Применение комплекса цитокинов в лечении плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки

Евтеева, Юлия Александровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Применение комплекса цитокинов в лечении плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Евтеева, Юлия Александровна 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение комплекса цитокинов в лечении плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки

ии^иЬ2970

На правах рукописи

ЕВТЕЕВА Юлия Александровна

ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСА ЦИТОКИНОВ В ЛЕЧЕНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидат медицинских наук

Москва - 2007

003052970

Работа выполнена в ГОУ ВПО Государственного медико-стоматологического Росздрава»

«Московского университета

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Зуев Владимир Михайлович Клименко Петр Анисимович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов Росздрава».

Защита состоится « /^'■¿¡^^^¿^ 2007г. в /3 ^часов на заседании диссертационного совета (К208.041.01) ГОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127006 Москва, ул. Долгоруковская, 4).

Почтовый адрес: 127473 Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского Государственного медико-стоматологического университета (127206 Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан » 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Во всем мире заболевания передающиеся половым путем являются серьезной медико-социальной проблемой, на одном из первых мест среди других ИППП находится папилломавирусная инфекция (ПВИ) генитального тракта, которая рассматривается как ведущий фактор цервикального канцерогенеза.

Возбудитель, ДНК содержащий вирус папилломы человека (ВГ1Ч) - онкогенный вирус, имеющий более 40 отчетливых антигенных типа, является облигатным эпителиотропом (Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н., 2001; Манухин И.Б., Франк Г.А., Минкина Г.Н. и др. 1997).

По данным многочисленных источников в настоящее время не наблюдается тенденции к снижению роста заболеваемости папилломавирусной инфекции (Franko E.L., Villa L.L., 1997), что связано с недостаточным клинико-диагностическим обследованием пациентов, сочетанием ПВИ с другими ИППП, наличием латентного носительства ПВИ.

Достаточно долгая персистенция вируса в промежуточном слое многослойного эпителия шейки матки, часто приводящая к рецидивированию процесса у пациенток с нарушением иммунного равновесия, определяет основные трудности в борьбе с данным заболеванием.

Отсутствие четкого понимания практическими врачами необходимости патогенетического подхода к комплексной терапии и проведению специализированной диагностики с целью идентификации вирусной патологии ведет к росту уровня заболеваемости папилломавирусной инфекции.

Следует отметить, что в США Национальным институтом по изучению рака с целью единого понимания предраковых состояний шейки матки цитологами и патоморфологами была рекомендована цитологическая классификация - система Бетесда (1989). Согласно этой классификации изменения шейки матки, связанные с дисплазией, предлагается обозначать термином плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени. Основанием для выделения плоскоклеточных

интраэпителиальных поражений низкой и высокой степени послужили результаты клинико-морфологического и вирусологического изучения патологии шейки матки.

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки, вызванное ВПЧ, наиболее часто встречается у женщин репродуктивного возраста (Schneider A., Koutsky L.A., 1992) а, учитывая, что некоторые серотипы ВПЧ рассматриваются как этиологический фактор в генезе плоскоклеточного рака шейки матки, необходима разработка наиболее эффективных методов диагностики и лечения с целью восстановления

репродуктивного здоровья женщин (Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А., 2001; Cuzick J,, Szarevsky A., Terri G., 1995).

Предпринимаются попытки лечения ПВИ с помощью различных препаратов, однако ограниченные успехи и высокая частота рецидивирования заставляют искать новые средства, которые могли бы быть более эффективными, не нарушать микроэкологию, а, наоборот, восстанавливать ее, тем самым, помогая иммунной системе справиться с вирусной инфекцией без использования специфических противовирусных препаратов.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки, вызванного вирусом папилломы человека, путем использования в комплексной терапии локального применения комплекса цитокинов - препарата «Суперлимф».

Задачи исследования

1. Выявить сопутствующие заболевания нижнего отдела полового тракта при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки.

2. Определить особенности клинического течения в зависимости от различных степеней и площади поражения эктоцервикса при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки.

3. Оценка клеточного и гуморального звеньев иммунитета, интерферонового статуса, локального спектра цитокинов у больных с ПИП.

4. Определить влияние локальной иммунокоррегирующей терапии на клиническое течение плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки при моноиммунотерапии, комбинированном лечении (лазервапоризация + Суперлимф) и при общепринятом лечении (с ликопидом).

5. Разработать научно-обоснованный подход к дифференцированному лечению больных с различными формами плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки с проведением этиотропной терапии, коррекции дисбиотических нарушений (например, при хламидиозе вильпрафен и жлемик, при кандидозе орунгал и жлемик) и применением препарата Суперлимф.

Научная новизна

Впервые определено влияние локального комплекса цитокинов на клиническое течение плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки. Выявлены сопутствующие заболевания нижнего отдела полового тракта при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки. Проведено исследование состояния системы иммунитета, у данной категории больных, с определением влияния локальной иммунокоррегирующей терапии. На основании полученных данных разработана методика локальной терапии препаратом Суперлимф с целью повышения эффективности патогенетически обоснованного лечения плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки, как монотерапия, так и комбинированное лечение (Суперлимф + лазервапоризация + Суперлимф).

Практическая значимость

Полученные результаты помогли разработать наиболее оптимальную тактику ведения больных с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением шейки матки, раннюю диагностику заболевания, контроль за эффективностью проводимой терапии, патогенетически обоснованное лечение.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику и учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, используются в работе гинекологических отделений 36 ГКБ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Иммуносупрессивное состояние организма является провоцирующим фактором в развитии ПИП шейки матки, вызванного ВПЧ.

2. Пациенткам с ПИП шейки матки необходимо включать в комплексное лечение иммуномодулятор локального действия препарат Суперлимф, независимо от степени поражения шейки матки.

3. Для улучшения эффективности лечения и получения стойких результатов необходимо проведение повторных курсов препаратом Суперлимф через 12 месяцев после лечения.

4. Применение препарата Суперлимф является патогенетически обоснованным за счет содержания природной комбинации цитокинов и позволяет добиться полного излечения у пациенток с НПИП в 85% без применения деструктивных методик лечения и 94,2% у пациенток с ВПИП с применением лазервапоризации или конизации шейки матки.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Обьем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 99 отечественных и 121 иностранных источника. Библиография содержит 23 таблицы и 7 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского медико-стоматологического университета на базе 36 ГКБ в период с 2002 по 2005 годы были обследованы 110 женщин репродуктивного возраста.

Все обследуемые женщины в зависимости от патологического процесса и методов проводимой терапии были разделены на 3 группы.

1 группа: 47 женщин с НПИП, которым проводилась коррекция дисбиотических нарушений, противовирусная и иммуномодулирующая терапия суперлимфом двумя курсами по 10 дней до, и после менструации.

2 группа: 52 женщины с ВПИП, которым проведена коррекция дисбиотических нарушений, лазервапоризация или конизация шейки матки и иммуномодулирующая терапия суперлимфом.

3 группа: 11 условно-здоровых женщин, без ИППП и каких либо изменений на шейке матки, сопоставимых по возрасту и соматической патологии с первыми двумя группами.

По мере выполнения работы были проведены следующие исследования. Исследования выполнены в лаборатории ГУ ЦНИИЭ МЗ РФ.

Вирусологическое исследование ПЦР и ДНК гибридизация до и после лечения. Бактериологическое исследование -использовали традиционные методики для выявления условно-патогенной и патогенной микрофлоры (по Грамму, Романовскому - Гимзе и др.).

Для выявления уреаплазмы, микоплазмы, вируса простого герпеса (ВПГ) применялась полимеразная цепная реакция (ПЦР), исследование проводилось в лаборатории ГУ ЦНИИЭ МЗ РФ.

Для идентификации хламидий применяли метод иммунофлюоресцентной микроскопии с использованием моноклональных антител, маркированных флюоресцентом из диагностикума лаборатории «In Vitro».

Иммунологическое исследование включало изучение клеточного и гуморального звеньев иммунитета - CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD 16, CD 19, HLA-DR; интерфероновый статус -уровень продукции спонтанного интерферона, уровень продукции интерферонов альфа и гамма, сывороточный интерферон; локальная продукция цитокинов - ИЛ 1, ИЛ 8 в слизи цервикального канала методом ИФА.

Проведен анализ и изучение анамнестических данных обследуемых пациенток: изучался возрастной диапазон заболеваемости, уровень жизни, профессиональные вредности и пагубные привычки (алкоголь, курение и др.), так как выявлено положительное влияние курения на персистенцию ВПЧ в цервикальном эпителии, изучалась наследственность и данные соматического анамнеза.

Особое внимание обращалось на менструальную и генеративную функции, способы контрацепции, наличие сопутствующих воспалительных заболеваний половых органов.

Все полученные данные были подвергнуты тщательному анализу, обработаны с помощью компьютерной программы Epi Info, версия 6,0. Проверка достоверной значимости среднего значения разности пар была проведена по непараметрическим критериям Вилкоксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Для показателей вычислялись среднее арифметическое (М) и стандартная ошибка среднего.

Результаты исследования и их обсуждение

Распространенность вируса обусловлена многими факторами: возрастом, местом жительства, социальной средой и пр. Вирус папилломы чаще всего передается половым путем и соответственно этому поражаются преимущественно женщины молодого возраста, ведущие активную половую жизнь, имевшие большее число контактов (Васильев Б.В., 1996; Мелехова Н.Ю., 1997; Подистов Ю.И., 2003; A.de Jong с соавт., 2002; Duggan М.А. с соавт., 2000; Mougin С., 2001; Tanaka А., 2001). Возрастной пик заболеваемости приходился на наиболее активный сексуальный и репродуктивный период женщины. Так средний возраст в первой группе составил 23,2 ± 0,5 лет, во второй группе 27 + 0,6 лет. Некоторое увеличение возрастных

критериев у пациенток 2 группы свидетельствуют, по-видимому, о более длительной персистенции вируса, приводящей к развитию иммуносупрессии.

Как правило, клиническое течение ПВИ сопровождается неспецифическими жалобами, обусловленными сопутствующей урогенитальной инфекцией или протекает бессимптомно.

Жалобы при этих инфекциях непатогномоничны, сходны для всех генитальных инфекций - это зуд, жжение, выделения из влагалища, дизурические явления (Башмаков М.А., Савичева A.M., 2002). Наиболее частой жалобой у пациенток всех групп были жалобы на бели различного характера, так в 1 группе жалобы на бели предъявляли 32,7%, во второй группе 70%. Пациентки изучаемых клинических групп практически не различались по возрасту и перенесенным ранее соматическим заболеваниям.

Основываясь на данных литературы и анализе результатов собственных исследований важно отметить высокий процент хронических экстрагенитальных заболеваний воспалительного характера в исследуемых группах, что в совокупности способствовало развитию иммунодефицита, создавая благоприятные условия для развития ПВИ (Харлова О. Г., 1998). Так инфекционно-воспалительная патология ЛОР-органов составила в первой группе 29,79%, во второй группе 50%. Хроническая воспалительная патология органов дыхания составила 25,54%, 32,7%. Заболевания ЖКТ 40,43%, 44,23%. Таким образом, у пациенток с ПВИ можно отметить высокий инфекционный индекс.

При изучении анамнеза гинекологических заболеваний были изучены перенесенные ранее и имеющиеся на момент обследования заболевания гениталий. Исследования проведенные Г.Н. Минкиной (2001) показали, что плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки сопровождается существенными качественными и количественными изменениями вагинальной микрофлоры. Наряду с этим отмечались повышение частоты выделения и избыточный рост представителей условно-патогенной флоры. Выявленная микст-инфекция в исследуемых группах при проведении нашего исследования подтверждает эти данные. Так

бактериально-кандидозный кольпит встречался 48,94% и 19,23% соответственно, бактериальный вагиноз 44,23% и 5),93%, хламидиоз 19,15% и 21,16% в обеих группах, микоплазмоз 19,15% и 26,93%.

Микст-ипфекцин у пациенток 1 и 2 группы

1 группа 2 группа

Рисунок 1

Также высокие проценты составляет хронический сальпингоофорит (рис. 1).

Наличие этих заболеваний приводит к дисбалансу защитных механизмов, отсутствию эффекта от лечения, возникновению рецидивов, снижению факторов специфической и неспецифической реактивности организма. Всем пациенткам с Сопутствующей урогенитальной инфекцией проведена коррекция в зависимости от антибактериальной чувствительности выявленных микроорганизмов до применения препарата Суперлимф.

Репродуктивная функция пациенток изучаемых групп в большинстве случаев характеризовалась наличием отягощенного акушерского анамнеза. Роды в возрасте моложе 16 лет и многочисленные роды являются факторами риска по раку шейки матки. Возможным объяснением этого мо1ут быть восприимчивость зоны трансформации шейки матки к ПВИ в конце беременности, травма во время родов, гормональные изменения в процессе беременности или незрелость иммунной системы (Аполихина И.А., 1999). Количество беременностей составило в 1 группе 87,24%, 2 группе 90,59%». Как мы видим количество беременностей достаточно велико во всех группах. Рассмотрим, чем закончились беременности во всех

-исследуемых группах. Самопроизвольные роды произошли у 40,43% в первой группе, 50% во второй группе. Невынашивание беременности чаще было связано с самопроизвольными выкидышами на ранних сроках гестации: 12,77%, 23,08%), реже встречались преждевременные роды 12,77%, 13,47%). Отмечается высокий процент абортов во 2 группе - 76,93%, по сравнению с 1 группой - 44,68%). Следует отметить высокий процент послеродовых инфекционно-воспалительных заболеваний (6,39%), 28,85%) и разрывов шейки матки (10,64%,23,08%), особенно во 2 группе.

При анализе контрацепции, применяемой пациентками установлено достаточное редкое применение барьерных методов: 29,79%, 13,47%, и отсутствие применения контрацептивов: 40,43% и 50%.

Сексуальная активность пациенток характеризуется ранним началом половой жизни (в среднем 16-17 лет) и частой сменой половых партнеров (65,96%, 50,1%), что расценивается как фактор риска развития ПВИ (Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк ГЛ., 2001; Bosch F.X., Manos М.М., Muñoz N. et al. 1995).

Всем больным проведено вирусологическое исследование до и после лечения методами ПЦР и ДНК-гибридизации. ВПЧ не обнаружен в 12,2% случаев, хотя все остальные обследования подтверждают признаки ПВИ, что соответствует данным Роговской С.И. (2003). При кольпоскопическом исследовании во всех группах выявлены различные виды атипического эпителия, характеризующие цервикалъную интраэпителиальную неоплазию. При цитологическом исследовании койлоцитоз различной степени, Также диагноз был подтвержден гистологически.

На наш взгляд эффективность успеха этиопатогенетической терапии зависит от согласованности проводимых лабораторно-диагностических мероприятий и рационально подобранного лечения. С этой целью мы провели исследование иммунного статуса пациенток. Нами обследовано клеточное и гуморальное звенья иммунитета, интерфероновый статус и спектр локальной продукции цитокинов. Обследования иммунного статуса до и после лечения покажет динамику происходящих изменений, так

как ПВИ сопровождается имму носу прессией (Роговская С.И., 2005). В результате проведенных иммунологических исследований нами выявлены изменения иммунного звена, характерные для различных видов ПИП.

У первой группы пациенток отмечены изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, выражающихся в достоверном снижении естественных киллеров СЭ16 и антителопродуцируюших В лимфоцитов СЭ 19. Показатели СО 3, СО 4, Сс1 8, С04/СЭ8 - иммунорсгуляторный индекс находились в пределах нормальных значений, но были ниже, чем в группе здоровых женщин. По мнению Г.Т. Сухих с соавт. (2000) снижение соотношения СВ4/С08 может свидетельствовать о повышенной активности супрессорных функций иммунитета у пациенток с ПВИ. Во второй группе с более тяжелым поражением шейки матки отмечены более выраженные изменения этих показателей (рис. 2).

Иммунный статус пациенток I н 2 групп

ПСЕ!

■ CD4 с:

QC&1Í

■ СП19

¡BKUyÜQt

Рисунок 2

Развитие патологии шейки матки происходит на фоне дисбаланса иммунного статуса, что в основном проявляется снижением функциональной активности Г-лимфоцитарной системы (Сапрыкина O.A., 1994; Медведева В.И., Долгушина В,Ф„ 1993). Обобщая полученные данные мы пришли к выводу, что ПВИ сопровождается супрессивными изменениями t клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. С нарастанием клинических проявлений ПВИ шейки матки явления иммуносупрессии увеличиваются.

Нами, а также другими исследователями показано, что угнетение интер ферон-синтез ирую щей функции лимфоцитов, по сравнению с нормативными показателями, а также группой

1 lemm 2 групп*

контроля, выражалось в виде снижения интерферонов альфа и гамма в 2 - 4 раза, на фоне стабильных показателей спонтанной продукции интерферона, интерферон сывороточный увеличивался в 1 - 2 раза (Аполихина И.А., 1999; Frankowski А., Wilktorowicz К., 1997).

Важным звеном противоопухолевой защиты является система интерлейкинов, являясь медиаторами клеточных иммунных реакций (Samoylova E.V., Shaichaiev G.O., Petrov S.V., Kisseljova N.P., 1995). При изучении локальной продукции цитокинов в слизи цервикального канала методом ИФА - ИЛ 1, ИЛ 8 выявлены незначительные колебания ИЛ 1 по сравнению со здоровыми пациентками, что связано с высоким содержанием ИЛ IRa, который конкурентно связывается с рецепторами ИЛ 1 на клетках мишенях (Сакун Н.Ю. 2001). При проведении анализа содержания ИЛ 8 отмечены значительные колебания его показателей от условно высоких до условно низких, составивших в 1 группе 2456 + 430 пкг/мл и 1421 + 23 пкг/мл, во 2 группе 2345 ± 623 пкг/мл и 1348 + 117 пкг/мл.

Клинико-иммунологический анализ особенностей различных форм ПВИ в исследуемых группах, углубивший наше представление о современном течении заболевания, позволил выработать комплекс мероприятий по лечению с локальной терапией в очаге поражения.

С целью повышения эффективности патогенетического лечения нами предложен способ локальной терапии ПВИ комплексом природных цитокинов препаратом Суперлимф, представленном в виде вагинальных суппозиториев.

Комплекс природных цитокинов - препарат Суперлимф, представляет собой естественную композицию иммунопептидов с молекулярной массой от 10 до 40 kD с активностью ряда цитокинов, включая: фактор, ингибирующий миграцию макрофагов - МИФ; интерлейкины 1,2,6; фактор некроза опухоли - ФИО; трансформирующий фактор роста - ТФР секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи. Препарат является стимулятором функциональной активности фагоцитов (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов, (ИЛ-1, ФИО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичиость макрофагов, способствует

гибели внутриклеточных паразитов, регулирует миграцию макрофагов и лейкоцитов.

В первой группе Суперлимф применялся двумя курсами по 10 свечей до, и после менструации, во второй группе проведено также два курса препаратом Суперлимф до и после лазервапоризации или конизации шейки матки.

Подтверждением эффективности лечения служит анализ клинико-иммунологических данных после проведенной терапии. Так полное выздоровление достигнуто у 85% женщин в 1 группе и у 94,2% во 2 группе. А при общепринятой методике лечения препаратом ликопид (курсовая дозировка 100 мг) и проведением лазервапоризации эффективность лечения составляет 80% (Харлова О.Г., 1998). При использовании только лазервапоризации полное выздоровление при ПВИ наблюдается в 58,1% (Аполихина И.А., 1999).

Оценка эффективности лечения проведена на основании исчезновения признаков атипической зоны трансформации шейки матки по данным расширенной кольпоскопии, исчезновении койлоцитоза по данным цитологического и гистологического исследований, отсутствии вирусной ДНК по данным ПЦР и ДНК гибридизации. Для подтверждения иммунокоррегирующего действия препарата Суперлимф нами проведены иммунологические исследования после лечения и контрольные исследования через 6 и 12 месяцев. Так в 1 группе через 8 недель наблюдалась нормализация показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Отмечено достоверное увеличение СБ 3, СБ 4, СБ 8 лимфоцитов, возвращение к нормальным значениям СЭ 16 и СБ 19 лимфоцитов. Значения комплекса гистосовместимости оставались практически на том же уровне. Иммунорегуляторный индекс имел тенденцию к росту. Через 6 и 12 месяцев отмечено незначительное снижение значений, однако показатели иммунитета оставались выше исходных значений, что говорит о стойком эффекте от проведенной терапии. Во 2 группе отмечаются те же изменения, хотя рост показателей более замедлен, это связано в более грубыми нарушениями иммунного звена до лечения и, по-видимому, с применением физических методик в лечении.

При проведении анализа интерферонового статуса отмечена нормализация измененных показателей, так через 8 недель интерфероны альфа и гамма выросли до нижних границ нормы, через 6 месяцев отмечен пик показателей, через 12 месяцев незначительный спад, при этом показатели интерферонов альфа и гамма оставались выше исходных значений. Что касается сывороточного интерферона, то его исходно высокие значения снизились до нормальных через 8 недель после лечения и оставались достаточно стабильными через 6 и 12 месяцев после лечения. Спонтанная продукция интерферона оставалась в пределах нормальных значений.

Интерфероновый статус пациенток 1 и 2 группы

ИФ альфа 1 гр ИФ альфа 2 гр ИФ гамма 1 гр ИФ гамма 2гр сыв ИФ 1 гр сывИФ 2 гр

Рисунок 3

При исследовании локального спектра цитокинов после лечения по отношению к ИЛ 1 не выявлено существенных изменений его содержания в слизи цервикального канала. А изменения ИЛ 8 после лечения подтверждают, что препарат Суперлимф является иммуномодулятором. Так у пациенток с исходно высоким содержание ИЛ 8 в слизи цервикального канала отмечено снижение до 906 + 169 пкг/мл в 1 группе и 921 ± 125 пкг/мл во 2 группе. Среди пациенток с исходно низким содержанием ИЛ 8 отмечается его рост до 2148 + 217 пкг/мл в 1 группе и до 2086 + 204 пкг/мл во 2 группе.

Следует подчеркнуть, что проведение согласованных терапевтических мероприятий позволило повысить эффективность лечения, добиться минимального рецидивирования путем проведения локальной терапии препаратом Су пер лимф.

Проведенное исследование больных с ПИП различной степени позволило охарактеризовать особенности жалоб, клинического течения, данных соматического и гинекологического анамнеза, иммунного статуса.

Полученные результаты исследования позволили доказать, что применение комплекса цитокинов в лечении ПВИ повышает эффективность лечения. В короткие сроки позволяет добиться нормализации показателей иммунной системы и стойкого эффекта по окончании лечения. Применение препарата Суперлимф является патогенетически обоснованным за счет содержания природной комбинации цитокинов.

Выводы

1. Установлено, что ПИП шейки матки развивается, как правило, при иммуносупрессии организма, а провоцирующим фактором для развития являются хронические воспалительные заболевания гениталий.

2. ПВИ шейки матки часто сопровождается микст инфекцией, такой как БВ в 48%, бактериально-кандидозный кольпит 33,8%), хламидиоз 20,3%).

3. ПИП шейки матки сопровождаются изменениями в клеточном, гуморальном звеньях иммунитета, интерферонового статуса, спектра локальной продукции цитокинов, проявляющемся в снижении популяций Т-лимфоцитов, дефицитом В клеток, выраженным снижением показателей интерферонов альфа и гамма, дисбалансом интерлейкина 8.

4. Проведение патогенетически обоснованного комплексного лечения путем применения в локальной интрацервикальной терапии природной комбинации цитокинов - препарата Суперлимф, позволяет повышать эффективность лечения и добиться стойких клинических результатов. Так полное

выздоровление достигнуто у 89,6% женщин, положительная динамика у 8,3% женщин.

5. Через 12 месяцев после проведенной иммунокоррегирующей терапии отмечается снижение основных показателей иммунного статуса, что диктует необходимость повторного курса иммунотерапии по предложенной схеме.

6. Использование препарата Суперлимф в качестве иммуномодулятора в комплексном лечении ПИИ шейки матки, вызванного ВПЧ максимально снижает риск рецидивирования данной патологии, за счет локального действия в очаге инфекции.

Практические рекомендации

1. Так как при ПИП шейки матки, вызванном ВПЧ, наблюдаются иммуносупрессивные изменения необходимо проводить обследование иммунного статуса пациенткам для подбора иммунокоррегирующей терапии.

2. Больные с ПИП шейки матки, вызванных высокоонкогенными типами ВПЧ, должны быть выделены в группу повышенного онкогенного риска с целью проведения своевременного комплексного лечения, включающего иммуномодулирующую терапию.

3. Пациенткам с НПИП рекомендуется помимо проведения этиотропного лечения, коррекции дисбиотических нарушений проводить иммуномодулирующее лечение комплексом природных цитокинов препаратом Суперлимф по схеме 10 свечей до менструации и 10 после менструации интравагиналъио

4. Пациенткам с ВПИП в качестве иммуномодулятора перед лазервапоризацией или конизацией шейки матки рекомендовано применять препарат Суперлимф двумя курсами по 10 свечей до и через 7 дней после деструктивного лечения.

5. Иммуномодупирующая терапия должна быть повторно проведена через 12 месяцев после лечения с целью профилактики рецидивирования процесса. Показанием к проведению иммунокоррегирующей терапии является снижение показателей иммунитета через 12 месяцев после лечения.

6. Для закрепления результатов лечения, с целью полного

излечения и отсутствия рецидивов можно рекомендовать пациенткам с ПИП шейки матки проведение двух контрольных курсов иммуномодулирующей терапии через 6 и через 12 месяцев по 10 свечей после менструации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.А. Евтеева, И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Г.А. Франк, Т.В. Симонова Прогнозирование развития неопластического процесса при папилломавирусной инфекции шейки матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. -№5. - С. 54.

2. Ю.А. Евтеева, И.Б. Манухин, Г.Б. Селиванова, И.Ю. Кокая, И.В. Зинченко Опыт применения комплекса цитокинов в лечении больных с цервикачыюй интраэпителиальной неоплазией шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 414.

3. Ю.А. Евтеева, И.В. Зинченко Применение препарата Суперлимф в лечении больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией шейки матки // Сборник научных трудов. XXVII Итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ. - М., 2005. - С. 53.

4. Ю.А. Евтеева, И.В. Зинченко, М.А. Лебедева Особенности иммунного статуса при поражении гениталий, вызванных вирусом папилломы человека // Сборник научных трудов. XXVIII Итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ. - М., 2006. - С. 106.

5. Ю.А. Евтеева, И.Б. Манухин, Р.Г. Томакян, , И.В. Зинченко, JI.A. Савченко Обоснование и опыт применения иммунотерапии при лечении поражений шейки матки, вызванных вирусом папилломы человека // Материалы I Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2006. - С. 188.

6. Ю.А. Евтеева, И.В. Зинченко, М.А. Лебедева Обоснование применения иммунотерапии при лечении поражений шейки матки, вызванных вирусом папилломы человека // Сборник научных трудов. XXVIII Итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ. - М., 2006. - С. 106.

Заказ 140 от 07.02 2007 тираж 100 экземпляров отпечатано в типографии ЗАО Фирма «ЛИКА» тел. 465-11-54

Оглавление диссертации Евтеева, Юлия Александровна :: 0 ::

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Стр.

ВВЕДЕНИЕ Стр.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Стр.

1.1. Эпидемиология папилломавирусных поражений шейки матки. Роль папилломавирусной инфекции в развитии интраэпителиальных неоплазий шейки матки

1.2. Иммунитет при внутриэпителиальных дисплазиях слизистой шейки матки

1.3. Лечение папилломавирусных интраэпителиальных неоплазий шейки матки -

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Стр.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ. ^ Стр.58 3.1 .Клиническая характеристика пациенток с плоскоклеточным интраэпителиальной поражением низкой степени. Стр.58 3.2. Клиническая характеристика пациенток с плоскоклеточным интраэпителиальной поражением высокой степени. Стр:

Глава 4. РЕЗУЖТАТЫ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК. Стр.71 4.1 .Результаты клинико-иммунологического обследования пациенток с плоскоклеточным интраэпителиальной поражением низкой степени. Стр;71 4.2. Результаты клинико-иммунологического обследования пациенток с плоскоклеточным интраэпителиальной поражением высокой степени.Стр

Глава 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ. Стр.

5.1. Клиническая эффективность лечения пациенток с плоскоклеточным интраэпителиальной поражением низкой степени. Стр.86 5.2. Клиническая эффективность лечения пациенток с плоскоклеточным интраэпителиальной поражением высокой степени. Стр.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ. Стр.

ВЫВОДЫ. Стр.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Евтеева, Юлия Александровна, автореферат

Актуальность исследования. Во всем мире заболевания передающиеся половым путем являются серьезной медико-социальной проблемой, на одном из первых мест среди других ИППП находится папилломавирусная инфекция (ПВИ) генитального тракта, которая рассматривается как ведущий фактор цервикального канцерогенеза.

Возбудитель, ДНК содержащий вирус папилломы человека (ВПЧ) -онкогенный вирус, имеющий более 40 отчетливых антигенных типа, является облигатным эпителиотропом.

По данным многочисленных источников в настоящее время не наблюдается тенденции к снижению роста заболеваемости папилломавирусной инфекции, что связано с недостаточным клинико-диагностическим обследованием пациентов, сочетанием ПВИ с другими. ИППП, наличием латентного носительства ПВИ.

Достаточно долгая персистенция вируса в промежуточном слое многослойного эпителия шейки матки, ' часто приводящая^ к.: рецидивированию процесса у пациенток с нарушением иммунного-равновесия, определяет основные трудности в борьбе с данным заболеванием.

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки вызванное ВПЧ наиболее часто встречается у женщин репродуктивного возраста, а, учитывая, что некоторые серотипы ВПЧ рассматриваются как этиологический фактор в генезе плоскоклеточного рака шейки матки, необходима разработка наиболее эффективных методов диагностики и лечения с целью восстановления репродуктивного здоровья женщин.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Впервые определено влияние локального комплекса цитокинов на клиническое течение плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки. Определены особенности клинического течения в зависимости от различных степеней и площади поражения эктоцервикса при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки Проведено исследование состояния системы иммунитета, у данной категории больных, с определением влияния локальной иммунокоррегирующей терапии. На основании полученных данных разработана методика локальной терап"ии препаратом Суперлимф с целью повышения эффективности патогенетически обоснованного лечения плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки, как монотерапия, так и комбинированное лечение (Суперлимф + лазервапоризация + Суперлимф).

Практическая значимость.

Внедрение результатов исследования в практику.

Основные положения, выносимые на защиту.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе работа в журнале «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» рекомендованном ВАК России.

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение комплекса цитокинов в лечении плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки"

Выводы

1. Установлено, что ПИП шейки матки развивается, как правило, при иммуносупрессии организма, а провоцирующим фактором, для развития являются хронические воспалительные заболевания гениталий.

2. ПВИ шейки матки часто сопровождается микст инфекцией, такой как БВ в 48%, бактериально-кандидозный кольпит 33,8%), хламидиоз 20,3%.

6. Использование препарата Суперлимф в качестве иммуномодулятора в комплексном лечении ПИП шейки матки, вызванного ВПЧ максимально снижает риск рецидивирования данной патологии, за счет локального действия в очаге инфекции.

Практические рекомендации

4. Пациенткам, с ВПИП в качестве иммуномодулятора перед лазервапоризацией или конизацией шейки матки рекомендовано применять препарат Суперлимф двумя курсами по 10 свечей до и через 7 дней после деструктивного лечения.

5. Иммуномодулирующая терапия должна быть повторно проведена через 12 месяцев после лечения с целью профилактики рецидивирования процесса. Показанием к проведению иммунокоррегирующей терапии является снижение показателей иммунитета через 12 месяцев после лечения.

6. Для закрепления результатов лечения, с целью полного излечения и отсутствия рецидивов можно рекомендовать пациенткам с ПИП шейки матки проведение двух контрольных курсов иммуномодулирующей терапии через 6 и через 12 месяцев по 10 свечей после менструации.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Евтеева, Юлия Александровна

1. Адамян А.В., Киселев С.И. Использование С02 лазера в оперативной гинекологии // Акуш. и гинек.- 1991.- № 6.- С. 62-70.

2. Аполихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М. 1999. 22 с.

3. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. 1985.- М.- С.124-131.

4. Базикян Т.К., Хангельдян А.Г. Применение лазерной установки "Ромашка-2" в онкологической практике // Тезисы докладов научной конференции, посвященной 40-летию ОНЦ им. В.А. Фанарджяна МЗ Арм. ССР. Ереван, 1986,- С.23-25.

5. Баярт Б.В., Ковальчук Л.Б., Ганковская Л.В. Свойства рекомбинантных иммуноцитокининов// Бюлл. эксперимент биологии и медицины.- 1983.- № 8.- С. 213-215.

6. Башмаков М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция. Москва, 2002.-С. 11

7. Бебнева Т. Н., Прилепская В. Н; Папилломавирусная инфекция и. патология шейки матки: (Обзор литературы)// Гинекология.- 200IV- № 3.-С.77-81.

8. Беляковский В.Н. Лечение больных дисплазией шейки матки химиотерапевтическим и хирургическим методами / Автореф. дисс . канд. мед. наук, Минск. 1995.-21 С.

9. Богатырева И.И.Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта// Лечащий врач.-2001.-№ 4. С. 42-49.

10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. 520 с.

11. Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Фактор некроза опухоли в иммунологии ирепродукции//Акушерство и гинекология.- 1995.- № 4.- С. 9-11.

12. Василевская Л.Н., Винокур М.Л., Никитина Н.И. Предраковые заболевания и начальные формы рака шейки матки.- М.: Медицина, 1987. — 160 с.

13. Васильев Б.В. Лейкоцитарный интерферон при лечении рака и предрака шейки матки. Тезисы докладов. Всесоюзный симпозиум «Ранняя диагностика и лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний и диспансеризация женского населения». Л. 1985.- С.42-43.

14. Васильев Б.В. Патогенетическое обоснование применения интерферона при комбинированном лечении рака шейки матки. Автореф. дисс.докт. мед. наук. СПб. 1996.- 51 с.

15. Введенский Д. В., Беляковский В. Н. Лечение проспидином дисплазии шейки матки у молодых нерожавших женщин. Здравоохр. Беларус,- 1997. N 1. С. 17-18.

16. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. Минск. 1987.-G.12-981

17. Вишневская Т.М., Ситник А.С., Тугина М'.А. Формализованный критерий злокачественности для скринингового цитологического исследования влагалищных мазков // Лабораторное дело.- 1985,- № 6.- С. 349-350.

18. Волков В; R, Захарова Т. В. Факторы риска папилломовирусной инфекции шейки матки у молодых женщин.

19. Вестн. новых мед. технологий// 2000.- № 2.- С.106-108.

20. Вотяков В.И., Грибкова Н.В. Антивирусный фактор, выделенный из инфицированных культур клеток// Вопросы, вирусологии.- 1988.- № 1.-С.717-718.

21. Вотяков В.И., Грибкова Р.В. Перспективы изучения противовирусных свойств цитокинов// Антибиотики и химиотерапия.-1990.- № 10.- С.13-18.

22. Вядро М.М. Цитокины полуфункциональные регуляторы защитных реакций в норме и при патологии// Антибиотики и химиотерапия.- 1989.- №11.- С.863-869.

23. Вядро М.М. Цитокины и их роль в патогенезе и терапии инфекций// Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- № 9.- С. 12-14.

24. Галанкин В.Н., Боцманов К.В. О путях заживления ран, нанесенных углекислым лазером// Архив патологии.- 1994.- № 9.- С. 48-56.

25. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Павлова К.С. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и активность киллеров человека in vitro. // иммунология 2000 №2 с. 32-36

26. Гаспарян М.Г. Продукция гамма интерферона и интерлейкина-2 у больных дисплазией и раком шейки матки и коррекция выявленных нарушений// Автореф. дисс. канд мед. наук. 1990.- 22 с.

27. Глебова Н.Н., Вехновский В.О., Корниенко Т.Г. Патология шейки матки. //Здравоохранение Башкортостана. 1994. - № 1. - С.81-91.

28. Головина Л.И., Бохман Я.В. Лечение предопухолевых изменений шейки матки, обусловленных вирусом папилломы человека. Материалы международной конференции "Актуальные вопросы лазерной медицины и операционной эндоскопии". 1994. М.- Видное.-С. 180.

29. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии.- М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000.- 204 с.

30. Заплавнова Л.Д. с соавт. Лечение предопухолевых заболеваний шейки матки излучением С02 лазера непрерывного действия. Методические рекомендации. М., 1986.- 9 с.

31. Заплавнова Л.Д., Брюзгин В.В., Танкович Н.И. Использование лазеров в лечении заболеваний шейки матки и вульвы // Вопр. Онкологии.-1990.- № 12.- С.1497-1499.

32. Зимина И.В., Лопухин Ю.М. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины// Иммунорлогия.- 1993.- № 9,- С. 8-12.

33. Зуев В.М. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы с помощью С02-лазера // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. 1998.-22 с.

34. Иванова И.М. Изучение связи генитальной инфекции с вирусами простого герпеса и папилломы человека с предопухолевами и опухолевыми процессами шейки матки. Автореф. дисс. канд мед. наук. Киев.- 1992.- 18 с.

35. Йегер Л. (ред). Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с нем.- М.: Медицина. 1990.- Т.1.- С.528.

36. Кашкин К.П. Цитокины: основные свойства и иммунобиологическая активность. Клинич и лабораторная диагностика.- 1998.- № 11С. 21-32.

37. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы.- СПб 1992.- 265 с.

38. Кетлинский С. А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов// Вестник РАМН. 1993,- № 2.- С.- С.11-18.

39. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета// Иммунология.-1995.-№3.-С.730-743.

40. Кетлинский С.А, Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб: ТОО Издательство Гиппократ. (Научно-медицинская литература). 1998.-156 с.

41. Киселев Ф.В. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения// Вопросы вирусологии,- 1997,- № 6.- С.248-251.

42. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Соколова Е.В. Цитокины в регуляции противоопухолевой активности макрофагов, экспериментальноеобоснование адаптивной макрофаготерапии при злокачественном росте// Иммунология:- 1995.- № 3.- G.52-54.

43. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Природная композиция цитокинов (Суперлимф) в топической иммунокоррекции. // Аллергология, астма и клиническая иммунология. 2000 №7 с. 25-27

44. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Ганковская Л.В;, Соколова Е.В. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов: цитокин, гормон; иммуномодулятор. // Иммунология 2000 №4 с. 4-8

45. Козаченко В.П., Краснопольский В.И., Козаченко М.А. и др. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки// Вестн. росс, ассоц. акушеров-гинекол.- 1996.- № 4.- С.29-31.48. Коротких И.Н.

46. Морфологическая характеристика фона предшествующего ракуцервикального канала// Советская медицина.- 1985.- № 12.- С.102 -103.

47. Костава М.Н: Эффективность лечения фоновых заболеваний шейки матки у молодых нерожавших женщин солкогином и низкоинтенсивным лазером // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1994.

48. Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков Н.И. Патология влагалища и шейки матки; М.Медицина. 1997.-271 с.

49. Кузнецова Н.А. Оптимизация методов лечения дисплазии шейки матки/Дисс. канд. мед. наук, Уфа: 2000. 24 с.

50. Кулаков В.И. Оперативная гинекология // Руководство для врачей.

51. Н. Новгород, 1997.- 465 с.

52. Лаасри М., Гулько Л.Б., Вейко В.П., Киселев Ф.Л. Клонирование трансформирующих генов вируса папиллом человека типа 18// Вопр. вирусологии:-1998:- Т.43.- № 6.- С.261-265.

53. Манухин И.Б., Минкина F.H., Сапрыкина О.А., Багирова М.Ш.// Актуальные вопросы клинической медицины. М. 1993.- С.42-47.

54. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки // Вестник Росс, ассоц. акуш. гинек.-1994.- №1.- С.38-42.

55. Манухин И.Б., Франк Г. А., Минкина Г.Н. и др. Определение пролиферативной активности эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции// Вестн. Рос. АМН.- 1997.- № 2.- С.20-24.

56. Медведева В.И., Долгушина В:Ф. Местный противоинфекционный иммунитет половой- системы женщин // Акуш. и гинекол.- 1993.- № 4,- С. 7-8.

57. Мелехова Н.Ю. Лазерная вапоризация и эндогенные цитотоксины в комплексном лечении поражений шейки матки вирусом папилломы человека. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Смоленск. 1997.- 20 с.

58. Минкина Г.Н., Манухин И.Б;, Франк Г.А. Предрак шейки матки. М. Аэрограф-медиа. 2001. 118 с.

59. Нестерова И. В. Экспрессия онкогенов в опухолях шейки матки, содержащих и не содержащих геном вируса папилломы человека / Автореф. дисс. канд. биол. наук, М. 1995. 24 с.

60. Новик В.И. Актуальные вопросы ранней диагностики рака шейки матки // Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума "Ранняя диагностика и лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки ". -Л., 1985. С.11-12.

61. Новикова Е.Г. Органосохраняющее лечение больных начальными формами рака шейки матки: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М:, 1989.-с. 152.

62. Новикова Е.Г. Щадящее лечение больных начальными формами рака шейки матки// Тезисы- докладов Y Республиканского симпозиума "Карцинома матки". Тбилиси, 1990- С.21-.

63. Новикова Е.Г., Чулкова О.В. Роль, гистероскопии в диагностике и мониторинге заболеванийфаком эндометрия. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки. Международный конгресс с курсом эндоскопии. М. 1997.- Ч.2.-е.114-115.

64. Ожигонова Э.О. Криотерапия предопухолевых заболеваний шейки матки. // Акуш. и гинекология.- 1979.- № 6.- С. 1-4.

65. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.1995.- С. 43-77.

66. Подистов Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки. Клиническая лабораторная диагностика.- 2003.- № 5:- С.44-50.

67. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении// Иммунология.- 1995.- № 4;- G.23-25.76; Прилепская В.Н., Роговская С.И.Межеветинова Е.А. Кольпоскопия:

68. Практическое руководство.-М. Гоэтар Медицина. 1997.- 108 с.

69. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Костава М.Н. Заболевания; шейки матки: (Клинические лекции).- М.,1997.- 90.- с. 49^

70. Роговская G.И., Логинова Р.С., Файзуллин Л.3;. и др. Препараты интерферона и интерференогены в лечении заболеваний половых органов^ вызванных папилломавирусной инфекцией// ЗППП.- 1998.- № 5.- С. 27-30.

71. Роговская С.И., Сухих Г.Т., Жданов А.В., Колобова Е.А., Ежова Л.С. Апоптоз в ткани шейки матки женщин при патологиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека// Бюл. эксперим. биологии и медициньь-2001.- Т. 131.- № 6.- С.683-689.

72. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение. Автореф; дисс.д-ра мед. наук.-Москва, 2003. 15с.

73. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М. 2005. - 123 с.

74. Рублева К.И., Мынбаева-О.А., Сухих T.F. Влияние естественного комплекса цитокинов на кислородзависимую- функцию фагоцитов крыс// 1994.-№ 4.-С. 16-18.

75. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика Минск: Высш. шк., 1998;- 368 с.

76. Сакун Н.Ю. Патогенетическое, обоснование комплексного лечения рецидивирующих поражений? шейки; матки, генитальным герпесом. Автореф; дисс. канд. мед. наук.-М.2001.-17с.

77. Сапрыкин В.Б. Оценка эффективности коррекции клеточного и гуморального иммунитета у больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- МЛ994.- 23 с.

78. Сапрыкина О.А. Состояние системного и местного иммунитета и его коррекция у больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Mi 1994., 22 с.

79. Сахарова О.В., Киселев- Ф.Л., Нечушкин М.И. Роль вирусов папиллом человека в патогенезе рака шейки матки: Обзор. Вестн. Онкол. науч. центра им. Н.Н.Блохина.-1998.-№ 4: С.20-29.

80. Скобелкин O.K. Лазеры в хирургии. М: 1989!-С. 74-87.

81. Сметник В.П., Тимулович Л.Г. Неоперативная гинекология: Рук-во для,врачей. СПб.: СОТИС, 1995. - Кн. 2. - 224 с.

82. Соколова В.Н., Заплавнова Л.Д. Действие лазерного луча на микрофлору влагалища при лечении патологии шейки матки // Мат. Междунар. симпозиума "Применение лазеров в хирургии игмедицине": М;, 1989.-С. 394-396.

83. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К., Аполихина И.А. и др. Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий// Акушерство и гинекология.-2000.-№ 2.-С. 35-38i

84. Тапильская Н.И. Роль цитокинов в патогенезе невынашивания беременности инфекционной этиологии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М-. 1993.- 16 с.

85. Харлова О.Г. Клинико-иммунологические особенности локальных и распространенных форм папилломавирусной инфекции. Автореф; дисс. канд. мед. наук. Москва^ 1998.- 26 с.

86. Чебану Ф.А., Савинова В.Ф., Лукашева. A.M. Клиническая оценка дисплазий и ранние формы рака шейки матки 7/ Вопр. Онкологии, 1977.- Т.23.- №10.- С.100-102.

87. Шахматова М.П., Дмитриева; Л .В., Герасимова А.Д., Кодрян А.А. Возможности' применения СОг лазера в гинекологии// Акуш. гинекол.-1989,- № 4.- С.43-45.

88. Aganval С., Hembree J.R., Rorke R.A., Ecldcert R.L. Transforming growth factor beta 1 regulation of metallproteinase production in cultured human cervical: epithelial;cells// Cancer Res.- 1994.- Vol. 54,- № 4.- P. 943-949.

89. Airaghi L. Lettino M., Manfredi M.g., et al. Endogenous cytokine antagonists during myocardial ischemia and thrombolytic therapy// Am Heart J.-1995,- Vol 1340.- № 2.- P.204-211.

90. Am J Obst Gyn.- 1984.- Vol. 150.- № 7.- P.865-869.

91. Backe J., Roos Т., Mulfinger L., Martius J. Prevalence of human papillomavirus DNA in cervical tissue. Retrospective analysis of 855 cervical biopsies // Arch. Gynecol Obstetr.- 1997.- Vol. 259.- № 2.- P. 69-77.

92. Becassy Z. Easer miniconisationprocedure // Inf. J Gynecology.- Obstet.-1996.- Vol. 55.-№ 3.- P.237-246.

93. Bluthe R.M., Dantzer R., Kelley K.W. Effects of interleukin-1 receptor antagonist on the behavioral effects of lipopolysacharide in rat// Brain Res.-1992.- Vol.573.- № 2.- P.318-320.

94. Boorstein S.M., Elner S.G., Meyer R.F., et al. Interleukin-10inhibition of HLA-DR expression in human herpes stromal keratitis// Ophnhalmology.- 1994.-Vol.101.- № 9.- P.1529-1535.

95. Bos A.B., van Ballegooijen M., van Oortmarssen G.J., et al. Non-progression of cervical intraepithelial: neoplasia estimated from, population-screening data// Br J Cancer.- 1997.- Vol.75.-№ 1.- P.124-130.

96. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. et al. Human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study in cervical cancer (IBSCC) study group.// J National Cancer Institute.- 1995.-Vol.87.- P.796-802!

97. Bosch F.X., Manos M;M., Munoz N.,et: al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group// J National Cancer Inst.- 1995.-Vol.87.-№11.-P.796-802:

98. Brewster W.R., Monk BJ:5 Burger R.A., et al. Does human papillomavirus have a role in cancers of the uterine corpus? // Gynecol Oncol.-1999.- Vol.75.- № 1.- P.51-54.

99. Burghard E. Colposcopie. Stuttgart, N.Y., 1981.- 253 p.

100. Burk R.D. Human papillomavirus and the risk of cervical cancer// Hosp Pract (Off. Ed).- 1999.- Vol.34.- № 12.- P.103-111.

101. Byrnees D.M., Antoni M.H., Goodkin K. et al. Stressful events, pessimism, natural killers cells cytotoxicity, and cytotoxic/suppressor T cells in HIV+ black women at risk for cervical cancer.// Psychosom. Med.-1998.- Vol.60.- № 6.- P.714-722.

102. Cartier R. //Practical Colposcopie. Stuttgart; N.Y., 1984.- P.l 14-138.

103. Chang D.Y., Chen R.J., Lee SC., Huang S.C. Prevalence of single and multiple infection with human papillomaviruses in various grades of cervical neoplasia// J Med Microbiol.- 1997.- Vol.46.-№ 1.- P.54-60.

104. Chetty R., Bramdev A., Aquirre-Arteta A. et al. Relation between retinoblastoma and p53 proteins in: HPV 16/18 positive and negative cancers of the uterine cervix.// J Clin Path.- 1997.- Vol.50.- P.413-416.

105. Chew G.K., Cruickshank M.E. Human papillomavirus as a form of risk assessment// Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001.- Vol.15.- № 5. P.759-768.

106. Clerici Mi, Merola M., Ferrario E., et al. Cytokine production patterns in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection// J National Cancer Inst.- 1997.- Vol.89.- № 3.- P.245-250.

107. Cooper, D.M:, Yu E.Z., Hennessey P., et al. Determination of endogenous cytokines in chronic wounds//Ann Surg.- 1994.- Vol. 219:- P. 688-691.

108. Cox J.T. Epidemiology of cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus// Baillieres Clin Obstet Gynaecol.- 1995.- Vol.9.- № 1.-P.l-37.

109. Cuzick J., Szarevsky A.,Terry G. HPV testing in primary cervical screening.// Lancet.- 1995.- Vol.345.- P.1533-1536.

110. De Jong A., van der Burg S.H., Kwappenberg K.M., Frequent detection of human papillomavirus 16 E2-specific T-helper immunity in healthy subjects// Cancer Res.- 2002.- Vol.62.- № 2.- P.472-479.

111. De Sanjose et al// in Munoz N., Bosch F.X., Scah K.V. (eds.): The Epidemiology of Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Lyon, IARC Scientific Publications. 1992.- P. 75-84.

112. Diakomanolis E., Elsheikh A., Voulgaris Z., et al. Cervical intraepithelial neoplasia in the young female. Diagnosis and anagement// Eur J Gynaecol Oncol.-2001.-Vol.22.-№ 3.-P.236-237.

113. Diaz A., Munoz E., Johnston R., et al. Regulation of human lung fibroblast alpha 1 procollagen gene expression by tumor necrosis factor alpha, interleukin-1 beta, and prostsglandin E2// J Biol Chem.- 1993.- Vol. 268.- № 14.- P. 10364-10371.

114. Dilner J. Seroepidemiology of HPV in high and low risk for anogenital cancers // Progr Abstr Int Congr. STD, 12th Meet ISSTDR 14th Reg Meet IUSTL-Seville, Spain, 1997.-P.69.

115. Duggan M.A., Inoue M., McGregor S.E., et al. A paird comparison of dot blot hybridization and PCR amplification for HPV testing of cervical scrapes interpreted as CIN 1// Eur J Ginecol Oncol.- 1994.- Vol 15.- № 3.- P. 178-187.

116. Duggan M.A., McGregor S.E., Stuart G.C., et al. The natural history of CIN I lesions// Eur J Gynaecol Oncol.- 1998.- Vol.19.- № 4.- P.338-344.

117. Fleming Т.Е., Mirando W.S., Soohoo L.F. et al. An inflamatori eruption assotiated with recombinant human IL-6 // Br J Dermatol.- 1994.- Vol.130.- № 4.-P. 5234-536.

118. Franco E.L. Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancerepidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection // Can Med Assoc J.- 2001.- Vol.164. № 7.- P. 1017-1025.

119. Frankowski A., Wilktorowicz K., Kedria W. et al. Lymphocyte subpopulations in the blood of women with HPV 16 positive and negative cervical cancer//Eur J Gynaecol Oncol.- 1997.- Vol.18.- №. 5.- P. 394-396.

120. Galloway D.A. Is vaccination against human papillomavirus a possibility? //Lancet.- 1998.-Vol.351.-Suppl.3.-P.22-24.

121. Giannoudis A., Herrington G.S. Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix// J Pathol.- 2001.- Vol.193:- № 3.- P.295-302.

122. Gjooen K., Olsen A. O., Magnus P. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical scarpes, as analyzed by PGR, in a population-based sample of women with and without cervical dysplasia.// APMIS.- 1996.-Vol.104.- № 1.- P.68-74.

123. Heinzl S. Die Anwengung des Laseres bei Ercrankungen des untered Genita Itrokies // Gynacol Prax.- 1986.- Bd 10.- S.523-534.

124. Higgins D.L., Galavotti C., O'Reilly K.R., et al. Evidence for the effects of HIV antibody counseling and testing on risk Behaviors// JAMA.- 1991.-Vol.266.-№ 17.-P. 2419-2429.

125. Higgins G.D., Davy M:, Roder D:, et al. Increased age and mortality associated: with cervical carcinomas negative for human papillomavirus RNA// Lancet.- 1991.- Vol.338.- № 8772.- P.910-913.

126. Ho G.Y., Bierman R., Beardsley L.,et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women// N Engl J Med.-1998.- Vol.338.- № 7.- P.423-428.

127. Ho A.D., Maruyama M., Maghazachi A., et al. Soluble CD4, soluble CD8, soluble CD25, lymphopoietic recovery, and; endogenous cytokines after high-dose chemotherapy and blud stem cell transplantation// Blood;- 1994.-Vol.84.-№ 10.-P. 3550-3557.

128. Ikenberg H.,Sauerbrei W., Schottmuller U., et al. Human papillomavirus DNA in cervical carcinoma—correlation with clinical data and influence on prognosis// Int J Cancer.- 1994.- Vol.59.- № 3.- P.322-326.

129. International Agency for Research on Cancer (IARC) // Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans.- Lyon; 1995.-Vol. 64.

130. Jimenez J.J., Huang H.S., Hindahl M., et al: Protection from chemotherapy- induced neitropenia by Imuvert // Am J Med Sc.- 1992.- Vol. 3003:-№ 2.-P. 83-85.149; Jordan J. International-standards for training in colposcopy// Clin Obstet

131. Gynecol.- 1995.- Vol.38.- № 3.- P.662-665.

132. Kalechman Y., Zuloff A., Albeck M., et al. Role of endogenous cytokines secretion in radoprotection conferred by the immunomodulator ammonium trichloro (dioxyethylene-0-0') teurate// Blood.- 1995,- Vol. 85.- № 6.-P. 1555-1561.

133. Kamikubo Y. Cardiac dysfunction and and endogenouse cytokines in global ischemia and reperfusion injury // Hokkaido Igaku Zasshi.- 1993.- Vol. 68.- № 6.- P.813-836.*

134. Kataja V., Syrjanen К., Mantyjarvi R.,Prospective follow-up of cervical HPV infections: life table analysis of histopathological, cytological and colposcopic data// Eur J Epidemiol.- 1989.- Vol.5.- № 1.- P.l-7.

135. Kaufman R.H., Adam E., Icenogle J. et al. Relevance of HPV screening in managing of cervical intraepithelial neoplasia.// Amer J Obst and Gyn.-1997.-Vol.176.- P.87-92.

136. Keay S, Teng N. Topical Interferon .for treating condlloma acuminata in women// J Infect dis.-1988.- Vol.158.- № 5.- P.934-939.

137. Kedsia H. Retrospectyva hystologiezna analiza wewnatrznabtoncovey каяето generi s zyiki macicy a zakaztnie lundzkim wirusem papilloma// Ginecol Pol.- 1987.-Vol.58.- № 2. P.87-93.

138. Kent S., Kelley K.W., Dantzer REffects of lypopolysacharide on food-motivated behavior in the rat are not blocked by an interleukin-1 receptor antagonist//Neuriosci Lett.- 1992.- Vol.- 145.- № Т.- P; 83-86.

139. Kim K.Y., Blatt L., Taylor M.W. The effects of interferon on the expression of human papillomavirus oncogenes// J Gen Virol.- 2000,- Vol.81.-(Pt 3).- P.695-700.

140. Kinter A.L., Poli G., Fox L., et al. HIV replication in IL-2- stimulated peripheral blood mononuclear cells is driven in an; autocrine/paracrine manner by endogenous cytokines// J Immunol.- 1995.- Vol. 154.- № 5:- P.2448-2459.

141. Klemm P., Warner T.D., Hohlfeld Т., et al. Endothelin 1 madiates ex vivo coronary vasoconstriction caused by exogenous cytokines// Proc Natl Acad Sci USA.- 1995.- Vol.92.- № 7.- P.2691-2695.

142. Koss L.G., Durfee G.R. Unusual patterns of squamous epithelium of the uterine cervix: cytologic and pathologic study of koilocytotic atypia// Ann N Y Acad Sci.- 1956.-Vol; 63.-№ 6.-P. 1245-1261.

143. Kramer B.K., Nishida M., Kelley R.A., Smith T.W. Endothelias Myocardial actions of new class of cytokines // Circulation.- 1992.- Vol. 85.- № 1.-P. 350-356.

144. Kyo Si, Inoue M., Hayasaka N., et al. Regulation of early gene expression of human papillomavirus type 16 by inflammatory cytokines// Virology.- 1994.- Vol. 200,- № 1,- P. 130-139.

145. Levine A.J., Harper J., Hilborne L., et A.L. HPV DNA and the risk of squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix in young women// Am J Clin Pathol.- 1993,- Vol.100.- № 1,- C.6-11,

146. Ley C., Bauer H.M., Reingold A., et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in young women// J Natl Cancer Inst.- 1991.- Vol.83.-№ 14.-P.997-1003.

147. Lorincz A.T., Richart R.M. Human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cytology in cervical screening programs// Arch Pathol Lab Med.-2003.- Vol.127.- № 8.- P.959-968.

148. Matsumoto K., Yoshikawa H;, Yasugi Т., et al. IgG antibodies to human papillomavirus 16, 52,. 5S^ and 6 LI capsids: case-control, study of cervical intraepithelial-neoplasia in Japan// J Med Virol.- 2003.- Vol.69.- № 3.- P.441-446.

149. McGluggage W.G., Bharucha I-L, Caughley L.M., et al. Interobserver variation in the reporting of cervical colposcopic biopsy specimens: comparison of grading systems// J Clin Pathol.- 1996.- Vol.49.- № 10.- P.833-835.

150. Miller A.R., McBride W.H., Hunt K., Economou J.S. Cytokine-mediated gene therapy for cancer. Ann Surg Oncol.- 1994.- Vol. 1.- № 5. P. 436-450.

151. Minagawa T. The role of endogenous cytokines in pathophisiology in various human diseases//Hokkaido Igaku Zasshi.- 1992,- Vol. 67.- № 4.- P.446-455.

152. Miwa K., Asano M., Horai R., et al. Caspase 1-independent IL-1 beta release and inflammation induced by the apoptosis inducer Fas ligand// Nat Med.- 1998.- Vol.4.- №11.- P: 1287-1292.1. ■ '

153. Moscicki A.B., Sciboski S., Broering J. et al. The natural history of1.human papillomavirus infection as measured by repeated" DNA testing inadolescent and young women // JPediatr.- 1998:- Vol.132.- No. 2.- P. 277-284.

154. Mougin C., Dalstein V., Pretet J.L., et al: Epidemiology of cervical J papillomavirus infections: Recent knowledge// Presse Med:- 2001.- Vol.30.-№ I 20.- P.1017-1023.

155. Munoz N., Bosch.F.X.//Papillomavirus Reviews: Current Research: on Papillomaviruses / Ed. C. Lacey.- Leeds, 1996. -P.227-237.

156. Nakagawa M., Stites D.P., Farhat S. et al. Cytotoxic T lymphocyte responses to E6 and E7 proteins of HPV type 16: relationship to cervical intraepithelial neoplasia // J Inf Dis.- 1997,- Vol.927.- P.927-931.

157. Nakane A., Numata A., Minagawa T. Endogenous tumor necrosis factor, interleukin-6, and gamma interferon levels during Listeria monocytogenes infection in mice// Infect Immun.- 1992.- Vol.60.- № 2.- P.523-528.

158. Nakane A. Significans of endogenous cytokines; in host defense against Listeria monocitogenes infection//: Nippon Saikingaku Zsshi.- 1992.- Vol.47.- №6,-P.747-746.

159. Nakane: A:, Okamoto M. Asano M., et al.; An anti-CD3 monoclonal; antibody protects mice against a lethal infection with Listeria monocytogenes through induction of endogenous cytokines// Infect Immun.- 1993.- Vol.61.- №7.-P:2786-2792.

160. Opava Т., Wozniak Jt, Pisarska-Krawcyk-M., et. al. G02 laser in treatment of uterine cervix dysplasies -in womam within fertility //. Ginecol Pol.-1994.- Vol. 65.- № 12.- P. 690-694.

161. Ottonello L., Tortolina^G., Amelotti-M-, Dallegri F. Sbluble Fas ligand;is chemotactic for human neutrophilic, polymorphonuclear leukocytes// J Immunol'.-1999.- Vol.162.- Л"« 6.- P.3601-3606.

162. Perrons C.,Kleter В., Jelley R.,: et al. Detection and genotyping of human papillomavirus DNA by SPF10 and MY09/11 primers in cervical cells taken from women attending a colposcopy clinic// J Med Virol.- 2002,- Vol.67.- № 2.-P.246-252.

163. Ponten J, Adami HO, Bergstrom R, et al. Strategies for global control of cervical cancer// Int J Cancer.- 1995:- Vol.60.- № 1.- P. 1-26:

164. Qu W., Jiang G., Cruz Y., et al. PCR detection of human papillomavirus: comparison between MY09/MY11 and GP5D primer systems// J Clin Microbiol.- 1997.-Vol.35.-№ 6,-P. 1304-1310.

165. Richart R.M. A theory of cervical carcinogenesis// Obstet Gynecol Surv.-1969.- Vol.24.- № 7.- Pt 2.- P.874-879.

166. RichartR.M., CervicaL intraepithelial neoplasia//Pathol Annu.- 1973.-Vol.8.- P.301-28.

167. Richart R.M. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia// Obstet Gynecol.- 1990.- Vol.75.- № 1.-P.131-133.

168. Richart R.M., Nuovo G.J. Human papillomavirus DNA in situ hybridization may be used for the quality control of genital tract biopsies// Obstet

169. Samoylova E.V., Shaichaiev G.O., Petrov S.V.,Kisseljova N.P. HPV infection.in cervical-cancer, cases in Russia// Int J Cancer.- 1995.- Vol.61.- № 3.-P. 337-341.

170. Sasaki; N. The use of treating condiloma acuminataЛ Nippon Snaka: Fujinka Gakkai Zasshi.- 1991.- Vol; 43.- № 21- P. 179-185.

171. Sedlacek T.V. Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infections// Clin Obstet Gynecol.- 1999:- Vol.42.- № 2.- P.206-220.

172. Schiffman M.H., Bauer H.M., Hoover R.N., et al. Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia//J Natl Cancer Inst.- 1993.- Vol.85.- № 12.- P:958-964.

173. Schiller J.T., Okun M.M. Papillomavirus vaccines: current status-and future prospects// Adv Dermatol.- 1996.- Vol.11.- P. 355-380.

174. Sherman M.E., Schiffman M.H., Lorincz A.T. et al. Towards objective quality assurance in cervical cytopathology: correlation of cytopathologic diagnoses with detection of high risk HPV types // Am J Clin Pathol.- 1994.-Vol.199.-P. 182-187.

175. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y., et al: Correlation of apoptosis with tumour; cell differentiation^ progression, and HPV infection? in cervical carcinoma// J Clin Pathol.- 1996.- Vol.49.- № 2.- P. 134-138.

176. Sullivan E.M. Potential interactiont of interleukin-4 with endogenous cytokines in vivo// Pathobiology.- 1994.- Vol.62.- № 2.- P. 59-72.

177. Tanaka H., Karube A., Tanaka: Т., Nakagomi O: Much; higher risk of premalignant; and- malignant cervical- diseases in younger women positive for. HPV 16 than in older women positive for HPV 16// Microbiol Immunol.- 2001.-Vol.45.- № 4.- P.323-326.

178. Tindle R.W., Frazer l.H: Immune response to human papillomaviruses and the prospects for human papillomavirus-specific immunization// Curr Top Microbiol Immunol.- 1994.- Vol.186.- P.217-253.

179. Tsao Y.P., Huang S.J., Chang J.L., et al. Adenovirus-mediated p21((WAFl/SDII/CIPl)) gene transfer induces apoptosis of human cervical cancer cell lines// J Virol.- 1999.- Vol.73.- № 6:- P.4983-4990.

180. Tyring S.K. Human papillomavirus; infections: epidemiology, pathogenesis, and host immune response// J Am Acad Dermatol.- 2000.- Vol.43.-№ l.-Pt 2.- SI8-26.

181. Van den Brule A., Snijders P., Meyer С/, et al. // Papillomavirus reprt.-1993.- Vol.- 4> № 4.- P. 95-99.

182. Humans// Int Agency Res Gancer.- 1995.- Vol.,64.- P. 378.

183. Wilbur D.C., Prey M.U., Miller W.M. et al. The AutoPap system for screening in cendcal cytology //Acta Cytologica.- 1998.- Vol.42.- P.214-220.