Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунотропная терапия в комплексном лечении тяжелых форм вульгарных угрей

На правах рукописи

КОРНЕВА Любовь Вячеславовна

ИММУНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ВУЛЬГАРНЫХ УГРЕЙ

14.00.36 - Аллергология и иммунология 14.00.11 - Кожные и венерические болезни

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени Кандидата медицинских наук

411111111

Москва - 2007

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им.М.Ф Владимирского и в ГУ научно-исследовательском институте эпидемиологии и иммунологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН

Научные руководители-д.б.н., проф.

Валентина Васильевна Малиновская

д.м.н.проф.

Антон Владимирович Молочков

Официальные оппоненты: д.м.н., проф. д м.н, проф.

Виктория Сергеевна Сускова Алексей Анатольевич Халдин.

Ведущая организация*

ГУ НИИ вакцин и сывороток им И.И.Мечникова РАМН

Защита состоится « 26 » октября 2007г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.007.01 ГУ НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН по адресу: 123098 г.Москва, ул.Гамалеи, д.18

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН

Автореферат разослан « риО » сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н.,проф. л Д Екатерина Владимировна Русакова

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Вульгарные угри - самое распространенное заболевание кожи, поражающее 80-85% лиц в возрасте от 12 до 32 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет с пиком заболеваемости между 16-20 годами (Адаскевич В П ,2000), отличающееся хроническим, часто рецидивирующим течением, гаойным воспалением сальных желез, формированием комедонов, папул, поверхностных и глубоких пустул, кистозных образований, приводящих нередко к выраженным косметическим дефектам с формированием стойких рубцов (Иванов О JI, 2007, Zaenglein А et al ,2003) Даже легкие случаи заболевания вызывают эмоциональный стресс и значительно снижают качество жизни больных (Аравийская Е Р, Соколовский Е В ,1998, Сафарова Г В ,1998)

Причины акне могут быть эндогенные и экзогенные (Алымайер П, 2003), при этом у мужчин и женщин основную роль в их развитии отводят дисбалансу половых стероидных гормонов, в большей степени происходящем у женщин, и в меньшей - у мужчин (Ахтямов С.Н, 1998, Котова Н В , 1999, Кушлинский Н Е и др 1998, Шишкова MB, 2001, GP Redmond, 1998, Zaenglein A., Thibouter DM,2003) Основное патогенетическое значение принадлежит андрогензависимому процессу гиперсекреции кожного сала с дисбалансом липидов и изменением его физико-химических свойств, обладающих раздражающим действием, патологическому фолликулярному гиперкератозу и воспалению, вследствие размножения в блокированной сальной железе Propionibacterium acnes, продуцирующих хемотаксические факторы и протеолитические ферменты, ведущие к разрушению фолликулярного эпителия (Takayasu S et al ,1980, Thiboutot D et al, 1997)

В развитии акне большое значение имеет дисбаланс иммунной системы, в частности Т-клеточного звена иммунитета В воспалительной реакции, вызванной размножением Р acnes, сравнительно быстро ведущим звеном иммунной системы становится макрофагально-фагоцитарное звено, со значительным изменением цитокинового профиля (Баринова А Н, 2003, Котова Н В ,1999, Kim Н et al,2002, Miller L, Hant JS ,1996, Bauman А 2004)

Несмотря на весьма широкий спектр используемых лекарственных препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммунотропные препараты и т д ), эффективность лечения, особенно тяжелых форм этого заболевания, остается низкой, о чем свидетельствуют данные о нарастании (до 65%) резистентных к лечению форм акне (Ross JI, Snelhng A M, 2001; Cunlife W ,2002), при высокой частоте побочных эффектов (Wiskowski D, Pettis D Et ai, 2001; Cunlife W., 1997, 2002) Существенные различия в

патогенезе акне у мужчин и женщин свидетельствуют о необходимости обоснования подходов к тактике лечения этого заболевания с учетом пола больного

В настоящее время иммунотропные средства по составу, механизму действия и спектру активности разделены на химиопрепараты, интерфероны (ИФН), индукторы ИФН, иммуномодуляторы (ИМ) ИФН и индукторы ИФН, занимая промежуточное положение, могут быть химического, растительного, биологического происхождения, а также природными и рекомбинантными ИФН, влияющими на состояние различных звеньев иммунной системы (Ершов Ф И ,2003,2006, Пенегин Б В ,2003, Хаитов Р М ,2003) Однако широкое использование индукторов ИФН (циклоферон, полудан и др) ограничивается рядом недостатков, такими как парентеральное введение, высокая токсичность некоторых их них, а также развитие фазы гипореактивности иммунной системы с отсутствием продукции ИФН Использование природных ИФН связано с потребностью в дорогом и дефицитном сырье, что сдерживает их массовое применение, а также в необходимости контроля этого сырья на наличие как уже известных, так и инфекционных агентов На современном этапе применяют различные иммунотропные препараты в лечении акне, например лейкинферон, содержащий природный ИФН и цитокины (Котова Н В ,1999), гепон - синтетический иммуномодулятор (Орлова Н А ,2006), однако, их результаты противоречивы и неоднозначны Широкое применение в медицине получили рекомбинантные ИФН (реаферон, интрон-А), способные активировать фагоцитоз и антител-зависимую цитотоксическую активность моноцитов и нейтрофилов, стимулировать выработку иммунорегуляторного ИФНу, модулировать системы естественной цитотоксичности, участвовать в регуляции цитокинового статуса Данные препараты вводятся в больших дозах (1млн МЕ и более), парентерально, что вызывает существенные побочные эффекты (гриппоподобный синдром, депрессивное состояние, артралгии, образование антител к ИФН) Виферон, являясь альфа-2Ь-ИФН и обладая всеми качествами интерферонов, содержит в своем составе мембранстабшшзирующие препараты - антиоксиданты (витамин Е и С), выпускается в виде суппозиторий При введении больших доз (более 1 млн МЕ в сутки) не вызывает побочных эффектов, удобен в использовании (Малиновская В В ,1989) Он лишен многих недостатков химиопрепаратов, природных ИФН и индукторов ИФН (Ершов Ф И ,2005,2006, Малиновская В В ,1989,2004) Клинические исследования по изучению Виферона показали его терапевтическую активность не только при вирусных, но и при лечении шойно-септических заболеваний (Чеботарева Т А ,2002, Тареева Т.Г ,2000). Однако в литературе нет данных о клинико-иммунологическях исследованиях, посвященных оценке эффективности лечения вифероном больных с вульгарными угрями, что и послужило основанием для проведения настоящей работы

Цель исследования: обоснование тактики применения виферона в комплексной терапии тяжелых формах вульгарных угрей на основании оценки нарушения иммунной системы

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи

1 Оценить степень влияния тяжелых форм вульгарных угрей на показатели качества

жизни больных

2 Изучить особенности нарушений клеточного и гуморального звеньев иммунитета,

системы фагоцитов у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей

3 Оценить состояние цитокинового, в том числе и интерферонового статуса у мужчин и

женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей

4 Обосновать и разработать патогенетически обоснованный метод лечения вульгарных'

угрей с включением в комплексную терапию рекомбинантного интерферона-а2Ь -«виферона» у мужчин и женщин 5 Провести сравнительный анализ клинической эффективности общепринятой терапии и комплексной с препаратом «виферон» у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей

Научная новизна исследования

-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей при комплексном иммунологическом обследовании выявлены различия в иммунном реагировании между мужчинами и женщинами Для мужчин характерно формирование вторичной иммунной недостаточности смешанного типа за счет снижения иммунорегуляции, дефицита Т-клеточного и гуморального иммунитета, с активацией макрофагально-моноцитарного звена и естественных киллеров, тогда как у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, и оксидативной активности нейтрофилов

-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен дисбаланс цитокиновой системы, в том числе и недостаточность интерфероновой системы, который выражался в повышении продукции провоспалительных цитокинов в 2,5-3,5 раза по сравнению с контролем Как у мужчин, так и у женщин снижена продукция ИФНа и ИФНу

-В отличие от женщин, у мужчин с Т-клеточным дисбалансом снижается соотношение ИФНу/ИЛ4, что свидетельствует о дисбалансе в системе Тх1/Тх2, с преобладанием Тх2 (гуморального) типа иммунного ответа.

-Впервые при лечении больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен иммуномодулирующий эффект виферона, который проявлялся активацией фагоцитоза, поглотительной и оксидазной функцией моноцитов и нейтрофилов, усилением экспрессии

5

НЬА ЭЛ АГ моноцитами, повышением продукции ИФНу, чего приводило к восстановлению цитокинового баланса Практическая значимость.

1 Выявлены различия иммунных реакций у мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей, что послужило основанием для выбора тактики иммунокоррекции при их комплексном лечении у мужчин она должна быть направлена на нормализацию клеточного и гуморального звена и системы фагоцитов, тогда как у женщин -на снижение показателей иммунорегуляторного звена и воспалительной реакции

2 Обоснована целесообразность включения интерфероновых препаратов, в частности виферона, в комплекс общепринятой терапии с тяжелыми формами вульгарных угрей как у мужчин, так и у женщин, на основании его иммуномодулирующего эффекта

3 Впервые показано, что включение виферона в комплесное лечение больных с тяжелыми формами вульгарных угрей повышало эффективность лечения за счет устойчивой коррекции иммунного дисбаланса

4 Предложена патогенетически обоснованная новая схема лечения тяжелых форм вульгарных угрей у мужчин, позволяющая не только существенно сократить сроки лечения, но и увеличить экономическую рентабельность за счет уменьшения суммарно курсовой дозы роаккутана в 2,6 раза

Апробация работы

Основные результаты исследования представлены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2004, 2006), V научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболевания в дерматологии» (Москва, 2005), VI научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2006) Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ им М Ф Владимирского, лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов ГУ НИИЭМ им Н Ф Гамалеи 15 01 2007г

Результаты работы внедрены в лечебную практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ (2007), в практическую работу врачей дерматовенерологов Лобненской ЦГБ (2007), в курс лекций и практических занятий кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ и дерматовенерологии ФППО ММА им И М Сеченова

Публикация материалов исследования. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ

Структура и объем диссертация. Диссертация состоит из введения, обзора литературы и 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы Список литературы включает 239 работ (104 отечественные и 135 зарубежные) Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 10 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Материалы: характеристика больных

За период с 2000 по 2006 год под нашим наблюдением находился 81 человек с тяжелыми формами вульгарных угрей, в том числе 40 мужчин и 41 женщина в возрасте от 14 до 43 лет (средний возраст 21 год), которым провели комплексное клинико-лабораторное обследование Больные находились на лечении в клинике дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им М Ф Владимирского Для оценки нормальных показателей иммунного статуса были обследованы 20 здоровых доноров

В возрастной группе от 14 до 17 лет соотношение мужчин и женщин составляло 20% и 26,8%, в группе от 18 до 25 лет - 65% и 51,2%, в группе от 26 до 43 лег - 15% и 22% При этом, дебют заболевания у мальчиков происходил в возрасте от 13 до 15 лет (в среднем 14,6±2,1 лет), у девочек - от 11 до 15 лет в (среднем 13,4±1,5 лет) Давность заболевания на момент обращения в клинику у мужчин варьировала от 6 месяцев до 19 лет (в среднем 4,6±15,6 лет), у женщин - от 2 месяцев до 20 лет (в среднем 4,7±16,4 лет), причем пик обращаемости мужчин и женщин приходился на 17 - 21 год

Методы исследования включали осмотр, сбор анамнеза, лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови)

Распределение пациентов по клиническим формам и степени тяжести проходило на основании современной классификации по Pochi Р Е(1991 Вашингтон ) Оценка степени тяжести акне и разрешения акне-элементов проводилась по рекомендации Американской Академии Дерматологии (2000) Степень выраженности угревой сыпи определялась по методу С Н Cook et al (1979) в модификации В S Allen aad J G Smith (1982) на основании шкалы от 0 до 8 На каждого больного составлялась таблица динамики акне-элементов Критерии оценки

Терапевтическую эффективность применяемых схем лечения оценивали как клиническое выздоровление, значительное улучшение, улучшение, без эффекта (Орлова НА,2006)

Изучение показателей качества жизни у мужчин и женщин проводилось по специальному адаптированному вопроснику - Дерматологический индекс «качества жизни» - ДИКЖ (DIQL) (Finlay,1994)

На основании клинических и патогенетических особенностей течения вульгарных угрей согласно рекомендациям Международного Союза дерматологов (Париж,2002) при тяжелом течении акне мужчинам рекомендован изотретиноин (роаккутан), влияющий на дифференцировку фолликулярного эпителия и снижающий активность сальных желез Для женщин препаратами первого выбора являются оральные контрацептивы с антиандрогенным эффектом сроком 5-6 месяцев в сочетании с наружными препаратами В основу лечения было положено применение патогенетически обоснованных препаратов у мужчин - роаккутан (гоиЬоиИс С ,2001), у женщин - логест (комбинированный микродозированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена) (Шахтмейстер И Я ,2001) Больные каждой из 1рупн мужчин и женщин были разделены на две подгруппы (основная группа и группа сравнения) примерно с одинаковыми клиническими формами акне в основных группах - основной препарат совмещали с введением виферона, ректально, наряду с местным применением на очаги поражения геля виферон Все больные применяли топические средства очищающий лосьон Эффаклар (содержащий термальную воду Ля Рош Позе)- 2 раза в день на все время лечения, на папулопустулезные элементы наносили антибактериальный лосьоны - Зинерит (эритромицин-цинковый комплекс) - 1раз в день в течении 1-2 месяцев, со сменой данного препарата на лосьон Клерасил Ультра (содержащий салициловую кислоту, спирт и увлажняющие компоненты) сроком на 2 месяца, дифферин - 0,1% адапален (производное нафтойной кислоты), обладающий комедонолитической активностъю-применялся у женщин на очаги поражения 1 раз в день в течении всего срока лечения

Виферон® (регистрационный номер 96/432/5, 19 06 97г) - комплексный препарат, выпускаемый в свечах, в состав которого входит рекомбинантный интерферон-альфа2Ь в дозе 3 млн МЕ (Виферон-4), антиоксидантные препараты (отокоферола ацетат и аскорбиновая кислота) и основа (масло какао) Иммунологические методы:

Оценка состояния иммунной системы и интерферонового статуса проводилась на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов ГУ НИИЭМ им Н Ф Гамалеи РАМН (зав лаб, д б н, проф В В Малиновская)

Оценку состояния иммунного статуса больных проводили у 81 человека по основным параметрам с использованием стандартизированных методов проточной цитофлюорометрии и ИФА (иммуноферментный анализ) (табл 1) Объектом для иммунологических исследований служила венозная кровь больных акне до и после лечения В качестве контроля использованы данные иммунологического обследования здоровых лиц

Таблица 1. Иммунологическое исследование

Звенья иммунитета показатели

Клеточное CD3+, CD4+, CD8+, NK(CD16+), HLADR+кл, CD71+M

Гуморальное IgA, IgM,IJMK

Система фагоцитов %фагоцитоза, НСТспонт, НСТиндуц

Система цитокинов ILlp, IL4, IL6, IL8, TNFa

Система интерферонов cIFN, IFNa, IFNy

Статистические методы: обработка результатов проведена по общепринятым методикам с использованием пакета анализа MS Excel, version 7 0 Для расчета t-критерия использовалась программа STAT EXE MS-DOS

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клиническое исследование

Возникновение заболевания было связано у 18(22%) больных с началом полового

созревания, у 26(32%) с неблагоприятной наследственностью (у 32,5% мужчин и 20% женщин акне страдал один из родителей) Большинство пациентов отмечали сезонность течения заболевания с обострением в осенне-зимнее время у 32 (80%) мужчин и 31 (75,6%) женщин

Сопутствующие заболевания имелись у 27 (33%) больных, у 20 (25%) в соскобах с элементов кожи лица был обнаружен Demodex folliculorum У 30(73,5%) пациенток с тяжелыми формами акне в 3 (7,5%) случаях выявлена патология щитовидной железы (диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения функции), в 25 (61%)-синдром поликистозных яичников, в 2 (5%) - имелась сочеталиая патология

Элементы акне располагались в области лица у 39(97,5%) мужчин и 41(100%) женщин, на спине - у 26(65%) и 17(24%), на верхней трети груди - у 17(42,5%) и 9(22,5%), на шее - у 8(20%) и 5(12,2%), на верхней трети плеча - у 4(10%) и 6(14,6%) соответственно

71(90%) больной до обращения в клинику получали следующую терапию по поводу акне антибиотики - 45(56%) пациентов, витамины, в том числе витамин А, - 20(25%), косметические процедуры получали 45(56%), физиопроцедуры - 15(18,5%) пациентов Эффект от лечения отсутствовал у 28(35%) и был незначительным у 53(65%) пациентов

При оценке клинических форм у мужчин выявлено 21(53%) человек с узловой формой и 19(47%) человек с папуло-пустулезной формой В 65% случаев диагностировалась тяжелая степень вульгарных угрей У женщин преимущественно определялась палуло-пустулезная форма - 39(95%), узловая форма -у 2(5%) больных У 27(66%) женщин определялась среднетяжелая степень вульгарных угрей (рис 1)

□ папул пустуле м| >форма ТЛЩил Г'--1^41-уЭЛОПАЛ форма . . \ 11' ГЯЛС * ЯН с-гйцс-МЬ

жгнщины

Рисунок 1. Распределение больных в зависимости от степени тяжести и формы акне.

При изучении показателей качества жизни у мужчин и женщин по специальному вопросник^' - Дерма!«логический индекс «качества жизни» - ДИКЖ (01рЬ) (Рт1ау,1994) -было установлено повышение индекса у мужчин до 20,7±1,3, у женщин до 23,8±1,4 баллов, что свидетельствовало о снижение качества жизни в обеих группах больных (рис.2).

физические симптомы

'мужчины "■®"< '-женщины---максимальное значение

Рисунок 2. Исходные показатели качества жизни у больных мужчин и женщин. Имму нологическое исследование,

Состояние клеточного, гуморального звена у мужчин и женщин с ТФВУ.

На рис.3 представлены данные о состоянии клеточного и гуморального звена

иммунитета при тяжелом течении вульгарных угрей у мужчин (рис.А) и женщин (рис.Б). При анализе состояния иммунного статуса мужчин с ТФВУ (Рис А) выявлено:

1. - снижение количества Т-хелперов(С04+кл), и в большей степени уровня С 08 т цитотоксичес ких Т-лимфоцигов приводит к дисбалансу иммунорегуляции (снижению €04/008), что характерно для хронического рецидивирующего воспалительного процесса;

2 - повышение количества №С(СБ16+) и НЬА1Ж+клеток сопровождающееся активацией пролиферативного ответа, с выходом в циркуляцию активированных клеток С071+клеток,

3 - снижение уровня сывороточного 1§А, низкомолекулярных ЦИК и фагоцитоза, что свидетельствовало о вторичном дефиците гуморальных факторов защиты, характерном для хронического течения инфекционно-воспалительного процесса,

4 - повышение спонтанной и индуцированной оксидазной активности нейтрофилов, сопряженное с усилением экспрессии НЬАОН АГ моноцитами, свидетельствующее о их повышенной бактерицидной активности и о деструктивных изменениях, связанных с тяжелым течением вульгарных угрей

Таким образом, нарушения иммунного статуса у мужчин с ТФВУ носят характер вторичной иммунной недостаточности смешанного типа со снижением иммунорегуляции и Т-клеточным и гуморальным дефицитом, а также с активацией моноцитарно/фагоцитарного звена и повышением МС(СШ6+)

А Мужчины В Женщины

Рисунок 3 Иммунный статус у больных тяжелыми формами вульгарных угрей

В отличие от мужчин у женщин (рис Б) отмечено повышение числа СОЗ+, СБ4+ ,СВ8+клеток, ИК(СШ6+) О повышении функциональной активности клеток судили по повышению уровня активированных маркеров (Ж,АВ11+клеток, СВ71+клеток)

Таким образом, у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, островоспалительного ответа (повышение уровня

Показатели фагоцитоза, спонтанной и индуцированной активности не различались у мужчин и женщин

Выявленные различия иммунного ответа между мужчинами и женщинами, связанные, по всей видимости, с физиологическими различиями, совпадают с имеющимися

данными других исследователей, (Miller L, Hant J S ,1996), что послужило основанием для выбора тактики иммунокоррекции при комплексном лечении этих пациентов Как показали наши данные, у мужчин иммунокоррекция должна быть направлена на нормализацию клеточного и гуморального звена (СБ4+кл, IgA), а также фагоцитоза У женщин - на снижение регуляторного звена иммунитета и воспалительной реакции (CD4+ кл, CD8+ кл, IgM), и нормализацию функциональной активности фагоцитов

При оценке цитокинового статуса у больных с тяжелыми формами акне (рис 4) уровни сывороточных провоспалительных цитокинов ILlfi, IL6, ФНОа у мужчин были достоверное повышены в 3-5 раз (р<0 05), имелось незначительное увеличение IL8, характеризующего хемотаксическую активность нейтрофилов, а также достоверное повышение концентрации IL4, обладающего противовоспалительным действием

Рисунок 4 Цитокиновый статус у мужчин и женщин до лечения

В группе женщин также отмечалось достоверное увеличение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов ПЛР, 1Ь6, ФНОа, но менее выраженное, чем у мужчин Повышение уровня провоспалительных цитокинов сочеталось с активацией клеточного иммунитета в обеих группах

При анализе баланса сывороточных концентраций иммунорегуляторных цитокинов ИФНу, вырабатываемого Тх1 популяцией Т-хелперов, и ДА, вырабатываемого Тх2 популяцией Т-хелперов у больных отмечалась тенденция к снижению уровня ИФНу по сравнению с контролем у мужчин и тенденция к его повышению у женщин, что сочеталось с недостаточностью клеточного звена в обеих группах больных по Тх1 типу иммунного ответа (баланс соотношения ИФНу/1Ь4 соответственно составляют 0,24 и 0,67 (в контроле 0,8)) Повышение уровня сывороточного ИЛ4 у мужчин (в 2,5 раза превышавшее контрольный уровень) было значительно выше, чем у женщин, что сочеталось с

преобладанием гуморального (Тх2) типа иммунного ответа в большей степени у мужчин, и в меньшей у женщин

Наблюдаемый сдвиг баланса иммунорегуляторкых цитокинов ИФНу и IL4 в сторону снижения Txl клеточного типа иммунного ответа с преобладанием Тх2 гуморального типа иммунного отпета как у мужчин, так и в меньшей степени у женщин служил основанием для включения виферона в комплексную терапию вульгарных угрей с целью восстановления цитокинового баланса, определяющего нормальные межклеточные взаимоотношения в иммунном ответе,

В табл.2 представлены результаты анализа баланса иммунорегуляторных цитокинов ИФНу и IL4.

Таблица 2. Оценка баланса иммунорегуляторных цитокинов ИФНу и IL4 у мужчин и женщин с ТФВУ

Цитокины (ПГ/мл) Больные ТФВУ Контрольная группа Ме (min-max)

Мужчины Ме (min-max) Женщины Ме (min-шах)

ИФНу 17* <13-44) 32(4,5-114) 22 (14-30)

IL4 70*{42-155) 5б*(10-140) 26(19-28)

Баланс соотношения ИФНуЛЫ 0,24(0,1-2,5) 0,67(0,11-2,5) 0,8 (0,76-0,84)

*-Р<0,05; доноры - здоровые доноры крови; ТФВУ - тяжелые )ормы вульгарных

угрей

Состояние интерферонового статуса у мужчин И женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей.

Выявленное достоверное снижение продукции ИФНа и ИФНу как у мужчин, так и у женщин (рис.5), было расценено как недостаточность интерферонового статуса и служило дополнительным основанием для назначения нрепарэтов ИФН или их индукторов, коррегирующих ин герферо новый статус.

Рисунок 5. Показатели интерферонового статуса у больных ТФВУ

Таким образом, выявленные на 1 этапе исследования нарушения иммунного статуса и дисбаланс цитокинового статуса у мужчин и женщин указывают на целесообразность включения средств иммунокоррегирующей терапии в комплекс лечения Выявленная недостаточность интерферонового статуса также указывает на необходимость иммуянокоррекции, что позволяет одновременно в качестве иммуномодулятора использовать препараты интерферона Таким препаратом стал рекомбинантный интерферон-альфа2Ь - виферон

Оценка эффективности комплексного лечения больных мужчин и женщин с ТФВУ

При сравнительной оценке эффективности лечения мужчин в основной группе

(п=20) через один месяца после его начала положительная клиническая динамика была зарегистрирована у всех пациентов Клиническое излечение (<1 балла по шкале Кука) через 4 месяца было зарегистрировано в 10 (50%) случаях, через 5 месяцев - в 19 (95%), через 6 месяцев - во всех 20 (100%) Продолжительность приема роаккутана при этом варьировала от 4 до 5,5 месяцев (соответствовало в среднем 4,5 ± 1,8 мес), при среднем весе больных 70,4 ± 21,2 кг, т е в среднем больной получал 48,3 ± 14,4мг/кг

В группе сравнения (п=20) через один месяц от начала лечения положительная клиническая динамика также отмечалась у всех пациентов Однако клиническое излечение (<1 балла по методу Кука) через 4 месяца было зарегистрировано в 8 (40%) случаях, через 5 месяцев -в 14 (70%), через б месяцев - в 17 (85%), через 7 месяцев - в 19(95%), через 8 месяцев - в 20 (100%) случаев При этом продолжительность лечения варьировала от 4 до 8 месяцев (в среднем 6,61 ± 2,7 мес), и отличалось от результатов достигнутых в основной группе (р< 0,05) Среднее количество роаккутана соответствовала 127 ± 40,8 мг/кг, что существенно больше, чем количество препарата, которое получали больные основной группы

Сравнительная характеристика отдаленных результатов лечения мужчин показала, что в основной группе в сроки до 6 месяцев рецидив наступил у 2(10%) из 18 пациентов и характеризовался легкой степенью акне (2-3 балла по шкале Кука) При осмотре в сроки до 24 месяцев рецидив наступил у 1 (5%) из 10 пациента (2-3 баллам по шкале Кука) В группе сравнения через 6 месяцев после окончания лечения рецидивы заболевания отсутствовали у 19 обследованных пациентов В сроки до 12 месяцев рецидив наступил у 3 (15%) пациентов и характеризовался в виде легкой степени акне (3 балла по шкале Кука) В сроки до 24 месяцев при осмотре 5 пациентов рецидив наступил у 1 (5%) (4 балла по шкале Кука) (табл 3)

Таблица 3 Сравнительная оценка эффективности лечения мужчин.

группы Сроки и количество излеченных** (<1 по шкале Кука) Суммарная курсовая доза роаккутана Мг/кг Наличие рецидивов

4 мес 5 мес 6 мес 7 мес 8 мес Продол житель ность леч М±т

До 6 мес До 2 лет

Основная (п=20) 50% п=10 95% п=19 100% п=20 - *4,5±1, 8 (4-5 мес) *48,3+14 10% (п=2) 5% (п=1)

Сравнения 40% 70% 85% 95% 100 6,61±2, 127±40,8 — 20%

(п=20) п=8 п=14 п=17 п=1 % 7 (а=4)

9 п=2 (6- *

0 8мес)

* достоверность (р<0,05), **- излечение (<1 по шкале Кука)

Полученные данные свидетельствуют не только о более выраженном эффекте комплексного применения роаккутана и виферона, но и о применении при этом значительно меньших доз роаккутана

Результат лечения у женщин зависел от степени тяжести акне и был более выражен в подгруппах со среднетяжелым течением

В основной группе (п=20) (табл4) через один месяц от начала лечения положительная клиническая динамика была зарегистрирована у всех пациентов Клиническое излечение (<1 балла по шкале Кука) через 4 месяца было зарегистрировано в 7 (35%) случаях, через 5 месяцев - в 17 (85%) случаях, значительное улучшение - в 2 (10%), улучшение - в 1(5%)

В группе сравнения (п=21) через один месяц от начала лечения положительная клиническая динамика также отмечалась у всех пациентов Однако клиническое излечение (<1 балла по методу Кука) через 4 месяца было зарегистрировано в 4(19%) случаях, через 5 месяцев - в 11 (53%), через 6 месяцев - в 14 (67%), значительное улучшение - в 4 (19%), улучшение - в 3(14%) случаях

При оценке отдаленных результатов лечения женщин было отмечено, что в основной группе в сроки до 6 месяцев рецидив наступил у 1(5%) из 15 пациентки и характеризовался легкой степенью акне (2-3 балла по шкале Кука) При осмотре в сроки до 24 месяцев рецидив наступил у 3 (15%) из 12 пациенток (2-3 балла по шкале Кука)

Таблица 4 сравнительная оценка эффективности лечения женщин

группы Сроки и количество излеченных** (<1 по шкале Кука) Значительное улучшение Улучшение Наличие рецидивов

4 мес 5 мес 6 мес До 6 мес

Основная (п=20) 35% п=7 шм веР Р !£ 5% п=1

Сравнения (п=21) 19% п=4 5з% п=11 «и 1» 24% п=5

♦достоверность (р<0,05), **- излечение (<1 по шкале Кука)

Таким образом, при сравнении эффективности лечения и отдаленных результатов в обеих группах большая эффективность терапии отмечалась в основной группе Она выражалась в стойкой ремиссии у 65% женщин (в группе сравнения - у 40%) и меньшего количества рецидивов в сроки от 6 до 24 месяцев, которые протекали более благоприятно, чем в группе сравнения

Кроме того, у мужчин и женщин показатели качества жизни (индекс ДИЮК), по сравнению с исходными данными, значимо улучшились в 3,5 - 4 раза, но в основной группе, отмечено более выраженное улучшение (р<0,05)

Эффективность комплексной терапии подтверждают и данные иммунологического анализа, который оценивали по следующим параметрам (табл 5)

Таблица 5

Протокол иммунологического мониторинга у больных ТФВУ до и после лечения

Протокол обследование показатели

1 Состояние системы клеточного звена и системы фагоцитов, в том числе хемокина ИЛ8 • поглотительная функция нейтрофилов • бактерицидная активность • презентация АГ СОЗ+, С04+, СВ8+, Ж(СВ16+) - % фагоцитоза, фагоцитарное число, АФП-абсолютный фагоцитарный показатель как интегральный показатель фагоцитоза - НСТ тест (спонтанная и индуцированная активность) - Н1А ОЯ+кл

2 интерфероновый статус сИФН, ИФНа, ИФНу

3 тип иммунного ответа (Тх1 и Тх2) ИЛ4, ИФНу

4 цитокиновый статус ИЛ1, ИЛ6, ФНОа, ИЛ4 и их соотношения

Результаты иммунологического исследования у больных до и после различных подходов к лечению представлены в таблицах 5-6 и рисунках 6-10

При оценке динамики клеточных показателей иммунитета и фагоцитарной

активности у мужчин после комплексного лечения (основная группа) с вифероном и

лечения роаккутаном (группа сравнения) отмечались (рис 6)

• тенденция к повышению клеточного иммунитета (С04+кл), более выраженная при комплексном лечении,

• нормализация интегрального показателя поглотительной функции нейтрофилов (АФП), главным образом за счет тенденции к возрастанию процента фагоцитоза, и хемотаксической активности нейтрофилов (ИЛ8),

Кроме того, в основной группе отмечалась нормализация повышенного уровня бактерицидности, но сохранялась повышенная спонтанная оксидативная активность нейтрофилов, тогда как в группе сравнения - снижение бактерицидной активности нейтрофилов (HCT инд)

Рисунок 6 Динамика клеточного иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов до и после лечения у мужчин

При оценке динамики показателей клеточного иммунитета и фагоцитарной активности у женщин до и после в основной группе с вифероном и в группе сравнения отмечено (рис 7)

доге ст и внфероа до гест

CD4+ CD4+

Рисунок 7 Динамика клеточного иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов у женщин

-Нормализация имМУ норегудяторного звена (С04+кл, С08+кл) в обеих группах; -В основной группе отмечалось повышение АФП и нормализация хемотаксиса. В группе сравнения - снижение поглотительной функции (<АФП) и активизация хемотаксиса нейтрофилов;

-Динамика оксидазной активности при обеих схемах лечения имела сходный характер с повышением бактерицидной активности нейтрофилов (НСТ инл) н снижением спонтанной

При оценке ннтерферонового статуса (после лечения) у мужчин и женщин бьшо отмечено: у мужчин достоверное снижение функциональной активности клеток в группе сравнения, что выражалось в снижении продукции ИФНа и ИФНу, тогда как применение курса виферона в основной группе превысил продукцию ИФНа в 1,5 раза и в 2 раза -ИФНу по сравнению с исходным уровнем (р< 0,05);

-у женщин вк;ночение виферона в схему лечения не вызывало достоверного повышения продукции всех ИФН, как по сравнению с фуштой сравнения, так и с исходным уровнем (рис.8)

Рисунок 8. Динамика интерферонового статуса до и после лечения.

При оценке ЦИТ0КИ1Щ801 о статуса у мужчин с ТФВУ до и после лечения в группе сравнения (рис.8Б) высокие исходные уровни ИЛ1р сохранялись и после лечения, тогда как уровень ФНО« снижался в 1,5 раза, однако не достигал нормальных значений, а ИЛ6 в 4,5 рала, что свидетельствовало о сохраняющейся воспалительной реакции,

В основной группе (рис.9А) отмечалось снижение провоспалительных ФНОа, ИЛ6. Таким образом, включение виферона в схему комплексного лечения приводит к снижению провоспалительных цитокинов.

НСТ.

□ долечен*« □ освоив и группа

□ группа сраднсшы_

А. роиккугия и ЯЛфсрОНОИ

Т>. ринккутаи

□ доноры

СЗ |ч" ч Т" лс-кснкл

1л() ЛСЧСНЦ*

Рисунок 9(А,Б). Динамика цитпокинового статуса до и после лечения у мужчин

У женщин с ТФВУ средние уровни цитокиноп были ниже, чем у мужчин, при сходной динамике ил после Общепринятого лечения (рис, 1 ОБ). Комплексное лечение с вифероном не влияло на исходные уровни про воспалительных цитокиноп (рис.МА). В то же время индивидуальный анализ показал, что у 25-50% женщин они соответствовали нормальным показателям.

Л. ЛОГССТ с ьифероном

Б, логест

200 150

100

НЛ6 ФНО-с

----тв-

жЫетс

ИЛ-1р ИЛЙ ФНОа

□доноры ■ ло лечения □ после лечения

Рисунок Ю(А,В) Динамика цитокнноеого статуса у женщин до и после лечения.

Влипши' общепринятой и комплексной терапии на баланс Тх1 и Т\2 типа иммунного ответа у мужчин и женщин (табл.6).

Таблица 6. Динамика иммунорегуляторных цитокинов и их баланса после лечения.

Исследуемые показатели до лечения (п=40) Ме (шш-тах) После лечения доноры (п=20) Ме (тт-та

основная группа (п=20) Ме (тш-тах) Гр сравнения(п=20 ) Ме(тш-тах)

муж жен муж жен муж жен

ИФН-у пг/ мл 17 (13-44) 32 (5-114) 50 (14-56) 38 (14-113) 70 (11-105) 29 (5-114) 22 (14-30)

ИЛ4 ПГ/ мл 70 (42-155) 56 (10140) 68 (16-124) 53 (23-140) 47* (16-124) 67 (11-140) 26 (19-28)

Баланс соотношения ИФН-у/ИЛ4 уе 0,24* 0,67 0,73** 0,71 1,49** 0,43** 0,8 (0,760,84)

* - Р<0,05 по отношению к донорам, **- Р<0,05 по отношению к группе до лечения,

доноры - здоровые доноры крови

Как видно, у мужчин до лечения баланс соотношения регуляторных цитокинов ИФНу и ИЛ4 снижен за счет увеличения ИЛ4, отражающего повышение Тх2(гуморального) типа и снижения Тх1(клеточиого) типа иммунного ответа. После курса общепринятого лечения отмечается дисбаланс Тх1/Тх2 за счет повышения Тх1 Комплексная терапия с вифероном нормализовала баланс регуляторных цитокинов с нормализацией соотношения Тх1 и Тх2 типов иммунного ответа

У женщин исходный дисбаланс выражен меньше После общепринятой терапии дисбаланс возрастает за счет повышения Тх2 типа иммунного ответа Включение виферона также способствовало нормализации баланса Тх1/Тх2 типов иммунного ответа

Анализ соотношения иммунорегуляторных цитокинов ИФНу/ИЛ4 свидетельствует об участии виферона в восстановлении соотношения клеточного и гуморального типов иммунного ответа и цитокинового баланса, определяющего нормальные межклеточные взаимоотношения, что важно для повышения эффективности проводимого лечения

Выводы.

1 Установлено значительное снижение качества жизни у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей- у мужчин повышение индекса до 20,7±1,3, у женщин - до 23,8±1,4 баллов, что свидетельствует о снижении качества жизни в обеих группах больных (р>0,05) и указывает на существенное влияние данного заболевания на психофизическое состояние пациентов

2 Впервые при тяжелом течении вульгарных угрей у мужчин выявлены нарушения Т-клеточного звена иммунитета со снижением Т-лимфоцитов и Т-хелперов, дисбалансом иммунорегуляции и повышением функциональной активности (С071+, ШЛОЙ. АГ) и

уровня ККкл, тогда как у женщин выявлена активация клеточного звена (С04+ и С08+) и дисглобулинемия за счет повышения ^М Активация оксидативной активности нейтрофилов и снижение фагоцитоза характерно для обеих групп

3 Как у мужчин, так и у женщин при тяжелых формах вульгарных угрей снижена продукция ИФНа и ИФНу в 1,5-2 раза Развивается дисбаланс провоспалительных (ИЛ 1(3, ИЛ6, ФНОа) и противовоспалительных (ИЛ4) цитокинов в сторону повышения продукции провоспалительных цитокинов (в 2,5-3,5 раза по сравнению со здоровыми донорами) В отличие от женщин, у мужчин с Т-клеточным дисбалансом снижается соотношение ИФНу/ИЛ4, что свидетельствует о дисбалансе в системе Тх1/Тх2 с преобладанием Тх2 (гуморального) типа иммунного ответа

4 Сохраняющийся после курса общепринятой терапии дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, нарастающая недостаточность интерферонового статуса (снижение продукции ИФНа в 3,5 раза и ИФНу в 1,5 раза) у мужчин и сохраняющееся преобладание провоспалительных цитокинов и недостаточность ИФНа и ИФНу у женщин, служит основанием для включения иммунокоррегирукяцей терапии в комплексную терапию тяжелых форм вульгарных угрей

5 Включение рекомбинантного ИФНа2Ь - «Виферон» в комплексное лечение мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей приводило к устойчивой коррекции показателей клеточного иммунитета, фагоцитарной активности, восстановлению баланса про- и противовоспалительных цитокинов, соотношения Тх1 и Тх2 иммунного ответа и ИФН статуса

6 Критерием эффективности и повышения экономической рентабельности предложенной патогенетически обоснованной схемы лечения тяжелых форм вульгарных угрей служило сокращение сроков лечения на 2 месяца, снижение курсовой дозы роаккутана в 2 5 раза у мужчин и снижение количества рецидивов у женщин

Практические рекомендации.

1 Иммунологический мониторинг за эффективностью иммунокоррекции вифероном в комплексной терапии ТФВУ должен включать оценку иммунной системы состояние системы Т-клеточного звена и системы фагоцитов (баланс Тх1/Тх2, процент фагоцитоза, фагоцитарное число, АФП, НСТтест, НЬА ВВ.+кп и интерфероновый статус)

2 Разработаны и апробированы схемы комплексного лечения больных тяжелыми формами вульгарных угрей у мужчин роаккутан в курсовой дозе 50-60мг/кг (не менее 4 месяцев)-!- виферон по 3 млн МЕ рекхально 1 раз в день (на курс 30 млн МБ) + местное лечение, включающее применение геля виферон 1 раз в день, лосьона зинерит (1-2 раза в день на папулезные и пустулезные элементы) сроком 1-2 месяца со сменой на лосьона клерасил ультра, очищающий лосьон эфахлар 1-2 раза в день, у женщин логест (по рекомендованной

21

схеме) + виферон по 3 млн ME ректально 1 раз в день (на курс 30 млн ME) + местное лечение аналогичное у мужчин +диферин 1 раз в день на все время лечения

Список опубликованных работ.

1 Молочков В А, Корнева JIВ, Шишкова М В Комплексное лечение вульгарных угрей//Росс журнал кожных и вен Болезней - Москва,2004 - №2 - с 61-64

2 Корнева Л В , Кряжева С С, Снарская Е С Комплекс наружных средств «Клерасил» в терапии вульгарных угрей //Росс, журнал кожных и вен Болезней - Москва,2004 -№4 - с 60-64

3 Корнева Л В , Есина А Ю Применение роаккутана при лечении acne vulgaris// IV научно-практическая конференция «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты в дерматологии и косметологии» Материалы тезисов - Москва,2004.-с 77

4 Корнева Л В , Молочков В А, Снарская Е С , Кряжева С С Использование крема ClerasiJ Ultra в наружной терапии вульгарных угрей// Росс журнал кожных и вен Болезней - Москва, 2006 -№1 - С73-76

5 Корнева Л В , Снарская Е С, Кряжева С.С Новинки серии Клерасил Ультра// Росс журнал кожных и вен болезней.- Москва, 2006 - №5 - С68-71

6 Молочков В А, Молочков AB., Семенова ТБ Корнева Л В Акне клиника, диагностика, лечение Учебное пособие - М ,2006 - с 1-16

7 Корнева Л В Акне // Consilium medicum приложение - Дерматология - М, 2006 -с 33-35.

8 Корнева Л В , Малиновская В В , Молочков А В , Буданов С В Применение виферона при тяжелых формах акне //XIV российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса - М ,2007 - с 120

9 Корнева Л В, Малиновская ВВ, Молочков А.В, Васильев А.Н Применение виферона при тяжелых формах вульгарных угрей у мужчин.//Х1У российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса -М ,2007 - с 120

список сокращений

ТФВУ - тяжелые формы вульгарных угрей ИФН(а,у)-интерферон а,у АФП-абсолютный фагоцитарный показатель ИРИ-иммунорегуляторный индекс СШ-зрелые Т-лимфоциты СТ)4-Т-хелперы-индукторы CD8 -Т-супрессоры-цитотоксические клетки CD16(NK)-ecTecTBeHHbie киллеры СШО-зрелые В-лимфоциты Ig( А,М)-иммуноглобулины класса А, М

HLA DR АГ-антиген главного комплекса гисто совместимости класса 11

ИЛ(1,4,6,8) - интерлейкины1,4,6,8

ФНОа - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

АФП -абсолютный фагоцитарный показатель

ФЧ - фагоцитарное число

Заказ № 343. Объем 1 н.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г Москва, ул Палиха-2а, тел. 250-92-06 www .postator.ru

Актуальность проблемы.

Вульгарные угри - самое распространенное заболевание кожи, поражающее 80-85% лиц в возрасте от 12 до 32 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет с пиком заболеваемости между 16-20 годами (Адаскевич

В.П.,2000), отличающееся хроническим, часто рецидивирующим течением, t гнойным воспалением сальных желез, формированием комедонов, папул, поверхностных и глубоких пустул, кистозных образований, приводящих нередко к выраженным косметическим дефектам с формированием стойких рубцов (Иванов O.JI., 2007; Zaenglein А. et al.,2003). Даже легкие случаи заболевания вызывают эмоциональный стресс и значительно снижают качество жизни больных (Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В.,1998; Сафарова Г.В.,1998).

Причины акне могут быть эндогенные и экзогенные (Альтмайер П., 2003), при этом у мужчин и женщин основную роль в их развитии отводят дисбалансу половых стероидных гормонов, в большей степени происходящем у женщин, и в меньшей - у мужчин (Ахтямов С.Н., 1998; Котова Н.В., 1999; Кушлинский Н.Е и др. 1998; Шишкова МБ., 2001; G.P. Redmond, 1998; Zaenglein A., Thibouter D.M.,2003). Основное патогенетическое значение принадлежит андрогензависимому процессу гиперсекреции кожного сала с дисбалансом липидов и изменением его физико-химических свойств, обладающих раздражающим действием, патологическому фолликулярному гиперкератозу и воспалению, вследствие размножения в блокированной сальной железе Propionibacterium acnes, продуцирующих хемотаксические факторы и протеолитические ферменты, ведущие к разрушению фолликулярного эпителия (Takayasu S. et al.,1980; Thiboutot D.et al., 1997).

В развитии акне большое значение имеет дисбаланс иммунной системы, в частности Т-клеточного звена иммунитета. В воспалительной реакции, вызванной размножением Р.acnes, сравнительно быстро ведущим звеном иммунной системы становиться макрофагально-фагоцитарное звено, со значительным изменением цитокинового профиля (Баринова А.Н., 2003, Котова Н.В.,1999; Kim Н. et al,2002;. Miller L., Hant JS.,1996; Bauman A. 2004).

Несмотря на весьма широкий спектр используемых лекарственных препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммуннотропные препараты и т.д.), эффективность лечения, особенно тяжелых форм этого заболевания, остается низкой, о чем свидетельствуют данные о нарастании (до 65%) резистентных к лечению форм акне (Ross J.I., Snelling A.M., 2001; Cunlife W.,2002), при высокой частоте побочных эффектов (Wiskowski D., Pettis D. Et ai., 2001; Cunlife W., 1997; 2002). Существенные различия в патогенезе акне у мужчин и женщин свидетельствуют о необходимости обоснования подходов к тактике лечения этого заболевания с учетом пола больного.

В настоящее время иммунотропные средства по составу, механизму действия и спектру активности разделены на: химиопрепараты, интерфероны (ИФН), индукторы ИФН, иммуномодуляторы (ИМ). ИФН и индукторы ИФН, занимая промежуточное положение, могут быть химического, растительного, биологического происхождения, а также природными и рекомбинантными ИФН влияющими на состояние различных звеньев иммунной системы (Ершов Ф.И.,2003,2006; Пенегин Б.В.,2003; Хаитов P.M.,2003). Однако использование индукторов ИФН (циклоферон, полудан и др.) ограничивается парентеральным введением, возможным токсическим действием, а также развитием фазы гипореактивности иммунной системы с отсутствием продукции ИФН. В тоже время использование природных ИФН ограничивается дороговизной и дефицитом сырья, а также отсутствием должного контроля за известными и неизвестными инфекционными агентами. На современном этапе известно о применении различные иммунотропных препаратов в лечении акне, например: лейкинферон, содержащий природный ИФН и цитокины (Котова Н.В.,1999); гепон синтетический иммуномодулятор (Орлова Н.А.,2006), однако, их результаты противоречивы и неоднозначны.

Широкое применение в медицине получили рекомбинантные ИФН (реаферон, интрон-А), способные активировать фагоцитоз и антител-зависимую цитотоксическую активность моноцитов и нейтрофилов; стимулировать выработку иммунорегуляторного ИФНу; модулировать системы естественной цитотоксичности; участвовать в регуляции цитокинового статуса. Данные препараты вводятся в больших дозах (1млн МЕ и более), парентерально, что вызывает существенные побочные эффекты (гриппоподобный синдром, депрессивное состояние, артралгии, образование антител к ИФН).

Виферон, являясь альфа-2Ь-ИФН и обладая всеми качествами интерферонов, содержит в своем составе мембранстабилизирующие препараты -антиоксиданты (витамин Е и С), выпускается в виде суппозиторий. При введении больших доз (более 1 млн МЕ в сутки) не вызывает побочных эффектов, удобен в использовании (Малиновская В.В.,1989). Он лишен многих недостатков химиопрепаратов, природных ИФН и индукторов ИФН (Ершов Ф.И.,2005,2006; Малиновская В.В., 1989,2004). Клинические исследования по изучению Виферона показали его терапевтическую активность не только при вирусных, но и при лечении гнойно-септических заболеваний (Чеботарева Т.А.,2002; Тареева Т.Г.,2000). Однако в литературе нет данных о клинико-иммунологических исследованиях, посвященных оценке эффективности лечения вифероном больных с вульгарными угрям, что и послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования.

Обоснование тактики применения виферона в комплексной терапии тяжелых формах вульгарных угрей на основании оценки нарушений иммунной системы.

Задачи исследовании.

1. Оценить степень влияния тяжелых форм вульгарных угрей на показатели качества жизни больных.

2. Изучить особенности нарушений клеточного и гуморального звеньев, системы фагоцитов у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей.

3. Оценить состояние цитокинового, в том числе и интерферонового статуса у мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей.

4. Обосновать и разработать патогенетически обоснованный метод лечения вульгарных угрей с включением в комплексную терапию рекомбинантного интерферона-а2Ь - «виферона» у мужчин и женщин

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности общепринятой и комплексной терапии тяжелых форм вульгарных угрей.

Научная новизна исследования

-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей при комплексном иммунологическом обследовании выявлены различия в иммунном реагировании между мужчинами и женщинами. Для мужчин характерно формирование вторичной иммунной недостаточности смешанного типа за счет снижения иммунорегуляции, дефицита Т-клеточного и гуморального иммунитета, с активацией макрофагально-моноцитарного звена и естественных киллеров, тогда как у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, ^М и оксидативной активности нейтрофилов.

2.-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен дисбаланс цитокиновой системы, в том числе и недостаточность интерфероновой системы, который выражался в повышении продукции провоспалительных цитокинов в 2,5-3,5 раза по сравнению с контролем. Как у мужчин, так и у женщин снижена продукция ИФНа и ИФНу.

3.-В отличие от женщин, у мужчин с Т-клеточным дисбалансом снижается соотношение ИФНу/ИЛ4, что свидетельствует о дисбалансе в системе Тх1/Тх2, с преобладанием Тх2 (гуморального) типа иммунного ответа.

4.-Впервые при лечении больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен иммуномодулирующий эффект виферона, который проявлялся активацией фагоцитоза, поглотительной и оксидазной функцией моноцитов и нейтрафилов, усилением экспрессии НЬА БЯ АГ моноцитами, повышением продукции ИФНу, что приводило к восстановлению цитокинового баланса.

Практическая значимость.

1. Выявлены различия иммунных реакций у мужчин и женщин при ТФВУ, что послужило основанием для выбора тактики иммунокоррекции при их комплексном лечении: у мужчин она должна быть направлена на нормализацию клеточного и гуморального звена и системы фагоцитов, тогда как у женщин -на снижение показателей иммунорегуляторного звена и воспалительной реакции.

2. Обоснована целесообразность включения интерфероновых препаратов, в частности виферона, в комплекс общепринятой терапией с тяжелыми формами вульгарных угрей как у мужчин, так и у женщин, на основании его иммуномодулирующего эффекта.

3. Впервые показано, что включение виферона в комплесное лечение больных с тяжелыми формами вульгарных угрей повышало эффективность лечения за счет устойчивой коррекции иммунного дисбаланса.

4. Предложена патогенетически обоснованная новая схема лечения ТФВУ у мужчин, позволяющая не только существенно сократить сроки лечения, но и увеличить экономическую рентабельность за счет уменьшения суммарно курсовой дозы роаккутана в 2,6 раза.

Результаты работы внедрены Предложенный патогенетически обоснованный метод лечения тяжелых форм вульгарных угрей внедрен в лечебную практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ (2007), в практическую работу врачей дерматовенерологов Лобненской ЦГБ (2007), в курс лекций и практических занятий кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ и дерматовенерологии ФППО ММА им.И.М.Сеченова.

Апробация материалов исследования. Основные результаты исследования представлены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2004, 2006), V научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболевания в дерматологии» (Москва, 2005), VI научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2006). Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ им.Владимирского , лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов ГУ НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи 15.01.2007г.

Публикация материалов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, «Обзора литературы», «Материалы и методы», «Собственных исследований», «Состояния иммунной системы у мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей до лечения», «Результатов лечения больных», «Состояния иммунной системы после лечения», а также заключения, выводов и указателя литературы. Список литературы включает 239 работ (104 отечественные и 135 зарубежные). Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 10 рисунками.

Выводы.

1. Установлено значительное снижение качества жизни у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей- у мужчин повышение индекса до 20,7±1,3, у женщин - до 23,8±1,4 баллов, что свидетельствует о снижении качества жизни в обеих группах больных (р>0,05) и указывает на существенное влияние данного заболевания на психофизическое состояние пациентов.

2. Впервые при тяжелом течении вульгарных угрей у мужчин выявлены нарушения Т-клеточного звена иммунитета со снижением Т-лифоцитов и Т-хелперов, дисбалансом иммунорегуляции и повышением функциональной активности (CD71+, HLADR АГ) и уровня NKicn, тогда как у женщин I выявлено активация клеточного звена (CD4+ и CD8+) и дисглобулинемия за счет повышения IgM. Активация оксидативной активности нейтрафилов и снижение фагоцитоза характерно для обеих групп.

3. Как у мужчин, так и у женщин при тяжелых формах вульгарных угрей снижена продукция ИФНа и ИФНу в 1,5-2 раза. Развивается дисбаланс провоспалительных (ИЛ 10, ИЛ6, ФНОа) и противовоспалительных (ИЛ4) цитокинов в сторону повышении продукции провоспалительных цитокинов (в 2,5-3,5 раза по сравнению со здоровыми донорами). В отличие от женщин, у мужчин с Т-клеточным дисбалансом снижается соотношение ИФНу/ИЛ4, что свидетельствует о дисбалансе в системе Тх1/Тх2, с преобладанием Тх2 (гуморального) типа иммунного ответа.

4. Сохраняющийся после курса общепринятой терапии дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, нарастающая недостаточность интерферонового статуса (снижение продукции ИФНа в 3,5 раза и ИФНу в 1,5 раза) у мужчин и сохраняющееся преобладание провоспалительных цитокинов и недостаточность ИФНа и ИФНу у женщин, служит основанием для включения иммунокоррегирующей терапии в комплексную терапию тяжелых форм вульгарных угрей.

5. Включение рекомбинантного ИФНа2Ь - «Виферон» в комплексное лечение мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей приводило к устойчивой коррекции показателей клеточного иммунитета, фагоцитарной активности, восстановлению баланса про- и противовоспалительных цитокинов, соотношения Тх1 и Тх2 иммунного ответа и ИФН статуса.

6. Критерием эффективности и повышения экономической рентабельности предложенной патогенетически обоснованной схемы лечения тяжелых форм вульгарных угрей служило сокращение сроков лечения на 2 месяца, снижение курсовой дозы роаккутана в 2.5 раза у мужчин и снижение количества рецидивов у женщин.

Заключение.

Вульгарные угри— самое распространенное заболевание кожи, поражающее 80-85% лиц в возрасте от 12 до 32 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет с пиком заболеваемости между 16-20 годами (Адаскевич В.П.,2000), отличающееся хроническим, часто рецидивирующим течением, гнойным воспалением сальных желез, с формированием комедонов, папул, поверхностных и глубоких пустул, кистозных образований, приводящих нередко к выраженным косметическим дефектам с формированием стойких рубцов (Иванов О.Л., 2007; Zaenglein А. et al.,2003). Но даже легкие случаи заболевания вызывают эмоциональный стресс и значительно снижают качество жизни больных (Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В.,1998; Сафарова Г.В.,1998).

Хотя причины акне могут быть эндогенными и экзогенными (Альтмайер П., 2003), у женщин основную роль в их развитии отводят половым стероидным гормонам (Ахтямов С.Н., 1998; Котова Н.В., 1999; Кушлинский Н.Е и др. 199; Шишкова М.В., 2001; G.P. Redmond, 1998; Zaenglein A., Thibouter D.M.,2003), а у мужчин основное патогенетическое значение принадлежит: нарушению процессов кератинизации, патологическому фолликулярному гиперкератозу, избытку продукции кожного сала с дисбалансом липидов, размножению Propionibacterium acnes (Takayasu S. et al.,1980; Thiboutot D.et al., 1997). В развитии акне большое значение имеет и дисбаланс иммунной системы со значительными изменениями цитокинового профиля (Баринова А.Н., 2003, Котова Н.В.,1999; Kim Н. et al,2002.), однако реакции иммунокомпетентных клеток на половые гормоны у мужчин и женщин при акне различны (Miller L., Hant JS.,1996).

Несмотря на весьма широкий спектр используемых лекарственных препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммунные препараты и т.д.), эффективность лечения, особенно тяжелых форм этого заболевания остается низкой, о чем свидетельствуют данные о нарастании (до 65%) резистентных к лечению форм акне (Ross J.I., Snelling A.M., 2001; Cunlife W.,2002), при высокой частоте, связанных с их применением, побочных эффектов (Wiskowski D., Pettis D. Et ai., 2001; Cunlife W., 1997; 2002). Существенные различия в патогенезе акне у мужчин и женщин свидетельствуют об актуальности совершенствования подходов к лечению этого заболевания с учетом пола больного.

Под нашим наблюдением находился 81 больной с тяжелыми формами акне в том числе 40 мужчин и 41 женщина в возрасте от 14 до 43 лет (средний возраст 21 год).

В возрастной группе от 14 до 17 лет соотношение мужчин и женщин составляло 20% и 26,8%, в группе от 18 до 25 лет - 65% и 51,2%, в группе от 26 до 43 лет - 15% и 22%. При этом, дебют заболевания у мальчиков происходил в возрасте от 13 до 15 лет (в среднем 14,6±2,1 лет), у девочек -от 11 до 15 лет в (среднем 13,4±1,5 лет). Давность заболевания на момент обращения в клинику у мужчин варьировала от 6 месяцев до 19 лет (в среднем 4,6±15,6 лет), у женщин - от 2 месяцев до 20 лет (в среднем 4,7±16,4 лет), причем пик обращаемости мужчин и женщин приходился на 17-21 год.

Возникновение заболевания было связано у 18(22%) больных с началом полового созревания, у 26(32%) с неблагоприятной наследственностью (у 32,5% мужчин и 20% женщин акне страдал один из родителей). Большинство пациентов отмечали сезонность течения заболевания с обострением в осенне-зимнее время у 32 (80%) мужчин и 31 (75,6%) женщин.

Сопутствующие заболевания имелись у 27 (33%) больных, у 20 (25%) в соскобах с элементов кожи лица был обнаружен Demodex folliculorum. У 30(73,5%) пациенток с тяжелыми формами акне в 3 (7,5%) случаях выявлена патология щитовидной железы (диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения функции), в 25 (61%)- синдромом поликистозных яичников, в 2 (5%) - имелась сочетанная патология.

Элементы акне располагались в области лица у 39(97,5%) мужчин и 41(100%) женщин, на спине - у 26(65%) и 17(24%), на верхней трети груди - у 17(42,5%) и 9(22,5%), на шее - у 8(20%) и 5(12,2%), на верхней трети плеча -у 4(10%) и 6(14,6%) соответственно.

71(90%) больной до обращения в клинику получал следующую терапию по поводу акне: антибиотики - 45(56%) пациентов; витамины, в том числе витамин А, - 20(25%), косметические процедуры получали 45(56%); физиопроцедуры - 15(18,5%) пациентов. Эффект от лечения отсутствовал у 28(35%) и был незначительным у 53(65%) пациентов.

По степени тяжести заболевания больные распределялись следующим образом:

Мужчины: у 14(35%) пациентов имелась средне-тяжелая форма заболевания (с множественными поверхностными папулезными и папулопустулезными воспалительными элементами менее 5 мм в диаметре, располагавшиеся на лице и шее); у 5(12,5%) - тяжелая папуло-пустулезная форма (с преобладанием множественных распространенных, поверхностных воспалительных элементов, располагающихся на лице, шее, спине, верхней трети груди, склонных к формированию обезображивающих рубцов); у 8(20%)- средне-тяжелая конглобатная форма (с небольшим количеством глубоких воспалительных элементов более 5 мм в диаметре с локализацией у 6(15%) на лице и шее), у 13(32,5%)- тяжелая конглобатная форма акне с формированим глубоких шаровидных угрей на лице и туловище.

Женщины: у 27(65,9%) пациенток имелась средне-тяжелая папуло-пустулезная форма заболевания (с поражением лица множественными поверхностными папулезными и папулопустулезными воспалительными элементы менее 5 мм в диаметре), у 12(29,3%) - тяжелая папуло-пустулезная форма (с преобладанием на лице, спине, верхней трети груди множественных распространенных, поверхностных воспалительных элементов, склонных к формированию рубцов), у 2(4,8%) - среднетяжелая конглобатная форма акне с небольшим количеством глубоких воспалительных элементов более 5 мм в диаметре с локализацией на лице)

При изучении показателей качества жизни у мужчин и женщин по специальному вопроснику- Дерматологический индекс «качества жизни» -ДИКЖ (БК^Ь) (Рт1ау,1994) - было установлено повышение индекса у мужчин до 20,7±1,3, у женщин до 23,8±1,4 баллов, что свидетельствовало о снижение качества жизни в обеих группах больных, причем, различия между этими показателями у мужчин и женщин были статистически недостоверными.

Таким образом, конглобатная форма достоверно чаще отмечалась у мужчин, а папулопустулезная форма несколько чаще встречалась у женщин. Выявленное значительное снижение качества жизни у мужчин и женщин у больных акне указывало на существенное влияние данного заболевания на психофизическое состояние пациентов.

Анализ состояния клеточного, гуморального иммунитета и факторов резистентности выявил у мужчин больных тяжелыми формами акне следующее:

-снижение количества Т-хелперов(СБ4+кл), которое при нормальном уровне С08+цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к дисбалансу иммунорегуляции (снижению С04/СБ8), характерному для хронического рецидивирующего воспалительного процесса; повышение количества МК(СЭ16+) и НЬА1Ж+клеток сопровождающееся активацией пролиферативного ответа, с выходом в циркуляцию активированных клеток СБ71+клеток;

-снижение уровня сывороточного 1§А, низкомолекулярных ЦИК и фагоцитоза, свидетельствующее о вторичном дефиците гуморальных факторов защиты, характерном для хронического течения инфекционно-воспалительного процесса;

-повышение спонтанной и индуцированной оксидазной активности нейтрофилов сопряженное с усилением экспрессии НЬАОЛ АГ моноцитами и свидетельствующее о повышенной бактерицидной активности и о деструктивных изменениях, связанных с тяжелым течением вульгарных угрей.

Таким образом, нарушения иммунного статуса у мужчин носит характер вторичной иммунной недостаточности смешанного типа со снижением иммунорегуляции и Т-клеточного и гуморального дефицита с активацией моноцитарно/фагоцитарного звена и повышением NK(CD16+).

У женщин отмечалась тенденция к повышению CD3+ клеток, NK(CD16+), HLADR+KneTOK, и достоверное повышение абсолютных значений CD4+icneTOK и С08+клеток, СБ71+клеток.

Таким образом, у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, островоспалительного ответа (>IgM) и оксидативной активности нейтрофилов, за исключением снижения поглотительной функции нейтрофилов (процент фагоцитоза).

Таким образом, у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, островоспалительного ответа

IgM).

Показатели фагоцитоза, спонтанной и индуцированной оксидазной активности нейтрофилов имело одинаковую динамику у мужчин и женщин.

Выявленные различия иммунного ответа между мужчинами и женщинами были сходны с полученными данными других исследователей (Miller L., Hant J.S.,1996), что послужило основанием для выбора тактики иммунокоррекции при комплексном лечении этих пациентов. Как показали наши данные, у мужчин иммунокоррекция должна быть направлена на нормализацию клеточного и гуморального звена (CD4+kh, IgA), а также фагоцитоза. У женщин - на снижение регуляторного звена иммунитета и воспалительной реакции (CD4+ кл, CD8+ кл, IgM), и также на нормализацию функциональной активности фагоцитов.

При оценке цитокинового статуса у больных с тяжелыми формами акне уровни сывороточных провоспалительных цитокинов ILip, IL6, TNFa у мужчин были достоверное повышены в 3-5 раз (р<0.05), имелось незначительное увеличение 1Ь8, характеризующего хемотаксическую активность нейтрафилов, а также достоверное повышение концентрации 1Ь4, обладающего противовоспалительным действием.

В группе женщин также отмечалось достоверное увеличение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов 11ЛР, 1Ь6, Т№а, но менее выраженное, чем у мужчин. Повышение уровня провоспалительных цитокинов сочеталось с активацией клеточного иммунитета в обеих группах.

При анализе баланса сывороточных концентраций иммунорегуляторных цитокинов ИФНу, вырабатываемого Тх1 популяцией Т-хелперов, и 1Ь4, вырабатываемого Тх2 популяцией Т-хелперов у мужчин и женщин отмечалось достоверное снижение уровня ИФНу по сравнению с контролем у мужчин и тенденция к его повышению у женщин, что сочеталось с недостаточностью клеточного звена в обеих группах больных по Тх1 типу иммунного ответа (коэффициент соотношения ИФНуЯЬ4 соответственно составляют 0,24 и 0,67 (в контроле 0,8). Повышение уровня сывороточного ИЛ4 у мужчин (в 2,5 раза превышавшее контрольный уровень) было значительно выше, чем у женщин, что сочеталось с преобладанием гуморального (Тх2) типа иммунного ответа в большей степени у мужчин, и в меньшей у женщин.

Наблюдаемый сдвиг баланса иммунорегуляторных цитокинов ИФНу и 1Ь4 в сторону снижения Тх1 клеточного типа иммунного ответа с преобладанием Тх2 гуморального типа иммунного ответа как у мужчин, так и в меньшей степени у женщин служил основанием для включения виферона в комплексную терапию вульгарных угрей с целью восстановления цитокинового баланса, определяющего нормальные межклеточные взаимоотношения в иммунном ответе.

Нами также было выявлено достоверное снижение продукции ИФНа и ИФНу как у мужчин, так и у женщин, что было расценено, как недостаточность интерферонового статуса и служило дополнительным основанием для назначения препаратов интерферона или их индукторов, коррегирующих интерфероновый статус.

С учётом влияния особенности иммунопатогенеза акне у мужчин и женщин нами были предложены принципиально различные подходы к терапии этого заболевания у лиц разного пола с включением в обеих группах иммунотропного препарата рекомбинантного интерферона а2Ъ— виферон. В основу лечения было положено применение патогенетически обоснованного системного препарата: у мужчин - роаккутан (^оиЬоиНс С.,2001), у женщин -логест (Шахтмейстер И.Я.,2001). Больные из групп были разделены на две подгруппы примерно с одинаковыми клиническими формами акне: в одной -эти препараты совмещали с введением виферона ректально наряду с местным применением на очаги поражения геля виферон. Больные каждой группы применяли топические средства: эффаклар - лосьон два раза в день на все время лечения; лосьоны зинерит - на элементы 1раз в день в течении 1-2 месяцев, со сменой данного препарата на лосьон клерасил ультра сроком на 2 месяца; дифферин -применялся у женщин на очаги поражения один раз в день вечером в течении всего срока лечения.