Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Применение мексидола при печеночной недостаточности у больных острым панкреатитом (экспериментально-клиническое исследование)

На правах рукописи

РГ6 ОД 2 8 ФЕВ 2002

СОЛОВЬЕВ НИКОЛАЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ МЕКСИДОЛА ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.27-хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва -2002

Работа выполнена в Научно-производственном центре «Гидробиос» МЗ Р

Научные руководители: доктор медицинских наук Ю.В. Иванов

доктор медицинских наук, профессор В.В. Яснец<

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Г.С. Рыбаког

доктор медицинских наук, профессор О.П. Кургузо

Ведущая организация: Российский научный центр хирургии РАМН

Защита состоится «_»_2002 г. в 14 часов на заседа

диссертационного совета Д-208.041.02 в Московском государствен медико-стоматологическом университете по адресу: 103473, г. Мое ул. Делегатская, 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Москова государственного медико-стоматологического университета по адр 125206, г. Москва, ул. Вучетича, 10а.

Автореферат разослан «_» января 200:

Р Ч}: с! а V ■) ! ! ' > » > / V ' ■ > / - -

I

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор »р Б.М. Ур

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие такого сложного заболевания, как острый панкреатит (ОП), редко ограничивается изолированным поражением поджелудочной железы (ЛЖ) и часто носит полисистемный характер (Буянов В.М. с соавт., 1980; Вахрунин А.А., 1998; Иванов Ю.В., 2001; Banks Р.А., 1997). Частота системного характера заболевания и развития внеорганных осложнений колеблется в пределах 60,8-96,5 % (Климентьев И.Н., 1998; Ковальчук В.И., 1993; Кубышкин В.А., 1989; Савельев B.C. с соавт., 2000; Van Vyve E.L. et al., 1992). Именно ранние осложнения, сопровождающиеся нарушением функций сердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек, представляют наибольшую опасность и являются причиной высокой летальности (Савельев B.C. с соавт., 1999; Isenmann R., Buchler M.W., 1994). По данным литературы, печеночная недостаточность (ITH) встречается у каждого четвертого больного с панкреонекрозом и в 40% случаев является причиной смерти (Филин В.И. с соавт., 1994; Рыбаков Г.С., 1994; Шиманко И.М. с соавт., 1993; Imrie C.W., 1995; Mergener К. et al.,1998).

Печень оказывается первым органом-мишенью, на который приходится основной удар панкреатогештой токсемии в виде массивного попадания в оттекающую по воротной пене кровь активированных панкреатических к лизосомальных ферментов, биологически активных веществ, токсических продуктов распада ПЖ при некробиозе и активации калликреин-кининовой системы (Атясов Н.И. с соавт., 1996; Белокуров Ю.И. с соавт., 1982; Вахрунин А. А., 1998; Ярема И.В. с соавт., 2000;Formela L.J. et al., 1995).

В результате нарушения кровообращения, гипоксии и морфологических изменений при ОП страдают углеводная, желчеобразующая, белковосинтетическая, детоксикационная и другие функции печени. Снижение антитоксической функции печени усугубляет клинику интоксикации за счет повышения концентрации в крови токсических веществ и метаболитов, создающих вторичный гепатотроаный эффект за счет блокады окислительных ферментативных систем (Блюгер А.Ф. с соавт., 1981; Мумладзе Р.Б. с соавт., 2000; Kiar Е. et а]., 1990; Matkovits В. et al., 1992).

Для лечения ПН предложено множество методов, как и для лечения ОП, однако отсутствует единая концепция при наличии сочетанной патологии печени и ПЖ. Основное внимание уделяют терапии ОП, тогда как лечение ПН начинают только при манифестирующих формах последней (развитии печеночной комы, энцефалопатии), не уделяя должного значения ее профилактике (Брехов Е.И. с соавт., 1998; Бурневич С.З. с соавт., 2000; Краковский А.И., 1983; Уртаев Б.М., 1993; Bradley E.L. et al., 1992; Steinberg W. etal., 1994).

Наряду с классическими и широко применяемыми методиками лечения ПН при ОП особое значение имеет применение антиоксидантов, внедрение в комплексную терапию которых патогенетически оправдано (Гавриленко Г.А. с соавт., 1999; Дюмаев К.М с соавт., 1995; Иванов Ю.В., 2001; Смирнов Д.А., 1994; Чудных С.М., 1999; Sweiry J.H., et al., 1996; Uden S. et al., 1992). Из водорастворимых антиоксидантов наибольший интерес для исследования представляет производное З-оксипиридина (3-ОП) - отечественный препарат мексидол (оксимегилэтшпшридина сукцинат), который недавно стали применять при лечении ОП (Вагнер Е.А. с соавт., 1997; Вахрунин А.А., 1998).

Большой интерес вызывает также поиск новых средств лечения панкреатогенной ПН среди регуляторных пептидов и их аналогов, поскольку в частности, известно, что октреотида ацетат (сандостатан), кальцитонин, глюкагон и др. весьма эффективны при лечении ОП (Демидов В.М. с соавт., 1998; Емельянов С.И., 1991; Королева М.В. с соавт., 1996). Из отечественных аналогов регуляторных пептидов мы выбрали для исследования препарат семакс (аналог АК11 '4.10, лише1шый гормональной активности), способный давать положительный эффект при лечении ОП (Ашмарин И.П с соавт., 1997; Демидов В.М: с соавт., 1998; Каплан А.Я. с соавт., 1992; Иванов Ю.В., 2001). Благоприятное действие семакса при ОП обусловлено в основном его противоотечными, спазмолитическими и противовоспалительными свойствами, способностью корригировать нарушения микроциркуляции и ослаблять активацию перикисного окисления лилидов (ПОЛ). Вышеописанные свойства семакса позволили предположить наличие у препарата гепатопротекторной активности и обусловили его выбор для лечения панкреатогенной ПН у крыс в эксперименте.

Цель работы. Исследование гепатопротекторных свойств мексидола и семакса в эксперименте и обоснование их применения в клинике у больных с панкреатогенной ПН.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:

1. Изучить в эксперименте эффективность мексидола и семакса на панкреатогенной и токсической моделях ПН у крыс.

2. Оценить биохимические (в крови) и морфологические (в печени) изменения при развитии ПН в эксперименте и клинике.

3. Оценить эффективность лечения ПН у больных ОП мексидолом и эссенциале (препарат сравнения в клинике).

Научная новизна исследования. В эксперименте впервые показано, что орошение ПЖ хлорэтилом позволяет воспроизвести адекватную модель ПН средней степени тяжести у крыс. Впервые установлено, что мексидол обладает более выраженными

гепатопротекгорными свойствами, чем сенате. Это продемонстрировано при панкреатогенной ПН и особенно четко при тяжелой острой токсической ПН, вызванной четыреххлористым углеродом (ССЦ). При внутрибрюшикном введении мексидол более выражено, чем семакс, снижает летальность, активность процессов ПОЛ, выраженность гепатодепрессивного синдрома. Эффективность применения мексидола подтверждается данными световой и электронной микроскопии - выявлены ускорение процессов адаптации и регенерации, активация метаболизма гепатоцитов без тяжелых некротических и дистрофических изменений. По-видимому, основной точкой приложения действия препарата в гепатоците являются митохондрии, увеличение числа и размеров которых отмечено в эксперименте. При использовании семакса активность процессов регенерации заметно ниже, что подтверждается динамикой ряда биохимических показателей, данными микроскопии. Преимущественное влияние в гепатоците препарат оказывает на гранулярный эндоплазматический ретикулум (ЭПР), сохранность и пролиферация структур которого является характерным при применении семакса.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности мексидола и традиционного гепатопротектора эссенциале при ПН у больных ОГТ Показано, что гепатопротекторное действие у мексидола выраженнее, чем у эссенциале. Установлено, что эффективность мексидола возрастает, если его начинают применять на ранних стадиях заболевания.

Практическая ценность работы. Результаты работы позволяют рекомендовать включение мексидола в комплексную терапию панкреатогенной ПН, что значительно повышает эффективность последней. В частности, использование мексидола позволяет уменьшить продолжительность пребывания пациентов в стационаре, снизить процент осложнений и летальность.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в работу анестезиолого-реанимационного и хирургических отделений Объединенной больницы Московского лечебно-санаторного объединения, что позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с панкреатогенной ПН.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции по хирургии (Уфа, 2000), яаучно-практической конференции, посвященной 90-летию ГКБ им. С.П. Боткина ^Москва, 2000), Щ научно-практической конференции Федерального управления медико-5иолошческих и экстремальных проблем "Научные достижения в практику

здравоохранения" (Москва, 2000) и на расширенном заседании Ученого совета Научно-производственного центра «Гидробиос» МЗ РФ (Москва, 2001). Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов экспериментального и клинического исследований, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 6 рисунками и документирована 35 таблицами. Библиографический указатель содержит 196 источников литературы (120 отечественных и 76 зарубежных).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Материалы и методы исследования. Опыты проводили на 360 белых беспородных крысах-самцах массой 150-210 г одинакового возраста (12-14 недель). Животные в каждой серии эксперимента (воспроизведение холодовой или токсической моделей ПН) были разделены на 3 группы (по 60 крыс): I контрольная группа, в которой животные не получали лечения (крысам вводили изотонический раствор натрия хлорида в объеме 1 мл в течение 3 сут(1 раз/сут) внутрибрюшинно); II группа - животные, которым через 24 ч после создания ПН вводили в течение 3 сут (1 раз/сут) внутрибрюшинно мексидол в объеме 1 мл (100 мг/кг) и Ш группа животных, которым через 24 ч после создания ПН вводили в течение 3 сут (1 раз/сут) внутрибрюшинно семакс в дозе 2 мг/кг (1 мл 0,1% раствора). Забор кусочков печени для морфологического исследования и крови для биохимического анализа производили в одни и те же сроки после воспроизведения холодовой или токсической модели ПК

ОП у крыс воспроизводили по методу П.С. Симаваряна (1973) путем орошения ПЖ хлорэтилом (холодовая модель ОП). Затем через 24 часа (время максимальной выраженности патологических изменений в ПЖ и брюшной полости животных) начинали лечение исследуемыми препаратами. Острый токсический гепатит моделировали путем однократного подкожного введения СС1<

Для гистологического исследования кусочки печени и ПЖ фиксировали 10% нейтральным формалином по Лилли и заливали в парафин. Препараты окрашивали гематоксилином-эозином по Ван-Гизону, по РомановскомуТимза, фибрин и зимогеновые гранулы выявляли по Грам-Вейгерту. Для электронно-микроскопического изучения из каждой зоны забирали по 3 кусочка ткани ПЖ. Фиксацию производили 1% раствором осмиевой кислоты на веронал-ацетатном буфере по Б. Ра1ас1е. Обезвоживали в спиртах

возрастающей концентрации (50, 70, 96, 100 градусов), затем - в абсолютном ацетоне и заливали в аралдит.

В каждом наблюдении с электронных блоков были изготовлены полутонкие срезы толщиной в 1 мк, которые окрашивали смесью азур-11 и метиленовой голубой и изучали в световом микроскопе. Ультратонкие срезы получали после прицельной ультратомии на улыратоме JIKB - 880-3 (Швеция). Срезы, полученные прицельной ультратомией, окрашивали уранилацетатом и азотно-кислым свинцом по Е. Reynolds, изучали под электронным микроскопом ЭВМ - 100JI при исходном увеличении 10000-40000. В сыворотке крови определяли активность а-амилазы (колориметрическим способом с помощью набора "Амилаза-тест" фирмы "Lachema"), липазы (по методу А.Н. Курганова, 1982) и трипсина (по методу Эрлангера в модификации В.А.Шатерникова, 1974). В плазме определяли уровень ТБК-активных продуктов и диеновых коныогатов (ДК) (И.Д.Стальная и Т.Г.Гаришвили, 1977; Saton, 1978).

Числовой материал, полученный в экспериментах на животных и в клинике m больных с ОЛ, обработан методами вариационной статистики. Вычисляли для каждой выборки среднее арифметическое и среднюю квадратичную ошибку. Результаты в работе представлены в виде М+/-т. Для оценки достоверности различий для двух выборок применяли как параметрический (1-критерий Стъюдента), так и кепзраметргпесхие (точный метод Фишера, парный критерий Вилкоксона, критерий знаков) критерии.

Статистическую обработку цифрового материала производили на ПЭВМ IBM PC/AT 286 с использованием стандартного пакета программ "Statgraphics (V.2.6.)".

Результаты экспериментального исследования. При исследовании ткани печени через 3 сут после воспроизведения ОП (на фоне лечения мексидолом) отмечается менее выраженный характер дистрофии по сравнению с контрольной группой. Митохондрии и гранулярный ЭПР довольно хорошо развиты, отмечено расширение цистерн ЭПР. Через 7-10 сут отмечается резкое увеличение числа и выраженное увеличение размеров митохондрий, с преимущественным расположением на сосудистых полюсах гепатоцитов (рис. 1). Гранулярный ЭПР развит умеренно и ориентирован по мембранам митохондрий. Во многих гепатоцитах обнаруживаются ядрышки в ядрах, контакт ядрышек с хроматином под нуклеолеммой. Ядра большие, рядом с ними в области множественных ядерных пор располагаются скопления цистерн ЭПР (показатель активности метаболизма клетки). На сосудистых полюсах-гепатоцитов обнаруживались в большом количестве вакуоли с зернистым содержимым, что свидетельствует об активности секреторных процессов гепатоцитов.

Рис. 1. Электронно-микроскопические изменения в печени крыс через 10 сут после воспроизведения ОП (лечение мексидолом закончено). Отсутствие дистрофических изменений. Хорошо сохранены митохондрии, каждая обвивается гранулярным ЭПР. Просвет желчного капилляра между двумя десмосомами, х 17500.

Рис. 2. Светооптические изменения в печени крыс через 10 сут после воспроизведения токсической ПН (лечение мексидолом закончено). Восстановление структуры печеночных долек. Очаговая невыраженная инфильтрация портальных трактов (окраска гематоксилин-эозином, х 200).

Нормализация большинства биохимических показателей, отражающих секреторно-экскреторную функцию печени [аспартатаминотрансфераза (АсАТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), 7-глугамилтранспептидаза (ГГТП), лактатдегидрогеназа (ЛДГ)], степень энзимной токсемии (а-амилаза, липаза, трипсин, антитриптическая активность плазмы), уровень ПОЛ и состояния антиоксидантной системы (АОС) (активность каталазы, СОД, антирадикальная активность плазмы, антиоксидантная активность сыворотки, уровень ГБК-активных продуктов) происходила через 3-7 сут (табл. 1).

Летальность в группе крыс, которым проводили терапию панкреатогенной ПН антиоксидантом мексидолом составила 10%, в контроле - 40%.

При исследовании ткани печени через 3 сут после воспроизведения ОП (на фоне лечения семаксом) отмечался гетерогенный характер патоморфологических изменений в печеночной ткани. Характерной чертой изменений на ультраструктурном уровне является преобладание в гепатоцитах с дистрофическими изменениями выраженной вакуолизации цитоплазмы. Митохондрии, ЭПР не подвергаются выраженным патологическим изменениям, умеренно развиты. Через 7-10 сут наряду с сохранившимися множественными миелиноподобными фигурами отмечено выраженное развитие гранулярного ЭПР, более выраженное, чем в ссрии с мексидолом. Хорошо развит комплекс Гольджи, его пузырьки (секреторный элемент гепатоцитов). В некоторых гепатоцитах обнаруживаются ядрышки в ядрах, контакт ядрышек с хроматином под нуклеолеммой. Сохраняются тем не менее даже через 10 сут участки печеночной ткани, в которых гепатоциты не претерпевают значительной положительной ультраструктурной регенерации.

Данные биохимического исследования занимали промежуточное положение, уступая соответствующим результатам в серии с мексидолом, однако имея более выраженную положительную динамику, чем в контрольной серии (табл. 1). Нормализация большинства показателей происходила к 10-м сут.

Летальность в этой экспериментальной группе составила 26,7%.

При исследовании ткани печени через 3 сут после введения ССЦ (на фоне лечения мексидолом токсической ПН) обращает на себя внимание сохранение структуры большинства печеночных долек, умеренные дистрофические изменения гепатоцитов (небольшое количество мелких жировых вакуолей в цитоплазме), отсутствие выраженных некробиотических изменений. Определяется очаговая лейкоцитарная инфильтрация портальных трактов. В большинстве клеток, не подвергшихся некрозу, ядра сохранялись.

Динамика ряда биохимически! показателей у животных с панкреатогенной •

Показатель Срок после воспроизведения ОП, сут Серия

1 2 3 7 10

Активность а-амилазы (271123), ед. 1297 ± 74" 1136 ±34" 931 ±28" 343 ± 14" Контрол

892 ±29« 502 ±16* 282 ±11* Мексидо

860 ±28* 513 ±15* 270 ±12* Семакс

Активность липазы (0,5б± 0,18), ед. 1,93 + 0,06" 1,79 ±0,05* 1,57 ±0,04" 1,05 ±0,03" Контрол

1,14 ± 0,05* 0,73 ±0,04* 0,52 ±0,03* Мексидо

1,18 ±0,06* 0,76 ±0,04* 0,58 ±0,04* Семакс

Активность трипсина (1,8+0,1), ед. 7,9 ±0,1" 6,8 + 0,08" 4,3 ± 0,08" 2,1 + 0,06" Коктрол

5,1 ± 0,07* 3,6 ± 0,06* 2,1 ±0,05 Мексидо

5,3 ±0,08* 3,8 ± 0,07* 2,0 ±0,05 Сетке

Антигршгтическая активность плазмы (30,0±4,3), ие/мл 11,3 + 1,1" 11,7 ± 1,1" 11,9± 1,1" 16,1 ± 1,2" Контрол

18,2± 1,1* 29,6 ±1,2* 31,2 ±1,5* Мексидо

16,39 ±1,2* 29,3 ±1,3* 30,6+1,3* Семакс

Содержание ТБК-активных продуктов (2,7±0,2), нмоль/мл 19,5 + 1,!" 17,5 ± 1,0" 12,9 ±0,9" 7,8 ±0,7" Контрол

13,2 ± 0,9* 7,3 ±0,6* 2,9 ±0,2* Мексидо

12,8 ±0,9* 6,8 ± 0,7* 3,9 ±0,4* Семакс

Активность каталазы (56,21+ 2,23), мкат./л 112,34 ±5,31" 110,63+3,84" 91,16 + 3,10" 73,27 ± 2,57" 60,72 ±2,49" Контрол

72,36 ±2,75* 70,63 ±2,68* 60,12+2,47* 59,63 ±2,51 Мекснцо

89,23 + 3,84* 76,45 ±2,87* 70,32 + 2,65 64,02 ±2.67 Семакс

Ангирадикальная активность плазмы (67,0 ±1,9),% 22,г ± 1,6" 23,8 ± 1,5" 34,5 ±1,6" 48,6 ± 1,6" 68,1 ± 1,5" Коктрол

33,9 ± 1,8* 54.7 ±1,6* 65,0 ±1,7* 67,2 ± 1,8* Мексидо

30,9 ± 1,9* 40,9 ±1,7* 52,7 ± 1,8 66,2 + 1,5 Семакс

ГГГП (27,3+1,9), ед./мл 83,2 ±3,8" 81,2 ±3,5" 62,1 ±2,6" 35,6 + 2,1" 32,4 ±2,1 Контрол

70,8 ± 3,5* 42,5 ±1,8* 32,6 ± 1,9 30,2 ± 1,7 Мексидо

71,2 ±3,0 61,3 ±2,2 36,4 ±2,1 34,6 ± 1,3 Семакс

СОД (181,41+5,46) ед.акт./мл эритр. 112,26 ±5,24" 139,35 ±5,17" 155,96 ±4,22" 170,34 ±4,68" 175,72 ±4,93" Коктрол

155,96 ±5,61* 165,37 ± 5,78 178,19 ±6,22 185,13 ±6,13 Мексидо

140,21 +6,54 149,39 ± 5,42 168,42 + 5,37 176,34 ±6,19 Семакс

Антиоксидангная активность сыворотки (52,4±4,8),% 28,6 ±2,1" 32,8 ± 2,2" 36,4 ±2,4" 42,7 + 2,3" 50,9 ±2,1 Контрол

30,7 ±2,2 49,2 + 2,2* 53,9 ±2,2* 57,2 ±2,3* Мексидо

30,6 ± 2,2 36,9 + 3,1 41,5 ±2,8 51,3 ±2,6 Семакс

ЩФ (362,0+25,0), ед./л 826,5+26,2" 842,3± 19,7х 683,5± 18,1" 585,6± 16,4" 434,3+15,1* Контрол

653,5 ± 18,4* 566,3 ±16,5* 493,7 ± 14,3 392,7 ±13,4* Мексидо

741,4 ±21,3* 672,1 ± 18,3 578,8 ± 17,4 441,3 ± 13,9 Семакс

ДЦГ (2604,6±49,2) ед_/л 5029,3 ±89,4" 5273,6 ± 75,6" 4129,7168,2х 3142,6 ± 58,7" 2632,4 ±47,1 Контрол

4321,8 ± 74,3' 3726,4 ±73,8* 3152,6 ±58,5 2584,3 ±44,6 Мексидо

4118,6 ±88,7* 3802,7 ±75,4* 3096,3 ±69,9 2801,4 ±59,8 Семакс

АсАТ (0,34 ±0,006), ммоль/л 0,64 ± 0,06" 0,65 ±0,04" 0,56 ± 0,03" 0,49 ±0,02" 0,42 ± 0,02" Контрол

0,54 ±0,03* 0,53 ±0,02 0,42 ±0,03* 0,35 ±0,02* Мексидо

0,66 + 0,04 0,52 ±0,04 0,47 ±0,03 0,39 ± 0,03 Семакс

АлАТ (0,42 ±0,004), ммоль/л 0,96 ±0,06" 1,02 ±0,07" 0,76 ± 0,05" 0,53 ±0,02" 0,4) ±0,02 Контрол

0,70 ±0,05* 0,62 ±0,03* 0,52 ± 0,02* 0,43 ± 0,02 Мексидо

0,92 ±0,05 0,78 ±0,03 0,55 ±0,03 0,44 ±0,02 Семакс

Примечание; х - значения достоверны (р < 0,05) по сравнению с нормой; * - значения достоверны (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой.

Через 7-10 сут наблюдаются невыраженные очаговые дистрофические изменения в небольшом количестве печеночных клеток, слабая очаговая пролиферация купферовских клеток, умеренно выраженная очаговая воспалительная инфильтрация портальных трактов (рис. 2). Встречается большое количество двуядерных гепатоцитов.

Активность а-амилазы, липазы и трипсина имели менее выраженный подъем, чем в контроле и аналогичной серии при холодовой модели, с нормализацией к 7-м сут (табл. 2). Активность ПОЛ значительно выше, чем в аналогичной серии при создании холодовой модели. Отмечается выраженная положительная динамика основных показателей ПОЛ, печеночно-клеточного некроза и синдрома цитолиза с частичной нормализацией к 10-м сут.

Летальность в группе крыс, которым проводили терапию токсической ПН мексидолом, составила 21,7%.

При исследовании ткани печени через 3 сут после введения ССЦ (на фоне лечения семахсом) отмечаются умеренно выраженные дистрофические и некробиотические изменения в гепатоцитах цегггральных отделов долек. Отмечается менее выраженный характер дистрофии по сравнению с изменениями, обнаруженными у крыс контрольной группы, однако патоморфологические изменения более выражены по сравнению с таковыми у крыс, получавших мексидол. Через 7-10 сут отмечается значительное восстановление структуры части долек, дистрофические измене5шя гепатоцитов (единичные жировые вакуоли в клетках центральных отделов долек), очаговая воспалительная инфильтрация по ходу портальных трактов. На отдельных участках печеночной ткани остаются дегенеративно-дистрофические изменения.

Динамика основных биохимических показателей в целом повторяет результаты контроля и значительно уступает соответствующим данным в серии с применением мексидола (табл. 2).

Летальность в этой экспериментальной группе составила 53,3%.

Следует подчеркнуть, что, по всей вероятности, препараты имеют разную локализацию действия в гепатоците. Так, мексидол действует преимущественно на митохондрии (отмечена менее выраженная дистрофия митохондрий по сравнению с другими органеллами, хорошая визуализация крист даже на ранних сроках после воспроизведения ПН, увеличение числа и размеров митохондрий через 7-10 сут), тогда как семакс - на гранулярный ЭПР (характерным является сохранность и пролиферация структур в течение всего периода наблюдения).

Мексидол и семакс значимо снижают летальность крыс на обеих моделях ПН (табл. 3), при этом мексидол был эффективнее семакса в 2,5 - 2,7 раза (р < 0,05).

Динамвка биохимических показателей у животных с токсической ПН

Показатель Срок после воспроизведения токсической ПН, сут Сери!

1 2 3 7 10

Активность а-амилазы (271 ±23), ед. 784 ±28" 703 ±25* 565 ± 16* 298 ± 12 Контри

685 ±29 472 ±18* 273 ±13* Мексид)

693 ±28 495 ± 19* 287 ±18 Семаю

Активность липазы (0,5б±0,18), ед. 1,24 + 0,06* 1,21 ±0,05* 0,98 + 0,05* 0,74 ±0,03" Контр<и

1,09 ±0,06 0,67 ±0,03* 0,50 ±0,02* Мексид*

1,14 ±0,06 0,84 + 0,03* 0,65 ±0,02* Семам

Активность трипсина (1,8±0,1), ед. 4,8+0,07' 4,6 ± 0,06* 3,6 ±0,05* 1,9 ±0,04 Контро.

4,5 ± 0,08 2,9 ± 0,07* 1,8 + 0,07* Мекснд!

4,6 ± 0,07 3,5 ±0,04 1,9 ±0,01 ('смак

Антитриптическая активность плазмы (30,0±4,3), ие/мл 13,8 ±1,2" 15,1 ±1,1* 16,2 ± 1,1* 22,3 ± 1,3* Контр о:

22,2± 1,1* 31,8 ±1,2* 36,1 ±0,9* Мексид«

21,5 ±1,9* 28,3 ± 1,8* 33,7 ±2,1* СемаК!

Содержание ПЖ-активных продуктов (2,7+0,2), нмоль/мл 41,2 ± 1,1* 39,7 ±1,0* 27,1 ±0,9* 16,8 ±0,8* Контра)

31,4 + 1,2* 17,8 ±0,9* 7,5 ±0,8* Мексид

38,6 ±2,2 24,2 ±2,1 14,7 ± 1,5 Сема»

Активность каталазы (56,21±2,23), мкат./л 167,37 + 3,87х 151,22 ±3,34* 136,18 ±3,58* 115,74 ±2,91* 103,12 ±3,23* Коктрш

126,32± 2,84* 120,85± 2,61* 102,34± 2,72* 93,71 ±2,53* Мексид*

140,23± 2,78* 138,32 ±2,82 119,26 + 2,61 104,85 ±3,15 Ссмаю

Антирадикальная активность плазмы (67,0± 1,9), % 23,1 ±1,8* 36,5 ±1,7* 48,2 ± 1,6* 59,8 ±1,1* 71,2 + 1,4 Контр<и

42,3 ±2.2* 55,7 ± 1,2 67,8 ±2,2* 83,9 ± 1,8* Мексид'

38,1 ± 1,9 45,1 ± 1,8 59,2 ±2,2 71,3 ±1,9 Семак

ГГГП (27,3+1,9), ед./мл 127,3 ±4,1* 117,2 ±3,8* 98,4 ±2,8* 76,2 ±2,1* 54,1 ± 1,9" Контра

105,6 ±3,6* J 95,2 ±3,1 70,5 ±3,1 48,3 ± 2,2* Мексид

117,6 + 3,4 98,1 + 3,2 68,7 ± 2,4 51,5 ±2,3 Семак

сод (181,41+5,46) ед.акт./мл эритр. 106,05 ±5,84* 129,72 ±5,41* 158,43+4,07* 171,11 ±5,67 179,86 ±5,48 Контра

155,0215,47* 169,25± 5,58 187,37+ 5,35* 198,44± 5,62* Мексид

133,19 ±6,07 154,27 ±5,78 170,81 ±4,36 176,74 ±5,81 Семак

Аттоксидантная активность сыворотки (52,4±4,8),% 21,1 +2,4* 29,4 ±2,3* 34.2 ±2,3* 39,8 ± 1,9* 51,3 ±2,2 Контра

36,1 ±2,2* 48,4 ±1,9* 57,4 ±2,3* 61,3 ±2,1* Мексид

33,7 ±2,1 36,8 + 1,7 39,5 ± 1,9 52,2 ± 2,2 Семак

ЩФ (362,0± 25,0), ед./л 1086,3 ±29,8* 1081,4 ±26,3* 993,5 ± 25,4х 941,8 ± 18,8* 855,4 ±23,1* Киктро.

998,5 ±27,8* 839,6 ±22,7* 768,4 + 19,6* 681,8 ±21,5* МексиД'

1014,1 ± 29,6 981,3 ±26,7 880,9 ± 19,8* 864,6 ± 18,4 Семак

ЛДГ (2604,6±49,2) ед./л 7812,6 ±99,2" 7473,2 ± 85,4х 6807,6 ± 84.2* 5916,9 ± 86,3* 4873,7 ±78,5* Контро.

7050,1± 84,6* 6715,8 ±75,1 5428,2± 82,6* 4217,3+76,4* Мексид

7493,6 ± 79,8 6835,5 ± 85,1 5673,2 ±75,6 4792,8 ±76,2 Семак

АсАТ (0,34 ±0,006), ммоль/л 1,26 ±0,05* 1,19 + 0,03* 1,07 + 0,02* 0,86 + 0,02* 0,76 ±0,03* Кокгро.

1,05 ± 0,05* 0,97 ± 0,04* 0,82 ±0,03 0,66 ±0,02* Мексид

1,19 ±0,07 1,07 ±0,04 0,86 ± 0,03 0,75 ± 0,03 Семак

АлАТ (0,42 ±0,004), ммоль/л 1,33 +0,05* 1,24 ±0,04* 1,11 ±0,03* 0,92 ±0,02* 0,83 ±0,02* Контро.

1,09 ±0,05* 0,99 ±0,03* 0,87 ±0,02 0,71 ±0,01* Мексид

1,26 ±0,06 1,12 ±0,04 0,87 ±0,03 0,81 ±0,03 Сема;

Примечание: * - значения достоверны (р < 0,05) по сравнению с нормой; * - значения достоверны (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой.

Летальность экспериментальных животных в зависимости от модели ПН

Препарат Летальность, %

ПН при холодовой модели ОП токсическая ПН, вызванная ССЦ

Мексидоя |фХХХ оо 2| «у ХХХ ООО

Семакс 26,7х 53,3"'

Контрольная серия (без лечения) 40 73,3

Примечание: * или ° - р < 0,05, " или °° - р < 0,02,1031 гаи™ - р < 0,001 - достоверность различий по сравнению с контролем и семаксом соотвественно (точный метод Фишера).

Таким образом, на основании данных, полученных в экспериментальной части работы, можно сделать вывод, что семакс значительно уступает мексидолу по эффективности лечения панкреатогенной и токсической ПН. Полученные результаты подтверждаются морфологическими исследованиями и динамикой основных биохимических показателей, а также уровнем летальности животных.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Характеристика групп больных; методы исследования. Клиническую часть работы проводили на базе хирургических и реанимационных отделений ГКБ им. С.П. Боткина; она заключалась в лечении 111 больных с панкреатогенной ПН, развившейся преимущественно на фоне билиарного ОП.

Следует отметить, что среди 33 больных, получавших только базисную терапию (контрольная группа), было 12 больных с отечной формой ОП и 21 больной с панкреонекрозом.

Из 48 больных, включенных в основную серию и получавших терапию мексидолом, 15 больных было с отечным ОП и 33 больных с панкреонекрозом. При лечении 33 пациентов с панкреонекрозом проводили терапию мексидолом (по 400 мг 3 раза в сут, курс 6 дней). В лечении 15 пациентов с панкреатогенной ПН на фоне отечной формы ОП использовали мексидол в дозе 200 мг 3 раза в сут (курс 3 4 дня). Препарат вводили внутривенно капелыю.

Среди 30 пациентов, получавших в комплексе консервативной терапии препарат эссенциале (группа сравнения), было 13 больных с отечным ОП и 17 больных с панкреонекрозом. Препарат применяли в стандартных дозах: внутривенные вливания препарата (10 мл в 5 % растворе глюкозы) 1 раз в сут в течение 23-25 сут у больных с ПН на фоне панкреонекроза и 10 сут у больных с ПН на фоне отечной формы ОП.

Диагноз панкреатогенной ПН устанавливали на основании клинических данных, лабораторных показателей. Из инструментальных методов исследования в обязательном порядке всем больным выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и эзофагогасгродуоденоскопию (ЭГДС), а по показаниям - рентгенологическое исследование органов грудной клетки и брюшной полости, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и лапароскопию.

Методики лабораторного исследования включали общепринятые (клинические) анализы крови, мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, определение активности а-амилазы крови и диастазы мочи. Для оценки уровня эндотоксемии у больных ОП исследовали лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ, Я.Я.Кальф-Калиф, 1941), содержание молекул средней массы (МСМ, по методике Габриэляна и соавт., 1983). В сыворотке крови определяли активность а-амилазы, липазы и трипсина. О состоянии углеводного обмена судили по уровню глюкозы и С-пептида в крови. Определяли продукты ПОЛ (ТБК-акгквные продукты, основания Шиффа и ДК) и содержание а-токоферола в периферической венозной крови (И.Д. Стальная, 1977; McKnight, 1996).

У оперированных больных оценивали состояние центральной гемодинамики, кислородного баланса. В перитонеальном экссудате определяли активность а-амилазы, производили бактериологический посев для определения вида микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам.

Процесс диагностики и лечения больных с автономным и билиарным ОП имел свои особенности и различия. Так, в отличие от автономного ОП при билиарном ОП в экстренном или срочном порядке сразу же после уточнения диагноза (УЗИ, ЭГДС, лапароскопия), при обнаружении патологических изменений большого сосочка двенадцатиперстной кишки (БСДК) выполняли попытку их устранения с помощью малоинвазивных эндоскопических вмешательств. После разрешения желтухи, купирования воспалительного процесса в ПЖ проводили санирующие операции на желчевыводящих путях в отсроченном или плановом порядке. При невозможности устранения причины ОП эндоскопическими методами все больные билиарным ОП были оперированы в срочном порядке.

Показанием к раннему хирургическому лечению ОП (до 8 сут с начала лечения) считали доказанное инфицирование некрозов ПЖ и парапанкреатической клетчатки, субтотальный или тотальный некроз железы с молниеносным течением, выраженные клинические признаки ферментативного перитонита и прогрессирующей панкреатогенной интоксикации, неэффективность консервативной терапии, распространение

воспалительного процесса и перехода его в фазу гнойно-гкилостных осложнений, нарастающую желтуху при невозможности разрешения последней с помощью ЭРХПГ и лечебной ЭПСТ.

В связи с невозможностью предотвратить деструкцию ПЖ в ходе одномоментного вмешательства в лечении больных ОП использовали способ программированной плановой санации. Это давало возможность контролировать процесс "дозревания" секвестров и не допускать перехода воспалительного процесса на переднюю брюшную стенку. Некрсеквестрэктомио выполняли на более позднем сроке - в конце 2 недели, когда происходит четкая демаркация секвестров, некрозов и купирование панкреатогенной токсемии. При забрюшинных флегмонах дренирование и тампонирование забрюшинного пространства наиболее рационально путем выполнения люмботомии с резекцией ХП ребра (по Мельникову).

Одной из особенностей патогенеза билиарного ОП является быстрое развитие ПН, к которой могут привести как деструктивные изменения в паренхиме ПЖ, так и механические препятствия для оттока желчи, причиной которых могут быть рубцовые изменения в БСДК и терминального отдела холедоха, объемное увеличение головки ПЖ и холедохолитиаз. Наиболее выраженные патологические изменения в печени происходят при холедохолитиазе, особенно если он осложняется механической желтухой и холангитом. Степень патофизиологических изменений зависит от выраженности желчной гипертензии. Дистрофические изменения в гепатоцитах напрямую связаны с длительностью механической желтухи, а также с развивающимися при этом нарушениями внутриорганного кровообращения (спазм сосудов, шунтирование через внутрипеченочные венозные портопеченочные анастомозы, повышение портального давления).

Результаты клинического исследования. Была, выявлена достоверно более ранняя нормализация клинической картины и регрессия основных синдромов заболевания (болевого, перитонеалыюго, динамической кишечной непроходимости и гемодинамкческих расстройств) в основной группе на 3-4 сут по сравнению с контрольной группой и на 2-3 сут по сравнению с группой сравнения. Эти результаты полностью коррелируют с динамикой биохимических показателей в указанных группах исследования. Если в основной группе у больных с отечной формой ОП отмечается нормализация основных показателей ПОЛ, цитолитического и холестатического синдромов в среднем через 6-8 сут от начала лечения, то в других группах - только через 9-12 сут.

Таблица 4

Динамика биохимических показателей у больных с панкреонекрозом _при различных режимах лечения__

Показатель Сутки Препарат

1-е 3-е 7-е . 10-е 14-е

Общий белок (65-85 г/л) 61 +3 53 ±2 55 ±3 57 ±2 59 ±3 Контроль

64 ±2 55 ±3 56 ±2 71 ±3* 7813* Мексидол

67 ±2 57 ±3 54 + 2 56 ±2 61 ±3 Эссенциале

Мочевина (1,7-8,3 ммоль/л) 9,2 ±1,3 10,5 ± 1,4 9,7 ±1,6 8,4 ± 1,7 7,6 + 0,8 Контроль

8,1 + 1,7 6,1 + 1,5* 6,3 ±1,4 5,1 + 1,1 4,9 ± 0,8* Мекбвдол

10,2 + 1,5 9,6 ± 0,9 8,3 ±0,8 7,1 ±0,6 6,6 ±0,4 Эссенциале

АлАТ (5-35 ед/л) 234 + 8 177 ±7" 157 ±6" 98 ±4" 77 ±3" Контроль

242 ±8 166±7 98 ±6* 57 + 5* 49 ±4* Мексидол

255 1 7 187 ±6 110 + 4* 85 ±3 74 ±3 Эссенциале

АсАТ (5-40 едУл) 257 ±11 230 ±9 142 ± 7" 95 ±4" 71 ±3" Контроль

260 ±7 230 ±5 115 + 6* 78 ±5* 42 ±4* Мексидол

272 ±6 195 ± 7* 107 ± 5* 81 ±4* 67 ±3 Эссенциале

ЩФ (50-120 ед/л) 220 + 9 195 ±8 184 ± 6х 165 ±5" 14815" Контроль

244 ±8 180 ±6 172 ±5 151 ±4* 125 ±3* Мексидол

235 + 5 205 ±4 182 ±4 161 ±3 155 + 3 Эссенциале

ГТГП (5-50 ед./л) 255 + 15 170 ±8" 96 ±6" 87 ±5" 78 ±4" Контроль

280 ±6 155±6 71 ±5* 50 ±4* 4513* Мексидол

263 ±7 172 ±6 98 ±5 94 ±3 65+2* Эссенциале

ЛДГ (80-140 едУл) 3320 ± 26 2330 + 24" 960 ±18" 782 + 14* 635 112" Контроль

3470 + 35 2115 + 20* 855+ 14* 479 ±11* 350 + 5* Мексидол

3400 ± 24 2315 ±16 1011 ± 8 720 + 6* 576 1 4* Эссенциале

Холинэстераза (140-200 сд.) 145 + 4 124 ±5" 112 ± 3х 119 + 2" 122 ±3" Контроль

138 + 5 134 ±4 И1 ±3* 148 ±3* 16012* Мексидол

132 ±3 122 + 3 117 + 2 12414 13113 Эссенциале

Билирубин непрямой (721 ммоль/л) 32 + 4 21 ±3" 19 ±3" 16 ±2" 15 ±2" Котгфоль

30 ±2 20 ±3 17 ± 3 16±2 1412 Мексидол

28 ±4 19 ± 3 17 ±2 16 ±2 1413 Эссенциале

Примечание: значения статистически достоверны по сравнению с I (контрольной) группой больных, не получавших мексидол и эссенциале (р<0,05); х - значения статистически достоверны по сравнению с 1-ми сутками.

Таблица 5

Динамика некоторых показателей ПОЛ и содержания а-токоферола у больных с панкреатогенной 1Ш на фоне панкреонекроза при различных режимах лечения

Показатель

1-е

Сутки

10-е

Диеновые коньюгаты (Д 233/мл)

0,65 ±0,03

0,59 + 0,02

0,54 + 0,03"

0,63 ±0,03

0,45 ±0,02*

0,29 + 0,03»

0,57 ±0,4

0,49 ±0,02«

0,37 + 0,3*

Основания Шиффа (1 фл уел ед /мл*мт)

27,1 ±1,3

15,3 ±0,9"

18,7± 1,1

29,4 ± 1,8

14,4 ± 0,8

11,3 ±0,6*

27,4 ± 1,5

15,2 ±0,5

14,3 ±0,3*

ТБК-активные

продукты

(ммоль/мл)

6,2 ±0,4

3,6 ±0,3"

3,1 ±0,3"

6,2 ±0,6

2,8 ±0,25*

2,3 ± 0,2*

6,2 ±0,9

3,5 +0.4

2,8 ± 0,3

а-Токоферол (мкг/мл*мг)

49,3 ± 1,7

33,4 ± 1,6"

35,7 ± 1,6х

45,4 ± 1,6

8,2 ± 1,3*

72,5 ±1,4*

51,2 ±1,4

37,3 1 1,3

42,5 + 1,5*

Примечание: * - значения статистически достоверны по сравнению с I (контрольной) гpyппoí больных, не получавших мексидол и эссенциале (р<0,05); х - значения статистически достоверны пс сравнению с 1-ми сутками.

/-е

Динамика активности панкреатических ферментов сыворотки крови больных с ПН на фоне панкреонекроза при различных режимах лечения

Панкреатический фермент сыворотки крови Сутки лечения Группа

1 3 7 10

Активность а-амилазы, ед. (норма до 32) 168,3 + 22,1 149,8 + 6,7 103,2 + 7,2х 62,8 + 4,3" Контроль

162,3 + 19,6 128,4 + 7,4» 65,2 ±5,6* 30,4 + 3,7* Мексидол

167,3 +20,4 136,4 ± 8,3 94,2 + 5,5 54,4 ± 3,9 Эссенцнале

Активность липазы, ед. (норма до 0,5) 2,3 + 0,09 2,0 + 0,11 1,7 + 0,08" 1,1 +0,07" Контроль

2,2 + 0,07 1,7+0,09* 1,4 + 0,10* 0,6 + 0,08* Мексидол

2,3 + 0,07 1,9 ±0,09 1,6 + 0,09 0,8 + 0,05 Эссенциале

Активность трипсина, ед. (норма до 2,8) 16,3 ±0,4 14,7 ±0,2 11,2 ±0,5" 8,3 ± 0,4" Контроль

16,8 + 0,2 12,5 ± 0,4* 8,4 + 0,3* 3,9 + 0,1* Мексидол

16,7 ± 0,3 13,8 + 0,4 9,9 + 0,3 7,7 ±0,2 Эссенциале

Примечание: * - значения статистически достоверны по сравнению с I (контрольной) группой больных, не получавших мексидол и эссенциале (р<0,05); х - значения статистически достоверны по сравнению с 1-ми сутками.

У больных с панкреонекрозом эти показатели также имеют более выраженную тенденцию к нормализации среди пациентов, получавших терапию мексидолом, что является критерием купирования воспалительных и некротических процессов и восстановления функционального состояния ПЖ и печени.

Таблица 7

Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации у больных с ПН

Показатель Сутки лечения Группа

1 3 7 10

ЛИИ, усл. ед (норма 0,5-1,5) 10,9 + 0,7 7,2 ±0,5" 5,1 + 0,2" 3,0 ±0,1" Контроль

10,5 ±0,8 5,8 ±0,4* 3,2 ±0,3* 1,4 ±0,2* Мексидол

10,7 ± 0,6 7,1 ±0,4 4,8 ± 0,2 2,9 ±0,1 Эссенциале

МСМ, уел ед. (норма до 0,28) 0,55 ±0,09 0,48 ± 0,06 0,40 ± 0,05 0,35 ± 0,05 Контроль

0,53 ±0,08 0,39 ± 0,05 0,29 ±0,01* 0,24 ±0,01* Мексидол

0,54 ±0,08 0,47 ± 0,06 0,35 ± 0,05 0,32 ± 0,05 Эссенциале

Примечание: * - значения статистически достоверны по сравнению с 1 (контрольной) группой больных, не получавших мексидол и эссенциале (р<0,05); х - значения статистически достоверны по сравнению с 1-ми сутками.

При включении мексидола в схему комплексного лечения больных с панкреатогенной ПН удалось сократить сроки пребывания больных в стационаре в среднем до 7 сут у больных с отечной формой ОП и до 27 сут у больных с панкреонекрозом. В контрольной группе больных эти показатели составили соответственно 12 и 38 сут, а группе больных, получавших эссенциале, - 9 и 34 сут.

Следует отметить, что включение мексидола в консервативную базисную терапию сопровождалось значительным и достоверным повышением эффективности последней. Это особенно четко прослеживается у тяжелых больных с панкреонекрозом. Если в основной группе переход от консервативного лечения к оперативному (в том числе к эндохирургическим пособиям) был произведен только в 21,2% случаев, то в контрольной группе этот процент равен 66,6%, а в группе больных, получавших эссенциале, - 52,9%.

Таблица 8

Основные результаты лечения больных панкреатогенной 1Ш

I ГРУППА (контроль) II ГРУППА (мексидол) Ш ГРУППА (эссенциале)

Показатель Отечная форма ОП Панкрео-нскроз Отечная форма ОП Панкрео-некроз Отечная форма ОП Панкрео-некроз

Длительность лечения, сут 12 + 2 38 + 8 7+1* 27 ±7 9 ±2 34 + 5

Переход от консервативного лечения к операции, % (прогрессирование ОП) 16,7 66,6 6,7* 21,2* * 15,4 52,9

Летальность, % - 27,3 - 15,2* - 23,5

Примечание: * и * - значения достоверны (р < 0,05) по сравнению с I (контрольной) и 10 (сравнения) группами больных соответственно.

Эти положительные результаты нашли отражение в достоверном снижении летальности. В основной группе летальность больных с панкреонекрозом, получавших мексидол, составила 15,2%, тогда как в контрольной группе - 27,3%, а в группе сравнения - 23,5%. Среди больных с ПН на фоне отечной формы ОП летальных исходов ни в одной группе не зафиксировано. Среди пациентов с панкреонекрозом и сопутствующей ПН в I (контрольной) группе было 9 летальных исходов (27,3%), во II группе, где применяли мексидол - 5 (15,2%), а в III группе - 4 (23,5%). Отмечена более легкая форма течения ПН в основной группе, чем в I и III. Во II группе степень ПН расценивалась в большинстве

случаев как легкая и средняя, тогда как в группах контроля и сравнения - как средняя или тяжелая.

Следует отметить достоверное снижение количества осложнений в группе больных, получавших мексидол по сравнению с группами контроля и сравнения. В I группе этот показатель в 1,9 раза, а в Ш группе - в 1,6 раза больше, чем во П.

Таким образом, на основании проведенного экспериментально-клинического исследования можно сделать вывод о перспективности использования препарата мексидол в комплексе лечебных мероприятий при ОП, осложненным развитием ПН, как с профилактической, так и с лечебной целью. Его использование предотвращает прогрессирование дистрофических и некротических изменений в ПЖ и печени, ускоряет в них процессы регенерации, позволяет нормализовать клтшко-лабораторную картину и состояние больных, сократить сроки пребывания в стационаре, снизить количество осложнений и летальность.

ВЫВОДЫ

1. В эксперименте орошение поджелудочной железы хлорэталом позволяет воспроизвести адекватную модель печеночной недостаточности средней степени тяжести у крыс; введение четыреххлористого углерода приводит к развитию острой тяжелой токсической печеночной недостаточности.

2. На моделях печеночной недостаточности у крыс мексидол и семакс оказывают гелагопротекторное действие, при этом мексидол эффективнее семакса.

3. Лечебный эффект мексидола обусловлен ограничением степени повреждения гепатоцитов, предотвращением прогрессирования цитолитического и холестатического синдромов, процессов ПОЛ.

4. В клинике мексидол эффективнее препарата сравнения эссенциале и позволяет существенно снизить длительность лечения, число осложнений и летальность у больных с панкреатогенной печеночной недостаточностью.

5. Включение мексидола в схему лечения больных с развившейся на фоне острого панкреатита печеночной недостаточностью повышает эффективность стандартной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения и профилактики печеночной недостаточности у больных острым панкреатитом показано применение мексидола на ранних стадиях основного заболевания.

2. При проведении комплексной консервативной терапии больным острым панкреатитом целесообразно вводить мексидол в дозе 200-400 мг 3 раза в день внутривенно капельно в течение 3-6 сут.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Применение семакса и мексидола в лечении острого экспериментального панкреатита //Научно-праетическая конференция Федерального управления "Медбиоэкстрем" "Научные достижения в практическую работу": Сборник научных трудов. - Вып.Ю. - Москва, 2000. - с. 164-168 (соавторы: Ю.В. Иванов, В.В-Яснецов).

2. Перспективные направления в фармакотерапии острого экспериментального панкреатита //Медицина экстремальных ситуаций. - 2000. - N2. - с.65-70 (соавторы: Ю.В. Иванов, В.В.Яснецов, С.М. Чудных).

3. Лечение и профилактика печеночной недостаточности при остром панкреатите //Математическая морфология. - 2000. - N1. - с.64-71 (соавторы: С.М.Чудных, Ю.В. Иванов).

4. Морфофункциональное обоснование применения мексидола в лечении экспериментального острого панкреатита //Медицина экстремальных ситуаций. - 2000. -N7,- с.60-64 (соавторы: Ю.В. Иванов, С.МЛудных, В.В.Яснецов).

5. Новые аспекты лечения ПН у больных острым билиарным панкреатитом и механической желтухой. //«Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний гепатопанкреатобилиарной зоны» Сборник трудов Республиканской конференции, посвященной 65-лстию кафедры общей хирургии, Уфа, 2000, 19 мая, с. 130-132 (соавторы: Р.Б. Мумладзе, С.М Чудных).

6. Лечение печеночной недостаточности при остром панкреатите.//«Анналы хирургии». - 2000. - №4. - стр. 12-19 (соавторы: Р.Б. Мумладзе, С.М. Чудных, O.E. Колесова, МП. Ерохин).

7. Антигипоксическая терапия перитонита. //«Анналы хирургии». - 2000. - №4. -с.33-38 (соавторы: И.Т. Васильев, Р.Б. Мумладзе, С.М. Чудных, O.E. Колесова, Л.М. Алексеева, Г А. Яровая, Н.П. Лебкова).

8. Применение антиоксиданта мексидола в лечении и профилактике печеночной недостаточности при остром панкреатите. //«Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице» Комитет Здравоохранения г. Москвы, Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 90-леггию ГТСБ им. C.TL Боткина. - Москва, 2000. - с.24-26 (соавторы: С.М Чудных, Р.Б. Мумладзе, M.IL Ерохин).