Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Применение плазмафереза в комплексной терапии больных вирусными гепатитами

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ

На правах рукописи

АХРАМЕЕВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ПРИМЕНЕНИЕ ПЛАЗМАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1993

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор А.В.Змызгова доктор медицинских наук, профессор Г.Г.Радзивил

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Е.П.Богомолов кандидат медицинских наук В.Б.Белобородов

Ведущая организация - Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Зашита диссертации состоится "« ¿-¿У1993 г. в "Л?" часов на заседании специализированного Совета (Д 074.19.01) при Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии (111123, Москва, Новогиреевская ул., д.З-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследоватиельского института эпидемиологии.

Автореферат разослан г.

у

Ученый секретарь специализированного Совета

кандидат медицинских наук М.Н.Пимекова

Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест инфекционной патологии. Это обусловлено сохраняющейся до настоящего времени высокой летальностью (до 0,8-1,2 X), частотой тяжелых форм (5-10 %), формированием хронического гепатита (5-10 7.) и цирроза печени (1-2 %).

До настоящего времени не разработана эффективная этио-тропная терапия вирусных гепатитов, поэтому внимание клиницистов сосредоточено, главным образом, на поиске патогенетических методов лечения.

При тяжелом течении острого вирусного гепатита в крови происходит накопление токсических промежуточных продуктов обмена белков, жиров, углеводов, а также активация процессов протеолиза и увеличение активности протеолитических ферментов, образование комплексов антиген-антитело (Гальперин Э.И. и соавт., 1978). Все это приводит к развитию симптомов интоксикации, усугубляет тяжесть состояния и чревато развитием острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ).

Основу лечения больных с тяжелым течением острого вирусного гепатита (ОВГ) составляет инфузионная терапия, а также применение ингибиторов протеаз, кортикостероидных гормонов, гипербарической оксигенации и т.д. Однако не всегда эти методы способствуют быстрому удалению из организма токсических веществ, поэтому применение экстракорпоральной де-токсикации является патогенетически обоснованным и должно внести существенный вклад в терапию интоксикационного синдрома.

При холестатическом варианте течения ОЕГ в крови накапливаются компоненты желчи и, в первую очередь, желчные кис-

лоты, билирубин, холестерин, фосфолипиды, беталипопротеины (ВЛП), поэтому их активное удаление из организма методом плазмафереэа является патогенетически обоснованным и должно внести существенные положительные изменения в течение заболевания.

У больных с холестатическим вариантом течения хронического активного гепатита (ХАГ) в основе заболевания лежит недостаточность иммунного ответа (Vetter D. et al. 1939) и наряду с циркуляцией в крови продуктов метаболизма, существенную патогенетическую роль играют иммунные комплексы. Применение плазмафереза (ПФ) в комплексной терапии данной категории больных является обоснованным не только потому, что он способствует их механическому удалению из организма, но и благодаря неспецифическому иммуномодулирущему эффекту плазмафереза (Хаптов P.M. и др. 1989).

В настоящее время плазмаферез применяется при лечении самых разных по этиологии и патогенезу заболеваний. В зарубежной литературе имеются единичные сообщения (Наарапеп Т. et al. 1972, Boland J. et al. 1975, Lepore M.J. et al. 1972) об успешном применении ПФ у больных с фульминантным вирусным гепатитом. Однако не имеется работ, посвященных разработке и применению метода для лечения больных с тяжелым течением ОЕР, холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ. Не разработаны показания и противопоказания к применению ПФ у данной категории больных, не разработаны режимы плазмаферезов, т.е. кратность проведения сеансов, объем удаляемой плазмы и заместительная терапия, не имеется клинико-лабораторного обоснования критериев оценки эффективности ПФ у этих больных.

Цель иследования. Целью настоящей работы явилось усо-

вершенствование патогенетической терапии и разработка клини-ко-лабораторного обоснования применения плазмафереза в комплексной терапии больных с тяжелым течением острого вирусного гепатита, у больных с холестатическим вариантом течения ОЕГ и ХАТ.

Задачи работы.

1. Разработать показания и противопоказания для применения плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ, с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАТ.

2. Усовершенствовать методику проведения плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ, с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ.

3. Изучить влияние плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ и с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ на динамику клинического течения заболевания, его исходы и осложнения, на длительность, характер и объем проводимой терапии, на динамику биохимических показателей крови (билирубина, холестерина, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, лактатде-гидрогеназы, беталипопротеинов, на уровень общего белка и альбуминов), на гематологические показатели (количество лейкоцитоз, эритроцитов, тромбоцитов).

4. Определить клинико-лабораторные критерии эффективности плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ, с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ.

Научная новизна. Впервые разработаны показания и усовершенствована методика применения плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ, с холестатическим вариантом течения

ОБГ и ХАГ. Проведено комплексное изучение влияния плазмафе-реза на динамику клинических, биохимических и гематологических показателей. Определены клинико-биохимические критерии эффективности плазмафереза.

Практическая значимость работы.

1. Разработаны показания для проведения плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ и с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ.

2. Усовершенствована методика проведения плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ и с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ.

3. Изучено влияние плазмафереза на динамику клинико-биохимических и гематологических показателей больных с тяжелым течением ОВГ и с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ.

4. Разработаны клинико-биохимические критерии эффективности плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ и с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ.

Внедрение в практику. Применение плазмафереза в комплексной терапии больных с тяжелым течением ОВГ и с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ внедрено в практику отделения вирусных гепатитов 2 Клинической инфекционной больницы г.Москвы и в практику отделения реанимации вирусных гепатитов областной инфекционной больницы г.Карши Узбекистана.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместной научно-практической конференции клинического отделения взрослых ЦНИИЭ, кафедры инфекционных болезней ШСИ им.Н.А.Семашко и врачей 2 Клинической инфекционной больницы

(декабрь 1991 г., октябрь 1992 г.), на обществе инфекционистов г.Москвы (май 1992 г.), на обществе реаниматологов г.Москвы (декабрь 1992 г.), на конференции молодых ученых (г.Астрахань, май 1992 г.), на конференции врачей 5 Детской инфекционной больницы г.Москвы (май 1992 г.). По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 190 стр. машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 5-ти глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Указатель литературы включает 157 отечественных и 75 зарубежных источников. Текст диссертации иллюстрирован 51 таблицей, 24 рисунками и 18 выписками из истории болезни.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы Работа выполнена в течение 1986-1992 гг. в клиническом отделении ЦНИИЭпидемиологии (директор - академик АМН РФ, профессор В.И.Покровский), на базе 2 Клинической инфекционной больницы г.Москвы (главный врач - В.Т.Абубакиров).

В соответствии с целями и задачами данной работы обследовались взрослые больные с тяжелым течением ОВГ и с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ, находившиеся на лечении во 2 КИБ.

Диагноз вирусного гепатита ставился на основании эпидемиологических данных и клинико-лабораторных признаках болезни согласно приказу N 408 МЗ СССР "О мерах по снижению забо-

- 6 -

леваемости гепатитами в стране" (12.06.1989 г.)

Динамика клинических симптомов заболевания проводилась ежедневно, динамика лабораторных показателей - каждые 5-7 дней пребывания в стационаре. Отбор больных для проведения плазмафереза осуществлялся методом простой рандомизации, основанной на прямом использовании таблицы случайных чисел.

Для оценки плазмафереза: 1) проводилось динамическое наблюдение за клиническим состоянием больных (глубиной интоксикационного синдрома, длительностью тяжелого состояния, выраженностью явлений холестаза); 2) выявлялись причины неэффективности плазмафереза, проводился разбор летальных исходов; 3) оценивалась длительность, характер и объем терапии, применение дорогостоящих и дефицитных лекарственных препаратов; 4) определялись критерии эффективности плазмафереза; Б) проводилась динамика биохимических и гематологических показателей крови.

Все результаты, полученные в ходе работы, подвергнуты статистической обработке методом вариационной статистики (критерий Стъюдента).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Обследовано 98 больных вирусным гепатитом, из них у 32 отмечено тяжелое течение ОВГ (у 16 больных в комплексной терапии был применен плазмаферез), у 43 больных диагностирован холестатический вариант течения ОВГ (у 23 больных применен ПФ), у 23 больных выявлен холестатический вариант течения ХАГ (у 12 больных применен ПФ). Всего проведено 130 сеансов ПФ у 51 больного.

Плазмаферез проводился прерывистым методом с использо-

ванием.отечественных гемаконов и рефрижераторной центрифуги. У 6 больных с тяжелым течением ОВГ для длительной инфузион-ной терапии проводилась катетеризация центральной вены, которая использовалась для ПФ. У остальных 45 больных кровь забирали из кубитальной вены, пунктируя ее иглой гемакона. Возврат форменных элементов крови и заместительная терапия во время сеанса осуществлялись в ту же вену. Кровь центрифугировали при 2000 об/мин, в течение 10 минут при +8°С. Плаз-моэкстрактором отделяли форменные элементы крови, которые ресуспензировали в 100 мл физиологического раствора и струй-но возвращали больному.

У больных с тяжелым течением ОВГ за сеанс ПФ удалялось 713+25 мл плазмы. Заместительная терапия проводилась 5%. раствором глюкозы (в среднем 522±55 мл), ¡гаартасолыо (в среднем 191±35 мл), реополиглюкином (в среднем 297±15 мл), физиологическим раствором (в среднем 308+31 мл), 10% раствором альбумина (в среднем 217+15 мл).

Введение свежезамороженной плазмы использовалось на 24 сеансах у 10 больных и определялось длительностью тяжелого состояния, наличием осложнений (ОПЭ, кровотечение, отеки), уровнем общего белка и альбуминов в крови, уровнем протром-бинового индекса. Сеансы ПФ проводились ежедневно или через день.

В том случае, когда больным проводилась кортикостерсид-ная терапия и/или введение ингибиторов протеаз доза их увеличивалась сообразно количеству их в удаленной плазме.

У 7 больных с тяжелым течением ОВГ плазмаферез применен в первые четыре дня тяжелого состояния (из них у двоих больных перед ПФ отмечались признаки ОПЭ-1 стадии, у одного -

ОПЭ-2-3 стадии). Этим больным потребовалось проведения всего двух сеансов ПФ для стойкого улучшения состояния и самочувствия. Ни у одного иа них после включения ПФ в комплексную терапию не отмечалось ухудшения состояния, не развились и не усугублялись признаки ОПЭ. В контрольной группе у трех больных заболевание осложнилось ОПЭ-1 стадии, у одного ОПЭ-2 стадии, у трех больных болезнь прогрессировала и закончилась летально, несмотря на то, что двое из них поступили в стационар в состоянии средней тяжести, а один в тяжелом, но без признаков ОПЭ. У больных с ПФ, проведенным в ранние сроки тяжелого состояния, быстрее исчезали слабость (Р<0,05), вялость ГР<0,01), тошнота (Р<0,01), ни у одного больного после ПФ не повторялась рвота, в контрольной группе у больных она продолжалась 2,4+0,9 дня. Количество дней тяжелого состояния у больных основной группы -5,9+0,8 дня, в контрольной группе 10,2+2,0 дня.

Плазмаферез, проведенный в поздние сроки (более 4-го дня тяжелого состояния) оказывал неоднозначный терапевтический эффект и только у трех больных из 6 заболевание закончилось выздоровлением. Однако и у выживших больных наблюдалось затяжное течение вирусного гепатита.

Трем больным ПФ проведен на фоне ОПЭ-3-4 стадии: одному больному в процессе ПФ удалено 750 мл плазмы, второму - 1500 мл плазмы, третьему - 3300, мл. Однако никакого улучшения состояния не наступило и больные умерли не приходя в сознание. В контрольной группе ни один больной с ОПЭ-3-4 стадии не выжил.

Анализируя лечение больных с тяжелым течением ОЕГ с применением ПФ в разные сроки тяжелого состояния выявлено,

что чем позже был включен Ш, тем большее количество дорогостоящих и дефицитных лекарственных препаратов затрачено на лечение. У больных с ПФ, проведенным в первые сутки тяжелого состояния не потребовалось впоследствии введения раствора альбумина, преднизолона, меньше назначалось гордокса (Р<0,01).

По сравнению с контрольной группой у больных с ПФ, проведенным в ранние сроки тяжелого состояния потребовалось назначения раствора альбумина, преднизолона, гордокса достоверно меньше.

Различий в динамике количества форменных элементов крови и общего белка крови у больных основной и контрольной групп не выявлено.

Основным критерием для назначения плазмафереза и основным показателем, оценивающим эффективность ПФ у больных с тяжелым течением ОВГ является динамика клинических симптомов интоксикации (самочувствие и общеклиническая характеристика состояния больного;

Таким образом плазмафереэ оказался эффективным патогенетическим звеном комплексной терапии тяжелых форм острого вирусного гепатита.

Предпосылкой для включения плазмафереза в комплексную терапию больных с холестатическим вариантом течения ОВГ послужили выраженность явлений холестаза, сопровождающихся затяжным течением заболевания, длительной желтухой, зудом кожи, бессоницей, холиурией, ахолией, гипербилирубинемией, ги-перхолестеринемией, увеличением уровня щелочной фосфатазы, гаммаглгатамилтранспептидазы, беталипопротеинов.

У больных с холестатическим вариантом течения ОВГ за

сеанс ПФ удалялось 907±43 ил плазмы. Заместительная терапия проводилась 52 оаствором глюкозы (в среднем 1085+125 ил), квартасольп (в средней 352+23 ил), реополиглюкинам (в средней 421+43 ид), физиологическим раствором (в среднем 402+50 ил), 102 раствор«! альбумина (в среднем 242+21 мл).

Чаще всего для достижения положительного клинического эффекта требовалось 2 или 3 сеанса плазмафереза. Наиболее рациональным является проведение сеансов 2 раза в неделю. У 19 из 23 больных (82,62) уменьшение желтухи наступило сразу после первого сеанса Ш>, у 2-х больных (8,7%) - после второго, у одного больного - после третьего. К лишь у одной больной не произошло улучшения состояния, несмотря на проведение 4 сеансов Ш, что потребовало назначения длительного курса преднизолонотералии, однако, в течение года у нее отмечались многократные рецидивы желтух, сформировался билиарный цирроз печени и она умерла.

В комплексное лечение больных с холестатическим вариантом течения ОВГ плазмаферез был включен в среднем на 22+3,1 день лечения. Оценку динамики симптомов холестаза в контрольной группе начинали в те же сроки.

Через 5 дней после первого сеанса ПФ у больных происходило снижение уровня общего билирубина на 19,3%, в контрольной группе на 3,6%. Через 16-20 дней после первого сеанса ПФ у больных отмечалось снижение уровня общего билирубина на 80,4%, что достоверно больше (Р<0,02), чем в контрольной группе больных, у которых такое снижение наблюдалось через 41-45 дней.

У больных с применением ПФ, по сравнению с контрольной группой на 20 дней раньше происходила нормализации уровня

- 11 -

холестерина, на 15 дней быстрее исчезал кожный зуд.

В основной группе у одной, упоминаемой ранее больной, применялся преднизолон, в контрольной группе он назначался 6 больным (30%).

Снижения количества форменных элементов крови и общего белка крови не отмечалось ни в основной, ни в контрольной группе.

Критерием эффективности плазмафереза у больных с холес-татическим вариантом течения ОВГ является положительная динамика клинико-биохимических признаков холестаза (уменьшение желтухи и кожного зуда, снижение уровня билирубина и холестерина в крови).

Таким образом, плазмаферез оказался эффективным патогенетическим методом терапии больных с холестатическим вариантом течения острого вирусного гепатита.

У больных с холестатическим вариантом течения хронического активного гепатита длительность заболевания на момент поступления колебалась от 6 месяцев до 5 лет. Все больные ранее лечились в других стационарах, 6 больных основной и 5 больных контрольной групп прошли курс лечения преднизолоном. По трое больных в каждой группе были преднизолонозависимы.

У больных с холестатическим вариантом течения ХАГ за сеанс ПФ удалялось 664±14 мл плазмы. Заместительная терапия проводилась 5% раствором глюкозы (в среднем 769+95 мл), квартасолыо (в среднем 348+42 мл), реополиглскином (в среднем 371+19 мл), физиологическим раствором (в среднем 270+19 мл), 10% раствором альбумина (в среднем 179+19 мл). У 4 больных с выраженной диспротеинемией на 7 сеансах плазмафереза применялась свежезамороженная плазма. Интервалы между

сеансами, безусловно, зависят от течения хронического активного гепатита, наличия таких осложнений как повышенная кровоточивость, отеки, резкая слабость, снижение уровня общего белка и альбуминов в крови.

В процессе лечения у 50% больных основной и контрольной групп происходило улучшение состояния, уменьшение желтухи и кожного зуда. У остальных больных отмечалось отсутствие эффекта от проводимой терапии или усиление желтухи и кожного зуда. У 2-х преднизолонозависимых больных основной группы на фоне комплексного лечения удалось отменить преднизолон.

Из 7 обследованных в катамнезе больных основной группы у 6 человек наблюдались рецидивы желтух, двое больных умерли от декомпенсированного цирроза печени. Из 7 обследованных в катамнезе больных контрольной группы у 3 человек наблюдалась повторная желтуха и формирование цирроза печени, двое больных умерли.

Таким образом, у больных с холестатическим вариантом течения ХАГ плазмаферез лишь в части случаев способствует снижению желтухи и кожного зуда, однако, не влияет на течение и активность основного заболевания.

Абсолютных противопоказаний к применению плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ, у больных с холестатическим вариантом течения ОВГ и ХАГ не выявлено.

Наиболее часто встречающиеся осложнения (озноб, субфеб-рильная температура) связаны с применением раствора альбумина.

Таким образом, проведенные исследования показали, что плазмаферез является эффективным методом лечения больных с тяжелым течением ОВГ, с холестатическим вариантом течения ОБГ и ХАГ.

вывод ы

1. Показаниями к применению плазмафереза у больных вирусными гепатитами являются: тяжелое течение острого вирусного гепатита, холестатическии вариант течения острого вирусного гепатита, холестатическии вариант течения хронического активного гепатита.

Противопоказаний для проведения плазмафереза у больных вирусными гепатитами не выявлено.

2. Плазмаферез у больных с тяжелым течением ОВГ должен проводиться с появлением первых признаков тяжелого состояния.

3. Применение плазмафереза у больных с тяжелым течением ОВГ не позже 4-го дня тяжелого состояния приводило к быстрому снижению выраженности симптомов интоксикации, уменьшало продолжительность интоксикации и желтухи, предупреждало развитие печеночной энцефалопатии и летального исхода, способствовало снижению затрат на дорогостоящие и остродефицитные лекарственные препараты. Применение плазмафереза в поздние сроки тяжелого состояния снижало его терапевтическую эффективность и лишь в части случаев предотвращало развитие печеночной энцефалопатии. У больных с ОПЭ-3-4 стадии плазмаферез оказался неэффективным независимо от количества удаленной плазмы. Снижения количества форменных элементов крови и уровня общего белка крови после проведения плазмафереза не выявлено.

Критерием эффективности ПФ является положительная дина-

мика клинических симптомов интоксикации.

4. Применение плазмафереза в комплексной терапии больных с холестатическим вариантом течения ОВГ приводило к быстрому снижению билирубина и холестерина, уменьшению желтухи и кожного зуда, позволяло избежать назначения кортикос-тероидов. Снижения количества форменных элементов крови и уровня общего белка крови после проведения плазмафереза не выявлено.

Критерием эффективности ПФ является положительная динамика клинико-биохимических признаков холестаза.

5. Применение плазмафереза у больных с холестатическим вариантом течения ХАГ лишь в части случаев способствовало снижению желтухи, уменьшению уровня билирубина, однако, не влияло на течение и активность заболевания, не предотвращало развития осложнений, рецидивов и летального исхода.

Практические рекомендации по методике применения плазмафереза у больных вирусными гепатитами

1. У больных с тяжелым течением ОВГ за сеанс плазмафереза удалять от 600 до 900 мл плазмы (28% ОЦП, 15% ОЦК). Заместительную терапию проводить раствором глюкозы, реополиг-люкином, полиионными растворами. Восполнение белковых потерь осуществлять адекватным количеством раствора альбумина. Применение свежезамороженной плазмы должно определяться длительностью тяжелого состояния, наличием осложнений (ОПЭ, кровотечение, отеки), уровнем общего белка и альбуминов в крови, уровнем протромбинового индекса.

2. Плазмаферез у больных с холестатическим вариантом

течения ОВГ следует проводить 2 раза в неделю с удалением за сеанс от 900 до 1200 мл плазмы (33% ОВД. 18% ОЦК). Заместительную терапию проводить раствором глюкозы, реополиглюки-ном, полиионными растворами, альбумином.

3. Плазмаферез у больных с холестатическим вариантом течения ХАТ может проводиться 1-2 раза в неделю (в зависимости от течения заболевания и наличия осложнений) с удалением за сеанс от 600 до 900 мл плазмы (27% ОЦП, 15% ОЦК). Заместитульную терапию проводить раствором глюкозы, реопо-лиглюкином, полиионными растворами, адекватным количеством раствора альбумина (сообразно его количеству в удаленной плазме). При выраженной диспротеинемии и тромбогеморрагичес-ком синдроме использовать введение свежезамороженной плазмы.

4. Для проведения сеансов ПФ использовать либо имеющуюся катетеризированную центральную вену, либо пунктировать иглой гемакона кубитальную вену, в нее же производить возврат форменных элементов крови и проводить заместительную терапию.

СПИСОК опубликованных работ 1. Кокорева Л.Н., Ахрамеева Н.А., Габрилович Д.И. Кли-нико-иммунологическая оценка эффективности интерферона при хронических формах гепатита В // В кн: Эпидемиология, микробиология и иммунология бактериальных и вирусных инфекций. Тез.докл.областной научной конференции молодых ученых. Ростов-на-Дону, 1989. - С.72-74.

г. Ахрамеева Н.А., Рязанцева М.А. Применив плазмафереза в комплексной терапии больных вирусными гепатитами //

Актуальные вопросы эпидемиологии и инфекционных болезней. Тез.докл.конференции молодых ученых. - Астрахань, 1992. -С.26-29.

3. Рязанцева М.А., Ахрамеева H.A. Влияние активности ферментов детоксикации у больных острым вирусным гепатитом В // Актуальные вопросы эпидемиологии и инфекционных болезней. Тез.докл.конференции молодых ученых. - Астрахань, 1992. -С.40-42.