Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Применение метода фотодинамической терапии в торакальной хирургии

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

Васильев Николай Евстафьевич

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ТОРАКАЛЬНОЙ ХИРУРГИИ

14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена на кафедре хирургии ФПК и ПТТВ Новосибирской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Мосунов Анатолий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Штофин Сергей Григорьевич

доктор медицинских наук Ступак Владимир Валентинович

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова.

Защита диссертации состоится «_»_2005 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.062.03 при Новосибирской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52, тел 29-10-83).

Автореферат разослан «_»_2005 года.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Новосибирской государственной медицинской академии Росздрава ( 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52).

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Майер Е.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В XXI веке хирургические инфекционные заболевания остаются нерешенной проблемой медицины (Braveman P., Starfield.B., Geiger J. World Health Report 2000, 2001), оставаясь на первом месте в мире среди причин смерти (33 %). Среди инфекционных заболеваний пневмонии составляют около 25 %(Чучалин А.Г.,1995), за последние 30 лет заболеваемость во всех странах мира плевропневмонией увеличилась с 5 до 25 % на 1000 населения (Вишняков Л. А. Путов Н.В.,1996). По состоянию на 2000 год хирургические инфекционные заболевания имеют отчетливо выраженную тенденцию к росту во всех странах мира (Braveman P., StarfîeldB., Geiger J., 2001; Policy Statements Adopted by the Governing Council of the American Public Health Association, 2001). Однако, несмотря на успехи в разработке все более мощных антибактериальных препаратов, снижения заболеваемости не происходит. Это обусловлено тем, что возбудители инфекционных заболеваний в настоящее время находятся на пути к формированию глобальной устойчивости к антибактериальным препаратам (Mah M,. Memis Z., 2000.). Уже в XXI веке (2001 год) убедительно доказано на материале нескольких экономически развитых стран, что между появлением антибиотика в клинической практике и развитием к нему устойчивости бактерий проходит в среднем 2 года (Stephenson J., 2001). Складывается впечатление о необходимости применения принципиально новых технологий лечения прежде всего для борьбы с инфекционными заболеваниями и\или с инфекционным компонентом заболевания, как, например, при неспецифических инфекционных и гнойно-септических заболеваниях легких (гнойный эвдобронхит, бронхиальная астма инфекционно-аллергического генеза) и плевры (неспецифическая эмпиемы плевры).

В последние годы отмечается повышенный интерес к применению метода фотодинамической терапии (ФДТ) в лечении хирургических инфекций, что обусловлено возможностью локального воздействия на патологический очаг, а также тем, что действующим началом ФДТ являются активные формы кислорода (АФК), в «естественных» концентрациях выполняющие функцию регуляторов метаболизма и клеточной пролиферации в живом организме.

Сущность метода фотодинамической терапии заключается в прямом ци-тотоксическом, апоптогенном, ишемически опосредованном и вторичном иммунозависимом повреждении или изменении свойств биологического обьекта активными формами кислорода, генерируемыми экзогенным фотосенсибилизатором (ФС) при световом воздействии. (Jori G,1990; Henderson B.W., Dougherty T.J., 1992; Pass H.I., 1993; Коган E.A., Невольских A.A., Жаркова Н.Н., Лощенов В.Б., 1993; Fisher A.M.R., Murphree A.R., Gomer С.J., 1995; Castro D.J., Saxton R.E., SoudantJ.,1996; Korbelik M., 1996;. Moore J.V., West C.M., Whitehurst C.,1997; Dougherty T.J.,.Gomer C.J., Henderson B.W., Jori G., D.KesselD., Korbelik M., Moan J., Peng Q„ 1998; Oleinick N., Morris R., Belichenko I., 2002).

з

Сформировалось перспективное направление неонкологической ФДТ, объединенное термином «антимикробная фотодинамическая терапия» (Wain-wright М., 1998). С достаточной степенью достоверности показано, что устойчивость возбудителя инфекционного заболевания к АФК возникнуть не может (Wainwright М., Phoenix D., 1997).

Вышесказанное позволяет считать изучение применения метода ФДТ в лечении заболеваний, вызываемых микробной флорой, актуальным направлением не только экспериментальной, но и практической медицины.

Существующие публикации не дают целостного представления о влиянии ФДТ на микробных возбудителей инфекционных заболеваний, о фармако-кинетике фотосенсибилизаторов в респираторной системе, о клинической эффективности применения метода ФДТ в лечении заболеваний легких и плевры. Отсутствуют отечественные публикации на тему фармакоэкономического анализа клинического применения метода ФДТ.

Исходя из вышесказанного, были сформулированы цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования. Повысить эффективность комплексного лечения пациентов с микробно-воспалительными заболеваниями легких и плевры посредством применения метода фотодинамической терапии.

Задачи исследования:

1. Исследовать фармакокинетику фотосенсибилизатора «Фотосенс» в респираторной системе лабораторных животных и пациентов при различных путях его введения.

2. Изучить влияние ФДТ с сульфированным фталоцианином алюминия (препарат «Фотосенс») на жизнеспособность и устойчивость к антибактериальным препаратам возбудителей инфекционных заболеваний бронхо-легочной системы человека посредством сравнения их устойчивости к АБП по NCLS-98 до и после проведения ФДТ.

3. Оценить клиническую эффективность комплексного лечения пациентов с неспецифическими воспалительными заболеваниями бронхо-легочной системы с применением метода ФДТ, долговременный (до 3 лет) клинический эффект путем сравнения динамики показателей функции внешнего дыхания.

4. Оценить эффективность комплексного лечения с применением метода ФДТ пациентов с неспецифическими гнойно-септическими заболеваниями плевры путем сравнения по избранным критериям.

5. Провести фармакоэкономический анализ применения фотодинамической терапии в комплексном лечении заболеваний легких и плевры.

Научная новизна. Показаны исходы ФДТ-индуцированных фототоксических реакций у микробных возбудителей инфекционных заболеваний и их варианты.

Изучена фармакокинетика фотосенсибилизатора «Фотосенс» при различных путях локального введения в респираторной системе лабораторных животных и пациентов с бронхолегочной патологией.

Показано, что применение метода ФДТ в комплексном лечении бронхиальной астмы инфекционно-аллергического генеза, обострения хронического бронхита, гнойного эндобронхита позволяет предотвратить снижение показателей ФВД (ЖЕЛ на 14 %, ОФВ1 на 11 %, ПСВ на 6 % по сравнению с контролем на 3 году наблюдения) и развитие ХОБЛ за счет подавления процесса формирования легочного фиброза.

Практическая значимость. Применение метода ФДТ в комплексном лечении пациентов с эндобронхиальной инфекционной патологией позволило сократить сроки стационарного лечения на 17 %.

Использование метода ФДТ в комплексном лечении пациентов с неспецифическими микробно-воспалительными заболеваниями плевры позволило сократить сроки стационарного лечения на 23 %.

Использование метода ФДТ в комплексном лечении пациентов с обострениями эндобронхиальной инфекционной патологии, гнойно-септическими заболеваниями плевры на 20-60 % экономически эффективнее, чем применение только «классических» методов лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение метода ФДТ с сульфированным фталоцианином алюминия («Фотосенс») в 0,2 % концентрации, доставляемым в респираторную систему ингаляционным путем с последующим лазерным воздействием с экспозицией 3 Дж\см2 в комплексном лечении обострений эндобронхиальной патологии (хронический бронхит, гнойный эндобронхит, бронхиальная астма инфекционно-аллергического генеза) позволяет достичь ускоренной ремиссии заболевания, сократить срок стационарного лечения на 17 %.

2. Применение ФДТ указанных параметров в комплексном лечении обострений эндобронхиальной патологии (обострений хронического бронхита, гнойного эндобронхита и бронхиальной астмы инфекционно-аллергического генеза) оказывает долговременный лечебный эффект: уменьшает количества обострений с 3,79±0,19 до 2,05+0,19 в год, позволяет улучшить динамику показателей ФВД (ЖЕЛ на 14 %, ОФВ1 на 11 %, ПСВ на 6 % по сравнению с контролем на 3 году наблюдения) за счет подавления процессов развития легочного фиброза.

3. Применение ФДТ с сульфированным фталоцианином алюминия в 0,2 % концентрации, доставляемым в плевральную полость через дренаж с последующим лазерным воздействием с дозой энергии 900 Дж позволяет ограничить количество антибактериальных препаратов в лечении неспецифической эмпиемы плевральной полости, сократить сроки стационарного лечения пациентов на 23 %.

4.Применение метода ФДТ в комплексном лечении неспецифической воспалительной эндобронхиальной патологии и неспецифических эмпием плевры позволяет достичь 20-60 % экономии средств за счет сокращения срока стационарного лечения, уменьшения количества антибактериальных препаратов и уменьшения количества ежегодных обострений эндобронхиальной патологии в 2 раза.

Внедрение. Разработанные методы лечения внедрены в клиническую практику торакальных хирургических отделений городской клинической специализированной легочно-хирургической больницы №1 г. Новосибирска.

Апробация. Результаты исследований доложены: на I международной конференции «Лазерная и фотодинамическая терапия» (г. Обнинск, 1999 г.); III всероссийском симпозиуме «Фотодинамическая терапия» (г. Москва, 1999 г.); Международном конгрессе «Лазер и здоровье - 99» (г. Москва, 1999 г.); Международной конференции «Лазерные и информационные технологии в медицине XXI века», (г. Санкт-Петербург, 2001 г.); 11-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины», (г. Новосибирск, 2001 г.); Международной конференции «Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии» (г. Новосибирск, 2002 г.); ХП международной конференции «Методы аэрофизических исследований» (г. Новосибирск, 2004 г); 14-м международном конгрессе по фотобиологии, (Jeju, Корея, 2004 г); Международной научно-практической конференции «Лазерный технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении», (г. Москва, 2004 г,); 8-м международном конгрессе «Солнечная энергия и прикладная фотохимия», (Luxor, Египет, 2005 г.).

Публикации : По материалам диссертации опубликованы 19 научных работ, из них 12 в центральной печати.

Обьем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, документирована 19 рисунками и 27 таблицами. Список литературы содержит ссылки на 50 отечественных и 296 зарубежных источников.

Личное участие автора. Материалы, представленные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором. Автор лично провел 100 % эндоскопических манипуляций и сеансов фотодинамической терапии у 86 больных с эндобронхиальной патологией и у 22 больных с неспецифическими воспалительными заболеваниями плевры, а также экспериментальные исследования на лабораторных животных и обработку результатов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Экспериментальные исследования особенностей распределения фотосенсибилизатора в респираторной системе лабораторных животных при ингаляционной доставке проведены на базе отдела биологических исследований научно-исследовательского конструкторско-технологического института биологически активных веществ НПО «Вектор» (г.Бердск, Новосибирская область) на белых беспородных мышах (п=5). Экспериментальные животные в течении 5 минут получали ультразвуковые ингаляции фотосенсибилизатора. Исследо-

вание проводили через 1, 5, 24, 48 часов после ингаляционного введения препарата. Для гистологического исследования внутренних органов образцы свежей ткани бронхов и легких лабораторных животных фиксировали в формалине, обезвоживали, обезжиривали и производили проводку с осветлением. Затем осуществляли заливку тканей в парафин, формирование блоков, микро-томирование. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Срезы заключали в полистирол ппд покровные стекла До установки покровного стекла производилась микроскопическая оценка и качественное определение наличия фотосенсибилизатора в просветах и стенках воздухоносных путей методом лазерной спектрофотометрии. Использовали спектрофотометр ЛЭСА-5 с выходной мощностью излучения на торце световода 0,1 Мвт и 0,2 миллиметровый двухпросветный световод индивидуальной конструкции под контролем микроскопа.

2. Клинические исследования. В основу работы положены исследования, проведенные на базе Городской клинической специализированной ле-гочно-хирургической больницы № 1 г. Новосибирска в период 1999-2002 г.г. в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 29 МЗ РФ «Разработка и усовершенствование лазерных медицинских технологий для диагностики, лечения и профилактики социально-значимых заболеваний человека» и в рамках договора между Городской клинической специализированной легочно-хирургической больницей № 1 г. Новосибирска и Государственным научным центром лазерной медицины МЗ РФ.

2.1. В исследование непосредственного и отдаленного эффектов эн-добронхиальной ФДТ включена основная и контрольная группы пациентов. Основную группу составили 43 больных, получавших комплексное лечение с применением метода ФДТ. Критерием отбора больных в основную и контрольную группы служило наличие 3-4 обострений заболевания в течение 1 года. При наличии диагноза «бронхиальная астма» только подтвержденный инфекционный компонент позволил отнести больного к основной либо контрольной группе. Контрольную группу составили 43 больных, получавших лечение без применения метода ФДТ- Распределение по диагнозам в контрольной группе составило соответственно 8, 21 и 14 человек. Средний возраст больных составил в подгруппе с диагнозом «обострение хронического обструктивного бронхита» 36,5±0,9 лет, в подгруппе с диагнозом «гнойный эндобронхит» 38,4±1,3 лет, в подгруппе с диагнозом «бронхиальная астма» 47,3±1,2 лет. Распределение основной и контрольной группы по диагнозам, полу и возрасту представлено в табл. 1. В последующем все больные основной и контрольной группы при обострении заболевания госпитализировались в тот же стационар. Срок наблюдения в основной и контрольной группах составил 3 года.

Спирометрическое исследование (определение функции внешнего дыхания, ФВД) проводилось 1 раз на 2-4 день от момента поступления электронным спирометром Рики<1а ¿ричшй 3000 (Япония). Сроки госпитализации больных до начала применения метода ФДТ составляли 20-25 койко-дней. Ком-

плексное лечение в основной и контрольной группах включало антибактериальную, отхаркивающую, бронхолитическую и по показаниям дезинтоксикаци-онную терапию.

После снятия симптомов интоксикации, клинического улучшения состояния больного на 5-8 день пациентам основной группы проводилось лечение методом ФДТ.

Цитологические исследования бронхоальвеолярного лаважа проведены на базе цитологической лабораторий городской клинической специализированной больницы № 1 г. Новосибирска.

Таблица 1

Распределение пациентов по полу, возрасту и нозологиям в основной ___и контрольной группах (N»86)_

Основная группа (п=43) Контрольная группа(п=43)

Нозология Число пациентов Процент г общего числа Возраст Пол Число пациентов Процент г общего числа Возраст Пол

43 5 40,7±1,1 М Ж 43 5 40,6±0,8 М Ж

Бронхиальная астма, инфекци-онно- 6 13,95 47,3±1,2 2 4 8 18,60 47,6±0,8 3 5

аллергическая

Хронический обструкгивный бронхит, обострение 25 58,14 36,5±0,9 И 14 21 48,84 35,8±1,4 10 11

Гнойный эндобронхит 12 27,91 38,4±1,3 7 5 14 32,56 38,6±1,2 8 6

2.2. В исследование применения метода фотодинамической терапии в комплексном лечении неспецифической эмпиемы плевральной полости

включено 22 пациента, поступивших в отделение гнойной хирургии лёгких Городской клинической специализированной легочно-хирургической больницы № 1 г. Новосибирска в период с 1998 по 1999 г.г. В первые 2 часа с момента поступления больным проводилось экстренное хирургическое пособие в виде дренирования эмпиемной полости 1 или 2 дренажами с постоянной активной дозированной вакуум-аспирацией. Антибактериальная терапия ограничивалась применением 2-х препаратов (из группы пенициллинов + гентамицин парентерально). Инфузионная терапия проводилась в виде переливаний поляризующей смеси в объёме 250—400 мл/сутки . 10 больным в комплексе лечебных мероприятий проводилась фотодинамическая терапия.

23. Исследование влияния ФДТ на возбудителей инфекционных заболеваний проведено на базе городской клинической специализированной ле-гочно-хирургической больницы № 1 г. Новосибирска и ее бактериологической

лаборатории по следующей методике: производили забор материала из зева у пациентов (п=5) с посевом для идентификации возбудителя, после получения роста осуществляли пересев с аппликацией дисков с антибиотиками (Санкт-Петербург, НИЦФ) и оценкой результатов по NCLS-1998. После забора материала ФС ингалирован тем же пациентам. Непосредственно после ингаляций проводили облучение ротовой полости и зева лазером с длиной волны 670 Нм, выходной мощностью на торце световода 0,6 Вт. Экспозиция составляла 2 Дж\см2. Через 24 часа вновь брали мазки с посевом и оценкой результатов по вышеуказанной методике.

2.4. Методы проведения фотодинамической терапии. Доставку фотосенсибилизатора в респираторную систему с целью проведения ФДТу больных с диагнозами «гнойный эндобронхит», «бронхиальная астма» и «обострение хронического бронхита» производили ингаляционным способом. Ингаляции проводили в подостром периоде заболевания после купирования фебрилитета и снятия симптомов интоксикации. Процедуру фо го динамической терапии проводили через 1-2 часа после последней ингаляции в ходе бронхоскопии под местной анестезией. Через световод, проведенный через биопсийный канал фибробронхоскопа, последовательно проводили облучение базальной пирамиды легкого, устьев бронхов средней доли, устья верхнедолевого бронха, главного бронха с одной и затем в той же последовательности с другой стороны. Выходная мощность на конце световода составляла 0,25 Вт, длина волны 675±5 Нм, экспозиция 3 Дж\см2. В ходе фибробронхоскопии производили браш-биопсию бронхиального секрета с нанесением цитологического материала на предметное стекло, фиксацией и окраской. Окрашенные стекла подвергали све-тоооптической микроскопии.

ФД Т у пациентов с эмпиемой плевральной полости проводили после заполнения эмпиемной полости через дренаж 0,5 % раствором новокаина с добавлением раствора фотосенсибилизатора, после чего через дренажную трубку в плевральную полость вводили световод с циллиндрическим диффузором и производили облучение плевральной полости лазером с выходной мощностью на конце световода 1 Вт и длиной волны 670±5 Нм Доза энергии на 1 сеанс составляла 900 Дж. Количество проведённых сеансов ФДТ колебалось от 8 до 12 на 1 пациента.

Лазер для ФДТ. Применена лазерная медицинская система на красителях с аргоновой накачкой. Использована соответствующая фотосенсибилизатору длина волны(675±5 Нм). Лазерное излучение к месту облучения доставлялось по кварцевым световодам диаметром от ОД до 0,3 см(производство АО «Инверсия», г. Новосибирск).

Фотосенсибилизатор. Использовали фотосенсибилизатор «Фотосенс» (Производство ГНЦ «НИИ органических полупродуктов и красителей» РФ, г. Москва) в виде 0,2 % раствора (флаконы по 50 мл. стерильного раствора, коммерческий препара , регистрационный № 0000199\02-2001). Препарат находится во II фазе клинических испытаний, разрешен для применения в меди-

цинской практике (Протокол № 2 заседания фармакологического комитета МЗ РФ от 25 марта 1999 г.).

С целью доставки фотосенсибилизатора в респираторную систему пациентов и лабораторных животных применен ультразвуковой ингалятор «Муссон 1М» (Алтайский приборостроительный завод «Ротор») с выходом дисперсных частиц 3,5 Мкм.

Методы проведения спектральной флуоресцентной диагностики. Для исследования кинетики и фармакодинамики фотосенсибилизатора в материале, полученном от больных, в препаратах, в тканях лабораторных животных использовали прибор «ЛЭСА-5-ОКСИ» (производство Центра естественнонаучных исследований института общей физики РАН, г. Москва). Прибор разрешен к клиническому применению, регистрационное удостоверение № 29\05020400\0617-00, сертификат соответствия №РОСС RU.HM04.B03258, № в Реестре разрешенной к применению медицинской техники за 2000 год -27.07.00 (Приложение к Приказу МЗ РФ № 219 от 20 июля 1998 г.)

Статистическая оценка результатов. Данные вносились в память персонального компьютера с последующей систематизацией. Полученные параметры подвергались обработке методами вариационной статистики с использованием пакета компьютерных программ Statgrafic 5.0. Оценка характера распределения на нормальность проводилась с использованием теста Shapiro-Wilk's. Распределение считалось нормальным в том случае, «ели не было обнаружено достоверного различия при уровне значимости р < 0,05 от принятого критерия нормального распределения. Нормально распределенные показатели по группам приводили в их среднем значении со средней квадратичной ошибкой: М+т (Байков А.Н. и соавт.,1999). Поскольку выборки являлись малыми (число вариант п < 30), то достоверность межгрупповых различий оценивали с помощью соответствующего t - критерия Стьюдента при уровне значимости Р < 0,05. Оценку достоверности различий проводили в двух видах совокупностей, несвязанных и связанных между собой или парных.

Фармакоэкономическая оценка результатов применения метода ФДТ проведена методом анализа затрат-результатов (ЗР), зажлючащемся в изучении стоимостной составляющей чистой прибыли или отношения цены к экономии средств. (Омельяновский В.В.,Белоусов Ю.Б.,Попова Ю.Н.,1999; Drummond M.F., О" Brien В., Stoddard G.L., Torrance G.W., 1997). Фармакоэко-номическому анализу подвергнуты истории болезни 108 пациентов, находившихся на лечении в городской клинической специализированной легочно-хирургической больнице № 1 г. Новосибирска в 1999-2002 годах.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Результаты экспериментальных исследования распределения фотосенсибилизатора при ингаляционном введении в бронхолегочной системе лабораторных животных после однократного ингаляционного введения

фотосенсибилизатора показали, что ФС локализовался в просветах малых бронхов, распределяясь в экссудате. Дополнительным аргументом в пользу внутрипросветной локализации и отсутствия перераспределения ФС из респираторной системы в другие органы является тот факт, что при ингаляционном введении и последующем спектрофотометрическим исследовании препаратов крови и органов лабораторных животных (спектрофотометром ЛЭСА-5-ОКСИ) ФС «Фотосенс» более нигде не определятся, ни в одном из исследований.

2. Результаты клинических исследования влияния ФДТ на неспецифическую бактериальную микрофлору представлены в табл. 2.

Таблица 2

Влияние ФДТ на бактериальную микрофлору ротовой полости пациентов

Чувствительность возбудителей к АБП до ФДТ

№ п/п Микроорганизм Ампициллин Эритромицин Карбени-циллин Каиами-цин Цефа-лексим Стрептомицин Цефа-зблин Ципро флокса-цин

№2 51. ерййелшНв нет есть нет есть нет

№2 аигеш нет нет нет нет нет нет

№ 1 51 ЬаетоИй-сдо нет есть есть есть нет есть есть

Чувствительность возбудителей к АБП после ФДТ

Ампициллин Эритромицин Карбени-циллин Канами-цин Цефа-лексим Стрептомицин Цефа-золин Ципро-флокса-цин

№2 ерккгткйз есть есть есть есть есть нет

№2 $1 аигеш НЕТ РОСТА

№1 51. Иаето1Ш-ои НЕТ РОСТА

В мазках из зева пациентов идентифицировано 3 вида микроорганизмов-81ер1<5етп<1!8, 81Аиге1К и в1Наето1№си5. Оценка устойчивости к антибиотика« показала, что идентифицированные возбудители устойчивы к большинству из 8 антибактериальных препаратов. При исследовании микрофлоры у тех же пациентов после проведения ФДТ выявлено полное отсутствие роста золотистого и гемолитического стафилококка и реверсия устойчивости к АБП у Ер1с!епшсН8, Выразившаяся в возникновении чувствительности к карбеницилли-ну и эритромицину.

2.1. Результаты исследования фармакокинетики ФС в легких пациентов при различных путях введения суммированы в табл. 3.

Фармакокинетика ФС в респираторной систем при различных способах локального введения

Однократная ингаляция Пункционное в ткань\полость Локорегиональное введение (в межреберье на стороне патологического процесса)

Зев До 18 часов Макс.конц.4-8 час - -

Носовой секрет До 18 часов Макс. конц. 3-7 час - -

Бронхиальный секрет До 24 час - нет

Слизистая бронхов До 12 часов - До 8 часов

Ткань легкого - До 8 часов До 12 часов

Плевральная жидкость при эмпиеме плевры, плеврите - 3-5 дней -

Плевральная жидкость при канцероматозном плеврите - До 20 дней -

Клинические исследования накопления ФС в плевральной жидкости проведены на материале 10 пациентов, причем в 2 случаях при нарушении светового режима наблюдались кожные фототоксические реакции. Клинические исследований ингаляционного введения ФС на материале 135 случаев (из них 86 включены в данное исследование) не показали ни одного случая кожной фототоксичности, несмотря на проведение исследований в летаее время года. Как известно, классический путь эвакуации фталоцианинов из живого организма при в\в введении - через желудочно-кишечный тракт. Данное наблюдение позволяет предположить, что в случае ингаляционной доставки ФС «Фотосенс» эвакуация препарата из организма осуществляется без попадания в кровеносную систему и далее в желудочно-кишечный тракт, т. е. с дыхательными сек-ретами путем откашливания. Представленные результаты исследований распределения фотосенсибилизатора позволяют сделать следующие заключения: а) предпочтительным методом локальной доставки ФС в бронхолегочную систему является ингаляционный; б) ФС «Фотосенс» при ингаляционном введении локализуется преимущественно в просвете трахеобронхиального дерева и не контактирует со слизистой оболочкой воздухоносных путей в силу в том числе электростатического отталкивания; в) ФС «Фотосенс» при локальном ингаляционном введении в бронхолегочную систему элиминируется из организма преимущественно через воздухоносные пути и не поступает в кровоток; г) эцдобронхиальная ФДТ с ФС «Фотосенс» является локальной фотодинамической терапией, зона воздействия которой ограничена преимущественно бронхолегочной системой. Системный эффект отсутствует.

2.2. Результаты исследования непосредственного клинического эффекта применения ФДТ в комплексном лечении пациентов с эндобронхи-альной патологией.

1. Все без исключения пациенты, получавшие лечения с применением метода ФДТ отмечали улучшение общего самочувствия на 2-3 день после начала проведения ФДТ: уменьшение одышки, повышение общего тонуса.

2. Урежение кашля и повышение его продуктивности во всех случаях наблюдалось с 3 по 5 день, после начала ФДТ, к 7-10 дню кашель практически исчезал.

3. При повторной бронхоскопии на 7 день слизистая бронхов приобретала вид интактной - исчезала гиперемия и отек, визуально явления атрофии не определялись.

4. Нормализация клеточного состава БАЛ практически до нормального происходила к 7 дню.

5. Число макрофагов в БАЛ к 7 дню достигало практически нормального уровня.

6. Значительных различий в динамике приведенных показателей при диагнозе «Хронический обструктивный бронхит» и «Бронхиальная астма» не наблюдалось.

Результаты суммированы в табл. 4.

Таблица 4

Результаты применения ФДТ в комплексном лечении _эндоброихиальной патологии_

Показатель Результат конвенционной терапии Результат лечения с применением эндобронхиальной ФДТ

Урежение кашля, продуктивность кашля 5-8 день 3-5 день

Эндоскопическая динамика Исчезновение отека и гиперемии на 12-18 день Исчезновение отека и гиперемии на 7 день

Нормализация клеточного состава БАЛ Нет данных На 7 день

Динамика макрофагов в БАЛ Рост абсолютного числа Нормализация абсолютного числа к 7-10 дню

Количество процедур, необходимых для достижения ремиссии - 1-2

Улучшение общего самочувствия 6-8 день 2-3 день

2.3. Результаты исследования динамики годового количество обострений заболеваний бронхолегочной системы в течении 3-х летнего наблюдения представлена в табл. 5.

Динамика годового количества обострений бронхолегочной патологии

1 год Начало лечения 2 год 3 год

Контрольная группа (п=43) 3,53+0,17 3,49+0,15 3,51+0,19

Основная группа (п=43) 3,79+0,19 2,02+0,13 *# 2,05+0,19 *и

* - достоверно по отношению к контролю

# -достоверно по отношению к исходному значению

Из представленных материалов следует, что у всех больных, получавших комплексное лечение с применением метода ФДТ наблюдается статистически достоверное уменьшение количества обострений заболевания в течение года.

2.4. Результаты исследования динамики функции внешнего дыхания у пациентов, получавших комплексное лечение с применением метода ФДТ в течении 3-х летнего наблюдения представлены на рис. 1.

—•—Основная группа.1,2 и 3 годы ^-Контрольная группа, 1,2 и 3 годы

Рис. 1 Динамика показателей функции внешнего дыхания в основной и контрольной группах за 3 года наблюдения

Из представленных результатов следует, что в основной группе больных наблюдается статистически достоверное изменение представленных показателей ФВД в сторону улучшения, т. е. наблюдается нормализация основных показателей легочной функции.

На основании приведенных данных установлено, что применение эндоб-ронхиальной ФДТ в комплексном лечении эндобронхиальной патологии обладает способностью тормозить развитие легочного фиброза.

2.5. Результаты исследования применения метода ФДТ в комплексном лечении неспецифической эмпиемы плевральной полости представлены в табл. 6.

Таблица 6

Сравнение групп больных с эмпиемой плевры по избранным критериям.

Показатель 1-е сутки 5-е сутки 10-е сутки 20-е сутки

А В А В А В А В

Содержание лейкоцитов в периферической крови (!) х 10®) 24,2±9,1 24,8±8,7 12,3 ±2,8 18,5±4,1 9,2+1,6 16,7+ЗД 8,7±1Д 12,9+2,8

Содержание па-лочкоядерных нейтрофилов (%) 22,1+3,1 21,8+2,8 18,2±2,9 18,812,6 7,3±1,8 14,6+2,2 4,8±0,6 9,2±0,9

СОЭ (мм/ч) 58,3±8,7 62,7±6,2 40,7±5,8 39Д±6,1 28,7+4,1 33,6±5,2 18,9±1Д 26,4±1,8

Содержание лейкоцитов в плевральной жидкости (п в поле зрения) Сплошь Сплошь 40-50 сплошь 30-40 50-60 - 30-40

Содержание лимфоцитов в плевральной жидкости (%) - - 21,2±0,6 5,8+0,4 37,4+0,8 18,4+0,6 - 28,6±0,5

Рост патогенной микрофлоры в бак. посеве плевральной жидкости + + + + - + - +

Расправление легкого - - - - + - + +

Наличие брои- хо-плевральиых фистул + + + + - + - -

Объем дренажных потерь (мл/сут) 485±28,4 512+34,2 121±19,6 236±21Д 36±4,2 114+12,7 0 42,9±9Д

А - основная группа (с применением ФДТ) - 10 больных В - контрольная группа - 12 больных

Из представленных материалов следует, что применение ФДТ в комплексном лечении эмпиемы плевральной полости позволяет сократить сроки пребывания больных на активной аспирации и сократить сроки лечения в целом. Как следует из табл. б, различия между опытной и контрольной группами больных в 1 сутки после дренирования по уровню воспалительной реакции крови, по характеру и объёму плеврального экссудата несущественны. Достоверные отличия появляются к 10-м суткам лечения: у больных опытной группы снижается уровень интоксикации в большей степени, удаётся добиться расправления лёгкого, изменить плевральную реакцию в сторону серозной экссудации и уменьшения объёма экссудата. Применение метода ФДТ в комплексном лечении неспецифической эмпиемы плевры позволило быстрее добиться санации плевральной полости и расправления лёгкого, уменьшить период эндо-токсемии и сократить время лечения больного в хирургическом отделении, сократить количество антибактериальных препаратов. Необходимо добавить, что ни у одного из пациентов в течении 4 лет наблюдения не наблюдалось осложнений или побочных реакций эндобронхиальной ФДТ, проводимой по предложенному методу.

2.6. Результаты фармакоэкономической оценки применения метода ФДТ в торакальной хирургии. Фармакоэкономическому анализу подвергнуты истории болезни 108 пациентов, находившихся на лечении в городской клинической специализированной легочно-хирургической больнице № 1 г. Новосибирска в 1999-2002 гг.

Результаты анализа ЗР в том и другом случаях представлены в табл. 7 и 8.

Таблица 7

Результаты анализа затрат-результатов при комплексном лечении эндобронхи-_альной патологии с применением метода ФДТ_

Срок пребывания в стационаре, к\дн. Стоимость 1 к\дня медикаментозного лечения (усл. рублей) Число госпитализаций в год Стоимость на 1 больного в год (усл. рублей) Стоимость на 10 больных в год (усл. рублей)

Классическое лечение 30 50 4 6000 60 000

Комплексное лечение с эндобронхиальной ФДТ 25 42 2 2100 21 000

Из табл. 7 следует, что на каждых 10 больных в год расходы уменьшены на 39 000 усл. руб. или на 65 %, срок госпитализации сокращен на 17 %.

Результаты анализа затрат-результатов при лечении неспецифической эмпиемы плевры с применением метода ФДТ_

Срок пребывания в стационаре (средний) Стоимость 1 к\д медикаментозного печения (уел рублей) Кол-во госпитализаций по поводу данного заболевания в год Стоимость в год на 1 больного (усл. рублей) Стоимость в год на 10 больных (усл. рублей) Процент экономии

Классическое консервативное лечение 45 55 1,5 3712,5 37 125

Классическое с рациональной организацией лечебного процесса 45 55 1 3475 34 750 6,4

Комплексное с ФДТ 35 42 1,5 2205 22 050 41

Комплексное с ФДГ и рациональной организацией лечебно-диагностического процесса 35 42 1 1470 14 700 61

Из представленных материалов следует, что по сравнению с классическими методами лечения метод ФДТ в сочетании с рациональной организацией лечебно-диагностического процесса дает 22 425 рублей экономии на каждых 10 пациентов, срок госпитализации больного сокращен на 23 %.

Только рациональная организация лечебно-диагностического процесса при применении классических методов лечения дает 2 375 рублей экономии на каждые 10 пациентов.

Учтенный в табл. 8 параметр- рациональная организация лечебно-диагностического процесса введен с цепью оценки в денежном выражении ситуации, когда больной с неустановленным диагнозом или с заболеванием, подлежащим переводу в профильное ЛПУ, все-таки находится на лечении в непрофильном или не обладающем достаточной квалификацией ЛПУ до окончания срока МЭС. Как показывает 9-ти летний опыт работы автора в системе ОМС Новосибирской области, количество таких больных в год по торакальному профилю составляет в среднем 200 человек. Под рациональной организацией лечебно-диагностического процесса мы понимаем своевременность и пока-занность применения новых технологий до истощения функциональных резервов пациента на фоне конвенционного лечения.

выводы

1. Оптимальным путем доставки фотосенсибшгазатора - фталоцианина алюминия в респираторную систему пациента с целью ФДТ неспецифических бронхолегочных заболеваний (обострение хронического бронхита, гнойный эн-добронхит, бронхиальная астма инфекционно-аллергического генеза) является ингаляционный посредством ультразвуковой ингаляции, преимущества которого заключаются в: а) локализации ФС только в просвете воздухоносных путей; б) «ультразвуковой мономеризации» ФС, что повышает его фотохимическую активность; в) элиминации из организма путем откашливания, без поступления в кровеносную систему; г) отсутствии кожных фототоксических реакций. Длительность нахождения ФС при таком способе ведения в бронхиальном секрете - до 24 часов.

2. ФДТ бактерий, являющихся основными возбудителями неспецифических инфекционных заболеваний бронхолегочной системы человека с сульфированным фталоцианином алюминия (препарат «Фотосенс», НИИОПИК, Россия) и лазерным воздействием (^=675. Нм, экспозиция 2 Дж/см2) позволила достичь бактерицидного эффекта в 100 % случаев, если микрофлора представлена Staphylococcus aureus или St.HaemoIiticus, или повысить чувствительность микрофлоры к антибактериальным препаратам, если микрофлора представлена StEpidermidis.

3. Применение однократной процедуры ФДТ с сульфированным фталоцианином алюминия в 0,2 % концентрации, доставляемым в респираторную систему пациента ингаляционным путем в количестве 2-3 мл с последующим эндобронхиальным лазерным облучением (Я=675. Нм, мощность на конце световода 0,25 Вт, время 5 минут, доза энергии 75 Дж) через фибробронхоскоп в комплексном лечении обострений эндобронхиальной патологии (хронического бронхита, гнойного эндобронхита, бронхиальной астмы инфекционно-аллергического генеза) позволило достичь ускоренной ремиссии заболевания и сократить срок стационарного лечения на 17 %.

4. Применение ФДТ указанных параметров в комплексном лечении обострений эндобронхиальной патологии (обострений хронического бронхита, гнойного эндобронхита и бронхиальной астмы инфекционно-аллергического генеза) оказало долговременный лечебный эффект: уменьшило количества обострений с 3,79 ± 0,19 до 2,05 ± 0,19 в год, позволило стабилизировать и улучшить показатели ФВД (ЖЕЛ на 14 %, ОФВ1 на 11 %, ПСВ на 6 % по сравнению с контролем на 3 году наблюдения) за счет подавления процессов развития легочного фиброза.

5. Применение ФДТ с доставляемым в плевральную полость через дренаж сульфированным фталоцианином алюминия в 0,2 % концентрации с последующим лазерным воздействием (Х=675 Нм, доза энергии 900 Дж) позволило ограничить количество антибактериальных препаратов при лечении неспеци-

фической эмпиемы плевральной полости и сократить сроки стационарного лечения пациентов на 23 %.

6. Применение метода ФДТ в комплексном лечении эндобронхиальной патологии и неспецифических эмпием плевральной полости позволило достичь 20-60 % экономии средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении обострений бронхолегочных заболеваний, а именно бронхиальной астмы инфекционно-аллергического генеза, обострений хронического бронхита, гнойного эндобронхита, неспецифической эмпиемы плевральной полости показано применение метода фотодинамической терапии. При наличии диагноза «Бронхиальная астма» только наличие подтвержденного инфекционного компонента является показанием к применению метода ФДТ.

2. Доставку фотосенсибилизатора - сульфированного фталоцианина алюминия (препарат «Фотосенс», 0,2 % коммерческий раствор, НИИОПИК, Россия) в респираторную систему больного производить ингаляционным способом с помощью ультразвукового ингалятора типа "Муссон» для достижения максимального клинического эффекта. Доставку фотосенсибилизатора в плевральную полость осуществлять через дренаж.

3. Для лазерного воздействия применять медицинский лазер с длиной волны 670±5 Нм и выходной мощностью на торце световода 0,25 Вт непрерывного излучения. Световое воздействие осуществлять световодом, проведенным через канал фибробронхоскопа. Время процедуры 5 минут, экспозиция 3 Дж\см2. Процедуру ФДТ проводить однократно в течении госпитализации.

4. Лазерное воздействие при лечении неспецифической эмпиемы плевральной полости осуществлять световодом с циллиндрическим диффузором, проведенным через дренажную трубку в плевральную полость с выходной мощностью на конце световода 1 Вт, длиной волны излучения 675±5 Нм, длительностью экспозиции 15-20 минут. Доза энергии на 1 сеанс - 900 Дж. Процедуру повторять через день. Количество проведённых сеансов ФДТ - от 8 до 12 за весь период госпитализации в зависимости от динамики состояния плевральной полости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Васильев Н. Е., Денисов А. Н., Соколова М. JI, Эндобронхиальная фотодинамическая терапия в лечении хронической обструктивной болезни легких //Лазерная медицина. - 1999. - Т.З(З^). - С.21-24.

2. Васильев Н.Е.Фотодинамическая терапия заболеваний 12-ти перстной кишки, ассоциированных с Н. Pylori //Лазерная медицина. - 1999. - Т.3(3—4). -С.16-21.

3. Макуха В. К., Мешалкин Ю. П., Васильев Н. Е. Двухфотонная фотодинамическая терапия: требования к лазеру //Лазерная медицина. — 1999. - Т.З (3-4). - С.9-12.

4. Огиренко А.П.,Денисов А.Н.,Никонов С.Д.,Васильев Н.Е.Регистрация эффектов флюоресценции для разработки способов адресной доставки лекарств к органам грудной клетки при непрямом лимфотропном введении //Лазерная медицина. - 1999. - Т.З(З^). - С. 60-62.

5. Тихонова М. А., Денисов А. Н., Огиренко А. П., Васильев Н. Е. Цито-токсическое действие фотосенсибилизаторов в культуре опухолевых клеток in vitro //Лазерная медицина. - 1999. - T.3(3-4). - С. 64-67.

6. Кобцев С. М., Огиренко А. П., Васильев Н. Е. Отчественный лазерный комплекс «Спектромед-III» и его применение в медицинской практике // Лазерная медицина. - 1999. - Т,3(3-4). - С. 82-86.

7. Васильев Н. Е., Денисов А. Н. Неонкологическое применение фотодинамической терапии // Лазерная медицина. - 2000. - Т.4(1). - С.39.

8. Meshalkin Yu. P. ,AIfimov E. E., Vasiliev N. E., Denisov A. N. Two-photon exitation of aluminium phthalocyanines //Quantum Electrinics. - 1999. -Vol.29. - №3. - P. 227-229.

9. Никонов С. Д., Огиренко А. П., Денисов А. Н., Васильев Н. Е. Экспериментальное обоснование локорегионального распределения лекарственных веществ при их непрямом лимфотропном введении /Эфферентная и иммуно-корригирующая терапия в клинической практикеггез.докл.науч.-практ.конф. Ижевск. 1998. - С.173-174.

10. Огиренко А. П, Денисов А. Н, Омигов В. М., Васильев Н. Е. Лазерные технологии в хирургии туберкулеза легких /Фотодинамическая тера-пияггез.докл. II -й всероссийск.конф. - Москва,1999. - С.53-55.

11. Огиренко А. П., Денисов А. Н., Омигов В. М., Васильев Н.Е. Применение лазеров в легочной хирургии // Актуальные вопросы современной медицины: тез.докл.7-й.науч.-практ.конф.врачей. - Новосибирск, 2001. - С.164-165.

12. Васильев Н. Е., Романов В. П. pH внутриорганной среды как один из исходных параметров для фотодинамической терапии // Лазерная медицина.-2002. - Т.6(1). - С.30-32.

13. Васильев Н. Е., Огиренко А. П. Опыт медико-экономического обоснования новых лазерных технологий в торакальной хирургии // Лазерная медицина. - 2001. - Т.5(1). - С.4-6.

14. Васильев Н. Е., Огиренко А. П. Антимикробная фотодинамическая терапия // Лазерная медицина. - 2002. - Т.6(1). - С.32-38.

15. Васильев Н. Е. Антимикробная фотодинамическая терапия / матер.VI междунар.конф.АПЭП-2002, - Новосибирск,2002. - Т.5. - С.23-30.

16. Васильев Н. Е., Огиренко А. П. Антимикробная фотодинамическая терапия в лечении туберкулеза / Туберкулез-старая проблема в новом тысяче-летии:тез.докл.международн.конф. - Новосибирск, 2002. — С. 45.

17. Васильев Н. Е, Сысоева Г. М., Даниленко Е. Д. Иммунологические аспекты фотодинамической терапии//Медицинская иммунология. -2003.- Т.5 -С.507-518.

18. Vasiliev N., DanilenkoE.Photodynamic therapy: basic principles and application in interventional pulmonology/Proc. ICMAR-2004:mather.international conf. - Novosibirsk,2004. - Part III. - P. 184 188.

19. Vasiliev N., Danilenko E. Photodynamic therapy for treatment of COPD: Clinical results //SOLAR'05:Matherials of 8-th international conference on Solar energy and applied photochemistry(S()LAR'05). - Luxor,Egypt,2005.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

антибактериальный препарат активные формы кислорода бронхоальвеолярный лаваж ватт

джоуль на квадратный сантиметр единица измерения световой энергии. 1Дж=1ватг -1 секунду милливатт

нанометр, 10"9 метра фото динам ичкская терапия фотосенсибилизатор

лямбда (длина волны лазерного излучения)

АБП АФК БАЛ Вт Дж/см2 джоуль, Дж

Мвт Нм ФДТ ФС

X

Соискатель ___Васильев Н.Е.

Редактор Максимова Е.А

Подписано в печать 11.05 05 г Формат 60 х 84 / 16 Уел печ. л 1,0. Тираж 100 экз Заказ № 68п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» НГМА 630091, г. Новосибирск, Красный пр, 52 Тел /факс (3832) 25-24-29 E-mail: sibmedizdat@yandex ru

<

V

i I

I

! 1

I

!

¡

I »

S

¡

)

I

I

)

X

У

i

í

¡ ?

í

t

!

\

Р12739

2ША 14627

i*

i