Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Преимущество антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений

На правах рукописи

Маль Сергей Владимирович

ПРЕИМУЩЕСТВО АНТИОКСИДАНТОВ

НАД ИНГИБИТОРАМИ ПРОТЕАЗ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА И ПРОФИЛАКТИКЕ ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ

(Экспериментально-клиническое исследование) 14.00.27 - хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ

Доктор медицинских наук, профессор Любых Евгений Николаевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор медицинских наук, профессор Чернов Виктор Николаевич доктор медицинских наук, профессор Селезнев Юрий Петрович доктор медицинских наук, профессор Бордуновский Виктор Николаевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская государственная медицинская академия им. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «_»_2007 г в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.04 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ростовского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « »_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.П. Чумбуридзе

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Острый панкреатит является важнейшей проблемой экстренной хирургии Занимает третье место среди заболеваний, которые составляют острую хирургическую патологию органов брюшной полости и наблюдается от 9% до 12,5 %. Поражает людей преимущественно активного трудоспособного возраста (Шалимов А А. и соавт., 1994, Данилов В. А. и соавт , 1996, Бойко В. В и соавт , 2002).

Летальность при остром панкреатите остается высокой (3,6— 32,5%) и составляет 87,6% при развитии осложнений, а именно при панкреонекрозе, особенно в ранние сроки заболевания (Гагушин В. А. 1996, Гальперин Е. И. 1996; Савельев В. С. и соавт , 2000 Beger H et al, 1990).

До настоящего времени остаются полностью не решенными вопросы патогенеза, диагностики и лечения острого панкреатита, особенно его перехода от острой отечной формы с последующим развитием панкреонекроза. Это имеет большое значение при выборе тактики комплексного консервативного и оперативного лечения (Мартов Ю Б., Кирковский В. В. и соавт , 2001 ; Савельев В С и соавт, 2002)

Несмотря на значительные достижения фундаментальных медицинских дисциплин за последние годы (биохимии, клинической фармакологии, микробиологии, абдоминальной хирургии и др ), патогенез острого панкреатита остается сложным и до конца не выясненным. Более изучены некоторые его патобиохимические аспекты, в основном роль ферментов и других биологически активных веществ (Владимиров В. Г и соавт., 1986; Заривчацкий M Ф и соавт., 2002, Braganza I. M. et al, 1986, Fanon M M et al,

В литературе как в отечественной, так и в зарубежной, вместе с тем существуют противоречивые данные, которые приводят к неоднозначной лечебной тактике как консервативной, так и оперативной (Зайцев В. Т и соавт, 1991, Савельев В С и соавт , 2000, Hollender L F et al, 1983, RansonJ H. 1990)

1987).

Остаются дискуссионными положения об исходных морфологических изменениях, которые происходят в ацинарных клетках поджелудочной железы под воздействием различных видов лечения острого панкреатита, а также его анатомическое и структурное проявление (Пермяков Н. К и соавт., 1996, Dobrilla G et al, 1985).

Задачи хирургической тактики, сроков и объема оперативных вмешательств остаются на сегодняшний день нерешенными, а именно. профилактика развития осложнений острого отечного панкреатита и лечения панкреонекроза Это является причиной большой послеоперационной летальности, которая составляет 60-85% (Зайцев В. Т.исоавт, 1991; Савельев В. С исоавт., 1997, ДаценкоБ. M и соавт, 2002; Armbruster С. et al, 1994)

Дальнейшее совершенствование лечебной тактики при остром панкреатите зависит от изучения характера изменений процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантного статуса и го-меостаза с целью раннего выявления изменений, которые происходят на клеточном, внутриклеточном, органном и организменном уровнях Они в большой мере являются неизученными и ухудшают течение основного патологического процесса - острого панкреатита (Затолокин В Д. 1998, Толстой А А. и соавт , 2004; Armbruster С et al., 1994)

Важнейшим направлением исследуемой проблемы является изучение патогенеза заболевания и его осложнений, разработка новых способов и методов консервативного и оперативного лечения различных форм острого панкреатита с учетом тяжести перехода этого состояния в панкреонекроз с его гнойно-некротическими осложнениями и профилактики поражения внутренних органов (печени, почек и легких) Изучение перечисленных вопросов позволит совершенствовать консервативное и хирургическое лечение, а также индивидуальную тактику больных острым панкреатитом

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных путем выявления и изучения новых механизмов патогенеза острого панкреатита и его осложнений, и на основании этого - разработка консервативного и сочетанного оперативного лечения данного заболевания с применением антиоксидантов

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить морфологические изменения в поджелудочной железе на субклеточном уровне и определить их изменения в зависимости от лечения антиоксидантами и ингибиторами протеаз в эксперименте

2. Установить и определить взаимосвязь морфологических изменений в поджелудочной железе, печени, почках и легких от степени тяжести развития острого панкреатита у больных Изучить роль ведущего звена перекисного окисления липидов - дыхательного взрыва лейкоцитов в патогенезе острого панкреатита.

3. Изучить особенности и разработать новые схемы патогенеза острого панкреатита и его осложнений на основании проводимых исследований на клеточном, субклеточном, органном и орга-низменном уровнях и выделить лечебно-диагностическую тактику

4. Разработать новый способ диагностики различных форм острого панкреатита

5. Дать патогенетическое обоснование предложенным лекарствам (антиоксидантам) в комплексной терапии острого панкреатита и его осложнений.

6. Разработать с применением антиоксидантов новые способы консервативного и сочетанного оперативного лечения различных форм острого панкреатита и оценить их эффективность Определить единый подход и тактику консервативного и оперативного лечения острого панкреатита и его осложнений на основании применения антиоксидантов и провести качественную оценку результатов лечения больных

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Обнаружены на клеточном уровне новые механизмы патогенеза острого отечного панкреатита, неинфицированного и инфицированного панкреонекроза и его гнойно-некротических осложнений, которые отражены в соответствующих схемах

Разработан метод гальванодиагностики (с применением аппарата "Поток-1" и специально сконструированного электрода) различных форм острого панкреатита и его осложнений

Разработан способ лечения панкреонекроза и его гнойно-некротических осложнений, а также интоксикационного синдрома с помощью сочетанного применения аппарата микроволновой магнитно-инфракрасной лазерной терапии (МИЛТа), инфузион-ного введения антиоксидантов (винпоцетина, мексидола, трифта-зина) и плазмафереза.

На основании проведенных исследований впервые доказано клинико-патогенетическое воздействие применяемых антиоксидантов на клеточные и внутриклеточные структуры поджелудочной железы и отсутствие воздействия на последние ингибиторов протеаз

Впервые установлено, что применение винпоцетина, а также мексидола и трифтазина способствует устранению нарушений внутриклеточных механизмов обмена в связи с торможением процессов перекисного окисления липидов, особенно его главного компонента - дыхательного взрыва лейкоцитов При этом происходит устранение угнетения пролиферативных внутриклеточных процессов, которые играют большую роль при возникновении осложнений острого панкреатита - развитии панкреонекроза с гнойно-некротическими осложнениями, и профилактике поражения печени, почек, легких.

Впервые открыто участие дыхательного взрыва лейкоцитов в патогенезе острого панкреатита и его осложнений.

В настоящей работе доказана эффективность сочетанного и раздельного применения антиоксидантов при консервативном и хирургическом лечении острого панкреатита и его осложнений Выявленные новые аспекты патогенеза острого панкреатита положены в основу и тактику его консервативного и оперативного лечения

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Способ диагностики и лечения больных острым панкреатитом внедрен в практику лечебных учреждений г. Курска и области, дорожных, линейных и отделенческих больниц Московской, Южной и Юго-Восточной железных дорог, городских и районных больниц Белгородской, Орловской, Брянской областей Это осуществлено путем ознакомления практических врачей-хирургов с изданными методическими рекомендациями по материалам настоящей работы. Основные положения диссертационного исследования используются в курсе преподавания общей, факультетской и госпитальной хирургии Курского государственного медицинского университета, Белгородского и Орловского государственных университетов, а также Харьковского государственного медицинского университета и Полтавской медицинской стоматологической академии

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Фрагменты диссертации излагались, обсуждались и докладывались на целом ряде итоговых региональных и международных научных, научно-практических конференций

- на научных сессиях профессорско-преподавательского состава Курского государственного медицинского университета (Курск, 1999-2001),

- на конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 1999 - 2002),

- на заседаниях Курского и Орловского областных научных обществ хирургов (Курск, Орел, 1999, 2000, 2001);

- на международной научно-практической конференции «МО-РАГ-ЭКСПО» «Достижения клинической фармакологии» (Москва, 1999);

- на заседаниях Курского отделения Петровской Академии наук и искусств (Курск, 1999 - 2001),

- на конференции молодых ученых Тверской государственной медицинской академии (Тверь, 1999),

- на юбилейной конференции, посвященной 65-летию КГМУ (Курск, 2000),

- на конференции «Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии, интенсивной терапии и медицины критических состояний" (Курск, 2000),

-на заседании научно-практической конференции Харьковской медицинской академии последипломного образования (Харьков, 2000),

- на республиканском съезде хирургов Украины (Харьков, 2000);

- на научной конференции профессорско-преподавательского состава Белгородского государственного университета (Белгород, 2000),

- на юбилейной конференции фармацевтического факультета Курского государственного медицинского университета (Курск, 2001),

- на межвузовской конференции "Актуальные вопросы хирургии» (Челябинск, 2001),

-на итоговой научной и научно-практической конференции Орловского государственного университета (Орел, 2001),

- на второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование, XXI век» (Москва, 2001),

- на научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии» (Челябинск, 2002);

- на юбилейной конференции, посвященной Орловской областной клинической больнице (Орел, 2002);

-на юбилейной конференции, посвященной 10-летию Орловского ФОМСа (Орел, 2003);

- на региональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, члена-корреспондента АМН СССР, профессора Г Е. Островерхова (Курск, 2004),

- на юбилейной конференции, посвященной Северо-Казахстан-ской областной больнице (Кустанай, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 77 статей, издано три монографии, методические рекомендации для врачей хирургов и заведующих хирургическими отделениями Подано две заявки на изобретение

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 256 листах машинописного текста и состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, проиллюстрирована 36 таблицами и 53 рисунками Библиография включает 344 автора, из них -227 отечественных и 117 зарубежных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, КОТОРЫЕ ВЫНОСЯТСЯ НА ЗАЩИТУ:

1. Характер и уровень развития процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса клеточных мембран определяют патогенез развития острого панкреатита и его осложнений.

2. Комбинированное применение антиоксидантов в комплексном лечении острого панкреатита предупреждает нарушения функции жизненно важных органов - печени, почек, легких, а также способствует снижению синдрома панкреатогенной интоксикации.

3. Патогенетически обоснованное комбинированное и раздельное применение антиоксидантов в лечении острого панкреатита имеет выраженные преимущества перед применением ингибиторов протеаз, способствует профилактике гнойно-некротических осложнений и снижению летальности.

4 Патогенетический механизм действия антиоксидантов при лечении острого панкреатита обусловлен влиянием на уровне клеточных и внутриклеточных процессов, в частности, поджелудочной железы, на что не оказывают воздействия ингибиторы протеаз

5 Ключевым моментом в развитии всех форм острого панкреатита на клеточном уровне является дыхательный взрыв лейкоцитов - главный повреждающий компонент перекисного окисления липидов

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа основана на экспериментальных и клинических исследованиях.

Экспериментальные исследования

Выполнено на 48 беспородных собаках обоего пола весом от 8 до 25 кг Моделирование острого экспериментального панкреатита производилось у животных (собак) путем оперативного вмешательства (лапаротомии) под калипсоловым наркозом (из расчета 50 мг на 1 кг веса). Для воспроизведения острого экспериментального панкреатита использовалась методика В. Г Владимирова, В. И Сергиенко в модификации кафедры общей хирургии Курского государственного медицинского университета (авторская справка № 1628074, 1988). Данная методика выполнялась во всех сериях экспериментальных исследований, так как она является наиболее приближенной к патофизиологии органов системы пищеварения у человека Сущность настоящей методики заключается в послойной инъекционной инфильтрации поджелудочной железы смесью желчи и трипсина, которая проводилась вдоль ее тела и клювовидного отростка путем прокалывания паренхимы органа, не превышающую половину толщины поджелудочной железы

Протеолитическую и антипротеолитическую активность поджелудочной железы определяли по следующим показателям.

1. Амилаза крови по методу Сага\уеу Т. (1959)

2. Фосфолипаза А по методу Тужилина С А , Салуэнья А И. (1975).

3. Активность панкреатической липазы по Тюгг N. е1 а1., (1959).

4. Уровень кальция сыворотки крови при помощи биотеста «ЬасЬеша» (Чехия).

5 Ингибитор трипсина по методу СЬауегЬеска (в модификации Шатерникова В А , 1966)

Для оценки данных, характеризующих антиоксидантную обеспеченность крови и уровень перекисного окисления липидов, использовались следующие показатели.

1 Перекисная резистентность эритроцитов (Спиричев В В , Матусис И. И., Бронштейн Л М , 1979)

2. Содержание малонового диальдегида (Владимиров Ю А , Арчаков А. И , 1972)

3 Активность супероксиддисмутазы (Брусов О С., Герасимов А М , Панченко Л Ф , 1976)

4 Функциональное состояние дыхательного взрыва лейкоцитов определялось с помощью проведения теста нитросинего тетра-золия крови (по методу Стюарта и соавт., в модификации Наго-ева Б. С., 1983).

В ходе исследований животные были распределены следующим образом (табл. 1)

Таблица 1

Распределение экспериментальных животных (собак), в зависимости от сравнительной цели исследования

Серия св С & Наименование ингибиторов протеаз Кол-во животных (Я с Ё Наименование антиоксидантов Кол-во животных

I § К Гордокс 8 * 3 Винпоцетин 8

П ч о & м о « Контрикал 8 к са О К Мексидол 8

1П Трасилол 8 О Трифтазин 8

Всего 24 24

Клинические исследования

Все пациенты, которые находились на лечении с 1994 г по 2004 г., разделены на две группы основную, составившую 152 больных и контрольную группу, которая составила 148 человек с аналогичным заболеванием. В обеих группах больных диагностика

основывалась на известных клинических признаках и традиционных лабораторных исследованиях, дополненных определением показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса, включая определения теста нитросинего тетразолия крови. В тактике лечения преобладали активно-выжидательный и хирургический подходы. Большинство больных (87,6%) были оперировано в экстренном и срочном порядке. Диагностическая программа в обеих группах больных включала ультразвуковое исследование поджелудочной железы, а также желчных путей, лапароскопию, эзофагодуоденоскопию в сочетании с ретроградной холангиопан-креатографией, которые проводились по показаниям последовательно в зависимости от формы заболевания, стадии и характера течения патологического процесса У многих пациентов использовалась компьютерная томография

Контрольные лабораторные исследования выполнены у здоровых людей (18 доноров станции переливания крови).

Распределение больных по формам заболевания осуществлялось в соответствии с международной классификацией острого панкреатита "Атланта" - 1992 г [Bradley Е. L 1993]. Они приведены ниже в таблице 2, на рис. 1 и 2

Таблица 2

Распределение исследуемых больных в зависимости от формы

заболевания

Число больных Щ о м

Форма заболевания Основная группа Контрольная группа Р 1 | %

Абс % Абс % я < 9

Острый отечный панкреатит 64 42,1 67 45,2 131 43,7

Неинфицированный панкреонекроз 52 34,3 49 33,2 101 42

Инфицированный панкреонекроз 36 23,6 32 21,6 68 14,3

Всего 152 50,6 148 49,3 300 100

□ Острый отечный панкреатит

О Неинфицированный панкреонекроз

Щ Инфицированный панкреонекроз

В основной группе число мужчин составило - 93 (60%), женщин - 59 (41,8%).

Рис. 1. Гоафик распределения больных основной группы по формам острого панкреатита

В контрольной группе число мужчин составило - 88 (59,4%), женщин - 60 (40,5%).

□ Острый отечный

панкреатит О Неинфицированный

панкреонекроз ® Инфицированный панкреонекроз

Рис. 2. График распределения больных контрольной группы по формам острого панкреатита

Наибольший процент заболеваемости составили лица активного трудоспособного возраста, среди них большинство лиц мужского пола - 178 (59,3 %), число женщин составило 122 (40,6 %). Среди мужчин большая часть подвергалась оперативным вмешательствам.

Оценка степени интоксикации при остром панкреатите осуществлялась по динамике определения наиболее распространенных и высокочувствительных показателей

1. Пептидов средней молекулярной массы (Габриэлян Н И и соавт, 1984)

2 Лейкоцитарного индекса интоксикации (Кальф-Калиф Я. Я., 1941).

3 Репаративная способность ДНК оценивалась по уровню спонтанного и индуцированного репаративного синтеза ДНК (Pauly L Z et al. в модификации Ишхановой М. А и соавт., 1984)

4. Пролиферативная способность клетки изучалась путем определения внутриклеточного содержания циклических нуклеоти-дов радиоимунным методом с помощью стандартного набора (Чехия).

Лапароскопия производилась с помощью стандарного набора фирмы «Karl Chtolz» (Германия) Для оценки состояния внепе-ченочных желчных путей и проведения лечебных мероприятий производилась эндоскопическая ретроградная холангио-панкреато-графия с помощью дуоденоскопа JF тип ВЧ фирмы «Olympus» Ультразвуковая диагностика производилась аппаратом Sonolme SL-1 фирмы «Siemens» С целью изучения морфологических изменений в печени, почках и легких в зависимости от формы развития острого панкреатита проводился клинико-анатомический анализ умерших от острого панкреатита и панкреонекроза у 100 больных с морфологическим исследованием поджелудочной железы, печени, почек и легких Для экстракорпоральной детоксикации использовались гемосорбция и обменный плазмаферез Гемосорбция осуществлялась при помощи аппарата УЭГ-01.

Для производства гемосорбции использовали вено-венозный доступ В данной работе применялись в основном сорбенты типа

СКН (СКН-М, СКН-2М). Сеанс гемосорбции проводился со скоростью перфузии 40-60 мл/мин

Плазмаферез осуществлялся с использованием центрифуги РС-66 и полимерных контейнеров «Гемакон-500/300» Кровь была взята из локтевой вены по 1000-1200 мл за один сеанс и центрифугировалась при скорости 1800-2000 об/мин в течение 15 мин при t = +4, +8 С

Для статистической обработки результатов исследования были использованы пакеты прикладных программ STATISTICA 6 0 фирмы Stat Soft Inc. и STADIA 6.0 Prof для персонального компьютера в системе Windows В качестве уровней статистической значимости были приняты значения 0,05, 0,01, 0,001. Использовался непараметрический критерий Вилкокса с проверкой нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий в группах.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальная модель воспроизведения острого панкреатита у собак (путем послойной инфильтрации поджелудочной железы раствором желчи и трипсина) оказалась наиболее наглядной для изучения влияния антиоксидантов и ингибиторов протеаз на течение острого экспериментального панкреатита в комплексном лечении. Через 3 часа после выполнения операции по воспроизведению экспериментальной модели острого панкреатита наблюдалась клиническая картина данного заболевания.

Назначение и проведение лечения антиоксидантами выполнялось по следующей схеме:

- винпоцетин 0,5 % раствор животным вводился внутривенно, инфузионно на 20,0 мл физраствора по 2,0 мл 3 раза в день;

- мексидол 5 % раствор вводился по 4 мл 2 раза в день, внутривенно, инфузионно на 10 мл физраствора,

- трифтазин 0,2 % раствор вводился по 1 мл 2 раза в сутки внутримышечно

Из основной группы животных первой серии (8 собак), которым проводилось лечение винпоцетином, выжило на 28-30 день 6 (75 %), погибло 2 (25 %). Из следующей серии, состоявшей из ана-

логичного количества животных, которым вводили мексидол, выжило 5 (62,5 %), погибло 3 (37,5 %) В следующей серии, в которой применялся трифтазин, выжило 4 (50 %), погибло 4 (50 %) исследуемых животных.

В контрольной группе, где применялось лечение ингибиторами протеаз, наблюдалось следующее- в первой серии, состоящей тоже из 8 собак, которым проводил ось комплексное лечение с применением гордокса, выжило 2 животных (25 %), погибло 6 (75 %) В следующей подгруппе из 8 животных применялся контрикал -выжило 3 (37,5 %), погибло 5 (62,5 %), и в третьей серии, тоже состоящей из 8 животных, был применен трасилол, где выжило 3 (37,5 %), погибло 5 (62,5 %).

Исследования показали, что при развитии острого экспериментального панкреатита наблюдается повышение лейкоцитов, а именно нейтрофилов сегментоядерных и лимфоцитов в периферической крови, что в дальнейшем имело подтверждение в развитии дыхательного взрыва лейкоцитов - главного повреждающего фактора на внутриклеточном уровне и имеющего ведущее значение в развитии данного заболевания

Введение указанных лекарственных веществ в эксперименте оказало существенное влияние на интенсивность процессов пере-кисного окисления липидов, а также способствовало ограничению повреждающего действия на клетку различных токсических метаболитов

При лечении ингибиторами протеаз (гордоксом, контрикалом и трасилол ом) обнаруживались резко выраженные изменения электронно-микроскопических структур клеток ацинуса. Наиболее существенным морфологическим изменениям при этом подвергались митохондрии с уменьшением числа крист, выраженной вакуолизацией цистерн гранулярной эндоплазматической сети, просветлением матрикса ядер в результате наличия внутриядерного отека

Наблюдалось появление митохондрий с гантелеобразными перетяжками, выраженная гипертрофия цитоплазматического комплекса Гольджи с наличием вокруг него большого количества ли-зосом, гранул зимогена и аутофогосом, а также включений липи-

ДОВ

Многие клетки при этом находились в состоянии некробиоза с гипертрофией пластинчатого комплекса Гольджи. Указанные клеточные изменения не отмечались при лечении антиоксидантами (виннонетином, мексидолом и трифтазином) в основной группе животных (рис. 3).

На основании проведенного электронно-микроскопического исследования поджелудочной железы животных с острым экспериментальным панкреатитом, которым проводилось лечение ингибиторами протеаз и антиоксида!ггами, можно сделать следующие заключение: ингибиторы протеаз при лечении острого экспериментального панкреатита не проявляют своего действия па уровне клеточных и внутриклеточных структур поджелудочной железы в отличие от антиоксидантов.

антиоксиданты ингибиторы

протеаз

Рис. 3. График динамики показателей палочкоядерных нейтрофилов в периферической крови экспериментальных животных (собак)под воздействием лечения антиоксидантами и ингибиторами протеаз (на 8-е сутки лечения)

Как видно из настоящего графика, повышение нейтрофилов в крови собак Вызывает включение внутриклеточных патофизиологических процессор с участием белкового комплекса, кальциевой

системы, интерлейкинов, протеинкиназ, липаз, ферментов. Назначение винпоцетина, мексидола и трйфтазина приводит к уменьшению количества лалочкоядерных нейтрофилов. Это объясняется тем, что кейтрофилы играют ведущую роль при возникновении дыхательного взрыва. Указанные антиоксиданты способствуют аутоокисленито внутриклеточных процессов с последующей активацией фагоцитоза. Ингибиторы протеаз данного уровня воздействия не имеют.

90 8070 60 5040 3020100

Ингибиторы протеаз Антиоксиданты

Рис. 4. График динамики биохимических показателей крови собак па ¿i-e сутки при лечении острого экспериментального панкреатита ингибиторами протеаз и антиоксид антами (амилаза, билирубин, мочевина)

Но графику видно, что усиление дыхательного взрыва лейкоцитов, имеющего место при остром панкреатите, увеличивает выход из мембран клеток су перокеид анионрадикалов, азота и других токсических метаболитов, которые обуславливают выработку амилазы. билирубина, мочевины. Ингибиторы протеаз не проникают в структуры клеточной мембраны (при их назначении) и, соответственно, оказывают самое минимальное воздействие по сравнению с ант и оке иланта м и,

В настоящей работе нарушения клеточного и внутриклеточного метаболизма, кроме экспериментальных исследований, изучены у 300 больных в возрасте от 20 до 77 лет (мужчин - 178, женщин - 122).

На основании проведенных исследований по изучению клеточного и внеклеточного метаболизма при остром панкреатите и его осложнениях разработаны 4 схемы особенностей патогенеза различных форм острого панкреатита Они отражают обнаруженные новые изменения, возникающие на клеточном, внутриклеточном, органном и организменном уровнях, и открывают новые подходы и возможности в лечении данного заболевания.

Они подтверждают, что ключевым моментом в развитии всех форм острого панкреатита на внутриклеточном уровне, является дыхательный взрыв лейкоцитов с участием активных форм кислорода, кальция, а также ферментов поджелудочной железы

При неинфицированном и инфицированном панкреонекрозе под воздействием ферментной, пигментной и микробной интоксикаций происходит повреждение клеточных мембран и их рецепторов с разрывом поперечных сшивок Все это в конечном итоге приводит к нарушениям митотического режима, возникновению нере-парируемых повреждений и гибели клетки поджелудочной железы Поражение печени, почек и легких обнаруживаются в фазе отека и с прогрессированием патологического процесса в поджелудочной железе усиливаются. Они находятся в прямой зависимости от длительности и тяжести течения основного заболевания -острого панкреатита

Обнаруженные морфологические изменения в печени, почках и легких приводят к резкому нарушению их функций, которые на фоне тяжелого поражения поджелудочной железы имеют большое значение в клиническом течении острого панкреатита

Установленные изменения в этих органах дают право рекомендовать проведение соответствующих лечебных мероприятий в общей комплексной терапии острого панкреатита - назначение указанных антиоксидантов

На основании настоящих исследований принят индивидуальный лечебно-тактический подход ведения больных острым отеч-

ным панкреатитом и его осложнениями, который основан на комплексной оценке данных объективного и субъективного исследований биохимической, лабораторной диагностики (с определением антиоксидантных ферментов малонового диальдегида, суперок-сиддисмутазы, теста нитросинего тетразолия). Принцип выбора метода хирургического лечения заключался одновременно в комплексном использовании консервативных мероприятий с применением антиоксидантов, включая предоперационную подготовку и послеоперационное ведение больных и малоинвазивные эндоскопические вмешательства.

Лечебная тактика у больных неинфицированным панкреонек-розом (126 чел.) и очаговым панкреонекрозом (43 чел.) определялась данными ультразвукового исследования, лапароскопии, гальванодиагностики (по авторской методике), наличием или отсутствием деструкции желчного пузыря, гипертензии и выраженности эндогенной интоксикации

Основу лечебной тактики при остром отечном панкреатите составляла консервативная терапия, которая проводилась в течение 24-60 час. при возникновении неинфицированного и инфицированного панкреонекроза включала.

1 Предоперационную подготовку.

2 Коррегирующую терапию.

3 Профилактику возможных осложнений как со стороны брюшной полости, так и со стороны почек и легких

Винпоцетин, мексидол и трифтазин назначались больным в таких же дозах и последовательности, как и указано ранее (при проведении экспериментальных исследований). Хирургическая тактика у больных неинфицированным и инфицированным панкреонекрозом определялась многими факторами, среди которых наибольшая роль принадлежала степени выраженности и тяжести течения патологического процесса При поступлении всем больным исследуемой группы проводилась подготовительная консервативная терапия с применением винпоцетина, мексидола и трифтазина в условиях реанимационного отделения, на фоне которой осуществлялась диагностика степени распространенности патологиче-

ского процесса с уточнением патобиохимической сущности заболевания

Проанализировав клиническую эффективность плазмофереза с применением антиоксидантов при неинфицированном и инфицированном панкреонекрозе, а также назначение плазмофереза в сочетании с ингибиторами протеаз, следует отметить, что лучший эффект наблюдался у больных с неинфицированным панкреонек-розом - у 80,7 % наблюдений, при которых проводился плазмафе-рез в сочетании с антиоксидантами. Это наблюдалось уже после выполнения 6-8 сеансов. У больных инфицированным панкреонек-розом плазмаферез в сочетании с антиоксидантами также оказал больший положительный эффект по сравнению с данными больных контрольной группы. Это выражалось в улучшении общего состояния больных, уменьшении степени интоксикации

При остром отечном панкреатите и его осложнениях, при проведении комплексного традиционного лечения с применением ингибиторов протеаз происходил срыв компенсаторных возможностей антиоксидантной системы, что наглядно видно при проведении теста нитросинего тетразолия крови - главного показателя уровня дыхательного взрыва лейкоцитов.

Интоксикационный синдром при лечении ингибиторами протеаз у больных контрольной группы практически не поддавался коррекции. Он наблюдался в клинически выраженных формах, которым отводилась доминирующая роль в поражении внутренних органов (печени, легких, почек) при неинфицированном и инфицированном панкреонекрозе

Проведенный анализ клинических исследований показал, что применение указанных препаратов положительно воздействовало на динамику клинико-биохимических показателей у данных больных

Назначение антиоксидантов в комплексной терапии острого панкреатита способствовало уменьшению интенсивности реакции свободно радикального окисления липидов В основной группе больных, получавших указанные препараты, происходило быстрое снижение накопления малонового диальдегида, а также теста нитросинего тетразолия крови, показатели которого на 5-8 сутки лечения достигали приблизительно уровня нормы (табл 3, рис 5)

Интоксикационный синдром в контрольной группе больных с неинфицированным и инфицированным панкреонекрозом был отмечен у 52,3 % Клиническая картина характеризовалась нарушениями гемодинамики с функциональными изменениями печени, почек и легких.

Таблица 3

Динамика изменений показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у больных основной и контрольной групп

Исследуемые показатели Основная Контрольная

Перекисный гемолиз эритроцитов, % 4,2 ± 0,6 6,7 ± 0,5

Малоновый диальдегид, % 124,1 ±3,5 189,2 ± 0,3

Супероксидцисмутаза, уел ед. 1,9 ± 0,5 1,0 ± 0,4

Тест нитросинего тетразолия, % 14,3 ± 0,5 47,8 ± 0,7

Р<0,1

В процессе проведения интенсивной терапии с применением антиоксидантов у больных основной группы изучаемые показатели повышались, начиная с 3-х суток, однако к 8-10-м суткам уровень супероксиддисмутазы увеличивался соответственно на 12,3 % по сравнению с контрольной группой. Перекисный гемолиз эритроцитов соответственно снижался на 2,5 % на 6-е сутки лечения в основной группе Тест нитросинего тетразолия уменьшился на 40 % по сравнению с контрольной группой на 8-е сутки лечения

При этом уровень активности супероксиддисмутазы и теста нитросинего тетразолия крови, исследуемых в динамике развития заболевания, позволил оценить степень цитолиза клеток поджелудочной железы Активация процессов перекисного окисления липидов, выражавшаяся повышением теста нитросинего тетразолия крови, является наиболее объективным показателем дыхательного взрыва нейтрофилов, что в значительной степени обусловлива-

ЛО проявление ггатоморфологических изменений б поджелудочной железе и отражало степепь тяжести патологического процесса и его осложнений. Повышение актноксидантной активности свидетельствовало о компенсаторных возможностях организма и его возможностях под воздействием актноксидантной терапии (вместо ингибиторов протеаз) снижать интенсивность процессов перекисного окисления лииидов.

Основная Контрольная

Рис. 5. График изменения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса под влиянием консервативной терапии у больных С применением антиоксидантов и ингибиторов протеаз

В основной группе больных консервативная комплексная терапия начиналась воздействием на первичный очаг, клеточные и внутриклеточные биохимические процессы, которые сопровождались стабилизацией клеточных, мембран, с последующим подавлением секреторной активности поджелудочной железы.

Для успешного осуществления коррекции интоксикации при различных формах острого панкреатита проводилось соблюдение следующих принципов применения антиоксидантов винпоцетина, мекеидола и трифтазина с действием па такие системы и органы:

1. Поджелудочную железу.

2. Дыхательный взрыв лейкоцитов.

Печень, почки и легкие.

У170 оперированных больных основной и контрольной групп были выполнены экстренные и срочные оперативные вмешательства

Основными оперативными вмешательствами явились холеци-стэктомии с дренированием сальниковой сумки, некрозэктомии (70 больных) Оментопанкреатопексии, дренирование сальниковой сумки и брюшной полости выполнены у 8 больных Абдоминиза-цию поджелудочной железы и дренирование сальниковой сумки произведили у 4 больных. Изолированное дренирование сальниковой сумки брюшной полости наблюдалось у 6 больных

Таким образом, из 83 оперированных больных контрольной группы имели гнойные осложнения 53 (63,8 %) пациента.

Проведенный анализ показал, что экстренные и срочные оперативные вмешательства у больных контрольной группы (без применения антиоксидантов с применением ингибиторов протеаз) приводили в большинстве случаев к ухудшению общего состояния больных и летальному исходу в ранние сроки заболевания

Эффективность предложенного способа лечения неинфициро-ванного и инфицированного панкреонекроза с применением аппарата низковолновой магнито-инфракрасной лазерной терапии (МИЛТа) для облучения поджелудочной железы и сочетанного введения антиоксидантов (винпоцетина, мексидола и трифтазина) в тяжелейших состояниях с применением в дополнение плазмофере-за выражалась в нормализации клинико-лабораторных показателей на 4-6 сутки по сравнению с контрольной группой и снижении гнойно-некротических осложнений у основной группы больных

На основании проведенных исследований по хирургическому лечению неинфицированного и инфицированного панкреонекроза, а также их гнойно-некротических осложнений разработана следующая структурная тактика хирургического лечения больных, которая выполнялась в основной группе.

Структурная схема хирургической тактики у больных неинфицированным и инфицированным панкреонекрозом и гнойно-некротическими осложнениями, проводимая в основной группе больных

I. Выбор первичной операции на фоне предоперационной подготовки с применением антиоксидантов (винпоцетина, мексидола, трифтазина)

1 Резекция поджелудочной железы (строго по крайним показаниям).

2 Некрэктомия в сочетании с комбинированным дренированием сальниковой сумки (по показаниям - санация би-лиарных протоков), применение аппарата низковолновой магнито-инфракрасной лазерной терапии (МИЛТа) и плаз-мафереза

3. Лапароскопическая некрозэктомия отдельно или в сочетании с панкреатолапаростомией и проточным дренированием брюшной полости

4. Секвестрэктомия с дренированием гнойных очагов

П. Выбор операции с целью устранения послеоперационных осложнений

1. Иссечение и закрытие послеоперационных свищей.

2. Грыжесечения с пластиками вентральных грыж.

Ш. Комплексное консервативное лечение с применением антиоксидантов (винпоцетина, мексидола, трифтазина)

IV. Выздоровление

1 Диспансерное наблюдение у хирурга и терапевта

Снижение уровня токсемии при инфицированном панкреонек-розе посяе применения аппарата МИ Л 7 а, плазма ферезн и сочетаемого введения антиоксидантов наблюдалось вследствие элиминации токсических метаболитов, стабилизации клеточного и внутриклеточного обмена панкреацитов путем торможения дыхательного взрыва лейкоцитов ( рис. 6).

239,7

Рис. 6. График динамики показателей степени тяжести

развития интоксикационного синдрома у больных с острым панкреатитом и его осложнениями при лечении антиоксидантами и ингибиторами протеаз основная и контрольная группа)

Как видно из данной диаграммы, назначение антиоксидаитов способствовало снижению тяжести интоксикационного синдрома по всем указанным биохимическим параметрам.

В основной группе больных (152 пациента) при лечении анти-оксидантами наблюдались следующие осложнения острого отечного панкреатита,

У 22-х больных (14,4 %) инфицированный панкреонекрозприводил к развитию ограниченного перитонита, из них - межкмшеч-ных абсцессов у 8 больных (5,3 %), забрюшинных флегмон -у 9 больных (5,9 %).

В контрольной группе больных (148 пациентов) при лечении ингибиторами протеаз наблюдались следующие осложнения острого панкреатита: при инфицированном панкрео некрозе у 2&-х больных (19 %) было развитие разлитого перитонита, наличие заб-рюпшнных флегмон - у ) 3 больных (8,8 %), из них - межкишечных абсцессов у 26 больных (17,6 %). Приводим графическую динамику наиболее тяжелых и распространенных осложнений острого панкреатита в основной и контрольной группах (рис 7, 8).

□ Кровотечения из эрозированных сосудов поджелудочной железы ■ Абсцессы поджелудочной железы

ВАбсцессы брюшной полости

Рис. 7. График динамики развития кровотечений, абсцессов поджелудочной железы и брюшной полости под воздействием лечения антиоксидантами в основной группе и иигибиторалш протеаз в контрольной группе

Основная Контрольная

Рис. 8. График динамики развития межкишечных абсцессов и забрюшииных флегмон под воздействием лечения антиоксидантами в основной группе и ингибиторами протеаз в контрольной группе

Как видно из данных диаграмм, количество гнойно-некротических осложнений острого панкреатита в основной группе больных меньше почти в два раза.

Среднее количество койко-дней стационарного лечения больных по формам острого панкреатита было следующим:

I) в основной группе:

1) острый отечный панкреатит- 6-8 дней;

2) неинфицированный панкреонекроз - 14-18 дней;

3) инфицированный панкреонекроз - 25-31 день;

П) в контрольной группе:

I ) острый отечный панкреатит 10-13 д?гей;

2) яеинфицированный панкреонекроз - 20-24 дня;

3) инфицировавший панкреонекроз - 33-38 дней.

Из приведенных данных в основной группе больных, где проводилось лечение антиоксидантами, отмечалось уменьшение сред-

него количества койко-дней стационарного лечения, которое распределилось следующим образом по формам острого панкреатита:

1) острый отечный панкреатит - 6 дней (50 %);

2) неинфицированный панкреонекроз - 8 дней (34 %);

3) инфицированный панкреонекроз с гнойно-некротическими осложнениями - 10 дней (18,5 %)

Летальность при лечении антиоксидантами и ингибиторами протеаз в зависимости от формы острого панкреатита у больных была следующая (табл 4, 5)

Таблица 4

Распределение летальности в зависимости от формы заболевания у больных основной группы (при лечении антиоксидантами)

Форма заболевания Кол-во больных Летальность

Абс % Абс %

Острый отечный панкреатит 64 42,1 8 12,5

Неинфицированный панкреонекроз 52 34,3 20 38,6

Инфицированный панкреонекроз 36 23,6 27 75

Всего 152 55 36,2

Летальность мужчин из 93 (60 %) составила 30 (61,2 %). Летальность женщин из 59 (40 %) составила 19 (41,3 %). Общая летальность в основной группе составила 55 (36,2 %)

Таблица 5

Распределение летальности по формам острого панкреатита у больных контрольной группы (при лечении ингибиторами протеаз)

Форма заболевания К-во больных % Летальность к-во %

Острый отечный панкреатит 67 45,2 23 34,3

Неинфицированный панкреонекроз 49 33,2 37 75,5

Инфицированный панкреонекроз 32 21,6 30 93,7

Всего 148 90 60,8

Летальность мужчин из 88 (59,4 %) составила 56 (62,3 %).

Летальность женщин из 60 (40,5%) составила 34 (37,7%).

Причины летальности в основной и контрольной группах больных были следующие

1. При остром отечном панкреатите - развитие синдрома пан-креатогенной интоксикации с присоединением печеночной, почечной, легочной и печеночно-почечной недостаточности.

2 При неинфицированяом панкреонекрозе - развитие панк-реатогенного перитонита, панкреатогенной интоксикации с печеночно-почечной недостаточностью

3 При инфицированном панкреонекрозе - явился собственно инфицированный панкреонекроз с развитием интоксикации, гнойно-некротических осложнений и острой печеночно-почечной недостаточности

При лечении острого панкреатита ингибиторами протеаз (контрольная группа) летальность составила 90 (60,8 %), а при лечении антиоксидантами (основная группа) - 55 (36,2 %). Это является почти в 2 раза больше по сравнению с основной исследуемой группой пациентов

выводы

1. Изученные морфологические изменения в поджелудочной железе в зависимости от лечения ингибиторами протеаз и антиок-сидантами показали, что в результате применения ингибиторов протеаз наблюдались выраженные изменения ацинуса. Наиболее существенным воздействиям подвергались митохондрии с изменением числа крист, наличием внутриядерного отека, выраженной гипертрофией комплекса Гольджи в 86 % случаев. Большинство (70 %) клеток находилось в состоянии некробиоза При применении антиоксидантов указанные изменения наблюдались соответственно в 10 % случаев, некробиоз имел место в 6 % случаев.

2 В зависимости от степени тяжести развития заболевания поражения печени, почек и легких при остром отечном панкреатите наблюдалось у 4-6 % больных, при инфицированном панкрео-некрозе и гнойно-некротических осложнениях - в 68-83 % случаев Эти морфологические изменения обнаружены у 96 % больных, в лечении которых применялись ингибиторы протеаз (гордокс, кон-трикал, трасилол). Возникающие морфологические изменения в указанных органах являются основанием для назначения антиоксидантов (винпоцетина, мексидола, трифтазина) с целью профилактики развития осложнений

3. Особенностью патогенеза острого панкреатита является дыхательный взрыв лейкоцитов - главный компонент перекисно-го окисления липидов Он является ведущим (ключевым) повреждающим фактором (в 100 % случаев) на клеточном и внутриклеточном уровне в развитии всех форм острого панкреатита. Дыхательный взрыв лейкоцитов определяется общепринятой методикой проведения теста нитросинего тетразолия крови. При остром отечном панкреатите указанный тест составил 34-40 %, неинфициро-ванном панкреонекрозе - 46-52 %, инфицированном панкреонек-розе и его гнойно-некротических осложнениях - 53-55 % В период ранней реконвалесценсии тест нитросинего тетразолия крови был равен 40-45 %, в период поздней реконвалесценсии - 15-20 %.

4 Разработан новый способ диагностики различных форм острого панкреатита (острого отечного панкреатита, неинфицирован-

ного и инфицированного панкреонекроза) с применением аппарата для гальванизации «Поток-1». Он дает возможность диагностики указанных форм заболевания и его гнойно-некротических осложнений в 87 % случаев.

5 Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов (винпоцетина, мексидола и трифтазина) в лечении острого панкреатита заключается в том, что они оказывают влияние на клеточные и внутриклеточные процессы, возникающие при данном заболевании Осуществляется это, прежде всего, торможением дыхательного взрыва лейкоцитов - ведущего фактора в патогенезе указанного заболевания В 100% случаев он непосредственно связан со многими системами организма, а именно - с иммунной, гомео-статической и системой кровообращения

6. На основании применения антиоксидантов разработаны единый подход и тактика консервативного и комбинированного хирургического лечения острого панкреатита и его осложнений. Это позволило уменьшить сроки стационарного лечения (по сравнению с контрольной группой) в зависимости от формы острого панкреатита.

а) при остром отечном панкреатите на 50%;

б) неинфицированном панкреонекрозе на 34%,

в) инфицированном панкреонекрозе с гнойно-некротическими осложнениями на 18,5%

7 Применение антиоксидантов в лечении различных форм острого панкреатита в 80 % случаев способствует профилактике развития поражения печени, почек и легких, а также препятствует возникновению гнойно-некротических осложнений

8 Количество гнойно-некротических осложнений при лечении антиоксидантами (в сочетании как с консервативными, так и с оперативными методами) неинфицированного и инфицированного панкреонекроза в основной группе составило 36,7 % Это значительно меньше по сравнению с контрольной группой больных, в которой осложнения составили 63,3 %

Общая летальность в основной группе составила 36,2 %, что на 25,6 % ниже по сравнению с контрольной группой больных, где летальность составила 60,8 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Клинико-лабораторная биохимическая диагностика острого панкреатита должна содержать в своем составе определение уровня показателей перекисного окисления липидов (особенно теста нитросинего тетразолия) и антиоксидантных ферментов крови (супероксиддисмутазы).

2. Инструментальная диагностика острого панкреатита должна состоять из ультразвукового исследования, гальванодиагностики поджелудочной железы, лапароскопии по показаниям, эндоскопической ретроградной холецисто-панкреатографии, компьютерной томографии

3 При остром отечном панкреатите необходимо назначать сначала винпоцетин, затем мексидол и трифтазин Можно проводить лечение одним из указанных антиоксидантов (на выбор индивидуально), но в комплексе с назначением других групп лекарств (антибиотиков, дезинтоксикационных средств, спазмолитиков и др.)

4. Для лечения острого отечного панкреатита надо назначать винпоцетин (0,5 % раствор) по 2,0 мл внутривенно инфузионно на 20-40 мл физраствора 3 раза в день в течение 6-8 дней Если в течение 2-3 дней не наступает улучшение, то тогда дополнительно необходимо назначать мексидол (5 % раствор) по 4,0 мл внутривенно инфузионно на 20-40 мл физраствора 2 раза в сутки также в течение 6-8 дней Одновременно с мексидолом назначается трифтазин (0,2 % раствор) по 1,0 мл внутримышечно один раз в сутки на ночь, при ухудшении общего состояния - 2 раза в сутки (утром и вечером) в такой же дозе

5 Для предоперационной подготовки больным с неинфици-рованным и инфицированным панкреонекрозом, а также их гнойно-некротическими осложнениями антиоксиданты (винпоцетин, мексидол, трифтазин) необходимо назначать в такой же последовательности и в таких же дозах, как при лечении острого отечного панкреатита Продолжительность назначения составляет 2-4 дня.

6 Лечение неинфицированного и инфицированного панкрео-некроза, а также интоксикационного синдрома, развивающегося при данном заболевании необходимо проводить комбинированно

Ежедневно с применением аппарата МИЛТа, проведением плаз-мафереза, последовательно вводятся антиоксиданты внутривенно инфузионно на физрастворе: винпоцетина (0,5 % раствор) утром по 6,0 мл, в обед 5 % раствор мексидола - 6,0 мл, и вечером внутримышечно 2 мл 0,2 % раствора трифтазина Данную схему лечения необходимо проводить в течение 16-24 дней.

7. В послеоперационном периоде (по поводу неинфицирован-ного и инфицированного панкреонекроза и их гнойно-некротических осложнений) необходимо вводить антиоксиданты (винпоце-тин, мексидол, трифтазин) в такой же последовательности и дозах, как при лечении неинфицированного и инфицированного панкреонекроза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маль С В Необходимость коррекции нарушений микроциркуляции при остром панкреатите / СВ. Маль, Г С Маль, И В Добронравова, Р Н Пузырь // Экстренная специализированная медицинская помощь, сборник. - Курск, 1999. - С. 211-213

2 Маль С В. Тактика лечения острого канцерогенного панкреатита / С В Маль, Г С Маль, И.В. Добронравова, Р И Пузырь // Экстренная специализированная медицинская помощь, сборник. - Курск, 1999 - С 213-216

3 Маль С.В О летальности при остром панкреатите / С В Маль, Г С Маль, О П Журавлева, Р.И Пузырь // Актуальные проблемы медицинской науки и фармации, сборник - Курск, 2000 -С. 205-206

4 Маль С В Дыхательный взрыв лейкоцитов - фактор патогенеза острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, О П Журавлева, Р И Пузырь, М В Чичерина // Актуальные проблемы медицинской науки и фармации, сборник. - Курск, 2000 - С 206-207

5 Маль С В Современные патогенетические аспекты острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, О П. Журавлева, Р И Пузырь, М В Чичерина // Актуальные проблемы медицинской науки и фармации, сборник. - Курск, 2000 - С. 207- 208

6 Чичерина М В , Летальность при остром панкреатите / М В. Чичерина, С В Маль, Г С Маль, Г И. Конюхова // Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века, сборник I -Киров, 2000 - С 21

7. Маль С В Магнитно-инфракрасное лазерное излучение и мексидол в лечении острого деструктивного панкреатита / С В Маль, Г С Маль, О.П Журавлева, Г Н Марминова, А Г Дьяков // Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии, интенсивной терапии и медицины критических состояний, сборник - Курск, 2000 -С 19-20

8 Маль С В Абсцессы сальниковой сумки и парапанкреатической клетчатки при остром гнойном панкреатите / С В Маль, Г С Маль, О П Журавлева, Г В Пинаева // Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии, интенсивной терапии и медицины критических состояний, сборник - Курск, 2000 - С 20-21

9 Маль С.В Экспериментальное обоснование применения магнито-инфракрасного лазерного излучения и мексидола в лечении острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, О П Журавлева, Г В Пинаева, Г Н Марминова // Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии, интенсивной терапии и медицины критических состояний, сборник -Курск, 2000 -С 21-22

10 МальС.В Применение трифтазина в комплексном лечении острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, О П Журавлева, Г В Пинаева// Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии, интенсивной терапии и медицины критических состояний, сборник - Курск, 2000 - С 22-23

11 Маль С В Патофизиологические основы моделирования острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, В В Куренной, А А Зверева// Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств - Курск, 2000 - Вып 3 - С. 62-63

12 Маль С В О выборе оптимальной лечебной тактики при остром панкреатите / С В Маль, Г С Маль, В В Куренной, К Г Богатырев // Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств - Курск, 2000 - С 63-64

13 Маль С В Сравнительная эффективность применения антиокси-дантов и ингибиторов протеаз в комплексном лечении острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, Г В Пинаева, О П Журавлева // Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств - Курск, 2000 - С 65-66

14 Маль С В Клиническое значение перитонального выпота у больных острым панкреатитом /СВ. Маль, Г С Маль, Р И. Пузырь, К Г Богатырев // Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств. - Курск, 2000 - С 66-67

15 Маль С В Об интоксикационном синдроме при остром панкреатите /СВ Маль, Г.С. Маль, В В Куренной, КГ Богатырев//Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств -Курск, 2000 - С 67-68

16. Маль С В. Метод гальванопальпации в диагностике острого панкреатита. / С В Маль, Г С. Маль, А.Г Дьяков, Г H Марминова // Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств. - Курск, 2000. - С. 68-69.

17. Маль С В Геморрагические осложнения при остром панкреатите / C.B. Маль, Г.С. Маль, В В Куренной, К Г Богатырев // Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств - Курск, 2000.-С 69-70

18. Маль С.В Кольцеобразная поджелудочная железа и ее значение в хирургии внепеченочных жёлчных путей / С В Маль, Г С Маль, В В Куренной, А.С Трушин // Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств - Курск, 2000. - С 70-71

19 Маль С В Острый панкреатит у больных при поступлении в стационар./ С.В Маль, ГС Маль, А А Зверева, Г.Н Марминова//Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств -Курск, 2000 - С 71-72

20 Маль С В Роль изменений окислительных повреждений ДНК клетки в развитии острого деструктивного панкреатита / С В Маль, Г С Маль, А С. Трушин, Р И Пузырь // Человек и его здоровье, сборник Петровской академии наук и искусств - Курск, 2000 -С 73-74

21 Маль С В Острый панкреатит и его современные аспекты / С В Маль // Монография - М., 2000. - 372 с

22 Маль С.В Преимущество применения антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита / СВ. Маль, Г С. Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2001 -Вып 3- С. 81-86

23 Маль С.В Плазмосорбция и плазмаферез в сочетании с анти-оксидантами в лечении интоксикационного синдрома при остром панкреатите и его осложнениях / С В Маль, Г С Маль ГС//

Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2001 -Вып 3-С 86-91

24 Маль С В Выбор метода коррекции электролитных нарушений при остром панкреатите и его осложнениях / С В Маль, Г.С Маль,

B.В Куренной // Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2001 -Вып З.-С 91-98

25 Маль С.В Преимущества трифтазина над трасилолом в лечении острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль // Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики, сборник -Курск, 2001.-С 255

26 Маль С В Мексидол и гемосорбция в лечении панкреонекроза / С В Маль, Т И Новикова, И H Кузнецова, Г.С. Маль//Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики, сборник -Курск,2001 -С 255-256

27 Маль С В Тест нитросинего тетразолия крови в диагностике острого панкреатита / С.В Маль, Г С Маль // Здоровье и образование, XXI век, сборник международной научно-практической конференции -М„ 2001 -С. 67-68

28 Mal S W. Die Ultraton Untersuchung m der Diagnostik des jeharfen Pankreatitus und jemer Romplikation. / S W Mal // Die Summlung der internationalen Konferenz "Ultraton m der Medazin", die Bundesrepublic - Kqln, 2001. - S 52-53

29 Маль С В Клеточные и внутриклеточные изменения в развитии острого панкреатита / С.В Маль, Г С Маль И Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2002. - Вып 4 - С 134-138.

30 Маль С В. О взаимосвязи сосудистых и микроциркуляционных факторов развития острого панкреатита. / С В Маль, Г С Маль К Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2002 -Вып 4-С 139-142.

31 Маль С В О значении гемомикроциркуляции в развитии острого панкреатита / С В Маль, Г.С Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2002 - Вып 4-С 143-146

32 Маль С В Острый панкреатит и внутриорганные поражения /

C.В Маль, Г С Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник -Челябинск, 2002 - Вып. 4 - С 146-150.

3 3 Маль С В. Лечение почечной недостаточности при остром панкреатите и его осложнениях / С.В Маль, Г С Маль, Р И Пузырь, О П Журавлева // Актуальные вопросы хирургии, сборник -Челябинск, 2002 - Вып 4-С 150-153

34 Маль С В Об этиологии и патогенезе острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, Р И. Пузырь, О П Журавлева // Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2002 -Вып 4 -С 154-158

35 Маль С В О лапароскопии при остром панкреатите / C.B. Маль, Г С. Маль, Р И Пузырь, О.П Журавлева // Актуальные вопросы хирургии, сборник - Челябинск, 2002. - Вып 4 - С 158-162

36 Маль С В Диагностика различных форм острого панкреатита с помощью теста нитросинего тетразолия крови / С В Маль П Сборник трудов 67-й научной сессии КГМУ и отделения медико-биологич наук центр,-черноземного науч центра РАМН -Курск, 2002 -Ч 1 -С 92.

37 Маль С В Вагусно-ганглионарная новокаиновая блокада по Ф Г Углову и мексидол в лечении острого панкреатита / С В Маль // Сборник трудов 67-й научной сессии КГМУ и отделения медико-биологич наук центрально-черноземного науч центра РАМН -Курск, 2003 -Ч 1.-С. 93

38 Маль С В Тактика и хирургическое лечение при гнойных осложнениях острого панкреатита / С В Маль, Г С Маль, Р И Пузырь, И В Добронравова // ЦРБ - главное звено сельского здравоохранения Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник -Орел,2002 - С 201-204

39 Маль С В Сосудистые и микроциркуляторные изменения в патогенезе острого панкреатита / С.В Маль, Г С Маль, В В Куренной H Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник -Орел, 2002 - С 204-208

40. Маль С В , Маль Г С Структурно-функциональные изменения клетки поджелудочной железы при остром панкреатите / С В Маль, Г С Маль // Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник - Орел,2002 -С 209-215

41. Маль С В Лапароскопия в диагностике острого панкреатита и его осложнений / С В Маль, Г С Маль //Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник -Орел, 2002 - С 215-220.

42 Маль С В. Вопросы этиологии и патогенеза острого панкреатита. / С.В Маль, ГС Маль //Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник - Орел, 2002 - С 220-225

43 Маль С В Острый холецистохолангиопанкреатит и хирургическая тактика при нем / СВ. Маль, Г С Маль, О П Журавлева // Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник -Орел, 2002. - С 226-227

44 Маль С В. Поражение внутренних органов при остром панкреатите / С.В Маль, Г С Маль, Г.В. Пинаева // Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник.-Орел, 2002 -С 228-232

45 Маль С В Роль естественных антиоксидантных ферментов в диагностике острого панкреатита. / СВ. Маль, Г С Маль // Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник - Орел, 2002 -С 223-236

46 Маль С В. Методы коррекции почечной недостаточности при остром панкреатите и его осложнениях / С.В Маль, Г.С Маль, В В Куренной // Актуальные вопросы научно-практической медицины, сборник. - Орел, 2002. - С. 224-249

47 Маль С В Современные вопросы лечебной тактики при остром панкреатите IС В Маль. //Методические рекомендации - Курск,

2003 -10 с

48 Маль С В Хирургия гнойно-некротических осложнений острого панкреатита / С В Маль. // Монография - СПб, 2003 - 104 с.

49 Маль С В. Острый холецистопанкреатит. клиника, диагностика, лечение/С В Маль, Р И. Пузырь //Монография- СПб, 2003 - 64 с

50 Маль С В Панкреатит - возможности, перспективы, консервативного и оперативного лечения / С В Маль // Актуальные проблемы научно-практической медицины, сборник - Орел, 2003 - С. 190-192

51 Маль С.В Клиническое применение винпоцетина в лечении острого панкреатита / С.В Маль // Вопросы научно-практ медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ -Льгов, 2004 -С 19-22

52 Маль С В Непроходимость желчных протоков и панкреатит. 1 С В Маль // Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов, 2004 - С 22-24

53 Маль С В Значение гипокальцемии в диагностике острого деструктивного панкреатита / С В Маль II Вопросы научно - практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов,

2004 - С 24-26

54 Маль С В Взаимосвязь заболеваний внепеченочных желчных протоков на развитие панкреатита /СВ. Маль // Вопросы научно -практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов, 2004 - С 26-27

55 Маль С В К вопросу об изменениях поджелудочной железы, выявляемых у больных острым панкреатитом при интраоперационной ревизии. / СВ. Маль // Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ -Льгов, 2004 -С. 27-29

56 Маль С В Разгерметизация протоков поджелудочной железы -причина развития гнойно-некротических осложнений острого панкреатита / С В Маль // Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов, 2004 -С 30-31

57 Маль С В Постхояецистэктомический синдром и острый панкреатит /C.B. Маль// Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов, 2004 - С 32-33

58 Маль С В Об эндоскопической диагностике и лечении острого билиарного панкреатита / С В Маль // Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ -Льгов, 2004 - С 34-36

59 Маль С В Влияние плазмафереза и сочетанного применения мекси-дола на состояние митохондрий и лизосом поджелудочной железы при внепеченочном холестазе / C.B. Маль - Льгов, 2004 - С 36-39.

60 Маль С В. Об аллергическом компоненте в развитии острого панкреатита / С В Маль // Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов, 2004 -С 39-42.

61 Маль С.В О гнойно-некротических осложнениях острого панкреатита/ С В Маль // Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов, 2004. - С 43-45

62 Маль С В О коррекции дуоденостаза при кольцеподобной поджелудочной железе / С В Маль // Вопросы научно-практической медицины, сборник посвящен 200-летию Льговской ЦРБ - Льгов, 2004 -С 46-48

63 Маль С В. Об этиологии и патогенезе острого холецистопанкреа-тита /СВ Маль//Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД - Челябинск, 2004. - Т 1, Вып 5 - С 62-68

64 Маль С В Диагностика и дифференциальная диагностика острого холецистопанкреатита / С В Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД -Челябинск, 2004 -Т 1,Вып 5 -68-73

65. Маль С В. Тактика лечения острого холецистопанкреатита / С В Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД -Челябинск, 2004 -Т 1, Вып 5.-С 73-78

66 Маль C.B. Оперативные методы лечения гнойно-некротических осложнений острого панкреатита / С.В Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД -Челябинск, 2004 -Т 1,Вып 5 - С 385-390

67 Маль С В Хирургическое лечение наиболее распространенных гнойно-некротических осложнений острого панкреатита. / С В Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД - Челябинск, 2004 - Т 1, Вып 5 -С 390-394

68 Маль С В Этиология и патогенез гнойно-некротических осложнений острого панкреатита / С.В Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД -Челябинск, 2004 -Т 1, Вып 5 -С. 395-400.

69 Маль С В Регионарная антиоксидантная терапия острого холецистопанкреатита /С В Маль// Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД -Челябинск, 2004 - Т , Вып 5 - С 87-91

70 Маль С В Назначение антибиотиков при гнойно-некротических осложнениях острого панкреатита / С В Маль // Актуальные вопросы хирургии, сборник научных работ, посвященный 70-летию ЮУЖД -Челябинск, 2004 -Т 2, Вып 5.-С 186-190

71 Маль С В Значение рентгенологического исследования в диагностике острого панкреатита / С.В Маль // Сборник научных трудов «Современные вопросы медицинской науки и практики» региональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, члена-корреспондента АМН СССР, профессора Г Е Островерхова -Курск, 2004 - С 100-101

72 Маль С В Применение цитохимического метода восстановления нитросинего тетразолия в панкреатологии / С В Маль // Журнал «Вестник новых медицинских технологий» - Тула, 2005 - № 1 -С 84-85

73 Маль С В Диффузно-эндокринная система и ее роль в развитии осложнений острого панкреатита / С В Маль // Журнал «Вестник новых медицинских технологий» - Тула, 2005 - № 2 - С 54-56

74 Маль С В. Об экспериментальном изучении антиоксидантной терапии острого панкреатита / С В Маль // Журнал «Системный анализ и управление в биомедицинских системах» - Москва, 2005 -Т 4, № 2 - С 216-219

75 Маль С В. Клеточные и внутриклеточные биохимические и иммунологические процессы в развитии гнойно-некротических осложнений острого панкреатита /СВ. Маль // Журнал «Системный анализ и управление в биомедицинских системах». - Москва, 2005 -Т 4, № 2. - С. 220-223

76 Маль С В Топографо-анатомические особенности при гнойно-некротических осложнениях острого панкреатита 1С В. Маль // Журнал «Российский медико-биологический вестник им академика И П. Павлова» - Рязань - Москва, 2007, № 2 - С 76-80

77 Маль С.В Нутритивная Терапия при панкреонекрозе / С В Маль, Е.Н Любых, О В Стрыгин // Журнал «Российский медико-биологический вестник им. академика И П Павлова» - Рязань -Москва, 2007, № 3 - С 81-84

Изобретение

1 Маль С В Способ дифференциальной диагностики различных форм острого панкреатита. Получено приоритетную справку № 2007107232 (вх. № 007871) от 26 02.2007.

Маль Сергей Владимирович

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 23.07 2007 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная Гарнитура Times New Roman. Усл. печат. лист 2,44 Уч издат лист 0,045

—- —1 .-и— ¿Е

Отпечатано в типографии № 18 ЮЖД. 61052, г Харьков, ул. Красноармейская, 7 Свидетельство ХК № 34 Заказ № 802 Тираж 100 (1x42)