием в легкой форме, часто возникает необходимость в лечении, так как пытаясь избавиться от дефектов на лице, пациенты наносят себе дополнительные повреждения и тем самым усугубляют проявления заболевания. Замечено, что именно угри легкой и среднетяжелой степени приводят к формированию значительных психоэмоциональных расстройств [40].

Высокая заболеваемость обыкновенными угрями, преимущественное поражение молодых, социально активных лиц, длительное течение с частыми обострениями, серьезные косметические дефекты кожи, снижающие качество жизни пациентов, и не всегда успешная терапия объясняют актуальность данной проблемы, ее медицинскую значимость и неослабевающий интерес дерматологов к этой патологии.

Патогенетические механизмы, ведущие к развитию угрей, неоднозначны и до конца не изучены. Известно, что в этом процессе принимают участие ряд взаимосвязанных факторов: гиперсекреция и гипертрофия сальных желез, нарушение кератинизации фолликулярного эпителия в результате изменения количественных и качественных параметров кожного сала с последующим усиленным размножением микрофлоры и развитием воспаления [35, 59, 26, 157, 182].

В настоящее время в практике дерматологов и косметологов имеется широкий ассортимент препаратов, применяемых для лечения различных форм угревой сыпи. Эффект лекарственных препаратов обусловлен воздействием на тот или иной механизм этиопатогенеза угрей. Приоритетным направлением в терапии данной патологии является применение ретиноидов, а именно препаратов 13-цис-ретиноевой кислоты (13цРК), терапевтическая эффективность которых обусловлена воздействием на все основные патогенетические звенья угрей. Известно, что 13цРК вызывает снижение экскреции и изменение состава кожного сала, облегчает опорожнение протоков сальных желез и отшелушивание рогового слоя фолликулярного и интерфолликулярного эпителия, способствует уменьшению патогенной микрофлоры, оказывает противовоспалительное действие [14, 198, 110, 150].

1 ЗцРК, назначаемая внутрь, воздействует не только на кожу, но и на другие органы. Ее применение сопровождается рядом побочных эффектов, высока вероятность проявления тератогенности и эмбриотоксичности [162, 135]. В связи с тем, что энтеральная терапия ретиноидами имеет широкий круг противопоказаний, побочные эффекты и высокую стоимость лечения, становится очевидным преимущество применения местных препаратов с 13цРК.

Несмотря на успехи отечественной и зарубежной Фарминдустрии в производстве препаратов наружной терапии, поиск новых лекарственных форм с 13цРК, более эффективных, удобных в применении, обладающих меньшими побочными реакциями, недорогих, сохраняет свою актуальность.

На Фармацевтическом научно-производственном предприятии "Ретинои-ды" разработано новое лекарственное средство Ретасол® (Регистрационный номер 001836/01-2002), раствор для наружного применения, содержащий 0,025% 13цРК, предназначенное для лечения обыкновенных угрей. Механизмы воздействия наружных и системных ретиноидов на уровень секреции кожного сала, критерии выбора препарата в зависимости от клинической формы угрей и особенности их действия, побочные эффекты остаются еще недостаточно изученными.

Учитывая вышесказанное, мы сочли интересным исследовать особенности воздействия Ретасола® на морфогенез кожи экспериментальных животных, на клиническое течение патологического процесса у пациентов с угрями, а также разработать новый объективный метод оценки степени эффективности проводимой терапии.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось морфологическое обоснование применения нового отечественного препарата Ретасол® (0,025% раствор 13цРК для наружного применения) у больных обыкновенными угрями и изучение его клинической эффективности.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить морфологические изменения кожи, происходящие под воздействием Ретасола® в эксперименте.

2. Оценить клиническую эффективность препарата Ретасол® у больных обыкновенными угрями.

3. Сравнить результаты воздействия различных лекарственных средств, содержащих ретиноиды, на кожу больных угрями и определить показания к их применению.

4. Разработать и применить методику компьютерного анализа состояния кожи пациентов, как способ оценки эффективности проводимой терапии.

Научно-практическая значимость

В результате проведенных гистологических исследований выявлены морфологические изменения, происходящие в коже под воздействием препаратов накожного действия, содержащих 13цРК. Установлено, что ведущим мор-фогенетическим признаком при воздействии 13цРК является уменьшение размеров сальных желез и уменьшение доли дифференцированных себоцитов. Выявлены другие морфологические проявления действия препаратов 13цРК, которые связаны с их влиянием на процесс кератинизации и проявляющиеся утолщением эпидермиса, увеличением зернистого слоя, отслойкой рогового слоя и его истончением.

Разработан новый метод оценки эффективности проводимой терапии с использованием аппаратно-программного комплекса "ДиаМорф Дерма". Метод позволяет получить более точную и достоверную информацию о состоянии кожи больных, дает возможность объективно судить об эффективности проводимой терапии и может быть использован при оценке других препаратов.

Полученные данные расширили представления о механизме действия 13цРК на кожу. Дано морфологическое обоснование применения препаратов, содержащих 13цРК, у больных угрями.

На основании результатов клинических исследований установлены терапевтическая эффективность и безопасность использования нового отечественного препарата Ретасол® в лечении обыкновенных угрей и определены показания к его применению. Выработаны показания к назначению других лекарственных форм, содержащих 13цРК, что дает возможность оптимизировать патогенетическую терапию. Изучение отдаленных результатов лечения позволило прогнозировать течение болезни, определить оптимальные сроки назначения противорецидивного лечения и возможность проведения поддерживающей терапии после курса лечения. Внедрение нового препарата для лечения обыкновенных угрей в клиническую практику расширяет арсенал средств и возможности эффективной терапии угрей. Метод компьютерного анализа изображения дает возможность объективизировать оценку лечения, наглядно продемонстрировать и сравнить полученные результаты.

Разработан протокол клинического исследования и индивидуальная карта больного для изучения эффективности и переносимости Ретасола®, которые могут быть в дальнейшем использованы для проведения клинических исследований других дерматотропных препаратов при угрях. Даны практические рекомендации по применению отечественных ретиноидов (Ретасол®, Ретиноевая мазь, Ретинола пальмитат) в терапии угрей.

Результаты работы использованы при составлении нормативно-технической документации на лекарственные препараты, содержащие ретиноиды:

- Раствор ретинола пальмитата (витамин А) в масле 100000 ME (выпускается серийно);

- Ретиноевая мазь 0,1%; 0,05%; 0,01% (выпускается серийно);

- Ретасол® - 0,025% раствор 13цРК для наружного применения (Регистрационный номер - 001836/01-2002).

Апробация диссертации

Основные материалы работы были доложены и обсуждены:

- на научно-практической конференции дерматовенерологов (Смоленск, апрель 2000 г.);

- на научно-практической конференции дерматовенерологов (Кострома, май 2000 г.);

- на региональной научной конференции дерматовенерологов (Тула, ноябрь 2000 г.);

- на научной конференции Тверской мед. академии и обл. КВД (март 2001 г.);

- на научно-практической конференции "Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем, и хронических дерматозов" (Екатеринбург, май 2002 г.);

- на заседаниях Московского научного общества дерматовенерологов (2001, 2002 и 2003 гг.)

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. В эксперименте на животных Ретасол® способен изменять течение основных морфогенетических процессов в коже, затрагивая как сальные железы, так и эпидермис в целом. Это проявляется в уменьшении размеров сальных желез, в изменении соотношения дифференцированных и недифференцированных се-боцитов в сторону увеличения доли последних, в изменении процессов керати-низации (утолщение эпидермиса, гранулез, разрыхление и истончение рогового слоя).

2. Раствор Ретасол®, содержащий 0,025% 13цРК, является новым высокоэффективным наружным препаратом в терапии нетяжелых форм обыкновенных угрей. Его применение при угрях морфогенетически обосновано.

3. Метод компьютерного анализа изображения с использованием аппаратно-программного комплекса "ДиаМорф Дерма" позволяет получить точную и объективную информацию об эффективности проводимой терапии и может быть использован как поэтапный способ оценки результатов лечения.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 40 таблиц и 42 рисунка.

ВЫВОДЫ

1. Установлены основные пути морфогенетического влияния Ретасола® на кожу, проявляющиеся в редукции сальных желез и изменении соотношения площадей, занимаемых недифференцированными и дифференцирующимися себоцитами, в сторону увеличения доли первых. Другие морфологические признаки дерматотропного действия Ретасола® связаны с его воздействием и на процесс кератинизации - неравномерное утолщение эпидермиса, увеличение числа рядов клеток зернистого слоя и возрастание в них количества гранул ке-ратогиалина, разрыхление и истончение рогового слоя.

2. Установлена высокая клиническая эффективность Ретасола®. Его применение 2 раза в день в течение 3-х месяцев у 75 пациентов с обыкновенными угрями позволило получить положительный терапевтический эффект у 93,4 % больных.

3. Обоснована необходимость поддерживающей и противорецидивной терапии, которая позволяет снизить количество рецидивов и предупредить их появление.

4. Определены показания к назначению различных лекарственных форм отечественных ретиноидов. Показаниями к применению Ретасола® являются комедональные и папуло-пустулезные угри с преобладанием комедонов, пустул в сочетании с повышенной жирностью кожи. Применение Ретиноевой мази обосновано при комедональных и папуло-пустулезных угрях с преобладанием комедонов и папулезных элементов и без значительного повышения жирности кожи. Показанием для назначения Ретинола пальмитата являются тяжелые формы угрей.

5. Разработан метод компьютерного анализа изображения. Метод позволяет получить достоверную и объективную информацию о состоянии кожи больного в процессе проведения лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В дерматологии проблема терапии угрей остается весьма актуальной из-за широкой распространенности заболевания, длительности течения, а также недостаточной эффективности существующих методов лечения. Совершенствование имеющихся методов терапии угрей и поиск новых, безопасных и эффективных средств не утратили своей актуальности до настоящего времени.

Этиология и патогенез обыкновенных угрей связаны с изменением функциональной активности сальных желез. Избыточное образование кожного сала и возникающий в связи с этим дисбаланс липидов способствуют нарушению процессов кератинизации устьев волосяных фолликулов с частичной или полной обструкцией их протоков и размножению P.acnes, обитающих в сально-волосяных фолликулах себорейных зон [5, 59, 157]. Рациональная терапия обыкновенных угрей подразумевает использование препаратов, воздействующих на все основные звенья патогенеза. Такими свойствами обладают препараты ретиноевой кислоты. Производные ретиноевой кислоты способствуют уменьшению размеров сальных желез, снижению выработки кожного сала, нормализации его состава и улучшению опорожнения протоков СЖ. Они воздействуют на процессы кератинизации и десквамации корнеоцитов, оказывают противовоспалительное действие [115]. Используемые в настоящее время топические ретиноиды зарубежного производства (Айрол, Ретин А, Локацид) содержат полностью транс-ретиноевую кислоту (третиноин). К недостаткам препаратов следует отнести выраженное местнораздражающее действие третинои-на, используемого в качестве активного соединения [166]. В ФНПП "Ретиноиды" разработано новое средство для лечения угрей - раствор для наружного применения Ретасол®, содержащий 0,025% 13цРК (изотретиноина). Исследовать дерматотропную активность Ретасола®, установить его морфоге-нетический характер воздействие на гистоструктуры кожи и исследовать клиническую эффективность нового препарата в терапии больных угрями - цель проведенного нами исследования.

Изучение дерматотропной активности препарата Ретасол® выполнено на интактной коже лабораторных животных (крысах) с использованием морфологических и морфометрических методов исследования. Было установлено, что Ретасол® оказывает воздействие на морфогенетические процессы в коже, затрагивая как сальные железы, так и эпидермис в целом. В результате воздействия Ретасола® профили СЖ и площади отдельных себоцитов были неравномерно уменьшены в размерах, количество клеток в срезах ряда желез также было уменьшенным. Обнаруживались редуцированные остатки секреторных отделов, состоящие из нескольких деформированных себоцитов. Данные морфометрических исследований выявили достоверное снижение средней площади профилей сальных желез в срезах по сравнению с контролем, увеличение доли площади сальных желез, приходящейся на недифференцированные (базальные) себоциты, и соответственно уменьшение площади, занимаемой клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Влияние Ретасола® на эпидермис проявлялось его неравномерным утолщением, увеличением количества рядов клеток зернистого слоя и количества в них гранул кератогиалина. Уменьшалась толщина рогового слоя: он разрыхлялся, истончался, а местами полностью отсутствовал. Воздействие Ретасола® на клеточные элементы дермы проявлялось небольшим скоплением мононуклеарных клеток в субэпидермальных участках собственно кожи.

Таким образом, в эксперименте на животных Ретасол® оказывал выраженное воздействие на сальные железы кожи крыс, проявляющееся в их редукции и статистически достоверном изменении соотношения дифференцированных и недифференцированных себоцитов в сторону увеличения доли последних, что соответственно приводит к снижению выработки кожного сала.

Избыточная продукция кожного сала, как и нарушение процессов кератинизации, являются важными факторами формирования угрей, следовательно, применение препаратов с 13цРК, способных влиять на морфогенез кожи, является патогенетически обоснованным в терапии угрей. Применение препаратов с 13цРК у пациентов с угрями предполагает снижение выработки кожного сала и облегчение салоотделения из протоков СЖ на поверхность кожи. Изучение клинической эффективности препарата Ретасол® у пациентов с обыкновенными угрями подтверждает этот вывод. Ретасол® обладает выраженной терапевтической активностью, что доказывает целесообразность использования лекарственных форм с 13цРК (изотретиноином) не только для системного, но и для наружного применения.

Изучена терапевтическая эффективность, переносимость и безопасность применения Ретасола® при лечении пациентов с обыкновенными угрями, проведено сравнение воздействия раствора с другими лекарственными формами с учетом динамики основных клинических признаков заболевания.

Под наблюдением находилось 210 больных с обыкновенными угрями в возрасте от 11 до 30 лет, из них женщин - 63 %, мужчин - 37 %. Среди пациентов преобладали лица юношеского возраста (от 16 до 21 года) - 106 (50,5%), однако, значительную часть больных составляли взрослые в возрасте 21-35 лет (31 %), что свидетельствует о том, что проблема угрей выходит далеко за рамки подростковых проблем. Длительность заболевания колебалась от нескольких месяцев до 15 лет. Более 60% пациентов обратились к дерматологу впервые через 2-5 лет после начала заболевания.

Проведенный анализ показал, что из всей сопутствующей патологии наиболее частыми были заболевания желудочно-кишечного тракта - 45,1%. Полученные в результате опроса и изучения анамнеза данные позволили установить, что у 106 пациентов из 152 опрошенных выявлен отягощенный наследственный анамнез (69,7%). Из 210 пациентов 114 ранее лечились по поводу угрей. В основном пациенты применяли наружные средства. Опрос пациентов выявил низкую терапевтическую эффективность традиционно используемых средств и редкое применение современных препаратов, в т.ч. ретиноидов (9,6%).

Кожные проявления заболевания характеризовались наличием закрытых и открытых комедонов, папул, пустул, узлов, атрофических и гипертрофических рубцов и пятен различной интенсивности окраски. У 72,9 % пациентов процесс носил ограниченный характер с локализацией угревых элементов на лице, у 27,1 % - распространенный. Среди наблюдавшихся пациентов было 16 человек (8 %) с комедональными угрями, 165 (78 %) с папуло-пустулезными и 29 (14 %) с конглобатными угрями. У большинства наблюдавшихся пациентов были средняя и легкая степени тяжести угрей - 72,9%, тяжелая степень - у 27,1%.

По способу лечения больные были разделены на четыре группы - 1 основную и 3 группы сравнения. В терапии трех групп применялись препараты из группы ретиноидов - раствор Ретасол®, Ретиноевая мазь 0,1%, раствор Ретинола пальмитата в масле 100000 МЕ/мл. Пациенты четвертой группы получали традиционную наружную терапию.

Пациентам I группы проводилась монотерапия препаратом Ретасол®. Препарат наносили 2 раза в день на всю область поражения в течение 3 месяцев. В группу вошли 75 пациентов в возрасте от 11 до 30 лет, из них 23- мужского пола и 52 - женского. У большинства больных отмечалась папуло-пустулезная форма угрей - 84 %, комедональная форма у 8% и конглобатная -тоже у 8%.

II группа больных получала наружную терапию Ретиноевой мазью 0,1%. Мазь наносили на кожу два раза в день в течение трех месяцев. В эту группу вошли 64 человека (44 женщины и 20 мужчин). У большинства пациентов наблюдались папуло-пустулезные угри - 89,1 %, комедональные - у 10,9 %.

Все пациенты III группы получали внутрь раствор Ретинола пальмитата в масле, в дозе 300 тыс. ME, 1 раз в день, на ночь, в течение 3 месяцев и наружно терапию традиционно используемыми средствами. Группа состояла из 51 пациента (27 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 13 до 30 лет, с давностью заболевания от 6 месяцев до 15 лет. Среди них - 28 человек (54,9 %) имели папуло-пустулезные угри тяжелой степени и 23 (45,1 %) - конглобатные.

IV группа больных получала наружную терапию традиционными средствами, включающую спиртовые растворы, противомикробные и противовоспалительные пасты и мази. Группа состояла из 20 человек (8 мужчин и 12 женщин), в возрасте от 13 до 23 лет, с длительностью заболевания от 6 месяцев до 8 лет. Большинство пациентов имели папуло-пустулезные угри легкой и средней степени тяжести - 85 %, комедональные угри - 15 %.

В результате проведенного исследования установлена высокая терапевтическая эффективность нового препарата из группы ретиноидов - Ретасола®. Применение раствора уменьшает количество воспалительных элементов и ко-медонов, снижает жирность кожи. Проследив динамику отдельных клинических признаков болезни, можно отметить, что наиболее интенсивно в процессе лечения снижалось количество комедонов - на 90,5% и избыточное салоотде-ление - на 87,1%. На 81% уменьшилось среднее количество папул, на 84,8% -пустул, на 55% - количество узлов. Некоторое увеличение количества пятен к концу курса лечения Ретасолом®, связано с разрешением большей части воспалительных элементов и замещением их вторичной пигментацией.

Отчетливое улучшение в клинической картине наблюдается только к концу первого месяца лечения, и при продолжении лечения Ретасолом® оно нарастает. К окончанию курса терапии выздоровление было достигнуто в 6,7 % случаев, значительное улучшение в 46,7 %, улучшение - в 40 %. У 6,6% больных терапевтического эффекта достичь не удалось. В целом, эффективность лечения в группе составила 93,4 %. Положительный клинический эффект был достигнут у всех пациентов с комедональной формой угрей, у пациентов с па-пуло-пустулезными и конглобатными угрями эффект был ниже.

Сходные результаты были получены в группе больных, лечившихся Ре-тиноевой мазью. Терапевтическая эффективность в группе составила 92,3%, при этом, клиническое выздоровление было достигнуто в 6,2 % случаев, значительное улучшение - в 33 % и улучшение - в 53,1% случаев. У пациентов с ко-медональными угрями эффект от лечения в группе был выше, чем у пациентов с папуло-пустулезной формой угрей. В целом, применение Ретиноевой мази оказывало выраженный эффект на элементы угревой сыпи, аналогичный эффекту Ретасола®, наблюдались лишь некоторые отличия по срокам регрессирования симптомов. Так, применение Ретиноевой мази не давало выраженного уменьшения количества пустулезных элементов в течение первых двух недель лечения, а значимое уменьшение папул и пустул мы наблюдали только после 8 недель лечения. По сравнению с результатами в I группе, в процессе терапии Ретиноевой мазью наиболее интенсивно разрешались комедоны и папулы, но в отличие от Ретасола® мазь не оказывала столь выраженного уменьшения жирности кожи. Мы считаем, что отсутствие выраженного снижения салоотделения при использовании Ретиноевой мази обусловлено лекарственной формой данного препарата, а именно водно-эмульсионной основой, которая оказывает смягчающий и увлажняющий эффект.

Эффективность лечения Ретинола пальмитатом в III группе составила 96,1%. Клиническое выздоровление было достигнуто в 37,3 % случаев, значительное улучшение - в 49%, улучшение - в 9,8%. Эффективность терапии РП больных с конглобатными угрями была выше (100%), по сравнению с пациентами, у которых были диагностированы папуло-пустулезные угри (92,9%). Наиболее существенной динамике в процессе терапии подвергались воспалительные элементы: количество папул снизилось на 93 %, узлов - на 89 %, пустул на 84 %. В отличие от наружных препаратов с 13цРК, применение РП не оказывало влияния на регрессирование комедонов, а также не давало выраженного уменьшения жирность кожи.

Данные результатов лечения пациентов IV группы свидетельствуют о низкой терапевтической эффективности традиционно используемых наружных средств, по сравнению с топическими ретиноидами. Положительный клинический эффект наблюдался в 45% случаев, в 55 % - терапевтический эффект отсутствовал. Анализ изменения отдельных клинических признаков показал, что традиционные средства воздействовали на пустулы и папулы, которые регрессировали в процессе лечения на 63,4 % и 48,8 % соответственно, в меньшей степени воздействовали на комедоны - 22,4 %. Отмечено уменьшение жирности кожи на 33%).

Хороший клинический эффект наружных лекарственных препаратов, содержащих 13цРК, не сопровождался серьезными побочными эффектами. Реакция обострения, наблюдаемая в 3 группах пациентов, лечившихся ретиноида-ми., свойственна всем препаратам этого класса и не является препятствием к их назначению. В ходе наблюдения выявлены особенности течения реакции обострения, характерные для различных лекарственных форм ретиноидов. Так, во время лечения Ретасолом® реакция начинается со 2-3-го дней, протекает бурно, характеризуется значительным шелушением. В этом есть своя хорошая сторона - после обильного шелушения кожа становится более гладкой и не остается большей части комедонов. Реакция обострения во второй группе наступает позже, протекает мягче и не сопровождается значительным шелушением. Эти особенности целесообразно принимать во внимание, назначая препараты с учетом личностных особенностей, пола и профессии пациентов. В отличие от местных препаратов, содержащих полностью транс-ретиноевую кислоту (трети-ноин), вызывающих реакцию обострения, длящуюся весь период лечения, препараты 13-цис-ретиноевой кислоты дают кратковременную реакцию, прекращающуюся через 7-10 дней. Это несомненное преимущество при высоком клиническом эффекте делает препараты, содержащие 13-цис-ретиноевую кислоту, более привлекательными.

Неблагоприятные явления в виде сухости и шелушения кожи, отмеченные у пациентов, лечившихся традиционными средствами, имеют совсем другую природу. Они сопровождают весь период лечения и связаны с использованием спиртовых растворов, высушивающих роговой слой интерфолликулярного эпителия, но не влияющих на салоотделение.

В третьей группе неблагоприятные явления встречались чаще и включали не только реакцию обострения, но у некоторых больных и симптомы гиперви-таминоза А - сухость и шелушение губ, сухость кожи, высыпания, отклонения в биохимических показателях. Коррекция дозы препарата всегда была достаточной для их устранения. Принимая во внимание хорошую переносимость препарата, высокие клинические результаты и доступность лечения для большинства пациентов, ретинола пальмитат можно рекомендовать к применению во всех случаях тяжелого течения угрей.

Анализ отдаленных результатов лечения, проведенный у 100 пациентов из 3-х групп, получавших терапию ретиноидами, позволил проследить частоту рецидивов, возникающих после прекращения лечения ретиноидами. Было установлено, что самое большое количество рецидивов - 76 % наблюдалось у пациентов, которые не получали поддерживающую терапию после окончания основного курса. У пациентов, продолживших лечение Ретасолом® и Ретиноевой мазью, процент рецидивов был ниже; у пациентов, применявших ретиноиды до 6 месяцев - 38,9 % и 35,5 % - у пациентов, использующих их до года. Было установлено, что чаще рецидивы возникали через 3-6 месяцев после прекращения лечения ретиноидами. Частота рецидивов не зависела ни от формы препарата, ни от сроков лечения и формы угрей. Если учесть, что проводимая терапия являлась патогенетической, рецидивы должны были возникнуть у большинства пациентов после прекращения применения ретиноидов, то полученные данные подтверждают эффективность более длительного применения ретиноидов и целесообразность поддерживающего лечения. Проведение такой терапии снижает количество рецидивов, предупреждает их появление, уменьшает выраженность клинических проявлений. Также полученные данные о сроках наступления рецидивов позволяют рекомендовать применение Ретасола® и Ретиноевой мази в качестве противорецидивных средств, назначая их курсами, через 3-4 месяца после окончания лечения.

В процессе работы выработана тактика назначения разных лекарственных форм. Только при конглобатных угрях и тяжелом течении папуло-пустулезных показана системная терапия. В более легких случаях можно ограничиться местными препаратами. При повышенной жирности кожи и преобладании комедо-нов и пустул лучше применять раствор, а при меньшей степени выраженности жирности кожи и преобладании папул - мазь. Наличие нескольких лекарственных форм препарата делает лечение более оптимальным, позволяет осуществить подбор препарата, то есть индивидуализировать терапию.

Для пациентов с комедональными и папуло-пустулезными угрями легкой и средней степени тяжести Ретасол® и Ретиноевая мазь могут быть рекомендованы в виде монотерапии. В терапии тяжелых форм угрей Ретасол® может быть рекомендован как альтернативное средство при наличии противопоказаний к

К) назначению системной терапии. Применение Ретасола после окончания курса системной терапии Ретинола пальмитатом позволяет добиться у большинства пациентов с тяжелыми формами угрей хорошего эффекта. При этом выравнивается рельеф кожи, рубцы становятся более поверхностными, сглаженными, а поствоспалительные пятна исчезают бесследно.

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что применение препаратов, содержащих 13цРК, является высокоэффективной, безопасной, патогенетически обоснованной терапией обыкновенных угрей. Внедрение Ретасола® в клиническую практику дерматолога расширит имеющийся арсенал средств для лечения такого распространенного заболевания, как угри.

Для объективизации оценки эффективности проводимого лечения нами предложен принципиально новый метод компьютерного анализа изображения исследуемого объекта, с использованием аппаратно-программного комплекса "ДиаМорф Дерма." Аппаратно-программный комплекс позволяет сканировать изображение изучаемого объекта, фиксировать его в памяти компьютера, проводить сравнительный морфометрический, статистический анализы, делать табличную, графическую и фотодокументацию, архивировать и хранить в памяти компьютера полученную информацию. Метод может быть использован в клинической практике как способ оценки результатов лечения.