Применение нуклеината натрия в комплексном лечении больных раком молочной железы IIB-IIIA стадии

Павлова, Ирина Николаевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Применение нуклеината натрия в комплексном лечении больных раком молочной железы IIB-IIIA стадии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Павлова, Ирина Николаевна Ростов-на-Дону 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение нуклеината натрия в комплексном лечении больных раком молочной железы IIB-IIIA стадии

На правах рукописи

/' V: с /.

ПАВЛОВА Ирина Николаевна

ПРИМЕНЕНИЕ НУКЛЕИНАТА НАТРИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПВ-ША СТАДИИ

14.01.12- Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-8 ДЕК 2011

Ростов-на-Дону, 2011

005005508

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА НА КАФЕДРЕ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ХИРУРГИИ И ОНКОЛОГИИ В ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. В.И. РАЗУМОВСКОГО МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ольга Михайловна Конопацкова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Елена Юрьевна Златник доктор медицинских наук, профессор Роман Александрович Хвастунов

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Мин-здравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ректор - В.М.Попков)

Ведущая организация:

Астраханская государственная медицинская академия

о о

Автореферат разослан «»

2011г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Рак молочной железы остается наиболее распространенным заболеванием у женщин, как в мире, так и в России (Аксель Е.М.,2009; Давыдов М.И. с соавт.,2009; Broedess M.J. et al.,2007; Gairard В. et al.2006; Grenlee R. et al.,2000). В Российской Федерации, в течение последних десяти лет, на долю рака молочной железы приходится 20-25% всех злокачественных новообразований. Заболеваемость в 2007г. составила 42,7 на 100000 жителей. Число пациенток с распространенным опухолевым процессом, для достижения максимального эффекта у которых необходимо комплексное или комбинированное воздействие, остается высоким (в 2007г.-72,3% - Аксель Е.М.,2009). В последние 10 лет в Саратовской области РМЖ занимает первое место в онкологической патологии женщин - 21,1% и не имеет тенденции к снижению. В 2010г. заболеваемость составила 84,7 на 100000 женского населения; в I-II стадии рак был выявлен у 76,3%, в III стадии-у 14,1%, в IV стадии - у 6,6% пациенток.

Биологические особенности рака данной локализации определяют целесообразность комплексного лечения, включающего не только химиио- и гормонотерапию, но и терапию сопровождения. Комплексное лечение РМЖ все чаще дополняется иммунокорригирующими препаратами. Это позволяет добиться снижения частоты осложнений и замедления прогрессирования заболевания (Бережная Н.М.,1999; Борисова А.М.,2000; Ильина Н.И. с со-авт.,2000; Кадагидзе З.Г.,1999; Кампова-Полевая Е.Б. с соавт.,1996; Кузьмина Е.Г.,2003; Латышева Т.В.,2002; Черешнев В.А. с соавт.,2000; Чернецова А.Ф. с соавт.,2004 и др.).

Одним из иммунокорригирующих препаратов является нуклеинат натрия, представляющий собой натриевую соль рибонуклеиновой кислоты. Препарат обладает широким спектром биологической активности: иммуно-модулирующим, метаболическим, детоксицирующим и другими эффектами. В частности, он усиливает продукцию иммуноглобулинов основных классов, интерферона, лизоцима при их дефиците. Под его влиянием в клетках накап-

ливается цАМФ, тормозящий пролиферацию злокачественных клеток и вызывающий активацию иммунокомпетентных клеток (Земсков A.M. с со-авт.,1981; Земсков В.М. с соавт.,1982; Караулов А.В.,1999; Мкртумян А.М.с соавт.,2000). Показаниями для назначения препарата является дефицит любого звена иммунной системы (Караулов А.В.,1999); у него не установлены побочные эффекты. Нуклеинат натрия давно применяется в различных областях медицины: при инфекционных, неврологических, психических, эндокринных, кардиологических заболеваниях (Земсков В.М. с соавт.,1982; Караулов А.В.,1999). Полученные в эксперименте и при клинических исследованиях данные позволили предположить положительный эффект нуклеината натрия при различных вторичных иммунодефицитных состояниях, в том числе и при злокачественных новообразованиях (Земсков A.M. с соавт.,1982). Однако в онкологической практике препарат применялся редко и, в доступной литературе, почти отсутствуют работы по его широкому использованию в комплексной терапии больных злокачественными новообразованиями, в частности, раком молочной железы. С 1998 года была разработана новая технология выпуска нуклеината натрия, основанная на переработке натурального сырья (пекарские дрожжи) - Патент№2244008 от 5.02.2004г. «Усовершен-ствованйе способа получения нуклеината натрия». Новый вариант (биоси-миляр) отличается высокой степенью очистки, снижением белка и балластных веществ (регистрационный номер JICP-003206/07 от 15.10.2007г.). Поэтому препарат и был избран для изучения возможностей его использования в комплексном лечении рака молочной железы в качестве терапии сопровождения.

Цель исследования - улучшить результаты комплексного лечения больных раком молочной железы IIB-IIIA стадии путем применения отечественного иммуномодулятора нуклеината натрия, производимого по новой технологии, в качестве терапии сопровождения.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику иммунного статуса и ряда биохимических пока-

зателей крови больных раком молочной железы НВ-ША стадий при применении нуклеината натрия в комплексном лечении.

2. Оценить клинические результаты комплексного лечения больных раком молочной железы ПВ-ША стадий, получавших нуклеинат натрия в сочетании с полихимиотерапией и больных, которым полихимиотерапия проводилась без применения нуклеината натрия.

3. Предложить схему применения нуклеината натрия, как препарата терапии сопровождения, в комплексном лечении рака молочной железы ПВ-ША стадий.

Научная новизна исследования - впервые показана клиническая и иммунологическая эффективность нуклеината натрия, изготовленного по новой технологии, в комплексном лечении больных раком молочной железы НВ-ША стадий; предложена оригинальная схема применения препарата, определяющая его роль и место в комплексном лечении.

Практическая значимость.

Разработанная в ходе выполнения настоящего исследования схема применения нуклеината натрия в комплексном лечении рака молочной железы ПВ-ША стадий способствует коррекции иммунодефицита и снижению побочных эффектов полихимиотерапии, что вызывает улучшение качества жизни больных. Использование препарата представляется целесообразным в онкологических учреждениях в качестве терапии сопровождения при полихимиотерапии рака молочной железы.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в практическую работу химиотерапевтическо-го отделения ГУЗ Саратовский областной онкологический диспансер №1; химиотерапевтического отделения ГУЗ Саратовский городской онкологический диспансер; онкологического отделения НУЗ Дорожная клиническая больница на станции Саратов II ОАО РЖД

Основное положение, выносимое на защиту.

В результате проведенного исследования обоснована эффективная

схема применения нуклеината натрия в качестве терапии сопровождения при полихимиотерапии у больных раком молочной железы IIB-1IIA стадий.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофар-макологии» (2002); на VII международном конгрессе по иммунореабилита-ции (New York,2001); на III Всероссийской научно конференции «Наноонко-логия» (Саратов,2011), на заседании Саратовского научного общества онкологов (протокол № 355 от 15.04.2010); на научно-практических конференциях молодых специалистов Саратовского медицинского университета (2005,2006,2007,2010гг.); на совместном заседании кафедр факультетской хирургии и онкологии, хирургии и онкологии ФПК и ППС, микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России (протокол № 10 от 6.05.2011).

Публикации. Результаты исследования представлены в 18 печатных работах, из них 6 - в рецензируемых ВАК журналах, а также в одном рационализаторском предложении.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 169 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования и способов лечения, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 72 рисунками. Указатель литературы содержит 272 источника: 172 отечественных и 100 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

и лечения. Эффективность применения нуклеината натрия изучена у 390

больных IIB-IIIA стадиями рака молочной железы, находившихся на лечении

в клинике факультетской хирургии и онкологии Саратовского государственного медицинского университета и онкологическом отделении Дорожной клинической больницы г. Саратова за 2000-2006гг. и состоящих, в последующем, на диспансерном учете пять лет и более. Эффективность применения беталейкина изучена у 18 больных раком молочной железы ША стадии. Результаты обследования пациенток сравнивали с данными, полученными у практически здоровых доноров (40 женщин).

Комплексное лечение, включавшее полихимиотерапию (схемы СМР и АЭ) и иммуномодуляцию с использованием нуклеината натрия, получила 251 больная (основная группа). Группу сравнения составили 139 пациенток (полихимиотерапия без нуклеината натрия). В основной группе 127 (50,3%) пациенток имели стадию НВ (ТЗК0М0), 124 (49,4%) женщины - стадию ША (ТЗМ1М0 - 66-26,3% и ТЗШМО - 58-23,1% больных). В группе сравнения, соответственно, были 43 (30,9%) больных ПВ стадии (ТЗЫОМО) и 96 (69,1%) пациенток с ША стадией (ТЗММО - 53-38,2% больные и ТЗЫ2М0 - 4330,9% человека). Стадии РМЖ оценивали согласно классификации 2007 года (С.-Пб.,2007). Больные обеих групп были идентичны по возрасту, анамнестическим данным и характеристикам опухолевого процесса. Возраст больных варьировал от 21 года до 69 лет. Преобладали пациентки в возрасте от 40 до 59 лет - 264 (67,7%). Изучение анамнеза и анализ выявленных особенностей позволили выделить ряд факторов риска заболеваний молочной железы в обследуемой группе пациенток: заболевания гениталий (78,5%); аборты в анамнезе (71,8%); ожирение (54,4%); наследственная предрасположенность (11,1%); заболевания щитовидной железы (9,2%). Несколько чаще рак локализовался в правой молочной железе - у 202 (51,8%) больных. В обеих группах чаще поражался верхне-наружный квадрант у 255 (65,4%) больных. Диагноз до операции верифицировали цитологическим методом. Информативность цитологического метода на дооперационном этапе составила 96,5%. При гистологическом исследовании у больных обеих групп преобладал про-

токовый ифильтрирующий рак. В основной группе он констатирован у 191

(76,1%) женщин, а в группе сравнения - у 105 (75,5%) пациенток.

Методы исследования. При дооперационном обследовании больных применяли рутинные методы (визуапьно-пальпаторный, бесконтрастную маммографию, УЗИ молочных желез, тонкоигольную аспирационную биопсию, цитологическое исследование пунктатов из опухоли и увеличенных лимфатических узлов). Для уточнения стадии заболевания использовали рентгенографию легких, УЗИ печени и зон регионарного распространения; компьютерную томографию, ядерно-магнитный резонанс, сцинтиграфию скелета, ЭКГ и др. Экспрессию рецепторов гормонов (ER,PR,HER-2/neu) устанавливали с помощью иммуногистохимии. Изучали референтные величины показателей гемограмм, полученные при исследовании крови на автоматическом анализаторе Mindray ВС-3200. Результаты биохимических исследований получены на многоканальном фотометре Clima-15. Иммунологическое обследование включало: определение субпопуляционного состава лимфоцитов (CD3+-,CD4+-,CD8+-,CD20+-,CD25+-KneTKH) периферической крови методом прямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител на проточном цитофлюориметре; ИРИ рассчитывали по отношению значений CD4+- к С08+-клеткам. Определение Ig A, G, М проводили методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.

Всем пациенткам проводился иммуномониторинг: исходные данные получали при первичном обследовании, затем иммунологические показатели исследовали через 7-10 дней после окончания каждого курса ПХТ и через три месяца после завершения комплексного лечения. Диспансерное наблюдение осуществлялось в течение пяти лет с контрольным иммунологическим обследованием один раз в 6 месяцев.

План лечения определял онкоконсилиум с обязательным участием иммунолога. Больным проводилось комплексное лечение, включающее полихимиотерапию и операцию. Оперативное пособие у всех больных было идентичным - выполнялась мастэктомия по Маддену. Полихимиотерапия проводилась по схеме CMF: циклофосфан 100мг/м2 в/м с 1 по 14 день, метотрексат

40мг/м2 в 1 и 8 день, 5-фторурацил 600 мг/м2 в 1 и 8 день. Интервал между курсами составлял две недели. Проводили три курса НПХТ и три курса АПХТ. Операцию выполняли через 10-14 дней после окончания третьего курса НПХТ. Через 7-10 дней после операции начинали АПХТ. Нуклеинат натрия назначали по следующей схеме: 0,5мг 3 раза в день после еды на 1,2,3,4 и 8,9,10,11 дни проведения химиотерапии по схеме CMF. В другой группе полихимиотерапию проводили по схеме AD: доксорубицин 50мг/м2 внутривенно в первый день; таксотер 75мг/м2 внутривенно в первый день (инфузия в течение часа). Перерыв между курсами три недели. Выполнялось три курса НПХТ и три курса АПХТ. Операцию также выполняли через 10-14 дней после окончания третьего курса НПХТ, а через 7-10 дней после операции начинали АПХТ. Нуклеинат натрия при данной схеме химиотерапии назначали по 0,5мг 3 раза в день, с 1 по 8 дни каждого курса.

С целью сопоставления иммунологической эффективности нуклеината натрия с другими иммуномодуляторами при проведении полихимиотерапии по схеме AD больным РМЖ IIIA стадии с лейкопенией II-IV степени назначали беталейкин по схеме: 15-20нг/кг массы тела, внутривенно, капельно, на 500мл изотонического 0,9% раствора натрия хлорида. Вводили ежедневно в течение пяти дней с оценкой иммунного статуса в динамике, всего 6 курсов.

Качество жизни больных определяли по шкале ВОЗ - ECOG: 0- нормальная активность; 1- есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию; 2 - больные 50% дневного времени проводят вне постели, но иногда нуждаются в отдыхе; 3 - нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени; 4 - не способен обслуживать себя, прикован к постели.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакетов программ Statistica version 6.0 (StatSoft.USA). Оценку соответствия законов распределения исследуемых случайных величин закону нормального распределения осуществляли путем расчета основных числовых характеристик выборки и сопоставления значений среднего арифметического

и медианы. Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием ^критерия Стьюдента для независимых выборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Обоснование схемы применения нуклеината натрия. Были проведены исследования по оптимизации схемы введения препарата при конкретном варианте полихимиотерапии. Для уточнения характера и скорости изменений в крови обследовано 40 доноров, получавших нуклеинат натрия по 0,5мг три раза в день в течение одного дня. Оценивали содержание лейкоцитов и лимфоцитов (поскольку они являются основной «точкой приложения» нуклеината натрия). Наибольший уровень лейкоцитов отмечен на 48 часу после приема препарата, после чего начинается его снижение. Уровень лимфоцитов начинает подниматься через 6 часов, достигая пика к 60 часу. Чтобы уточнить характер и скорость изменений в системе крови у 30 больных раком молочной железы ИВ и ША стадии осуществляли ежедневный анализ крови на протяжении 16 суток с момента начала неоадъювантной полихимиотерапии по схеме СМР. Снижение уровня лейкоцитов начиналось через 12, а лимфоцитов - через 3 суток. Такие результаты позволили нам предположить, что при схеме СМР наиболее рациональным является применение нуклеината натрия в 1,2,3,4, и 8,9,10,11 дни лечения.

Для поверки выдвинутой гипотезы были проведены аналогичные исследования уровней лейкоцитов и лимфоцитов у 30 больных, которым включили нуклеинат натрия в полихимиотерапию по схеме СМР. При этом наблюдались сходные изменения содержания лейкоцитов и лимфоцитов в новых условиях лекарственной терапии. Констатируется уменьшение степени сдвигов каждого показателя, а также сокращение периода спада и ускорение восстановительного процесса. Полученные результаты послужили лабораторным обоснованием целесообразности предлагаемой схемы применения нуклеината натрия.

Влияние нуклеината натрия на динамику иммунологических и биохимических показателей больных раком молочной железы, получавших полихимиотерапию по схеме СМЕ. Больные раком молочной железы НВ стадии были разделены на две группы: 127 больным проводили полихимиотерапию с применением нуклеината натрия (группа С), 43 больным - без нуклеината натрия (группа А). Больные с более распространенной стадией заболевания (ША) также были разделены на две группы: получавшую и не получавшую нуклеинат натрия (Б и В соответственно). Клинико-лабораторные, иммунологические и биохимические параметры в динамике лечения и при длительном иммуномониторинге сравнивали с данными здоровых доноров (40 человек).

Установлено, что у больных РМЖ НВ стадии биохимические показатели - билирубин (24,5±5,5мкмоль/л),АлАт(51±12ед/л),АсАТ(52±10ед/л) -были статистически достоверно выше нормы, отмечена гипопротеинемия (57±5,5г/л). Оценка иммунного статуса при ПВ стадии выявила снижение абсолютных значений СБ4+-клеток и повышение значений СВ25+-клеток. В гуморальном звене иммунитета достоверных изменений не обнаружено. У больных с ША стадией иммунологические показатели более существенно снижены по сравнению с донорскими, чем при НВ: 10 и 6 показателей соответственно (таблица 1).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика показателен больных _раком молочной железы IIB и ША стадий

Стадия РМЖ Общий анализ крови Биохимия Показатели клеточного иммунитета Показатели гуморального иммунитета

% х10"/л

ПВ Т Билирубин, АЛаТ, АСаТ CD25+

4 Общий белок CD4+

ША Т Билирубин, АЛаТ, АСаТ CD25+

1 Тромбоциты Общий белок CD3+ CD4+ CD3+ CD4+ CD20+

Примечание. | - повышение показателя; | - снижение показателя.

В процессе полихимиотерапии изменения показателей иммунного статуса усиливались, но в разной степени у больных каждой подгруппы (таблица 2).

Установлено, что у больных РМЖ ПВ стадии в процессе проведения ПХТ по схеме СМР прогнозируемые иммунологические изменения значительно смягчаются при добавлении в лечение больных нуклеината натрия. Прежде всего, это касается показателей клеточного звена иммунитета, в частности, уровней СОЗ+- и С04*-лимфоцитов, а также ИРИ, а из гуморальных факторов - Неблагоприятные изменения иммунологических показателей в виде снижения содержания СОЗ+- и С04+-клеток на фоне возрастания СБ8+-клеток, сопровождавшегося снижением ИРИ, наблюдалось в обеих группах (основной С и сравнения А), однако, в основной они были не столь выраженными и продолжительными. Так, у больных, получавших нуклеинат натрия, после 3-го и после 6-го курсов ПХТ отмечено статистически значимо более высокое количество Т-лимфоцитов, чем у больных группы А (Р<0,05).

Таблица 2.

Влияние нуклеината натрия на динамику показателей клеточного иммунитета у больных РМЖ при ПХТ по схеме СМР

Ста дня Группы Этап Значения показателей (%)

СБЗ+ СБ4+ СБ8+ ИРИ

НВ А пхт-нн До лечения 64,1±6,7 32,0±3,2 24,1±1,4 1,33±0,1

1-й курс 60,5±2,5 23,1±2,2* 28,2±1,2* 0,82±0,08*

3-й курс 42,0±4,3 * * * 22,5±2,2* 23,0±2,0 1,0±0,06

6-й курс 45,2±3,1 * ** 21,9±2,4 * ** 20,0±2,1 1,12±0,09**

с ПХТ+ нн До лечения 64,0±2,5 32,2±2,5 24,0±1,4 1,34±0,12

1-й курс 62,1±1,6 29,1±2,0 27,6±1,1* 1,05±0Д5

Продолжение таблицы 2

3-й курс 56,2±2,7 26,9±1,9* 24,0±1,9 1,12±0,07

6-й курс 53,4±2,7 * ** 31±2,6** 22,1±1,9 1,4±0,1**

ША В ПХТ- нн До лечения 51,2±3,6 25,0±1,9 28,7±1,5 0,84±0,06

1-й курс 45,5±3,7 20,5±1,5 24,1±1,5* 0,85±0,08

3-й курс 33,0±4,9* 16,1±2,0* 20,0±1,7* 0,8±0,06

6-й курс 29,1±3,2 * ** 15,0±2,2* 21,1±1,9* 0,71±0,05

Б ПХТ+ нн До лечения 51,0±2,8 25,0±2,8 28,5±2,0 0,87±0,08

1-й курс 46,5±2,0 24,0±1,9 27,0±2,2 0,89±0,11

3-й курс 39,5±2,8* 18,0±1,8* 23,0±1,9* 0,78±0,05

6-й курс 42,0±2,7 * ** 20,0±2,0 21,5±1,8* 0,92±0,06

Примечание. * - статистически достоверные отличия от исходных данных (Р<0,05); ** -статистически достоверные различия между подгруппами в пределах одной стадии.

Применение иммуномодулятора предотвращает снижение уровня С04+-клеток после первого курса, регистрируемое у больных группы А, при этом после окончания шести курсов ПХТ отмечается статистически достоверно более высокое содержание СЭЗ+- и СЭ4+-клеток у больных группы С по сравнению с больными группы А (Р<0,05). Дисбаланс содержания лимфоцитов иммунорегуляторных субпопуляций, который характеризуется низким значением ИРИ, наблюдается у больных обеих групп, однако, он менее выражен у больных группы С за счет статистически достоверно более высокого содержания Т-клеток, экспрессирующих СБ4+. К 3-6 курсам у больных, получавших нуклеинат натрия, уровни СБ8+-клеток возвращаются к исходным; после 6-го курса ИРИ статистически достоверно выше, чем в контроле.

Содержание сывороточного статистически достоверно снижается у

больных, не получавших нуклеинат натрия, и остается стабильным при применении иммуномодулятора.

При более распространенной стадии заболевания (ША) и применении той же схемы ПХТ в сопровождении введения нуклеината натрия были получены сходные результаты (таблица 2). Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса у больных групп В и Б показала менее выраженное снижение показателей клеточного иммунитета при лечении с применением нуклеината натрия. Так, уровень СЭЗ+-клеток в группе В снизился в течение 6 курсов химиотерапии в 1,75 раза, а в группе Б - только в 1,2 раза, между значениями отмечены статистически достоверные различия (Р<0,05). Уровень С04+-клеток в группе Б был статистически достоверно снижен только после 3-го курса ПХТ, а в группе В после 3-6-го курсов ПХТ, что позволяет говорить о возможности предотвращения глубокого и длительного угнетения этого важнейшего показателя клеточного иммунитета под действием нуклеината натрия (таблица 2). Разнонаправленная динамика ИРИ у больных групп, получавших и не получавших нуклеинат натрия (тенденция к повышению и к снижению соответственно), также иллюстрирует позитивное действие препарата.

У больных с ША стадией полихимиотерапия по схеме СМР вызывает негативные изменения уровней иммуноглобулинов, причем, не только 1§0, но и 1§А. Их количество у больных группы В статистически достоверно снижались, начиная с первого курса и до конца исследования; при этом в группе Б снижение уровня было транзиторным (после третьего курса) с последующим восстановлением, а содержание ^А не менялось.

Итак, у больных раком молочной железы как ПВ, так и ША стадии при проведении многокурсовой полихимиотерапии по схеме СМР в сопровождении иммунокоррекции нуклеинатом натрия отмечается менее выраженное снижение показателей иммунитета, чем при проведении полихимиотерапии без использования иммунопрепарата, что свидетельствует о его положительном эффекте при данной патологии.

Данные мониторинга, проведенного через три и пять лет после лечения у больных этих же групп свидетельствуют о продолжающемся улучшении иммунологического и клинического состояния пациенток; при этом более быстрая динамика и более благоприятные изменения наблюдались у больных, получавших нуклеинат натрия. Так, у больных, лечившихся с применением иммуномодулятора статистически достоверно более высокие уровни СЭЗ+- и С04+-клеток (как по сравнению с временем окончания полихимиотерапии, так и по сравнению с данными групп сравнения) определялись через три года мониторинга; различия сохранялись и через пять лет. Такие различия выявлены между основными группами и группами сравнения в обеих исследованных стадиях заболевания (ПВ и ША).

Таким образом, при мониторинге пациенток, получавших нуклеинат натрия на фоне полихимиотерапии по схеме СМР показано неуклонное восстановление параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, статистически достоверное по Т-лимфоцитам, включая хелперно-индукторные (С04+-клетки), которые являются важнейшим фактором клеточного иммунитета и наиболее резко угнетаются как при самой онкопатоло-гии, так и при проведении химиотерапии. Остальные изученные показатели клеточного и гуморального иммунитета после транзиторного снижения восстанавливались у больных всех групп. Особенно демонстративны различия в динамике мониторинга у больных ША стадии.

Влияние нуклеината натрия на динамику иммунологических показателей больных раком молочной железы, получавших полихимиотерапию по схеме АБ. Одной из основных проблем химиотерапии злокачественных опухолей является достижение снижения токсичности препаратов при сохранении их эффективности. К сожалению, высокоэффективные цитоста-тики, например, схема АО, обладают выраженным иммунодепрессивным действием (таблица 3). У больных стадии ША применение такой схемы приводит к снижению уровня Т-лимфоцитов (СОЗ+-клетки) в 2,4 раза, которое

происходит преимущественно за счет С04+-клеток (I группа). Их количество

начинает падать уже после первого курса и продолжает в течение всех шести; при этом ИРИ снижается до 0,7±0,1. Схема АЭ приводит также к угнетению гуморального звена: к окончанию полихимиотерапии, у больных группы сравнения наблюдается двукратное снижение ^А (с 1,4±0,12г/л до 0,7±0,08г/л), уровень остается на низких значениях. Применение нуклеи-ната натрия позволяет снизить выраженность такой негативной динамики показателей иммунного статуса (таблица 3, II группа). После первого курса полихимиотерапии угнетения параметров клеточного иммунитета не наступает, уровень С04+-клеток был статистически достоверно выше, чем в I группе, такие различия сохраняются и после третьего курса. Количество СОЗ+-клеток после 3-6 курсов у больных, получавших нуклеинат натрия, статистически достоверно выше, чем при его отсутствии (таблица 3). Во II группе отмечена тенденция к снижению уровня ^М и возрастанию уровня 1§С, который после шести курсов был выше, чем в I группе (11,8±0,3г/л и 7,1±0,1г/л соответственно; Р<0,05).

Таблица 3.

Влияние нуклеината натрия на динамику показателей клеточного иммунитета у больных РМЖ при ПХТ по схеме АР

Группы больных Этап исследования Показатели (%)

СБЗ+ СБ 4+ СБ8+

I ПХТ-НН До лечения 52,2±2,2 24,2±2,0 27,0±1,2

1-й курс 41,1±2,9* 19,0±1,6* ** 26,1±2,3

3-й курс 25,0±2,7* ** 12,2±2,3* ** 17,0±1,8* **

6-й курс 22,2±2,5* ** 15,3±2,1* 22,1±2,0*

II ПХТ+НН До лечения 52,3±2,4 24,3±2,5 27,3±1,4

1-й курс 47,1±2,8 26,0±1,7** 26,8±2,6

3-й курс 42,0±3,0* ** 22,2±1,8** 25,0±1,9**

6-й курс 38,2±2,1* ** 18,2±2,0* 22,1±1,9*

Примечание. * - статистически достоверные отличия от исходных данных (Р<0,05); ** -статистически достоверные различия между подгруппами.

Данные, полученные при иммуномониторинге больных, пролеченных по схеме АО, показали, что в I группе уровень СБЗ+-клеток в динамике постепенно повышался, достигая максимума через год (51,0±1,9%). У больных II группы его значения уже через три месяца статистически достоверно превышали показатели больных I группы (46,1±2,0% и 40±2,3% соответственно, Р<0,05), продолжая возрастать через год, три и пять лет; уровень С04+-клеток имел аналогичную динамику. Содержание уже через три месяца после окончания лечения группе больных, получавших иммуномодулятор, достоверно превышало показатели группы сравнения (9,9±0,8г/л и 7,0±0,95г/л; Р<0,05) и оставалось стабильным в процессе иммуномониторин-га.

Итак, нуклеинат натрия способствует восстановлению показателей клеточного и гуморального иммунитета как при полихимиотерапии по схеме АБ, так и при длительном мониторинге после ее проведения у больных раком молочной железы ША стадии. Результаты сходны с полученными при использовании схемы СМБ, несмотря на более токсичную схему (АЭ).

Влияние нуклеината натрия на динамику биохимических показателей больных раком молочной железы, получавших полихимиотерапии. Результаты исследования гематологических и биохимических показателей при обеих схемах ПХТ свидетельствуют о многогранном положительном действии препарата. Так, у больных основных групп, наблюдается более быстрая, по сравнению с контролем, нормализация содержания общего белка; статистически значимо улучшаются показатели билирубина и трансами-наз (от трех месяцев до года после окончания лечения), что говорит о снижении токсических проявлений ПХТ (таблица 4).

Таблица 4.

Динамика показателей гомеостаза у обследуемых больных

Группы и число больных Показатели / Срок наблюдения (абс.число/%)

Гемоглобин (анемия) Общий белок (гипопро-теинемия) Билирубин (гипербили-рубинэмия) Трансами-назы (повышение)

После ПХТ Через год После ПХТ Через год После ПХТ Через год После ПХТ Через год

ПХТ+НН (251) 97 38,6 % 12 4,8% 88 35% 2 0,8% 79 34,5 % 0 200 79,7% 27 10,8 %

ПХТ-НН (139) 102 73,3 % 37 26,6 % 98 70,5 % 16 11,5% 78 56,1 % 11 7,9% 127 91,4% 59 42,4 %

Влияние нуклеината натрия на развитие побочных реакций полихимиотерапии, продолжительность и качество жизни больных. Применение нуклеината натрия позволило значительно уменьшить частоту и выраженность осложнений ПХТ. Так, лейкопения 1 степени у пациенток без терапии сопровождения констатирована в 29,1%, а при использовании нуклеината натрия - в 19,8%; лейкопения 2 степени, в 41,4% и 9,6% наблюдений соответственно. Эметогенные осложнения II степени при химиотерапии без терапии сопровождения наблюдались у 37,3%, а при назначении нуклеината натрия - у 19,7% больных. Эти данные также подтверждают целесообразность использования нуклеината натрия при каждом курсе полихимиотерапии, тем более что собственных побочных реакций у него не установлено.

Длительное наблюдение за состоянием больных, получавших и не получавших нуклеинат натрия, после проведенного лечения показало, что среди больных с ПВ стадией пять лет прожили 85%, и 72,1% больных соответственно. У больных с IIIА стадией эти показатели составляли 81,6% против

66,6% соответственно (СМР) и 85,3% против 69,3% соответственно (АО). Та-

ким образом, применение нуклеината натрия, в качестве терапии сопровождения, способствовало улучшению отдаленных результатов.

Еще одним подтверждением целесообразности применения нуклеината натрия является показатель качества жизни пациенток после окончания лечения по шкале ВОЗ-ЕССЮ, прослеженный в течение трех лет. Основная масса больных (215 человек - 85,6%) в группе, принимавших нуклеинат натрия чувствовала себя удовлетворительно и продолжала активную жизнь, обслуживая не только себя, но и свою семью - ЕСОй 0-1. В группе, где нуклеинат натрия не назначали ЕСОв 0-1 констатирован у 89 пациенток (64%). В группах, где пациентки принимали нуклеинат натрия, ЕСОй 2-3 был менее выражен (36 больных - 14,4%), чем в группе сравнения (50 человек - 36%).

Сравнительная оценка эффекта нуклеината натрия и беталейкина (как препарата, предназначенного для коррекции лейкопении, возникающей при проведении полихимиотерапии), выполненная у 18 больных РМЖ ША стадии с токсической лейкопенией 11-1У степени, развившейся после первого курса полихимиотерапии по схеме АО, показала отсутствие статистически достоверных различий уровней С03+-,СЭ4+-,С08+-клеток, ^А, у

больных, получавших эти препараты в качестве терапии сопровождения. При этом содержание лейкоцитов было выше при использовании беталейкина. Оценка побочных эффектов и осложнений при лечении беталейкином у 17 пациенток (94,4%) показала развитие головной боли (94,4% больных), озноба (88,8% человек), повышения температуры тела до 39° (88,7% пациенток). Учитывая полученные результаты, в сходных клинических ситуациях, больным без выраженной лейкопении предпочтительнее назначение нуклеината натрия, как препарата, не проявляющего побочных эффектов. Наряду с этим, медико-экономическая характеристика нуклеината натрия также делает его

препаратом выбора для иммунотропной терапии сопровождения у больных РМЖ, получающих полихимиотерапию. Результаты сравнительной оценки затрат при лечении больных IIB и IIIA стадиями показали, что при лечении с применением нуклеината натрия затраты на курс не превышают 804 рубля, а эффективность схемы отличается в положительную сторону от беталейкина: препарат вводится per os, продолжительность курса лечения меньше, имму-номодулирующий эффект является сходным.

Таким образом, применение нуклеината натрия способствует уменьшению токсичности полихимиотерапии, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, коррекции ряда параметров иммунитета, в результате чего при терапии сопровождения этим препаратом возможно выполнение программы химиотерапевтического лечения, что приводит к повышению продолжительности и качества жизни у больных раком молочной железы.

ВЫВОДЫ

1. Показана возможность проведения эффективной иммунокоррекции клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных местно-распространенным раком молочной железы (стадии IIB-T3N0M0 и IIIA-T3N1M0, T3N2M0), получающих длительную полихимиотерапию, с помощью нуклеината натрия, произведенного по новой технологии.

2. Иммунокорригирующее действие нуклеината натрия на фоне полихимиотерапии по схемам CMF и AD проявилось в замедлении снижения показателей клеточного (CD3+-,CD4+-,CD8+-mieTKii) и гуморального (CD20+-клетки, IgA, IgG) иммунитета по отношению к группе сравнения, а также в их стабилизации в период лечения, и ускорения восстановления до исходных цифр или до нормы после окончания противоопухолевой терапии.

3. Введение нуклеината натрия больным в процессе полихимиотерапии по схемам CMF и AD способствовало положительной динамике ряда

других клинико-лабораториых показателей (эритроциты, тромбоциты, гемоглобин, билирубин, креатинин, общий белок, АлАт, АсАт).

4. Включение нуклеината натрия в курс лечения больных с местно-распространенным раком молочной железы приводит к уменьшению частоты осложнений полихимиотерапии: лейкопения 2 степени отмечена у 9,6% (против 41,4% в группе сравнения); эметогенные осложнения II степени-у 19,7% (против 37,3% в группе сравнения) больных.

5. Применение нуклеината натрия при полихимиотерапии по схеме СМР привело к повышению трехлетней выживаемости с 90,6% до 97,2% у больных с ПВ стадией, с 90,4% до 95,9% при ША стадии. Пятилетняя выживаемость у этих больных возросла с 72,1% до 85% и с 66,6% до 81,6%, соответственно. У больных с ША стадией, получавших полихимиотерапию по схеме АО, трехлетняя выживаемость при добавлении нуклеината натрия повысилась с 86,7% до 92%, а пятилетняя - с 69,3% до 85,3%.

6. У больных, принимавших нуклеинат натрия, отмечен более высокий уровень качества жизни - ЕССЮ 0-1 у 85,9%, против 64% в группе сравнения.

7. В процессе исследования обоснована оптимальная схема применения нуклеината натрия: 0,5мг 3 раза в день после еды на 1,2,3,4 и 8,9,10,11 дни проведения химиотерапии по схеме СМБ и с 1 по 8 день при проведении лечения по схеме АБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные при клинических исследованиях данные позволяют отметить положительный эффект нуклеината натрия при раке молочной железы стадий НВ (ТЗШМО) и ША (ТЗШМО, ТЗЫ2М0), поэтому он может быть рекомендован для применения в комплексном лечении этой категории больных, в качестве терапии сопровождения.

2. Рекомендуется следующая схема применения нуклеината натрия в комплексной терапии рака молочной железы: 0,5мг 3 раза в день после еды на 1,2,3,4 и 8,9,10,11 дни проведения полихимиотерапии по схеме CMF и с 1 по 8 дни при проведении лечения по схеме AD.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.Я.Дмитриев, И.Н.Павлова, Т.Н.Фроленкова. Иммунный статус больных раком молочной железы //Актуальные вопросы онкологии: Тезисы докладов международной научной конференции.-Саратов.-1998- С.5.

2. Т.А.Куницына, А.Н.Тахтамыш, И.Н.Павлова. Иммуномодули-рующая терапия у больных раком молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация.-1999.- №2.-С.60.

3. И.Н.Павлова, Е.П.Репина Иммунный статус и отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы // Материалы юбилейной научной конференции молодых ученых Саратовского медицинского университе-та.-Саратов.-1999 - Ч.П.-С. 15-17.

4. И.Н.Павлова, Е.П.Репина, Т.А.Федорова. Возможности иммуно-коррекции в процессе лечения больных раком молочной железы //Паллиативная медицина и реабилитация.-2000.-№ 1-2.-С.75.

5. И.Н.Павлова, Т.Н.Мальчикова. Иммуномониторинг при билатеральном раке молочной железы/ //Паллиативная медицина и реаби-литация.-2000.-№ 1-2.-С.76.

6. С.И.Ушакова, Д.В.Самсонов, Г.М.Евдокимов, И.Н.Павлова и др. Иммунологический статус больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы // Материалы VII международного конгресса по иммуноре-абилитации.-ISS № 1562-3629.- International journal of immunoreabilitation.-New York.-2001 .-№1 .-С. 187.

7. Т.А.Куницына, А.Н.Тахтамыш, И.Н.Павлова. Применение иммуно-модулирующей терапии у больных метастатическим раком молочной железы

//Проблемы паллиативной помощи в онкологии: Антология научных публи-каций.-Т.1-Н.-М.-2002.-С.165.

8. Ю.Я.Дмитриев, И.Н.Павлова, С.П.Воронин. Применение нуклеи-ната натрия на фоне полихимиотерапии // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Тезисы докладов 5 конгресса. -М.-2002.-С.144.

9. Ю.Я.Дмитриев, И.Н.Павлова, Т.А.Федорова и др. Иммуномонито-ринг онкологических больных //Современные технологии в онкологии: Материалы У1 Всероссийского съезда онкологов.-Ростов-на-Дону.-2005.-Т.2,-С.307-308.

10. Т.Д.Селезнева, Т.Н.Попова, И.Н.Павлова, Е.И.Пшеничная. Иммунитет у больных с первично-множественными синхронными злокачественными новообразованиями молочной железы // X Российский онкологический конгресс.-М.-2006.-С. 178-179.

11. Павлова И.Н. Коррекция иммунологического статуса при раке молочной железы //В кн. «Современное состояние проблемы диагностики и лечения больных раком молочной железы».-Учебное пособие.-Саратов.-2006,-С.107-113.

12. О.М.Конопацкова, И.Н.Павлова. Применение нуклеината натрия у больных раком молочной железы в процессе химиотерапии/ //Применение высоких технологий в диагностике и лечении рака молочной железы: Материалы российской научно-практической конференции.-М.-2006.-С.74-75.

13. И.Н.Павлова, Е.И.Пшеничная. Динамика иммунологических показателей у больных раком молочной железы на фоне применения нуклеината натрия //Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы 67 научно-практической конференции студентов и молодых специалистов СГМУ,-Саратов.-2006.-С152-153.

14. В.Ю.Барсуков, В.Н.Плохов, Н.П.Чеснокова, И.Н.Павлова Закономерности нарушений активности клеточного звена иммунитета в ди-

намике заболевания раком молочной железы //Вестник Волгоградского медицинского университета.-2007.-№4.-С.59-63.

15. О.М.Конопацкова, И.Н.Павлова. Нуклеинат натрия в лечении больных раком молочной железы //Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа: УП съезд онкологов России.-М.-2009.-Т.1.-С.169.

16. И.Н.Павлова, О.М.Конопацкова. Применение нуклеината натрия для лечения больных раком молочной железы на фоне полихимиотерапии/ //Рацпредложение № 2800 от 28.04.2009.

17. И.Н.Павлова, О.М.Конопацкова, Т.А.Федорова. Отдаленные результаты применения наноразмерных олигонуклеотидов нуклеината натрия у больных местнораспространенным раком молочной железы //CapaTOB.-2011.-ntsr.info/nor/structure/sections/inedical-biologic/6706.htiri.

18.И.Н.Павлова, О.М.Конопацкова, Т.А.Федорова. Отдаленные результаты применения наноразмерных олигонуклеотидов нуклеината натрия у больных местнораспространенным раком молочной железы //Российский биотерапевтический журнал.-2011.-№ 4.-С.24.

Список сокращений

АПХТ - адъювантная полихимиотерапия

НПХТ - неоадъювантная полихимиотерапия

НН - нуклеинат натрия

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

Ц-АМФ - цикло-адезинмонофосфат

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л, Заказ № 2427. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Павлова, Ирина Николаевна :: 2011 :: Ростов-на-Дону

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Некоторые вопросы иммунотерапии больных раком молочной железы (обзор литературы).

ГЛАВА 2. Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования и лечения.

2.2.1 .Методы исследования.

2.2.2.Варианты лечения больных.

ГЛАВА 3. Клинико-иммунологическая характеристика больных раком молочной железы (собственные исследования).

3.1. Общая характеристика биологических параметров больных раком молочной железы ПВ стадии (ТЗЫОМО).

3.2. Общая характеристика биологических параметров больных раком молочной железы ША стадии (Т31\Г1МО, ТЗШМО).

ГЛАВА 4. Обоснование схемы применения нуклеината натрия.

ГЛАВА 5. Динамика клинико-иммунологических параметров в процессе полихимиотерапии по схеме СМБ.

5.1. Динамика иммунологических показателей.

5.2. Динамика других параметров гомеостаза.

5.3. Иммуномониторинг после окончания лечения.

ГЛАВА 6. Динамика показателей в процессе полихимиотерапии по схеме АО.

6.1. Динамика иммунологических показателей.

6.2. Динамика других параметров гомеостаза.

6.3. Иммуномониторинг после окончания лечения.

6.4. Сравнительная характеристика влияния применения беталейкина и нуклеината натрия у больных раком молочной железы ША стадии (ТЗММО, ТЗЫ2М0).

ГЛАВА 7. Осложнения и отдаленные результаты лечения больных.

7.1. Осложнения при лечении нуклеинатом натрия.

7.2. Отдаленные результаты лечения больных.

7.3. Качество жизни больных и фармакоэкономический анализ предлагаемой схемы лечения.

Введение диссертации по теме "Онкология", Павлова, Ирина Николаевна, автореферат

Актуальность темы исследования. Рак молочной железы остается наиболее распространенным заболеванием у женщин, как в мире, так и в России (Аксель Е.М.,2009; Давыдов М.И. с соавт.,2009; Вгоеёезэ МЛ. е1 а1.,2007; ватаге! В. & а1.,2006; вгепЬе Я. й а1.,2000). В Российской Федерации в течение последних десяти лет на долю рака молочной железы приходится 20-25% всех злокачественных новообразований. Заболеваемость в 2007г. составила 42,7 на 100000 жителей. За последние 10 лет показатели выявления рака несколько улучшились. Если в 1997г. III стадии заболевания составляли 56,8%, Ш-1У стадии - 41,9%, а одногодичная летальность была 12,4%, то в 2007г. 1-П стадия была выявлена в 62,3%, Ш-1У стадии - в 36,8% наблюдений, а одногодичная летальность снизилась до 10,1%. Тем не менее, число пациенток с распространенным опухолевым процессом, когда для достижения максимального эффекта необходимо комплексное или комбинированное воздействие, остается высоким (в 2007г.-72,3% - Аксель Е.М.,2009).

По данным Саратовского областного онкологического диспансера за 2010г., в Саратовской области рак молочной железы занимает первое место в онкологической патологии у женщин - 21,1%. Заболеваемость составила 84,7 на 100000 женского населения и, за последние 10 лет, не имеет тенденции к снижению. В 1-П стадии рак был выявлен у 76,3%, в III стадии - у 14,1%, в 1У стадии - у 6,6% пациенток.

Информация, влияющая на выбор тактики лечения рака молочной железы, накапливается постоянно и в достаточном объеме. Биологические особенности рака данной локализации определяют целесообразность проведения комплексного лечения, в котором, кроме противоопухолевых препаратов, могут применяться в качестве терапии сопровождения и другие, в частности, иммуномодуляторы. Перед врачом всегда стоит задача выбора максимально эффективного варианта комбинированного или комплексного лечения (Давыдов М.И. с соавт.,2003; Летягин В.П.,

2005; Переводчикова Н.И.,2005; Семиглазов В.Ф. с соавт.,2007; Buzdar A.U. et al.,1993; Colozza М. et al.,1996; Fisher В. et al.,1997: Jackisch C. et al., 2002; Norton L.,2006; Parmar V. et al.,2005; Rouzier R. et al.,2005; Schwartzberg L. et al.,1996; Semiglazov V. et al.,1994; Veronese U.,2005).

Известно, что злокачественные новообразования сопровождаются нарушениями в системе иммунитета, а противоопухолевое лечение еще более их усугубляет (Барышников А.Ю.,2003; Гаркави JI.X. с соавт.,2008; Городилова В.В. с соавт.,1983; Златник Е.Ю.,2003; Кузьмина Е.Г.,2003; Кухарев Я.В. с соавт.,2008; Наумов М.М.,2005; Пинегин Б.В. с соавт.,1999; Хаитов P.M. с соавт.,1998; Шабалин В.Н. с соавт.,1988; Ашегу W.K.,1981; Henninghausen G. et al.,1986; Penn J.,1997; Zenone T. et al.,1997). Модуляция (коррекция), по определению Караулова A.B., 1999, это стимуляция заниженной и снижение завышенной активности иммунной системы. Комплексное лечение рака молочной железы все чаще дополняется иммунокорригирующими препаратами. Это позволяет добиться снижения частоты послеоперационных осложнений и замедления прогрессирования онкологического процесса (Бережная Н.М.,1999; Борисова A.M.,2000; Ильина Н.И. с соавт.,2000; Кадагидзе З.Г.,1999; Кампова-Полевая Е.Б. с соавт.,1996; Кузьмина Е.Г.,2003; Латышева Т.В.,2002; Черешнев В.А. с соавт.,2000; Чернецова А.Ф. с соавт.,2004).

Одним из иммунокорригирующих препаратов является нуклеинат натрия, представляющий собой натриевую соль рибонуклеиновой кислоты. Препарат является иммуномодулятором, оказывающим влияние на все звенья иммунной системы, и, кроме того, обладающего метаболическими, детоксицирующими и другими эффектами. Он вызывает стимуляцию антиген-презентирующих клеток, функциональной активности лимфоцитов, усиление продукции иммуноглобулинов основных классов, интерферона, синтеза лизоцима и других факторов неспецифической резистентности при вторичных иммунодефицитах различного генеза. Препарат существенно повышает детоксицирующую функцию организма, что проявляется в снижении ряда побочных действий цитостатиков. Под его влиянием в клетках накапливается цАМФ, тормозящий пролиферацию злокачественных клеток и вызывающий активацию иммунокомпетентных клеток (Земсков A.M. с соавт.,1981; Земсков В.М. с соавт.,1982; Караулов А.В.,1999; Мкртумян А.М.с соавт.,2000). Показанием для назначения препарата является дефицит любого звена иммунной системы (Караулов А.В.,1999), при этом практически отсутствуют побочные эффекты. Нуклеинат натрия давно применяется в различных областях медицины: при инфекционных, неврологических, психических, эндокринных, кардиологических заболеваниях (Земсков В.М. с соавт.,1982; Караулов А.В.,1999). Полученные в эксперименте и при клинических исследованиях данные позволили предположить положительный эффект нуклеината натрия при различных вторичных иммунодефицитных состояниях, в том числе и при злокачественных новообразованиях (Земсков A.M. с соавт.,1982). Однако в онкологической практике препарат применялся редко; в доступной литературе встречаются немногочисленные работы по его использованию в комплексной терапии больных злокачественными новообразованиями, в частности, раком молочной железы. С 1998г. была разработана новая технология выпуска нуклеината натрия, основанная на переработке натурального сырья (пекарские дрожжи) - Патент №2244008 от 5.02.2004г. «Усовершенствование способа получения нуклеината натрия». Новый вариант (биосимиляр) отличается высокой степенью очистки, снижением белка и балластных веществ (регистрационный номер JICP-003206/07 от 15.10.2007г.). Поэтому он был избран нами для изучения возможностей использования в комплексном лечении рака молочной железы в качестве терапии сопровождения.

Оценка действия нуклеината натрия на клиническое состояние и иммунный статус больных раком молочной железы IIB-IIIA стадии, как наиболее многочисленной, однородной и перспективной в прогностическом отношении группы, представляет несомненный научный и клинический интерес. Следует учесть, что такие больные получают химиотерапию, и многие из них нуждаются в иммунокоррекции, доступность препаратов для которой играют не последнюю роль при их выборе.

Цель исследования - улучшить результаты комплексного лечения больных раком молочной железы ПВ-ША стадии путем применения отечественного иммуномодулятора нуклеината натрия, производимого по новой технологии, в качестве терапии сопровождения.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику иммунного статуса и ряда биохимических показателей крови больных раком молочной железы ИВ-ША стадий при применении нуклеината натрия в комплексном лечении.

Научная новизна исследования - впервые показана клиническая и иммунологическая эффективность нуклеината натрия, изготовленного по новой технологии, в комплексном лечении больных раком молочной железы ПВ-ША стадий; предложена оригинальная схема применения препарата, определяющая его роль и место в комплексном лечении.

Практическая значимость.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты настоящего исследования внедрены в практическую работу химиотерапевтического отделения ГУЗ Саратовский областной онкологический диспансер №1; химиотерапевтического отделения ГУЗ Саратовский городской онкологический диспансер; онкологического отделения НУЗ Дорожная клиническая больница на станции Саратов II ОАО РЖД.

Основное положение, выносимое на защиту.

В результате проведенного исследования обоснована эффективная схема применения нуклеината натрия в качестве терапии сопровождения, при полихимиотерапии у больных раком молочной железы IIB-IIIA стадий.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (2002); на VII международном конгрессе по иммунореабилитации (New York,2001); на III Всероссийской научно конференции «Наноонкология» (Саратов,2011), на заседании Саратвоского научного общества онкологов (протокол № 355 от 15.04.2010); на научно-практических конференциях молодых специалистов Саратовского медицинского университета (2005,2006,2007,2010гг.); на совместном заседании кафедр факультетской хирургии и онкологии, хирургии и онкологии Ф1Ж и 1111С, микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России (протокол № 10 от 6 мая 2011г.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение нуклеината натрия в комплексном лечении больных раком молочной железы IIB-IIIA стадии"

выводы

1. Показана возможность проведения эффективной иммунокоррекции клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных местно-распространенным раком молочной железы (стадии ПВ-ТЗШМО и ША-ТЗШМО, ТЗШМО), получающих длительную полихимиотерапию, с помощью нуклеината натрия, произведенного по новой технологии.

2. Иммунокорригирующее действие нуклеината натрия на фоне полихимиотерапии по схемам СМБ и АБ проявилось в замедлении снижения показателей клеточного (СБЗ+-,С04+-,С08+-клетки) и гуморального (С020+-клетки, 1§А, 1§0) иммунитета по отношению к группе сравнения, а также в их стабилизации в период лечения и ускорения восстановления до исходных цифр или до нормы после окончания противоопухолевой терапии.

3. Введение нуклеината натрия больным в процессе полихимиотерапии по схемам СМБ и АО способствовало положительной динамике ряда других клинико-лабораторных показателей (эритроциты, тромбоциты, гемоглобин, билирубин, креатинин, общий белок, АлАт, АсАт).

4. Включение нуклеината натрия в курс лечения больных с местно-распространенным раком молочной железы приводит к уменьшению частоты осложнений полихимиотерапии: лейкопения 2 степени отмечена у 9,6% (против 41,4% в группе сравнения); эметогенные осложнения II степени - у 19,7% (против 37,3% в группе сравнения) больных.

5. Применение нуклеината натрия при полихимиотерапии по схеме СМБ привело к повышению трехлетней выживаемости с 90,6% до 91,2% у больных с 11В стадией, с 90,4% до 95,9% при IIIА стадии. Пятилетняя выживаемость у этих больных возросла с 72,1% до 85%) и с 66,6% до 81,6%), соответственно. У больных с ША стадией, получавших полихимиотерапию по схеме АО, трехлетняя выживаемость при добавлении нуклеината натрия повысилась с 86,7% до 92%, а пятилетняя -с 69,3% до 85,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные при клинических исследованиях данные позволяют отметить положительный эффект нуклеината натрия при раке молочной железы стадий ПВ (ТЗЫОМО) и ША (ТЗШМО, ТЗИ2М0), поэтому он может быть рекомендован для применения в комплексном лечении этой категории больных, в качестве терапии сопровождения.

2. Рекомендуется следующая схема применения нуклеината натрия в комплексной терапии рака молочной железы: 0,5мг 3 раза в день после еды на 1,2,3,4 и 8,9,10,11 дни проведения полихимиотерапии по схеме СМБ и с 1 по 8 дни при проведении лечения по схеме АО.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Павлова, Ирина Николаевна

1. Абашин С.Ю. Неоадъювантная системная терапия в комплексном лечении местно распространенного рака молочной железы//Современная онкология.-2000.-№ 4.-С.7-8.

2. Абидов М.Т., Дрожжин А.П., Неклюбов М.В. и др. Использование нового иммуномодулятора тамерита у женщин, оперированных по поводу рака молочной железы//Мать и дитя: Материалы 2 Российского форума.-М.-2000.-С.179-180.

3. Авдеева Ж.И., Алпатова H.A., Медуницын Н.В.и др. Разработка новых лекарственных препаратов на основе рекомбинантных цитокинов человека (ФНО-бета, Г-КСФ, ИЛ-8)//Аллергия, астма и клиническая иммунология.-2001 .-№ 6.-С. 18-22.

4. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ).-М.-2006.

5. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2007г.//Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.-2009.-№3 (прил.1).- С.8-51.

6. Арион В.Я. Тактивин и его биологическая активность// Иммунология гормонов тимуса.-Киев.-1989.-С.103-125.

7. Арион В.Я., Зимина И.В., Лопухин Ю.М. Современные взгляды на природу и использование препаратов тимуса//Аллергология и клиническая иммунология.-1995.-Т.2.-С.4-17.

8. Артамонова Е.В., Маназюк JI.B., Короткова О.В. и др. Полиоксидоний в онкологической практике//Человек и лекарство: Сборник материалов симпозиума.-М.-2002.-С.29.

9. Ю.Артамонова Е.В., Маназюк Л.В., Хайленко В.А. и др. Применение комбинации карбоплатина, доксорубицина и 5-фторурацила в предоперационном химиолучевом лечении местно-распространенного рака молочной железы//0нкология.-2003.- Т.11.-№26.-С.1452-1454.

10. Бабкина И.В., Тагиева Т.Т., Ермилова В.Д. и др. Интерлейкин-6 и растворимый FAS-антиген в крови больных новообразованиями молочной железы//Маммология.-2007.-№1.-С.45.

11. Бабышкина H.H., Чердынцева Н.В., Слонимская Е.М. и др. Параметры системы иммунитета у больных раком молочной железы с благоприятным и неблагоприятным исходом//Материалы YII Российского онкологического конгресса.-М.-2003.-С.248.

12. Балуева И.А., Семиглазов В.Ф. Иммунологические показатели больных раком молочной железы (зависимость от возраста, репродуктивной функции, клинико-патологической формы заболевания, темпа роста опухоли)// Вопросы онкологии.-1996.-T.42(3).-C.31-34.

13. Барсуков В.Ю., Плохов В.Н., Чеснокова Н.П. Рак молочной железы: современные принципы диагностики и комплексной терапии.-Саратов.-2008.-306с.

14. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма/ЯТрактическая онкология.-2003.-Т.4.-№3-С. 127-130.

15. Беляев Д.Д., Кузнецов П.В., Бабаянц A.A. Иммунореабилитация лейкинфероном при лучевых поражениях и комбинированных цитостатических воздействиях у онкобольных//Аллергология и иммунология.-2000.-Т. 1 .-№2-С.27.

16. Бережная Н.М. Иммунореабилитация и злокачественный рост: надежда и peanbHOCTb//International Journal Immunorehabilitation.-1999.-№11.-С.27-36.

17. Бережная Н.М.Система интерлейкинов и рак.-Киев.-2000.-224с.

18. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста.- Иммунология злокачественного роста.-Киев.-2005.-С.15-25.

19. Блинов H.H., Комяков И.П., Чулкова В.А. и др. Комплексное лечение-путь к улучшению качества жизни онкологических больных// Вопросы онкологии.-2004.-№ 1 .-С.67-71.

20. Болдуева И.А. Оценка некоторых параметров клеточного иммунитета у больных раком молочной железы и лимфогранулематозом в динамике//Вопросы онкологии.-1992.-Т.З8.-№7.-С.789-791.

21. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы.-Новое в терапии рака молочной железы.-Под ред. Переводчиковой Н.И.-М.-1998.-С.43-47.

22. Борисова А.М. Принципы иммунокоррегирующей терапии и особенности ее применения в пожилом возрасте//Аллергология и иммунология.-2000.-Т. 1 .-№2.-С.9.

23. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественных опухолях//Современная онкология.-2002.-Т.4.-№3.-С.20-25.

24. Брондз Б.Д., Балашов К.Е. Направленное усиление противоопухолевого иммунитетам/Экспериментальная онкология-1991-Т. 13 .-№ 12.-С. 10-18.

25. Быковская С.Н., Грутенко Е.В. Т-лимфоциты в противоопухолевом иммунитете//Иммунология.-1982.-№2.-С.21 -26.

26. Власов A.A., Новиков В.И., Карандашов В.И. и др. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями//Российский медицинский журнал.-1997.-Лг2б.-С. 1719.

27. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местно распространенного ракамолочной железы.- Этюды химиотерапии.-М.-2000.-С.90-98.

28. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю. 15-летний опыт комплексного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы с использованием неоадъювантной химиотерапии//Материалы X Российского онкологического конгресса.-М.-2006.-С. 14-15.

29. Гадецкая H.A., Гривцова Л.Ю., Кадагидзе З.Г. Субпопуляции В-лимфоцитов у больных раком молочной железы: Ьес-специфические В-клетки//Маммология.-2006.-№2.-С.63-67.

30. Гарин A.M. Вклад лекарственной терапии в повышение общей выживаемости онкологических больных//Материалы IX Российского онкологического конгресса.-М.-2005.-С.22-24

31. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Соотношение уровня реактивности и типа организма.-М.-2008.-С. 15-23.

32. Гершанович М.Л., Филатова Л.В. Беталейкин (рекомбинантный интерлейкин-1 Р)-эффективный стимулятор и протектор лейкопоэза в условиях комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей.-С.-Пб.-2008.-16с.

33. Гершанович М.Л., Кетлинский С.А., Филатова Л.В. и др. Стимулирующее и протекторное влияние рекомбинантного интерлейкина-1 ß (беталейкина) на лейкопоэз при химиотерапии злокачественных опухолей//Вопросы онкологии.- 1996.-Т.42.-№6.-С. 13-18.

34. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии// Иммунология.-2001 .-№6.-С.4-10.

35. Гольдберг Е.Д., Дыгай Л.М., Жданов В.В. и др. Механизм гемостимулирующего эффекта гранулоцитколониестимулирующего фактора при цитостатическом воздействии//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1999.-Т. 128.-№8.-С. 194-199.

36. Горбунова В. А., Бред ер В.В. Качество жизни онкологических больных//Материалы 4 Российской онкологической конференции.-М.-2003.-С.125-127.

37. Городилова В.В., Боева М.Н. Иммунный ответ у больных злокачественными новообразованиями//Иммунобиология опухолевого роста.-М.-1983 .-С. 124-130.

38. Гутиеррес-Дельгадо Ф. Новые лечебные стратегии в химиотерапии рака молочной железы//Материалы IX Российского онкологического конгресса.-М.-2005.-С.51-52.

39. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2007 году//Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.-2009.-№3 (прил. 1 ).-С.91 -123.

40. Давыдов М.И., Летягин В.П. Стандарты лечения больных первичным раком молочной железы.-М.-2003.

41. Деревнина H.A., Полевая Е.Б., Бескова Т.К. и др. Нарушения в системе иммунитета при доброкачественных изменениях и раке молочной железы//Вопросы онкологии.-1989.-Т.35.-№7.-С.810-815.

42. Добренький М.Н., Добренький A.M. Состояние клеточного иммунитета у больных гормональными гиперплазиями и раком молочной железы и его динамика в процессе лечения//Вопросы практической онкологии: Сборник научных трудов.-Астрахань.-1996.-С.62-67.

43. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения.-С.-Пб.-2001.-245с.

44. Дранник Г.Н., Граневич Ю.А., Дизин Г.М. Иммунотропные препараты.-Киев.-1984.-287с.

45. Земсков A.M. Стимуляция первичного и вторичного иммунных ответов дрожжевой РНК//Микробиологический журнал.-1980.-Т.42.-№2.-С.219-225.

46. Земсков A.M., Земсков В.М., Ворновский В.А. Типовые реакции иммунной системы при патологических процессах//Физиология человека.-2001.-T.27.-N1.-C.113-121.

47. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. и др. Иммунная реактивность и генетические маркеры крови.-М.-1999.-307с.

48. Земсков A.M., Земсков В.М., Петров A.B., Никитин A.B. К механизму стимуляции иммуногенеза нуклеинатом натрия/ТИммунология.-1981.-№1.-С.6-13.

49. Земсков A.M., Земсков В.М., Платонова В.А. Эффективность иммунокоррекции при многократном применении//Международный журнал иммунореабилитации.-1995.-№ 1 .-С. 191.

50. Земсков A.M., Земсков В.М., Полякова С.Д. Методы оценки эффективности иммунокоррекции//Журнал микробиологии.-1997.-№1.-С.52-53.

51. Земсков A.M., Передрий В.Г., Земсков В.М. Некоторые принципы оценки и коррекции вторичной иммунологической недостаточности//Терапевтический архив.-1982.-№ 10.-С.55-58.

52. Земсков A.M., Передрий В.Г., Земсков В.М. Иммунокоррегирующие препараты и их клиническое применение.-Киев.-1994.-239C.

53. Земсков В.М., Лидак М.Ю., Земсков A.M., Микстайс У .Я. Низкомолекулярная РНК. Получение, гидролиз и применение в медицине.-Рига.-1985.-187с.

54. Земсков В.М., Передерий В.Г., Земсков A.M. и др. Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция нуклеинатом натрия// Терапевтический архив.-1982.-№4.-С.55-58.

55. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: дис.докт.мед. наук: 14.00.14.-Ростов-на-Дону.-2003.-232с.

56. Златник Е.Ю., Владимирова Л.Ю., Закора Г.И. Новые возможности применения эпиталамина в курсе неоадъювантной аутогемохимиотерапии рака молочной железы//Медицинская иммунология.-2000.-Т.2.-№2.-С.218.

57. Златник Е.Ю., Закора Г.А., Капуза Е.А. и др. Применение реаферона в комплексном лечении больных генерализованным раком молочной железы//Паллиативная медицина и реабилитация.-2002.-№2-3.-С.83.

58. Злобина Ж.М. Динамика иммунологических и клинических показателей у больных лимфогранулематозом при проведении иммунокоррекции тактивином и миелопидом: дис.канд.мед. наук: 14.00.36.-М.-2000.-129с.

59. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.В. и др. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы, диагностика, лечение)//Иммунология.-2000.-№5.-С.8-9.

60. Ионова Т.И., Новик A.A., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля//Онкология.-2003.-Т.2.-№1-2.-С.25-27.

61. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. Современные возможности использования иммунологических показателей при иммунотерапии онкологических больных//Вестник РОНЦ им. Блохина-1996.-№1.-С.50-55.

62. Кадагидзе З.Г. Современные подходы к иммунотерапии опухолей//Вестник РАМН.-1999.-№ 5.-С.19-22.

63. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. Особенностииммунологического статуса у онкологических больных//Медицинская иммунология.-2002.-Т.4.-№2.-С.296.

64. Кадагидзе З.Г. Цитокины//Практическая онкология.-2003.-Т.4.-№3.-С.131-139.

65. Кадагидзе З.Г. Новые подходы к регуляции противоопухолевого иммунитета//Маммология.-2007.-№1.-С.10-12.

66. Каданер В.Я. О поисках новых путей лечения опухолей.-М.-1994.429с.

67. Калинин H.H. Влияние димефосфана на перекисное окисление липидов, гематологические, биохимические и иммунологические показатели крови при лучевой терапии рака молочной железы: автореф. дис.канд.мед.наук 14.00.14.-Саранск.-1999.-19с.

68. Кампова-Полевая Е.Б. Современные возможности иммуномониторинга и иммунокоррекции в процессе лечения рака молочной железы: автореф.дис. д-рамед.наук 14.00.14.-М.-1989.-58с.

69. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов И.А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы.-Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы.-Воронеж.-1994.- 176с.

70. Кампова-Полевая Е.Б., Пароконная А.А Клинико-экспертное обоснование иммунотерапии рака молочной железы//Маммология.-1996.-№36.-С.10-14.

71. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета//Иммунология.-2002.-23(2).-С.77-79.

72. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача.-С-Пб.-1992.-256с.

73. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины.-М.-2008.-552с.

74. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорректирующей терапии (обзорный материал)//Практикующий врач.-1998.-№2.-С.9-12.

75. Киселев О.И., Огарков В.И., Добкин А.И.и др. Интерлейкин-2 и иммунотерапия рака//Вопросы онкологии.-1989.-т.З5.-№2.-С. 141-150.

76. Клиническая иммунология: Под ред. Караулова А.В.-М.-1999.603с.

77. Козлов В.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы/ЛДитокины и воспаление.-2004.-Т.З.-№2.-С.З-15.

78. Кузин В.Б., Петров А.Б. Механизм действия дерината при адъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы// Нижегородский медицинский журнал.-2004.-№3.-С.176-179.

79. Кузьмина Е.Г., Ширина Т.С., Ватин O.E. и др Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний, индуцированных химиолучевой терапией, у онкологических больных//Российский онкологический журнал.-2003.-№2.-С.32-36.

80. Куспаев E.H., Поляков В.И., Баспаева М.Б. Влияние химиолучевой терапии на иммунологические показатели больных раком молочной железы//Материалы IX Российского онкологического конгресса.-М.-2005 .-С. 139-140.

81. Кухарев Я.В., Стахеева М.Н., Кологривова E.H. Особенности иммунного статуса больных раком молочной железы с клиническими проявлениями иммунной недостаточности//Российский аллергологический журнал.-2008.-№ 1 .-(прил. 1 ).-С. 149-150.

82. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимический методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы//Вестник РАМН.-2001.-№9.-С.65-70.

83. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х. Иммуномодуляторы в комплексной терапии иммунокомпрометированных больных// Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов.-Т I.-M.-2002.-C.199-216.

84. Летягин В.П. Опухоли молочных желез//Маммология.-2005.-№1.14.22.

85. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Легков A.A. и др. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы.-М.-1997.-287с.

86. Летягин В.П., Е.М.Погодина, И.В.Высоцккая и др. Лечение больных раком молочной железы стадии Т2№М0-ТЗМ)М0//Высокие технологии в онкологии. Матер-Y Всероссийского съезда онкологов.-Казань.-2000.-Т.З.-С.55-56.

87. Личиницер В.П., Загрекова Е.И., Вышинская Г.В. и др Неоадъювантная химиотерапия местно распространенного рака молочной железы//Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей: Материалы конференции.-М.-1997.-С.64-65.

88. Максимов К.В., Высоцкая И.В., Ермилова В.Д. и др. Лечение рака молочной железы T3-4N0M0 стадий/Юпухоли женской репродуктивной системы.-2008.-№ 1 .-С. 10-24.

89. Малышев B.C., Ярыгин Л.М., Денисов Л.Е. Динамика показателей клеточного иммунитета у больных раком молочной железы при разных схемах лечения и в последующий период//Материалы I съезда онкологов СНГ.-М.-1996.С.501-502.

90. Масычева В.И., Даниленко Е.Д., Пустошилова Н.М. и др. Создание средств стимуляции системы неспецифической резистентности// Вестник РАМН.-1998.-№4.-С. 13-17.

91. Медуницын Н.В., Авдеева Ж.И., Алпатова H.A. Препараты на основе цитокинов для иммунотерапии//Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов.-Т!.-М.-2002.-С.381-397.

92. Мирошник O.A. Возможности иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении онкологических больных/Юппортунистическиеинфекции: проблемы и перспективы: Сборник научных трудов.-Омск.-2002.-С.21-32.

93. Михайлова A.A. Роль миелопептидов в предотвращении развития онкологических заболеваний//Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов.-Т1.-М.-2002.-С.311-314.

94. Мкртумян A.M., Забелина В.Д., Земсков В.М. и др. Метаболический синдром и состояние вторичного иммунодефицита// Проблемы эндокринологии.-2000.-Т.46.-№4.-С. 10-14.

95. Моисеенко В.М. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей//Практическая онкология.-2002.-№3-4.-С.253-261.

96. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.А.и др. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей.-СПб.- 2001.-88с.

97. Мотавкин Н.С. Иммунодиагностика и иммунотерапия рака молочной железы.-Владивосток. -2001.

98. Наумов М.М., Зотов П.Б., Чернецова Л.Ф. Коррекция синдрома эндогенной интоксикации и нарушений иммунного статуса у больных распространенным раком легкого//Российский онкологический журнал.-2005.-№2.-С.38-40.

99. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине.-П.ред. Шевченко Ю.Л.-М.-2007.-2 изд.

100. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях -М.-1999.-135с.

101. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразоваииях.-М.-2002.-59с.

102. Окулов В.Б. Актуальные проблемы иммунотерапии опухолей в контексте эволюционно закрепленной реакции макрофага на повреждение тканей//Вопросы онкологии.-1997.Т.43.-№1.-С.211.

103. Орел Н.Ф. Рак молочной железы и колоректальный рак-потенциально излечимые хронические заболевания//Материалы X Российского онкологического конгресса.-М.-2006.-С.69-70.

104. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии (лекция)//Терапевтический архив.-1996.-№ 10.-C.3 7-41.

105. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний.-М.-2000.-699с.

106. Переводчикова Н.И. Адъювантная терапия рака молочной железы//Маммология.-2005.-№1.-53-56.

107. Петкау В.В.Предоперационная химиотерапия при раке молочной железы у женщин менопаузального возраста//Материалы X Российского онкологического конгресса.-М.-2006.-С. 177.

108. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинеш Б.В. и др. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы//Иммунология.-1995.-№2.-С.4-5.

109. Петрова JI.H. Влияние иммунофана на некоторые показатели иммунитета//Современные технологии в медицине: Сборник научных трудов.-Чебоксары.-2005 -С. 160-161.

110. Пинегин Б.В., Чередеев А.Н., Хаитов P.M. Оценка иммунной системы человека: сложности и достижения//Вестник РАМН.-1999.-№5.-С.11-14.

111. Пинегин Б.В., Некрасов A.B., Хаитов P.M. Новые данные о клинических аспектах применения иммуномодулятора полиоксидония// Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов.-Т I.-M.-2002.-C.127-133.

112. Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизмы действия//Современные аспекты применения иммуномодуляторов в практической медицине: Тезисы научно-практической конференции.-С-Пб.-2002.-С.1-8.

113. Полищук JI.3., Несина И.П. Цитогенетические изменения в лимфоцитах периферической крови онкологических больных//Цитология и генетика.-1990.-Т.24.-№6.-С.46-56.

114. Помазанов В.В., Рабинович Э.З., Королева Ю.В. Интерферогенность биологически активного препарата виусид//Материалы II научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и парэнтеральных вирусных штаммов.-Суздаль.-2002.-С. 149-151.

115. Попович A.M. Иммунотерапия в онкологии//Справочник по иммунотерапии для практического врача.-СПб.-2002.- С.335-352.

116. Поповская Т.Н., Сорочная П.П., Прохач Н.Э. Дифференцированный подход к иммунотерапии при комбинированном лечении больных раком грудной железы//Паллиативная медицина и реабилитация.-2002.-№2-3.-С.85-86.

117. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И. Опыт лечения больных прогностически отягощенным местнораспространенным раком молочной железы//Материалы IY ежегодной российской онкологической конференции.-М.-2000.-С.57-59.

118. Портной С.М. Факторы прогноза и тактика лечения местно-распространенного рака молочной железы//Материалы X Российского онкологического конгресса.-М.-2006.-С.62-64.

119. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения//Современная онкология.-2002.-Т.4.-№2.-С.30-32.

120. Раджабов С., Худайкулов Т., Миркамалова Л. и др. Иммунный статус при раке молочной железы в регионе Южного Приаралья//Материалы III съезда иммунологов и аллергологов.-Сочи.-2001 .-Т.2.-№ 1 .»С. 196.

121. Рахмилевич А.Л. Бактериальные иммуномодуляторы в экспериментальной иммуноонкологии.-Успехи современной биологии.-М,-1990,- Т.109.-№ З.-С.379-392.

122. Сдвижков A.M., Петрова Г.В. Выживаемость больных с местнораспространенными формами рака молочной железы в зависимости от предоперационного лечения.- Рак молочной железы. Альманах oncology.ru.-2010.-С.61-65.

123. Севастьянова Н.В., Исаева Т.М., Уразова JI.H. Особенности иммунологических и вирусологических показателей у онкологических больных//Вопросы онкологии.-2001 .-Т.47.-№4.-С.446-448.

124. Северин Е.С., Сотниченко А.И., Посыпанова Г.А. Новые подходы к терапии рака защита и противоопухолевая активация иммунной системы//Аллергология и иммунология.-2000.-Т.1.-№2.-с.6-7.

125. Северин Е.С., Киселев О.И., Караулов A.B. и др. Генотерапия и иммунокоррекция опухолевых и инфекционных заболеваний//Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов.-Т I.-M.-2002.-C.29-54.

126. Селихова Ю.Б. Характеристика иммунной и кроветворной системы у больных раком молочной железы на различных этапах противоопухолевой терапии: автореферат дис. канд. мед. наук 14.00.14.-Новосибирск.-2008.-114с.

127. Семиглазов В.Ф. Предоперационное (неоадъювантное) лечение рака молочной железы: дискуссия продолжается//Материалы XII Российского онкологического конгресса.-М.-2008.-С.71-74.

128. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы//Вопросы онкологии.-1992.-№4.-С.27-36.

129. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Клецель А.Е. и др. Неоадъювантное лечение рака молочной железы//Маммология.-2007.-№1.-С.34-38.

130. Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты: классификация, проблемы и перспективы//Аллергология и иммунология.-2001.-Т.2.-№1.-С.39-45.

131. Сепиашвили Р.И., Ярилин A.A., Медуницын Н.В. Иммуномодуляторы: проблемы и перспективы//Аллергология и иммунология.-2000.-Т. 1 -№2-С.6-7.

132. Сидоренко Ю.С., Чирвина Е.Д., Лазутин Ю.Н. и др. Иммунный статус больных местно распространенным раком молочной железы при неоадъювантной аутолимфотерапии/ТРоссийский онкологический журнал.-1996.-№ 1.-С.38-41.

133. Сидоренко Ю.С. Влияние новых методов химиотерапии на биологические среды организма на иммунный статус больных раком молочной железы//Вопросы онкологии.-2002.-Т.48.-№2.-С.202-205.

134. Симбирцев A.C., Пигарева Н.В., Конусова В.Г. и др. Изучение биологической активности рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека при введении in У1Уо//Вестник РАМН.-1993.-№2.-С.18-22.

135. Симбирцев A.C., Кетлинский С.А., Гершанович М.Л. Новые подходы к клиническому применению Беталейкина рекомбинантного интерлейкина-lß -человека/ЛГегга medica.-2000.-№l.-C.3-5.

136. Справочник по классификации злокачественных опухолей.-С-П6.-2007.-С.239-255.

137. Стахеева М.Н., Гарбуков Е.Ю., Чердынцева Н.В. Структура адаптационных реакций и показатели системы иммунитета у больных предопухолевыми заболеваниями и раком молочной железы//Материалы конференции НИИ онкологии ТНТД СО РАМН.-Тсмск.-2000.-С.23-24.

138. Стахеева М.Н., Слонимская Е.М., Бабышкина H.H. и др. Иммунологические показатели у больных раком молочной железы привключении в схему комбинированного лечения беталейкина//Медицинская иммунология.-2005.-Т.7.-№1.-С.63-72.

139. Топузов Э.Э., Иванов В.Г., Нургазиев К.Ш. и др. Оценка эффективности различных режимов неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном раке молочной железы//Маммология.-2006.-№4.-С.52-55.

140. Тотолян A.A., Фрейдин И.С. Клетки иммунной системы.-С-Пб.-2000.-231с.

141. Трещалина Е.М., Бычков М., Бодяпш Д. Полидан новый стимулятор кроветворения//Врач.-1996.-№2.-С.26-27.

142. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ//Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ.-М.-2000.-С.329-325.

143. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы//Материалы IV Российской онкологической конференции.-М.-2000.-С.43-45.

144. Уткин О.В., Бабаев A.A., Алясова A.B. и др. Экспрессия альтернативных форм мРНК CD95 антигена при раке молочной железы//Иммунология.-2000.-№5.-С.8-9.

145. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины//Медицинская иммунология,- 1999.-№1(1-2).-С.27-36.

146. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса, сложности и достижения //Иммунология.-1998.-№6.-С.8-10.

147. Хаитов P.M. Пинегин Б.В., Андропова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения//Лечащий врач.-1998.-№4.-С.46-51.

148. Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В. и др. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов// Ведомости фармакологического комитета.-1999.-Т.1.-С.31-36.

149. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы//Успехи клинической иммунологии и аллергологии.-М.-2000.-Т. 1 .-С.22-37.

150. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса в норме и патологии//Иммунология.-2001 .-№4.-С.4-6.

151. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение//ГНЦ Институт иммунологии: Сборник трудов.-М.-2001 .-С. 14-15.

152. Хакимов Г.А., Шаюсупов Н.Р., Мирюсупова Г.Ф. Опыт лечения больных местно-распространенным раком молочной железы/Юпухоли женской репродуктивной системы.-2009.-№1-2.-С.27-29.

153. Халеев Д.В., Потапов Ю.Н., Маслова И.А. и др. Содержание больших гранулярных лимфоцитов в периферической крови онкологических больных. Связь с эффективностью лечения//Иммунология.-1997.-№3.-С.58-62.

154. Харкевич Д.Д., Полевая Е.Б., Кадагидзе З.Г. Изучение опухолеиндуцированной имммуносупрессии у больных раком молочной железыЮкспериментальная онкология.-1990.-№5.-С.53-5 6.

155. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий//Клиническая лабораторная диагностика.-1999.-№6.-С.25-31.

156. Черешнев В.А., Кеворков H.H. Иммунопрофилактика, иммунотерапия и иммунореабилитация в комплексной иммунокоррекции// Аллергология и иммунология.-2000.-Т. 1.-№2.-С.8-9.

157. Чернецова Л.Ф. Сравнительный анализ структуры и динамики иммунологических синдромов у онкологических больных//Тюменский медицинский журнал.-2000.-№2.-С.22-23.

158. Чернецова А.Ф., Кашуба Э.А., Зуев В.Ю. Значение иммунотерапии в предоперационной подготовке онкологических больных//Медицина и охрана здоровья: Материалы симпозиума.-Тюмень.-2004.- С.151-154.

159. Чернецова А.Ф., Зотов П.Б., Наумов М.М. Показатели иммунной системы больных распространенным раком молочной железы// Материалы 8 Российского онкологического конгресса.-М.-2004.-С.204.

160. Чобанян Н.С. Рак молочной железы у женщин молодого возраста: автореф.дис.д-ра мед.наук.14.00.14.-М.-1992.-41с.

161. Чуканова Е.И. Фармакоэкономический анализ эффективности применения актовегина, кавинтона и трентала у больных с дисциркуляторными энцефалопатиями//Качественная клиническая практика.-2001 .-№ 1 .-С.72-75.

162. Чухловин А.Б. Усиление апоптоза лейкоцитов периферической крови в связи с развитием лейкопении после интенсивной химиотерапии//Вопросы онкологии.-1999.-Т.45(4).-С.384-387.

163. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Иммунология злокачественных заболеваний/ТКлиническая иммуногематология.-М.-1988.-С.173-178.

164. Шабашова Н.В., Кузнецов В.П., Фролова Е.В. Иммунореабилитация лейкинфероном при возрастном иммунодефиците и в онкопатологии//Аллергология и иммунология.-2000.-Т.1.-№2.-С.27.

165. Энгеле Л.Б. Оценка субпопуляций иммунокомпетентных клеток при помощи моноклональных антител у больных раком молочной железы: автореф.дис. канд.мед.наук. 14.00.14.-М.-1991 -23 с.

166. Якубовская Р.И., Бойко А.В., Немцова Е.Р. Применение отечественного препарата иммунофана для коррекции гомеостаза у больных с местно распространенным опухолевым процессом//Российский онкологический журнал.-1998.-№6.-С.36-42.

167. Ярыгин Л.М. Прогнозирование течения рака молочной железы в зависимости от содержания стероидных рецепторов в опухоли, иммунологических показателей и HLA-фенотипа больных: автореф. дис. .д-ра.мед.наук. 14.00.14.-М.-1990.-34с.

168. Aapro M.S. Neoadjuvant therapy in breast cancer: Can we define its role?//Oncologist 2001.-6(suppl.3).-P.36-39.

169. Abbas A., Murphy K., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes//Nature.-1996.-V.3 83 .-P.787-793.

170. Abrial C., Amat S., Mouret-Reynier M. et al. Neoadjuvant chemotherapy in 710 patients for operable breast cancer: Twenty-two years experience at Centre Jean Perrin//The Breast.-2005.-V.14.-Suppl.l.-P.39.

171. Ada G. The coining of age tumor immunotherapy//Immunol. and Cell Biol.-1999.-V.77.-P.110-115.

172. Amery W.K. Cancer immunotherapy, some critical comments regarding immunological monitoring//Intern J.Immunopharmacol.-1981 .-V.3 .-№4.-P.43 5-467.

173. Antony P., Restifo N. CD4+ CD25+ T regulatory cell, immunotherapy of cancer and interleukin-2//J.Immunotherapy.-2005.-28.-P.120-128.

174. Arai K., Lee F., Miyagima S. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses//Ann. Rev. Biochem.-1990.-V.69.-P.783-836.

175. Arana G. W., Carson W.H. Depression and the immune system: is there evidence for linkage?//Stress, immun. and Ageing Role Acety-L-Camifme: Proc. Workshop, Rome, 13 Sept.,1988.-Amsterdam etc.-1989.-P.47-58.

176. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.A. et al. CD4+ CD25+ high regulatory cells in human periferal blood//J.Immunol.-2001.-167(3).-P.1245-1253.

177. Barrat F., Cua D., Boonstra A. et al. In vitro generation of IL-10-producing regulatory CD4+ cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T-helper type and type 2-indusing cytokines//J.Exp.Med.-2002.-195.-P.603-616.

178. Berger A., Partenoy R.K., Weissman D.E. Principles and Practice of Supportive Oncology.-Philadelphia:Lippincott-Raven.-1999.-P. 109-118.

179. Bjork P. Development of demntritie cells and their use in tumor therapy//Clinical Immunology.-1999.-V.92.-№2.-P.l 19-127.

180. Bonadonna G., Zambertti M., Moluterni A. et al. Clinical relevance of different sequencing of doxorubicin and cyclophosphamide methotrexate and fluorouracil in operable breast cancer//J.Ckin.Oncol.-2004.-22.-P. 1614-1620.

181. Bonassi S., Abbondandolo A., Camurri L. et al. Are chromosome aberrations in circulating lymphocytes predictive of futuire cancer oncet in humens? Preliminary results of an Italian cohort study cancer//Genet.Cytogenet.-1995.-V.79.-P. 133-135.

182. Bonney R.C. Clinical Application of Cytokines: The Emerging Markets//PJB Publications Ltd.-1996.-p.223.

183. Boon T. T-limf. antigens and Perspectives for Cancer Therapy// Immunology.-1995 .-V.5 .-P.-262-264.

184. Broedess M.J., Vesbeek A.L. Breast cancer epidemiology and risk factors//Q.J.Nucl.Med.-2007.-41.-P. 179-188.

185. Bronte V., Tsung K., Rao J.B. et al. IL-2enhances the function of recombinant poxvirus-based vaccines in the treatment of established pulmonary metastasis//J.Immunol.-1995.-V.154.-P.5282-5529.

186. Buzdar A.U., Kaw S.W., Smith T.L. et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and its effect of the local control of operable breast cancer//Cancer (Philad.)-1993.-V.71.-P.3680.

187. Casadevall A. Passive antibody therapies: progress and continuing challenges//Clin. Immunol.-1999.-V.93.-№1 .-P.5-15.

188. Celis E., Tsai V., Crimi C. Induction of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes in normal humans using primary cultures and synthetic peptides epitopes/ZProc.Nat. Acad.Sci.-USA.-1994.-V.91 .-P.2105-2114.

189. Chander S., Chandra M. Immunological status in breast cancer patients undergoing radiotherapy//Indian.J.Med.Sci.-1987.-V.42.-№12.-P.269-74.

190. Clark G.M. Do we really need prognostic factors for breast cancer?// Breast Cancer Res. And Treat.-1994.-№30.-P. 17-126.

191. Cleator S., Parton M., Dowsett M. The biology of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer//Endocrine-Related Cancer.-2002.-V.9.-P. 183195.

192. Coskun U., Gunel N., Onuk E. et al. Effect of different neoadjuvant chemotherapy regiments on locally advanced breast cancer//Neoplasma.-2003.-50 (3).-P.210-216.

193. Cufer T., Pajk B., Borstar S. Individualized systemic treatment.//5-th European breast cancer conference.-Nice-France.-2006.-Abstract book.-A.237.

194. Curigliano G., Rigo R., Colleoni M. et al. Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: response according to biologic and endocrine features//Clin. Breast Cancer.-2004.-V.5.-N2.-P.125-130.

195. Davidson R.J., Coe C.C., Dolski I. et al. Individual differences in prefrontal activation asymmetry predict natural killer cell activity at rest and in response to challenge//Brain.Behav.and Immunity.-1999.-V. 13.- №2.-P.93-108.

196. Door R.T., Von Hoff D.D. Cancer chemotherapy handbook//2nd ed.-Norwalk:Connecticut.-1994.-P.589-595.

197. Drummond M.F. Fn introduction to health economics//Brookwood medical publications.-1995.

198. Drummond M.F., O'Brien B., Stoddart G.L. et al. Methods for the economic evaluation of health care programs//Oxford university Press.-1997.

199. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically useful?//Clin.Biochem.-2001.-V.34(5).-P.347-352.

200. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials//Lancet.-2005.-V.365.-P.1987-1717.

201. Fisher B., Disnam J., DeCillis A. et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20//Proc.ASCO.-1997.-V.16.-P.10.

202. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al. Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Finding From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18//J.Clin.Oncol.-1997.-V. 15.-P/2483-2493.

203. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer//J.Clin.Oncol.-1998.-V.16.-P.2672-2685.

204. Fisher E.R. Padiobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18//Cancer.-2002.-95(4).-P.681 -695.

205. Foekens J.A., Peters H.A., Portengen H. et al. Cell biological prognostic factors in breast cancer: a review//J.Clin.Immunoassay.-1991.-V.14.-P. 184-196.

206. Forguet A., Campana F., Scholl S. et al. Primary Chemotherapy of primary radiotherapy: a possibility to preserve the breast in large tumours// International Congress of Radiation Oncology.-Kyoto.-1993.-P.l 12.

207. Furtado G., Curotto de Lafaille M., Kutchukhize N. et al. Interleukin-2 signaling is reguired for CD4+ regulatory T-cell function//J.Exp.Med.-2002.-196.-P.851-857.

208. Gairard B., Mathelin C., Schfferp et al. Breast cancer: epidemiology and risk factors serssing//Rev.Prat. (Paris).-2006.-P.2.

209. Glinska H., Radziszewiska J., Trabka E. 5-lethnie pezycia chorychпа гака a ogolna liczba lumfocytow kiwi obwodo wej//Pol.Pzz.chir.-1985.-v.58.-№ 6.-P.449-456.

210. Goldhirch A., Francis P., Castiglione-Gertch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer//Lancet.-2000.-V.356.-P.507 (letter).

211. Goldhirch A., Ingle J.N., Gelber R.D. et al. Критерии выбора адъювантной терапии раннего рака молочной железы: основные итоги Международной согласительной конференции в Сан Галене.2009//Annals of oncology.-2009.-V.20.-№8.-P. 1319-1329.

212. Goldhirsch A., Glick J.H., Gelber R.D. Meeting highlights: Updated International Consensus Panel on the Primary Therapy of Early Breast Cancer//J.Clin. Oncol.-2003.-V.21.-P.3357-3365.

213. Goldstein D., Laszlo I. Interferon therapy in cancer: from imagion to interferon//Cancer Res.-1986.-V.46.-P.-4315-4329.

214. Goldstein D., Badamchian M., Chretein P. Thymic peptides for immunotherapy of cancer//International Journal Immonirehabilitation.-1999.-V.11.-P.36-37.

215. Grenlee R., Murray Т., Bolden S. et al. Cancer statistics, 2000//CA Cancer J.Clin.-2000.-50(l).-P.7-33.

216. Hadden J.W. The immunology and immunotherapy of breast cancer: an update//Intern. J.Immunol.-1999.-V.21 .-P.79-107.

217. Hamilton A., Hortobagy G. Chemotherapy:What progress in the last 5 years//J.Clin.Oncol.-2005 .-23 .-P. 1760-1775.

218. Henninghausen G. Neuromdocrine Regulation und Dysregulation des immun-systems//Med. aktuell.-1986.-Suppl.l2.-V.9.-P.394-395.

219. Hortobagyi G.N., Singletary S.E., Bnchholz T.A. Locally advanced breast cancer/'/Advanced therapy of breast disease. Sec.ed. 2004 ВС Decker Inc.Hamilton.London. P.498-508.

220. Kassirer J., Angell M. The decision rules of cost-effectiveness analysis//In.: Economic evaluation in health care.-G.Mallarkey (ed.).-Adis Int.-1999.-P.11-18.

221. Kaufmann M., von Minckwitz G., Rody A. Preoperative (neoadjuvant) systemic treatment of breast cancer//Breast.-2005.-14.-P.576-581.

222. Kirkwood J.W., Ernstoff M.S. Interferons in the treatment of human cancer//J.Clin.Oncol.-1984.-V. 2.-P.336-352.

223. Klaschka F. Oral enzymes New approach to cancer treatment: Immunological concepts for general and clinical practice; Complementary cancer treatment.-Grafelfing, Germany: Forum-Med.-Verl.-Ges.-1996.-P.15-19.

224. Konomi Y., Sekine T., Takayama T. et al. Cytotoxic activity of CD4+T-cells against autoiogous tumor cells//Japan.J.Cancer Res.-1995.-V.86.-№9.-P.854-860.

225. Kradin R.I., Kurnik J.T., Lazarus D.S. Tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in treatment of advanced cancer//Lancet.-1989.-№8638.-P.577-580.

226. Malek T.R. T-helper cells, IL-2 and the generation of cytotoxic T-cells responses//Trends Immunology.-2002.-23.-465-467.

227. Maroto R., Xiaoli S., Rolf K. Requirement of efficient interactions between CD4+ and BHC class in molecules for survival of resting CD4+ T-lymphocytes in vivo and for activation induced cell death//J. Immunol.-1999 -V. 162.-№10.-P.5973-5980.

228. Masood S. Prognostic factors in breast cancer: Use of cytologic preparation//Diagn. Cytopathol.-1995 .-№5.-388-395.

229. Mauri D., Pavlidis N., Ioanidis J.P. Neoajuvant versus adjuvant systemic treatment for breast cancer: a metaanalysis//J.Nat.Cancer Inst.-2005.-№97.-P.188-194.

230. Meliff C.J.M., Toes R.E.M., Medema J.P. et al. Strategies for immunotherapy of cancer//In Advances in immunology.-2000.-V.75.-P.235-282.

231. Milani S., Mustachi G., Tarabocchia G.et al. Humoral and cell mediated immunity stimulated by inosimplex in cancer patients//-In:Abstr.l3thintern.cancer. congr.-San Francisco.-1982.-P.1528.

232. Monacov A., Semeglazov V., Bregneva T. Cytogenetic marceres in 100% of bloud lymphocytes three members of the family beth higeh predisposition to cancer development//J.Exp.Clin.Cancer Res.-1995.-№14.-P.265-269.

233. Morstyn G. The impact of colony-stimulating factors on cancer chemotherapy//Brit.J.Haematol.-1990.-V.75.-P.303-307.

234. Nemtsova E.R., Yakubovskaya R.I., Sergeeva T.V. et al. Usage of antioxidative and immunomodulating drugs in chemo-radiotherapy of neoplasm's// International congress on Anti-Cancer Treatment.-7-th.-Paris.-1997-P.212.

235. Nichols J., Foss F., Kuzel T.M. et al. Interleukin-2 fusion protein: an investigational therapy for interieukin-2 receptor expressing malignancies//Eur.J.Cancer.-1997.-33 suppl.-P.34-36.

236. Norton L., Massagu J. Is cancer a disease of self-seeding?//Nature Med.-2006.-V. 12.-P.875-878.

237. Osmond M.E., Ross S. Problems in the investigational study and clinical use of cancer immunotherapy//Immulogy Today.- 1990.-V.ll.-№6.-P. 193195.

238. Parmar V., Badwe R.A., Hawaldar R. et al. Predictors of recurrence after breast conservacion treatment in 1668 women//The Breast.-2005.-V.14.-Suppl. 1 .-P.29.

239. Penn I. Depressed immunity and the development of cancer//Eur. J.Cancer.-1997.-33 .suppl. 1 -P.34-36.

240. Pertini B., Wasserman J., Blomgren H. Lymphocytopenia as an independent predictor of early recurrence in breast cancer//Eur.J.Cancer Clin.Oncol.-1984.-V. 18.-№ 10.-P.921 -924.

241. Pierga J.Y. Clinical significance of immunocytochemical detection of tumour cells using digital microscopy in peripheral blood and bone marrow of breast cancer patients//Clin.Cancer Res.-2004.-V. 10.-P. 1392-1400.

242. Rosenberg S.A. Lymphokine-activated killer cells: A new approach to immunotherapy of cancer//J.Nat.Cancer.Inst.-1985.-V.75.-N4.-P.595-603.

243. Rosenberg S.A. Immunotherapy of cancer using interleukin2: Current status and future prospects//Immunol.Today.-1988.-V.9.-N.2.-P.58-62.

244. Rosenberg S.A. Clinical immunotherapy studies in Surgery branch of the US National Cancer Institute: brief review//Cancer Treat.Rev.-1989.-V.16.-P.115-121.

245. Rouzier R., Peron C., Symmans W.F. et al. Breast cancer molecular sybtypes respond differently to preoperative chemotherapy//Clin.Cancer Res.-2005.-V.11.-P.5678-5685.

246. Rozenberg S.A. A new era of cancer immunotherapy: Converting theory ofperformance//Cancer J.Cin.-1999.-V.49.-№2 .-P.70-73.

247. Rosenberg S.A. Progress in human tumor immunology and immunotherapy//Nature.-2001 .-V.411 .-P.380-384.

248. Santiago-Schwarz F., Divaris N., Kay C. et al. Mechanisms of tumour necrosis factor-granulocytemacrophage colony-stimulating factor-induced dendric cell development//Blood.-1993.-V.82.-P.3019-3028.

249. Schukla H.S., Hughens L.E., Whitehead R.H. et al. Long-term of general immune competence in breast cancer. II.Sequential pre and post treatment levels: a 10-year study//Cancer Immunology and Immunoterapy 1986.-v.21 .-№1 .-P.6-11.

250. Sfikakis P.P., Charalambopoulos D., Vaiopoulos G. et al. Circulating P-and L-Selectin and T-Lymphocyte Activation in Patients with Autoimmune Rheumatic Diseases//Clin.Rheumatol.-1999.-№18.-P.28-32.

251. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage II-IIIa breast cancer//Ann.Oncol.-l 994.-V.5.-P.591-595.

252. Slonimskaya E. Immune parameters in patients with proliferative diseases and breast cancer: a comparative study//Archive of oncology.-1999.-№7(2).-P.59-62.

253. Thomson A.W. Cytokine Handbook.-Academic Press. London.-1994.-615p.

254. Velu T., Toungouz M., Faid L. et al. Immunotherapy using dendritic cells//Eur.Cytokine Netw.-2000.-V.l 1.-P.306-308.

255. Veronese U. Changing Therapeutics in Breast Cancer The Breast Primary Therapy of Early Breast Cancer//9th International Cjnference.-2005.-Janiary 26-29, St.Gallen Abstract Book S-l.

256. Wei W.-Z., Heppner G.H., Dickson Eds. R. et al. Breast cancer immunology. Mammary Tumor Cell Cycle, Differentiation and Metastases//New

257. York: Kluwer Academic Publishers.-1996.- P.398-410.

258. Wolff A.S., Davidson N.E. Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer//J.Clin.Oncol.-2000.-V. 18(7).-P. 1558-1569.

259. Yadav B.S., Sharma S.C., Singh R. et al. Patterns of relapse in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy followed by surgery and radiotherapy//J.Cancer Res.Ther.-2007.-V.3(2).-P.75-80.

260. Zenone T., Souillet G. Cancer and primary humoral immunodeficiency//Bull.Cancer.-1997.-V.84.-P.813-821.