Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста

На правах рукописи

МЕЛЕХОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ПАПИЛЛОМАВИРУСНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ У ПАЦИЕНТОК РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА

14.00.01-Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия МЗ СР РФ»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор А.Н. Иванян

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В. Н. Прилепская

В.Е.Радзинский А. П. Ки рю щен ко в

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ

Защита состоится «15» марта 2005 в 13 часов на заседании диссертационного Совета Д 001.053.01 при ГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН». Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН».

Автореферат разослан « »_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Н.А.Каретникова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭ - атипический эпителий ВМК - внутриматочная контрацепция ВПГ - вирус простого герпеса ВПЧ - вирус папилломы человека ВЭБ - вирус Эпштейн-Барра ДЭК - диатермоэлектрокоагуляция ЗТ - зона трансформации ИЛ - интерлейкин

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем ИФ - интерферон

КОК - комбинированные оральные контрацептивы КЕЦ - комплекс естественных цитокинов КЭЦ - комплекс эндогенных цитокинов МПЭ - многослойный плоский эпителий ОПЖ - открытые протоки желез

ПАП - классы цитологического заключения по Папаниколау

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПИП - плоскоклеточные интраэпителиальные поражения

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ЦИН - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

УБЭ - уксусно-белый эпителий

ФИО - фактор некроза опухоли

ЦМВ - цитомегаловирус

LSIL - плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени ЖШ - плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Инфекционные заболевания, передаваемые половым путем, являются актуальной проблемой современной медицины. В России ежегодно регистрируется около 1 миллиона случаев сексуально-трансмиссивных заболеваний, различной этиологии (Прилепская В.Н., 2003). Благодаря достижениям современной медицины выявлены особенности этиологии и патогенеза многих ИППП. Соотнесена роль некоторых инфекций в формировании различной гинекологической патологии и онкозаболеваний. Онкопатология женской половой сферы и рак шейки матки, в частности, являются не только медицинской, но и социально-демографической проблемой (Boshc F.X., 2002). Вирусная этиология рака шейки матки подтверждена рядом работ отечественных и зарубежных исследователей (Роговская СИ, 1999; Сох Т., 2000). Ключевым этиологическим фактором считается вирус папилломы человека. Именно поэтому важным этапом профилактики злокачественных новообразований шейки матки является ранняя диагностика и эффективное лечение поражений шейки матки вирусом папилломы человека (Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Роговская СИ., 1999). Актуальность данной проблемы определяется, прежде всего, тем, что не существует единого алгоритма диагностики и терапии ВПЧ-поражений шейки матки, что приводит к прогрессу заболевания и развитию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки. Наличие большого числа клинических, субклинических и латентных форм данной патологии определяет необходимость своевременной диагностики и терапии у пациенток любого возраста.

Во многих учреждениях практического здравоохранения отсутствуют методы иммунологической и молекулярно-биологической диагностики ВПЧ-поражений гениталий, что выдвигает на основные позиции такие методы диагностики как кольпоскопия, цитологическое, патоморфологи-ческое исследования. Общепризнанны также факторы риска и инициирующие факторы в патогенезе развития ВПЧ-поражений, цервикальных ин-траэпителиальных неоплазий (ЦИН) и плоскоклеточных поражений. К ним отнесены иммунологические изменения в системе клеточного и гуморального звеньев иммунитета, курение, раннее начало половой жизни, высокая половая активность, пренебрежение методами барьерной контрацепции, высокий инфекционный индекс, сопутствующие ИППП (Qerici M, 1997).

Диагностика поражений шейки матки, ассоциированных с папилло-мавирусом, несмотря на многочисленные разработки диагностических

программ, и по сей день, представляет определенные трудности. Современные диагностические алгоритмы включают в себя расширенную коль-поскопию, ПАП-скрим исследование мазков отпечатков с пораженной шейки матки, патоморфологические маркеры ВПЧ и молекулярно-биоло-гические методы (ПЦР) (Сох Т., 2003). Нет общепринятого лечебно-диаг-нстического комплекса для выявления данной патологии в любом возрасте женщины. В некоторых исследованиях установлено, что инфицированными ВПЧ являются до 55-75% подростков, причем ВПЧ-поражения шейки матки сочетаются у них с остроконечными кондиломами гениталий. (На-умкина Т.Н., 2003). Выявлен ряд нарушений репродуктивной функции, ассоциированных с инфицированием шейки матки вирусом папилломы человека (Кондратенко Н.Н., 2002). У пациенток в перименопаузе, в связи с гормональными перестройками, изменением гомеостаза и нарушением процессов апоптоза, ВПЧ-патология шейки матки персистирует, как правило, длительнее и чаще сочетается с интраэпителиальными неоплазия-ми.

В разное время было предложено много консервативных и деструктивных методов лечения папилломавирусной инфекции шейки матки с разработкой комплексных методик. Высокая эффективность, небольшое количество рецидивов отмечено при применении деструктивных методов лечения (Загидулина P.P., 2000). До сих пор применяются методы диатер-моэлектрокоагуляции и эксцизии, криодеструкция, но рядом исследователей доказана их низкая эффективность и большое количество осложнений, ограничивающие возможность их применения у молодых, нерожавших женщин (Радзинский В.Е., Краснопольский В.И., Прилепская В.Н., 1998). Широкое распространение получил метод радиохирургии. Он является безболезненным, бескровным, радикальным, он применяется для лечения различной патологии шейки матки, влагалища и вульвы (Голицына Е.В., 2003), однако не дает возможности проводить вапоризацию и контролировать глубину воздействия. В последние годы одним из наиболее эффективных деструктивных методов лечения ВПЧ-поражений шейки матки является СО2-лазерная деструкция (Baggish M.S., 1999.) Этот метод не вызывает всех вышеописанных осложнений, позволяет контролировать глубину деструкции и границы очага. Эффективность лазерной вапоризации составляет, по данным ряда авторов, от 78 до 98% (Роговская СИ., Искоростинская О.А., 2003).

Однако на современном уровне представляется целесообразным вместе с деструктивным лечением проводить и коррекцию тех иммунологических расстройств, на фоне которых развивается папилломавирусное

поражение шейки матки. В последние годы была изучена роль некоторых факторов неспецифической защиты (цитокинов) и показан их прямой противовирусный эффект (Ковальчук Л.Т., Ганковская Л.Т., 1999). Анализ продукции эндогенных цитокинов в периферической крови у женщин с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки, показал, что при ПВИ снижено содержание ИЛ-4, а КОЛИЧЕСТВО ИЛ-10 повышено. Это свидетельствует о возможности использования комплекса цитокинов с целью проведения противовирусной и иммуномоду-лирующей терапии.

Учитывая высокую заболеваемость папилломавирусной инфекцией, особенно в молодом возрасте, отсутствие четких подходов к лечению, изучение особенностей течения папилломавирусного поражения шейки матки в различные возрастные периоды женщины и выделение этих особенностей позволит улучшить результаты диагностики и терапии данной патологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности диагностики, терапии и профилактики папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток подросткового, репродуктивного и перименопаузального возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить частоту и распространенность поражений шейки матки вирусом папилломы человека среди пациенток различного возраста.

2. Установить зависимость кольпоскопической картины, площади распространения патологического процесса, данных цитологического и морфологического исследований от типа ВПЧ у сексуально--активных девушек -подростков, пациенток репродуктивного возраста и в перименопаузе.

3. Определить частоту инфицирования, клиническую форму папил-ломавирусных поражений шейки матки и наружных половых органов в зависимости от типа ВПЧ у женщин в различные возрастные периоды.

4. Оценить клиническое течение поражения шейки матки вирусом папилломы человека и развитие плоскоклеточных интраэпителиальных поражений у подростков, женщин фертильного возраста и пациенток в перименопаузе.

5. Определить особенности репродуктивной функции и влияние на нее вируса папилломы человека у пациенток фертильного возраста.

6. Разработать и внедрить метод терапии папилломавирусных поражений шейки матки с применением СО2-лазерной вапоризации и комплекса естественных цитокинов.

7. Путем диагностики и ВПЧ-тестирования половых партнеров пациенток с поражениями шейки матки вирусом папилломы человека выявить частоту инфицирования половых партнеров и риск реинфицирования пациенток после проведенного лечения.

8. Разработать тактику ведения пациенток с ВПЧ-поражениями шейки матки различного возраста в зависимости от клинической картины и типа вируса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в клинической работе изучена частота и особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у подростков, женщин репродуктивного и перименопаузального периода в сравнительном аспекте.

Установлена зависимость кольпоскопической картины, морфологических критериев и частоты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений при поражениях шейки матки вирусом папилломы человека от типа вируса и возраста пациентки.

Получены данные о сочетанных поражениях шейки матки и наружных половых органов вирусом папилломы человека у женщин подросткового, репродуктивного и перименопаузального возраста.

Изучено содержание цитокинов сыворотки крови больных с ВПЧ-поражениями шейки матки и определена зависимость его от кольпоскопи-ческой картины и распространенности процесса.

Определены диагностические критерии ВПЧ-поражения шейки матки как одного из факторов женского бесплодия.

На достаточном клиническом материале изучена эффективность комплексной терапии папилломавирусных поражений шейки матки с применением СО,-лазерной деструкции и естественных цитокинов.

Определена тактика ведения больных с патологией шейки матки па-пилломавирусного генеза в зависимости от клинической картины, типа вируса и возраста пациентки.

Определены критерии реинфицирования шейки матки у санированных женщин на основании ПЦР-тестирования половых партнеров.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Учитывая высокую частоту встречаемости ВПЧ-поражений среди пациенток различного возраста, показана необходимость обязательного обследования всех пациенток, обращающихся в женскую консультацию с целью ранней диагностики папилломавирусной инфекции гениталий.

Как основные скрининговые методы для выявления папилломавирус-ных поражений шейки матки предложены расширенная кольпоскопия и вульвоскопия. Разработан диагностический алгоритм, благодаря которому практические врачи на основании данных кольпоскопии и патоморфо-логии смогут судить о наличии инфицирования различными типами вируса папилломы человека, что особенно важно для ЛПУ, не оборудованных ПЦР-лабораториями. Выявлены лечебно-диагностические критерии ведения пациенток с папилломавирусным поражением шейки матки в зависимости от возраста.

Предложена комплексная методика терапии ВПЧ-поражений шейки матки с применением вапоризации и местного назначения

комплекса естественных цитокинов. Установлена возможная зависимость ВПЧ-инфицирования шейки матки и нарушения фертильности у пациенток репродуктивного возраста.

На основании данных ПЦР-тестирования половых партнеров пациенток установлен риск реинфицирования, а назначение системной противовирусной терапии позволило снизить риск рецидивов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Папилломавирусные поражения шейки матки являются субклинической формой папилломавирусной инфекции и встречаются у 37% гинекологических больных. Степень распространенности ВПЧ-поражений, кольпоскопическая картина, морфологические и иммунологические изменения зависят от возраста пациентки и типа ВПЧ.

2. Особенностями течения ВПЧ-поражений шейки матки у подростков являются: отсутствие распространенных поражений, сочетание коль-поскопической картины аномального эпителия с эктопией, высокая частота сочетания ВПЧ-поражения шейки матки и НПО. Морфологически -преобладание койлоцитоатипии над признаками CIN и инфицирование шейки матки вирусом высокого онкологического риска.

3. Характерными признаками ВПЧ-поражений шейки матки для пациенток репродуктивного возраста являются: кольпоскопически- мозаи-

ка и пунктация, ассоциированные с ВПЧ 16,18 типов, морфологически -койлоцитоатипия в сочетании с акантозом, CIN различной степени тяжести, инфицирование ВПЧ высокого онкориска, что в некоторых случаях можно рассматривать как фактор женского бесплодия. Для пациенток в перименопаузе характерны распространенные процессы и преобладание явлений гиперкератоза.

4. Лечение ВПЧ-поражений шейки матки в любом возрасте должно быть комплексным и дифференцированным, с применением СО2-лазер-ной деструкции и местного назначения комплекса естественных цитоки-нов. Обязательным является обследование и санация инфицированных половых партнеров.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на: совместной конференции кафедры акушерства и гинекологии Факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии, кафедры патологической анатомии и кафедры акушерства и гинекологии, на заседании проблемной комиссии по акушерству и гинекологии Смоленской государственной медицинской академии и на заседании общества акушеров-гинекологов г. Смоленска, 1 Кубанском конгрессе «Актуальные вопросы оперативной гинекологии» 2001 г., Международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний», Москва-2003, Международном конгрессе «Патология шейки матки и инфекции, передаваемые половым путем», Москва 2004, секции по акушерству и гинекологии при ученом Совете министерства здравоохранения РФ, 2004.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработанный лечебно-диагностический алгоритм внедрен в практику Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Клиническая больница №1», Гагаринской центральной районной больницы, Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Клиническая больница скорой медицинской помощи» г.Смоленска.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО: 36 работ, 9 методических рекомендаций, 1 монография, получен патент на изобретение.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация построена традиционно и состоит из б глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, общей характеристики обследованных женщин, глав результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа изложена на 297 страницах компьютерного текста, содержит 74 таблицы, 61 рисунок. Список литературы состоит из 314 источников литературы, из них 94 - на русском и 220 - на иностранном языках.

Автор выражает искреннюю благодарность научному консультанту работы, профессору, доктору медицинских наук А.Н. Иваняну и всем сотрудникам, оказавшим помощь при выполнении этой работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач на основании анализа 38210 протоколов кольпоскопического исследования и амбулаторных карт больных, обратившихся в лечебные учреждения г. Смоленска и области с 1994 по 2003 гг. в исследование были включены 535 пациенток с подтвержденным поражением шейки матки вирусом папилломы человека. Пациентки по возрасту были разделены следующим образом: подростков 117, женщин репродуктивного возраста - 317, больных в перимено-паузе - 101.

С целью изучения частоты встречаемости ВПЧ-поражений шейки матки у пациенток подросткового, репродуктивного и перименопаузаль-ного возраста использовались следующие подходы и направления исследований:

• Оценка частоты встречаемости ВПЧ-поражений среди пациенток по обращаемости в лечебные учреждения и на основании данных профилактических осмотров (38210 больных).

• Анализ выявляемости ВПЧ-поражений шейки матки на основании данных расширенной кольпоскопии, цитологического, патоморфологичес-кого и ПЦР-исследований (1543 больных).

• Изучение эндогенных и экзогенных факторов риска развития ВПЧ-поражений (535 пациенток)

• Оценка заболеваемости сопутствующими сексуально-трансмиссивными заболеваниями на основании тестирования методами ПЦР, ИФА, ИФ. (517 больных).

• Изучение показателей системного и местного иммунитета, а так же содержания эндогенного ИЛ-1 и ФНО в сыворотке крови больных (356 пациенток).

• Сравнение эффективности терапии ВПЧ-поражений с применением высокоинтенсивной лазерной вапоризации и локальной цитокинотера-пии.

• Изучение ВПЧ-носительства у половых партнеров с применением ПЦР-тестирования на вирус папилломы человека (323).

Помимо общепринятых клинических приемов и методов применялись специальные методы.

Расширенная кольпоскопия проводилась с помощью кольпоскопа КС-1 ООО «Красногвардеец» при 15-кратном увеличении с применением цветных фильтров. Для интерпретации заключений использовалась международная классификация кольпоскопических терминов (Рим, 1990). Для деления на степени распространенности патологического процесса использовалась градация, применяемая в нашей клинике. К случаям с I степенью распространенности мы относили ВПЧ-поражения, занимавшие 1/3 экзо-цервикса, ко II степени- варианты папилломавирусного поражения, занимавшие до 1/2 экзоцервикса. КШ степени распространенности патологического процесса= случаи поражения, занимавшие более 2/3 экзоцервик-са с переходом на своды влагалища. IV степень распространенности ВПЧ-поражения занимала весь экзоцервикс, переходила на стенки и своды влагалища.

Морфологическое исследование осуществлялось по общепринятой методике. Забор мазков для цитологического исследования производился с применением шпателя Эйра, ложек Фолькмана и эндобранш. Биопсия бралась с применением конхотомов и одноразовых скальпелей. Методика приготовления материала была рутинной. Оценка цитологических заключений проводилась на основании классификации Папаниколау, ЦИН и системе Бетесда. Критериями папилломавирусного поражения являлось наличие койлоцитарной атипии в цитологическом и морфологическом материале, а также акантоз, паракератоз, гиперкератоз и различные степени цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

Диагностика ИППП и тестирование на ВПЧ проводилась методом полимеразной цепной реакции, определение вируса простого герпеса

I и II типов (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ) - методом иммунофермент-ного анализа.

Определение показателей системного иместного иммунитета

проводилось определение Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров, показателей фагоцитарного индекса и числа, определение содержания основных классов иммуноглобулинов. Содержание секреторного иммуноглобулина А в цервикальном секрете осуществлялось по методу Манчини. Для определения содержания эндогенных цитоки-нов в сыворотке крови проводилось приготовление супернатанта ауто-логической культуры лимфоцитов, стимулированных фетогемагглютини-ном. В дальнейшем их содержание определялось иммуноферментным методом.

Лечение пациенток проводилось с применением СО,-лазернойвапоризации и местного назначения комплекса естественных цитокинов в виде препарата Суперлимф или супернатанта. Контрольную группу составили пациентки, отобранные слепым методом, которым после деструктивного лечения местно назначалось плацебо, в виде среды 199, используемой для приготовления КЭЦ.

Методы статистической обработки. Все полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Среднюю статистическую величину М, среднее квадратичное отклонение, ошибку средней m вычисляли с помощью компьютерной программы Epi Info, версия 6.0. Достоверность отличий оценивали непараметрическими критериями Вил-коксона-Манна-Уитни для несвязанных совокупностей и методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для оценки частоты встречаемости ВПЧ-поражений шейки матки проведен анализ 38210 протоколов кольпоскопического исследования пациенток лечебных учреждений г.Смоленска и области в период с 1994 по 2003г. Нами произведено определение частоты встречаемости папилло-мавирусных поражений шейки матки в различные возрастные периоды по обращаемости в лечебные учреждения г.Смоленска. В среднем частота составила 2,8 на 1000 женщин, гораздо выше она была среди сексуально-активных девушек-подростков (4,7 на 1000), ниже среди пациенток пери-менопаузального возраста (1,2 на 1000). Высок процент ВПЧ-поражений в структуре патологии шейки матки (36,3%), Так, наибольшее количество ВПЧ-поражений в структуре патологических состояний шейки матки име-

лось среди подростков (56,3%), а наименьшее среди пациенток перимено-паузального периода (21,2%) (р<0,05). Полученные результаты исследования достоверно не отличаются от литературных (Carson M.L., 1998).

Из 38210 пациенток, проходивших обследование с применением расширенной кольпоскопии, нами выделено 1543 пациентки с аномальным эпителием, выявленным на шейке матки, которые составляли группу риска. В ходе исследования до внедрения в нашу практику молекулярно-биологического метода (ПЦР в 1999г.), критерием папилломавирусного поражения шейки матки являлось морфологическое подтверждение диагноза, а с 1999 года - ПЦР тестирование и морфологическое исследование. Таким образом, в исследование было включено 535 пациенток различного возраста. В зависимости от возрастного состава они были разделены на 3 группы: I группа - 117 девушек-подростков, II группа - 317 пациенток репродуктивного возраста и III группа 101 больная в периме-нопаузе.

Важным, по нашему мнению, что не противоречит данным литературы, является выделение факторов риска в развитии ВПЧ-поражений и плоскоклеточных интраэпителиальных поражений у пациенток подросткового, репродуктивного и перименопаузального периода. Выделение групп риска является важным для проведения скрининговых обследований и своевременного лечения женщин (Роговская СИ., 2003). Проведенный нами анализ факторов риска развития папилломавирусных поражений шейки матки среди пациенток, включенных нами в исследование, по сравнению с женщинами без ВПЧ-поражений, показал, что ведущими являются: низкий уровень сексуальной культуры, который выражается в неудовлетворительном социальном статусе; раннем начале половой жизни; высокой половой активности; частой смене половых партнеров; курении; перенесенных инфекциях, передаваемых половым путем. Установлено, что 54,7% подростков, 35,6% пациенток репродуктивного возраста и 28,7% женщин в перименопаузы были из рабочих семей. Курили 48% подростков. 31% пациенток репродуктивного возраста и 15,8% в перименопаузе. В общем, низкий социальный статус имели 43,6% подростков, 54,2% пациенток репродуктивного периода и всего лишь 21% больных в периме-нопаузе.

Возраст, особенности менструальной функции не отличались от таковых в популяции среди пациенток всех возрастных групп. Так средний возраст девушек подростков составил 16,4+0,1 года, причем до 14 лет было всего 1,7% подростков. Средний возраст больных в репродуктивном периоде был 25,4+0,2 года, а в перименопаузе 49,4+0,1 года Досто-

верные различия получены нами при анализе сексуальной активности пациенток и возраста полового дебюта. При исследовании сексуального анамнеза можно сделать вывод, что подавляющее большинство подрос -тков, включенных в исследование, имели раннее начало половой жизни в 15,7+0,8 лет, а 58 подростков жили половой жизнью нерегулярно. Для пациенток репродуктивного периода этот возраст составил 16,9+0,7 года, что также можно считать ранним началом половой жизни. Напротив, у женщин в перименопаузе возраст полового дебюта был 20,1+0,2 года. Также было небольшим и среднее количество половых партнеров на 1 женщину во II и III возрастных группах по сравнению с подростками (4,3+0,2 и 1,67+0,1 и 2,7+0,1, соответственно) (р<0,05). То есть наши данные показывают явную прямую зависимость частоты и развития ВПЧ-поражений от факторов риска, что не противоречит литературным данным (Голованова В.И., 1999; Роговская СИ., 2003; Mandenblattis I., 1999). Одним из факторов риска и проявлением папилломавирусной инфекции является ее локализация на наружных половых органах. Так в нашем исследовании ПВИ наружных половых органов выявлялась в 67,5% случаев. В основном, в виде остроконечных кондилом и ассоциировалась с ВПЧ низкого онкологического риска. В репродуктивном возрасте поражения вульвы встречались в 44,5% случаев, в основном, в виде вестибулярного папилломатоза и остроконечных кондилом и ассоциировались с вирусом папилломы человека среднего и низкого онкориска. Для пациенток в перименопаузе были характерны единичные ВПЧ-поражения наружных половых органов (15,6%) и ассоциировались они с ВПЧ 16 и/ или 18 типов (р<0,05). Полученные нами данные мало отличаются от литературных (Monoghan J.M., 1999).

В современной гинекологии общеприняты и распространены доступные методы диагностики ВПЧ-поражений шейки матки. Основными из них являются расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование мазков с поверхности ВПЧ-поражений, гистологическое исследование прицельно взятых биоптатов и типирование вируса методом полимераз-ной цепной реакции.

Нам не удалось выявить специфических жалоб, кроме наличия клинических проявлений в виде остроконечных кондилом. Жалобами, предъявляемыми нашими пациентками, были длительные выделения из половых путей в виде белей, что составило 29,6% среди пациенток из различных групп. Наличие неприятных выделений обусловлено нарушением процессов микробиоценоза влагалища и развитием бактериального вагиноза.

Анализируя анамнестические данные, мы выявили, что 70,3% пациенток из всех возрастных групп когда-либо перенесли инфекции, передаваемые половым путем. Чаще всего встречались вагинальный кандидоз и бактериальный вагиноз, которые, по данным ВОЗ, являются наиболее часто встречающимися сексуально-трансмиссивными заболеваниями в мире. Микоплазмоз, генитальный герпес, гонорея, сифилис и папилломавирус-ная инфекция встречались реже, что созвучно с данными ряда исследователей (Connor N.. 1997). Табл.1.

При анализе по различным возрастным группам наибольшая заболеваемость встречалась среди подростков (72,1% подростков имели в анамнезе различные ИППП), что объяснимо низкой сексуальной культурой и пренебрежением барьерными методами контрацепции, а также высоким промискуитетом в данной возрастной группе (Манухин И.Б., 1999). Высокой была заболеваемость среди пациенток перименопаузального периода (70,1%), что, по нашему мнению, обусловлено длительным анамнезом половой жизни по сравнению с другими возрастными группами.

Табли ца 1.

Перенесенные в анамнезе сексуально-трансмиссивные заболевания у женщин различного возраста

Заболевание 1 группа п=117, Абс., 1 группа п=117,% 2 группа п=317 Абс., 2 группа п=317,% 3 группа п=101 Абс., 3 группа. 11=101,%

Сифилис 1 0,85 4 1,25 3 2,9

Гонорея 1 0,85 7 2,2 3 2,9

Хламидиоз 3 2,7 16 5,0 10 9,9

Микоплазмоз 6 5,1 16 5,0 10 9,9

Уреаплазмоз 7 5,9 21 6,6 11 10,9

ВПГ 20 16,8 49 15,3 19 18,8

Кандидоз 46 39,1 184 57,2 40 39,6 •

Несколько ИППП 3 2,7 8 2,5 3 2,9

В таблице представлены данные о числе пациенток из различных групп, перенесших инфекции, передаваемые половым путем.

При анализе длительности заболевания нами выявлено, что наименьшая длительность заболевания была у пациенток подросткового возраста-12,4+0,1 месяца, для пациенток репродуктивного периода длительность заболевания была 3,5+0,2 года, а наибольшей она была у пациенток в пе-рименопаузе - 5,7+0,3 года (р<0,05). Возможно, у женщин старшего возраста папилломавирусная инфекция шейки матки существовала гораздо

дольше, но в силу несовершенства диагностических программ более 5 лет назад, постановка диагноза «ВПЧ-поражение» шейки матки было затруднительно. Судить о длительности заболевания мы могли на основании анамнестических данных и при анализе амбулаторных карт больных. Определение длительности заболевания ВПЧ-поражением шейки матки является, на наш взгляд, важным ввиду развития распространенных по площади поражений за длительный срок существования персистирующей ПВИ (Ка-лоева З.В., 2004).

В анамнезе 63,2% больных имели указание на различную патологию шейки матки, по поводу которой им было проведено разнообразное лечение, причем деструктивное лечение получало 43,1% пациенток. Наибольшее количество вмешательств на шейке матки перенесли пациентки перименопаузального периода, а также больные репродуктивного возраста старше 30 лет (83,1% и 50,5% соответственно). Именно неадекватно проведенная консервативная либо деструктивная терапия, является причиной персистирования ВПЧ-поражений шейки матки (Бебнева Т.Н., 2000). Нами отмечен также высокий инфекционный индекс среди пациенток всех возрастных групп (67,9% больных имели в анамнезе различные инфекционные заболевания). 23,3% женщин из 3 групп имели различные гинекологические заболевания, среди которых преобладали воспалительные заболевания половых органов в репродуктивном периоде (22,7%), нарушение менструального цикла в подростковом возрасте (10,3%). Для пациенток периода перименопаузы были характерны чаще опухолевые заболевания женских половых органов (27,7%). При изучении акушерского анамнеза нами выявлено, что среднее количество родов на 1 больную репродуктивного и перименопаузального периода составило 1,25+0,3, что не отличается от средних статистических данных (Наумкина Т.Н., 2004). При изучении контрацептивного анамнеза, установлено, что 59,4% пациенток из всех групп не пользовались барьерными методами контрацепции. Так, среди подростков не применяли барьерную контрацепцию 89,1%, среди больных репродуктивного периода 72%, а в перименопаузе не использовали никакие методы 34% больных. Наши данные, практически, не отличаются от литературных, в которых утверждается, что риск развития ВПЧ-поражений и ЦИН возрастает в 2 раза у тех пациенток, которые пренебрегают барьерными методами контрацепции (Прилепская В.Н., 2000). Таким образом, среди наших пациенток чаще инфицированы ВПЧ женщины репродуктивного возраста, курящие, не соблюдающие правила сексуальной гигиены и не применяющие барьерные методы контрацепции.

Диагностика ИППП. С целью верификации диагноза были проведены тесты на ИППП (методом полимеразной цепной реакции), бактериологическое и бактериоскопическое исследования, расширенная кольпос-копия, цитологическое исследование мазков-отпечатков с шейки матки и соскобов из цервикального канала, гистологическое исследование прицельно взятых биоптатов шейки матки, определение типа ВПЧ методом ПЦР, то есть были применены методы, предлагаемые современными авторами в качестве скрининговых для диагностики ВПЧ-поражений (Coutlee F., 1995).

В результате комплексного микробиологического обследования вагинального содержимого у пациенток с ВПЧ-поражением шейки матки были выявлены признаки нарушения микроэкологии, проявлявшиеся бактериальным вагинозом (26,4%), кандидозом (11,5%), неспецифическим вагинитом (32,2%). Причем, наиболее часто они встречались среди подростков и пациенток в перименопаузе по сравнению с группой репродуктивного возраста. Так среди подростков БВ имелся в 29,1%, а в перименопаузе в 27,7%, что значительно чаще, чем в репродуктивном периоде (17,1 %). Это объяснимо тем, что у подростков в силу юного возраста и большого количества физиологических эктопий процессы нарушения показателей влагалищного биотопа выражены более явно, а у пациенток перименопаузаль-ного возраста все изменения возникают на фоне атрофии слизистой связанной с гормональной недостаточностью.

Расширенная кольпоскопия. В литературных данных дискутируется вопрос о том, какие методы диагностики ВПЧ-поражений как субклинических проявлений ПВИ считать скрининговыми. У нас в стране и долгое время за рубежом скрининговыми методами диагностики патологических состояний шейки матки считались цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки (Минкина Г.Н. и соавт., 1999). Однако, по данным Европейского конгресса по цервикальной патологии и неоплазии (Париж, 2003 г.) предложен ряд программ, основным методом диагностики в которых признана расширенная кольпоскопия. Нами для выявления ВПЧ-поражений шейки матки как основной скрининговый метод применялась также расширенная кольпоскопия. Патогномоничным признаком, указывающим на ВПЧ-поражение шейки матки, является аномальная кольпос-копическая картина, выявленная у всех пациенток. До сих пор отсутствует единое мнение о характерных для различных типов вируса папилломы человека кольпоскопических картинах (Роговская СИ., 2003; Copp lesson М.Т., 1998). С нашей точки зрения, существует несомненная зависимость между типом вируса папилломы, вызывающим поражение шейки матки, и

наличием тех или иных кольпоскопических картин, а так же определенная разница в клинических данных различных возрастных контингентов больных.

Более явная зависимость результатов кольпоскопии от типа ВПЧ прослежена нами на достаточном клиническом материале (1543). С определенной долей уверенности, можно сказать, что для инфицирования шейки матки вирусом папилломы человека 16 типа характерно наличие атипического эпителия в виде мозаики (79,6% исследований). Пунктация ассоциирована с ВПЧ-поражением 18 (54%) и 16 типов (36%). Для инфицирования ВПЧ среднего онкологического риска, но с высоким потенциалом характерно было наличие УБЭ, немых ^негативных зон (43%). Менее явная тенденция прослеживалась при инфицировании шейки матки типами ВПЧ низкого онкологического риска, это могла быть и "нежная" мозаика (12%,) и явления тонкой лейкоплакии (7%), чаще остроконечные и плоские кондиломы (23%).

Нами проведен анализ особенностей кольпоскопических картин, характерных для ВПЧ-поражений шейки матки в различные возрастные периоды женщины. Для ВПЧ-поражений у пациенток подросткового возраста характерно наличие аномального кольпоскопического эпителия в сочетании с эктопией цилиндрического эпителия (64,2%). Как правило, имелись явления плоскоклеточной метаплазии, и аномальный эпителий располагался в зоне трансформации. Характерным было отсутствие распространенных по площади участков поражения (III и IV степени). Это обусловлено тем, что развитие плоскоклеточных инт-раэпителиальных поражений большой площади возникает за длительный промежуток времени, а ВПЧ-анамнез у подростков был относительно коротким, что не противоречит данным некоторых ученых (Zurhausen К, 1994).

У больных в репродуктивном возрасте наблюдались кольпоскопичес-кие признаки аномального эпителия как в зоне плоскоклеточной метаплазии (23,6%), так и вне ее (76,4%). В этой возрастной группе выявлялись распространенные по площади патологические процессы (23,1%), но число их было незначительным. Основываясь на данных С.И.Роговской (2002 г.) о высокой апоптотической активности в этом возрасте, даже при ВПЧ-инфицировании вирусами высокого онкологического риска, в нашем исследовании всего у 17,8% пациенток репродуктивного возраста имелись признаки лейкоплакии.

Для женщин в период перименопаузы характерны следующие особенности кольпоскопической картины:

• большое количество по сравнению с молодыми пациентками распространенных поражений шейки матки (40,5%);

• аномальный кольпоскопический эпителий не только в виде мозаики и пунктации, но и в виде возвышающейся лейкоплакии, которая ассоциировалась с ВПЧ-поражениями типами вируса высокого онкологического риска (17,8%), расположение многослойного плоского эпителия рядом с атрофичным эпителием шейки матки или на фоне его;

• преобладание кистозно-мышечной гиперплазии шейки матки в сочетании с атипическими кольпоскопическими картинами (65,7%).

Таким образом, ВПЧ-поражения шейки матки имеют как возрастные особенности, так и различия кольпоскопической картины в зависимости от типа вируса папилломы человека, что является важным для практического здравоохранение и позволяет сделать расширенную кольпоскопию методом выбора для скрининговой диагностики патологических состояний шейки матки и плоскоклеточных интраэпителиальных поражений, в частности.

Цитологическое исследование. Отказ многих авторов от цитологического исследования при ВПЧ-поражениях шейки матки ввиду его низкой информативности является несколько преждевременным, что совпадает с мнением В.Н. Прилепской (1999).

Нами получены данные о том, что имеются некоторые количественные показатели, на основании которых можно косвенно судить о наличии и тяжести процесса, а также предположить возможность малигнизации. В нашем исследовании достоверные признаки ВПЧ-поражений шейки матки у подростков имелись в 27,6% случаев, в репродуктивном возрасте - у 23,6%, в перименопаузальном возрасте - у 24,7% больных. Однако выявлены некоторые специфические особенности, характерные для цитомор-фологической картины у пациенток различного возраста. При интерпретации цитологических заключений по системе Бетесда Н-ПИП (плоско -клеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести) имели 28,2% подростков, 49,3% пациенток в репродуктивном периоде и 30,7% в перименопаузе (р<0,05). В-ПИП (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени тяжести)-заключения имели 17,1% подростков, 21,3% пациенток репродуктивного периода и 20,7% в перименопаузе. При количественном определении числа койлоцитов у подростков оно составило 31,5+0,2 клеток, причем при инфицировании шейки матки вирусом папилломы человека высокого онкологического риска имелось их достоверное снижение 12,8+0,4 клеток (р<0,05). Нами выявлена и определенная тенденция к снижению количества койлоцитов, в зависимости от

возраста пациенток. Так, наименьшее число койлоцитов в цитологических мазках имелось у пациенток в перименопаузальном периоде (21,5+0,2 клеток) (р<0,05), а наибольшее- в подростковом возрасте. Наблюдаемая нами тенденция подтверждает мнение некоторых отечественных и зарубежных авторов о том, что уменьшение количества морфологических маркеров ВПЧ снижается в зависимости от развития цервикальных интраэпи-телиальных неоплазий. А, по нашим данным, еще и находится в противоположной зависимости от длительности заболевания и онкогенного потенциала вируса папилломы человека (Никулин Н.К., 1999; Бебнева Т.Н., 2000).

Патоморфологическое исследование. За последнее десятилетие определены многие патоморфологические критерии ВПЧ-поражений как субклинической формы папилломавирусной инфекции. Некоторыми из них являются: неравномерное утолщение многослойного плоского эпителия; утолщение базального и парабазального слоев МПЭ (многослойный плоский эпителий) за счет увеличения количества слоев клеток; акантоз, который характеризуется Н.А. Краевским (1987), как глубокое проникновение в строму тяжей соединительной ткани с формированием сосочков с центрально-расположенными капиллярами; появление скоплений в промежуточном слое одно- и двуядерных клеток с койлоцитоатипией, утратой полярности элементов различных слоев МПЭ. Все эти признаки ВПЧ-поражения многослойного плоского эпителия выявлялись у наших больных. При изучении возрастных аспектов морфологической картины ВПЧ-поражениий была выявлена их взаимосвязь с инфицированием шейки вирусами папилломы человека различного типа.

Для пациенток подросткового периода характерно сочетание морфологических маркеров ВПЧ и нормального призматического эпителия, что объяснимо высоким процентом эктопий у подростков. Чаще у подростков по сравнению с пациентками репродуктивного и перименопау-зального периодов встречались остроконечные кондиломы и плоские папилломы (18,3%) (р<0,05). Количество акантозов, паракератозов и гиперкератозов при морфологическом исследовании, достоверно не отличалось (33,6% - в группе подростков, 32,9% - репродуктивный период и 39,6% - перименопауза) (р>0,05). Учитывая больший по сравнению с молодыми пациентками процент распространенных по площади ВПЧ-поражений у женщин в перименопаузе, мы провели анализ патоморфо-логических заключений у этих больных. Так, в 43,7% описаний биопта-тов из распространенных (ГГГ-ГУ ст.) поражений имелись признаки ви-

русного поражения в виде койлоцитоатипии, в 22,6% преобладал акан-тоз, в 12,1% кератоз, случаев ЦИН нами выявлено не было. Наибольшего интереса, по нашему мнению, заслуживает сопоставление морфологических характеристик ВПЧ-поражений и типа вируса папилломы человека.

Для инфицирования шейки матки ВПЧ 6 и 11 типами морфологически характерны разнообразные картины (призматический эпителий -7,4%, папилломатоз -12%, кератоз - 6,1%,), но в подавляющем большинстве случаев - койлоцитоз. Важно отметить, что ни в одном случае нами не выявлено признаков ЦИН различной степени тяжести. При инфицировании шейки матки вирусом папилломы человека 16 типа основным морфологическим диагнозом был акантоз (45,6%), гиперкератоз (27%), кератоз (у пациенток в перименопаузе 44,2%), реже встречался папилло-матоз. Важно отметить, что большинство диагнозов ЦИН различной степени тяжести ассоциировалось с ВПЧ 16 типа (64,2%). Так, цервикаль-ные интраэпителиальные поражения тяжелой степени отмечались у 85,2 % пациенток инфицированных вирусом папилломы человека 16 типа, средней степени тяжести в 72,4%. Для ВПЧ-поражения шейки матки ассоциированных с 18 типом, были характерны признаки гиперкератоза и паракератоза (37,1%), акантоз встречался значительно реже (12%), а признаки ЦИН различной степени тяжести определялись в 5,1%, в остальных случаях выявлены явления паракератоза, папилломатоза и койлоци-тоза.

В литературе дискутируется вопрос об относительном онкологическом потенциале ВПЧ среднего онкологического риска. Некоторые исследователи считают нецелесообразным определение вируса папилломы 31 и 33 типов (Аполихина И.А., 1999). Мы, опираясь на полученные нами результаты, считаем это не совсем корректным. По нашим данным, при поражении шейки матки вирусами среднего онкологического риска выявлены морфологические маркеры папилломатоза (21,4%), койлоцитоза (68,3%), гиперкератоза (23,5%), паракератоза (15,4%) и ЦИН I степени (9,7%). Именно поэтому необходимость определения ВПЧ среднего онкологического риска с высоким потенциалом является актуальной ввиду их потенциальной возможности малигнизировать-ся. (Segers К., 1995).

Молекулярно-биологическое исследование. Как видно из сравнительных данных кольпоскопического и морфологического исследований, наибольшее количество больных подвержено инфицированию вирусом папилломы человека высокого онкологического риска (68,4%), что аналогично

данным ряда зарубежных авторов, утверждающих, что 72% больных с ПВИ различной формы (клиническая, субклиническая и латентная) инфицировано вирусами высокого онкологического риска (Kuhn L., Denny L., 2000). Так, вопреки нашим ожиданиям, у 77,2% подростков нами выявлены 16 и/или 18 типы вируса папилломы человека Это обусловлено критериями отбора для нашего исследования и методом скрининга (кольпоскопичес-кое исследование), при котором нами выявлялись признаки аномального эпителия, с определением вирусной природы заболевания, что подтверждает значимость для практического здравоохранения расширенной коль-поскопии, что совпадает с данными С.И.Роговской (2003). Ожидаемыми оказались и результаты молекулярно-биологических исследований в репродуктивном и перименопаузальном периоде, в этом возрасте инфицировано ВПЧ высокого онкологического риска 77,2 и 71,5% больных. Относительно большой процент (54 %) по сравнению с данными литературы, ВПЧ среднего онкологического риска подтвердил наше предположение о наличие специфических клинических признаков для поражения шейки матки этим типом вируса.

Иммунологическое исследование. Общеизвестным является тот факт, что при ПВИ и при ВПЧ-поражениях шейки матки, в частности, происходит нарушение системы специфической защиты организма за счет подавления деятельности, как иммунокомпетентных клеток, так и биологически активных веществ.

Мы провели анализ состояния иммунной системы у пациенток с ВПЧ-поражением шейки матки в зависимости от возраста и клинической картины. В отечественной и зарубежной литературе имеются данные о состоянии иммунной системы у пациенток с папилломавирусными поражениями шейки матки (Роговская СИ., 2003; Hatch K.D., 1995). Показано снижение всех показателей как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. Это выражается в снижении числа Т-лимфоцитов, дисбалансе субпопуляций Т-хелперов и Т-супрессоров, снижении показателей иммуноглобулинов, а также в уменьшении показателей местного иммунитета, выражающееся в уменьшении секреторных иммуноглобулинов в церви-кальном секрете

Нами проводилось определение показателей системного иммунитета у пациенток различного возраста. При определении иммунокомпетентных клеток в сыворотке крови больных в различные возрастные периоды достоверных отличий выявлено не было. Так число Т-лимфоцитов в среднем составляло 54,3+0,1, Т-хелперов - 49,3+0,2,% Т-супрессоров - 6,9+0,3%, ЦИК - 3,2+0,1, что было значительно ниже среднестатистической нормы

(р<0,05) В гуморальном звене иммунитета данные по возрастным группам достоверно не отличались, а отклонения от нормы имелись только в показателях содержания иммуноглобулинов. Полученные данные не отличаются отданных ряда авторов (Сапрыкина О. А., 1994; Аполихина И. А., 1999;Prassad C.D., 1995).

Наибольшее значение в устойчивости клеточных мембран к внедрению инфекционного агента имеет местная защита организма, выражающаяся в системе взаимодействия местных иммуноглобулинов, цитокинов и иммунокомпетентных клеток. По данным ряда авторов (Роговская СИ., 2003; Kokawa К., 1999), наблюдается явная тенденция к уменьшению содержания секреторных иммуноглобулинов в содержимом цервикального канала. Мы проводили исследования содержания секреторного иммуноглобулина А в содержимом цервикального канала. Достоверных отличий в показателях по возрастам пациенток отмечено не было, но средние данные достоверно были ниже показателей нормы (0,67+001 ммоль/мл) (р<0,05).

Мы попытались определить особенности иммунологических сдвигов в зависимости от инфицирования различными типами вируса папилломы человека и от клинической картины.

Наибольший сдвиг в показателях системного и местного иммунитета выявлен при поражениях шейки матки, вызванных типами ВПЧ высокого онкологического риска во всех группах пациенток, так количество Т-кле-ток, Т-хелперов и Т-супрессоров было 51,3+0,7; 46,2+0,5; 6,1+0,3%, соответственно (р<0,05), а содержание секреторного иммуноглобулина А 0,61+0,01 ммоль/мл. Те же показатели при инфицировании вирусами среднего онкологического риска достоверно не отличались от данных ВПЧ 16 и 18 типов (50,2+0,1; 47,1+0,2; 6,0+0,9 и 0,62 ммоль\мл), соответственно. Это подтверждает наше мнение, что ВПЧ среднего онкологического риска имеет определенный онкологический потенциал и поэтому необходимость включения в скрининговые программы обследования на ВПЧ 31 и 33 типа является несомненным. Наше мнение совпадает с мнением некоторых зарубежных авторов (Gross G.E.,1997).

При изучении содержания сывороточных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО), нами не выявлено достоверных отличий между показателями цитоки-нов в сыворотке крови больных из трех групп, однако достоверно отличались результаты в зависимости от онкологического потенциала вируса. Так содержание ИЛ-1 в сыворотке и супернатанте при инфицировании шейки матки ВПЧ 16/18 типов было 2256,9+ 132,7 пкмоль/мл, а 6/11 типов 963,6+76,1 пкмоль/мл (р<0,05). Содержание фактора некро-

за опухоли в сыворотке крови больных с ВПЧ-поражением ассоциированным с высоким онкопотенциалом вируса было в среднем 871,11+19,7 пкмоль/мл, а с низким потенциалом 698,78+45,6 пкмоль\мл. То есть достоверное увеличение секреторных цитокинов, по сравнению с показателями нормы, имеется у пациенток с ВПЧ-пораженим вирусами 16,18,31 и 33 типов.

ВПЧ и ЦИН. В отечественной и зарубежной литературе последних лет ведется широкая дискуссия о том, чем же является ПВИ для развития дисплазии шейки матки: либо это конечный результат существования и развития ВПЧ-поражения, либо это параллельные процессы. Еще в 1994 году Dinsmore M.J. предложил рассматривать ЦИН как ВПЧ-ассоциированныс заболевания. Поэтому при изучении особенностей течения ВПЧ-поражений шейки матки мы расцениваем эту патологию как предраковые состояния. Имеется несколько критериев вы-являемости и оценки ЦИН. Одним из них является цитологический. Учитывая отсутствие единого мнения о классификации этого патологического процесса, мы провели оценку цитологических критериев по нескольким из них. Так с учетом классификации ЦИН в нашем исследовании признаки дисплазии имелись у 22,2% подростков с ВПЧ-пора-жением, у 14,5 % репродуктивного возраста и у 48,5% пациенток в пе-рименопаузе. По классификации Бетесда В-ПИП отмечалась у 23% подростков, 21,1% больных репродуктивного возраста и у 31,7% пациенток в перименопаузе. При оценке морфологических данных у 30,5% подростков, у 53% больных репродуктивного периода и у 43,6% женщин в перименопаузе выявлена цервикальная интраэпителиальная нео-плазия различной степени тяжести (р<0,05). Наши данные несколько отличались от литературных, что обусловлено методами отбора пациентов (Jimenes J.J., 2003).

Учитывая вирусный характер данной патологии, в 58,9% ЦИН I ассоциировалась с ВПЧ 16 или 18 типов, ЦИН II - в 72,4%, а при ЦИН III - в 85,2% определялись типы вируса папилломы человека высокого онкологического риска (р<0,05). При кольпоскопическом исследовании для ЦИН различной степени тяжести характерным было наличие атипического эпителия в виде мозаики, пунктации, лейкоплакии, реже уксусно-белого эпителия и немых йод негативных зон.

□ Подростки □ Репродуктивный период Ш Климактерический период

Рис. 1 ЧастотаЦИНвзависимости от возраста пациенток.

Наиболее глубокими были изменения в системе местного и системного иммунитета у больных с ЦИН по сравнению с ВПЧ-поражением без дисплазии, причем, чем выше была тяжесть ЦИН, тем более угнетены иммунологические показатели. Отличались по степеням тяжести только показатели местного иммунитета, при определении секреторного в цервикальном секрете (ЦИН Г - 0,75; ЦИН II - 0,71; ЦИН ГГГ - 0,69 ммоль\мл).

Таким образом, нами установлено, что ЦИН различной степени тяжести является ВПЧ-ассоциированным заболеванием, вызываемым вирусом папилломы человека высокого и среднего онкологического риска. Кольпоско-пическими маркерами его являются мозаика, пунктация, лейкоплакия, реже НИЗ (немые йод-негативные зоны) и УБЭ (уксусно-белый эпителий). Данные кольпоскопических, морфологических особенностей ЦИН представлены на схеме.

Схема 1.

Клинико-морфо-иммунологические особенности ЦИН.

Кольпоскопия Цитология Морфология Тип ВПЧ

ЦИН I УБЭ, немые йод-негативные зоны ПАП-Н, ПАП-Ш Н-ПИП койло-цитоз ЦИН I, акантоз, гиперкератоз 31+6,33+6,16,1 8,33+6

ЦИН ш Мозаика, пунк-тация, лейкоплакия ПАП-111, В-ПИП, койлодитоз, дис-кариоз, голые ядра ЦИНИ, резко выраженный акантоз, гиперкератоз 16,18,33,33+6,3 3+11

ЦИН III Грубая мозаика, грубая пункта-ция, глыбчатая лейкоплакия ПАП-Ш, В-ПИП, дискариоз ЦИНШ, атипия клеток на толщину всего слоя МПЭ 16,18,31

При развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии имеется угнетение различных звеньев иммунитета, причем, более выраженное, чем при ВПЧ-поражениях. ЦИН имеют также клинические особенности в зависимости от возраста пациенток, что не противоречит данным некоторых исследователей (Delighsch Ь., 2003).

ВПЧ в реализации репродуктивной функции. Кроме высокого онкологического потенциала, ВПЧ-поражения шейки матки имеют значение для реализации репродуктивной функции (Кондратенко Н.Н., 2003). Нами проведено обследование с дальнейшим лечением 37 пациенток инфицированных ВПЧ, с бесплодием неясного генеза и проведен сравнительный анализ эффективности лечения с группой пациенток (37 женщин) без ВПЧ-поражений шейки матки. Все 74 пациентки были обследованы по тестам функциональной диагностики. У них была подтверждена проходимость маточных труб, были исключены эндокринные и иммунологические факторы бесплодия. Мужья у всех пациенток были фертильны (данные спер-мограммы в норме). Основным критерием, подтверждающим влияние ВПЧ на фертильность пациенток, являлись посткоитальные тесты и количественное содержание секреторного иммуноглобулина А в цервикальном секрете. У бесплодных пациенток с ВПЧ-поражением имелось достоверное, по сравнению с пациентками без патологии шейки матки, снижение секреторного иммуноглобулина А (0,69+0,01 ммоль\мл и 1,76+0,1 ммоль\мл соответственно) (р<0,05). При анализе посткоитальных тестов нами отмечено значительное, по сравнению с пациентками без ВПЧ-поражений, снижение подвижности сперматозоидов как в цервикальном канале, так и заднем своде влагалища. Так, до лечения в цервикальном канале отсутствовала подвижность сперматозоидов у 81% пациенток с ВПЧ-поражением, а в заднем своде у 72, 5%. (р<0,05). Основными типами вируса, ассоциированными с нарушением фертильности, являлись 16, 18 и 31 типы (54%, 27,1%, 10,8% соответственно).

Кольпоскопические, цитологические и морфологические маркеры не отличались от таковых у пациенток, не страдающих бесплодием, в группе больных репродуктивного периода. Всем 37 больным с подтвержденными ВПЧ поражениями шейки матки проводилось деструктивное лечение с применением СО2-лазерной вапоризации и локальной цитокинотерапии.

Эффективность терапии ВПЧ-поражений шейки матки составила 81,2%. При повторном проведении посткоитальных тестов нами выявлено, что восстановилась подвижность сперматозоидов в цервикальном секрете у 54% пациенток, а в заднем своде влагалища у 64,8% больных (р<0,05).

Таблица 2.

Показатели посткоитального теста у пациенток с ВПЧ-поражением до

и после лечения.

До лече- До лече- После ле- После ле-

ния абс. ния % чения абс. чения %

Активная подвиж- 0 0 20 54,0

ность

Позитивная подвиж- 0 0 10 27,0

ность

Качание 7 19,0* 3 8,1*

Отсутствие подвиж- 30 81,0* 1 2,7*

ности

Примечание *достоверностьразличийр<0,05

Таким образом, нами сделан вывод о высокой этиологической значимости вируса папилломы человека в формировании шеечного фактора женского бесплодия и о необходимости обязательного деструктивного лечения с назначением местных или системных иммунокорректоров. При дальнейшем наблюдении за этими пациентками через 6 месяцев забеременело 3 пациентки, через 9 месяцев 2 и через 1 год 3 больных. То есть результаты эффективности лечения бесплодия у данной группы больных составили 21 %.

Терапия ВПЧ-поражений. Учитывая широкую дискуссию в литературе по поводу необходимости проведения деструктивного лечения пациенткам с различными клиническими формами ПВИ, мы сочли целесообразным наблюдение за пациентками подросткового возраста с ВПЧ-по-ражниями в течение 1 года. Из 117 сексуально-активных подростков в процессе наблюдения за 12 месяцев спонтанный регресс ВПЧ-поражения наблюдался у 2 больных, он выражался в уменьшении площади аномального эпителия. У 7 больных при повторном обследовании на ДНК ВПЧ результат был отрицательным, хотя и сохранялась аномальная кольпоскопи-ческая картина. Поэтому нами сделан вывод, что спонтанный регресс ВПЧ-поражений шейки матки имел место всего у 1,7% больных. Это отличается отданных некоторых авторов (Минкина Г.Н.,1999), утверждающих, что спонтанный регресс ПВИ происходит в 45% случаев. Таким образом, подход к ведению подростков с ВПЧ-поражением шейки матки должен быть дифференцированным, а практика радикального лечения не является адекватной. Поэтому мы считаем, что терапии ВПЧ-поражений у подростков должны подвергаться случаи наличия аномального кольпоскопического эпителия, обусловленного инфицированием ВПЧ высокого и среднего он-

кологического риска, либо низкого онкориска при наличии сопутствующей дисплазии шейки матки и существовании его более 12 месяцев. Таких подростков оказалось в нашем исследовании 100. То есть процент исключения составил 14,5%, однако это обусловлено по нашему мнению критериями отбора больных (исключительно клинические и субклинические формы ПВИ, которые регрессируют спонтанно значительно реже).

Во II группе (пациентки репродуктивного возраста) деструктивному лечению подлежало 307 пациенток, однако в исследование были включены только 295.12 больных выпали из-под наблюдения по различным причинами (беременность, смена места жительства и т.д.). В этой группе проведение деструктивного лечения больным репродуктивного возраста мы считали необходимым при наличии атипической кольпоскопической картины с морфологически подтвержденным диагнозом ВПЧ-поражение шейки матки, при инфицировании любыми типами вируса папилломы человека, а также длительно существующие более 1 года ВПЧ-поражения шейки матки без наличия атипического эпителия. Для 101 пациентки в перименопаузальном периоде из III группы показанием для лазерной деструкции было наличие любого аномального эпителия и патологических изменений шейки матки в ассоциации с вирусом папилломы человека любого типа, таких было 101 пациентка.

Всем 496 больным из 3 групп (100 подростков. 295-репродуктивный период и 101 пациентка в перименопаузе) на 5-й день менструального цикла проведена лазерная вапоризация на аппарате "Скальпель-3". Выходная мощность-10-16 Вт и глубина деструкции до 0,7 см. После деструктивного лечения 255 пациенткам (основная подгруппа) местно назначался комплекс естественных цитокинов: у 61 пациентки в виде комплекса эндогенных цитокинов, представлявшего собой супернатант аутологической культуры лимфоцитов стимулированных фетогеммагглбтинином. Для 194 пациентки (основная подгруппа) терапия предусматривала применение комплекса ксеногенных цитокинов (препарат Суперлимф-свечи, дозировка 20 мг). Известно, что Суперлимф обладает выраженным противовирусным действием, так как цитокины - это растворимые медиаторы, играющие решающую роль в индукции, поддержании и прекращении иммунных реакций. Это молекулы, секретируемые различными иммунокомпе-тентными клетками, они регулируют активацию, развитие и функциональную активность клеточных компонентов иммунной системы. Биологический эффект комплекса цитокинов разнообразен и обусловлен входящими в его состав интерлейкинами, но в совокупности КЕЦ вызывает стимуляцию Т - и В-лимфоцитов, макрофагов, повышает выработку иммуногло-

булинов, стимулирует программированную гибель клетки (апоптоз), оказывает противобактериологическое и противовирусное воздействие. Именно поэтому мы и выбрали КЕЦ в качестве дополнительного комплексного препарата для лечения ВПЧ-поражений шейки матки. 141 пациентка (контрольная подгруппа) местно получали в качестве "плацебо" среду 199, используемую в иммунологии для приготовления комплекса эндогенных цитокинов. Группа контроля была сформирована по принципу случайного подбора. Кроме выраженного иммуностимулирующего и иммунокорре-гирующего воздействия, Л.Т.Ковальчук (1997) описан и хороший репара-тивный эффект комплекса цитокинов. По течению репаративных процессов, особенностям послеоперационного периода, эффективности лечения, достоверных отличий в возрастных группах больных нами выявлено не было (р>0,05).

При изучении течения репаративных процессов на шейке матки при проведении цитологического исследования мазков отпечатков с поверхности раны нами выявлены некоторые особенности: менее выраженная лейкоцитарная инфильтрация, выраженная макрофагальная реакция, обеспечивающая ход раневого процесса по типу асептического, продуктивного воспаления. Анализируя сравнительные особенности течения репара-тивного процесса послелазерной раны с местным применением КЕЦ, мы отметили ускорение процессов репарации по сравнению с контрольной группой. Контроль за течением репаративных процессов проводился путем клинического наблюдения, кольпоскопического исследования, цитологического исследования мазков с раневой поверхности на 5, 10, 15-е сутки, через 1 месяц после лазерной деструкции и через 6 месяцев с целью выявления рецидива.

На 5 сутки наблюдения в основной подгруппе отмечено раннее отторжение струпа, раннее начало активной краевой эпителизации раны, менее выраженная лейкоцитарная инфильтрация, более активная макро-фагальная реакция в послелазерной ране (15,1+0,1 клеток). Мы наблюдали фазу регенерации в периоде созревания грануляционной ткани и начальной эпителизации. В контрольной подгруппе в это время отторжение струпа только начиналось у большинства пациенток, струп был полностью цел, отмечались выраженная лейкоцитарная инфильтрация, слабая макрофагальная реакция (3,7+0,3 клеток), выраженные воспалительные изменения. В целом наблюдалась только фаза альтерации тканей в периоде некролиза. Полученные нами данные о течении репаративных процессов в послелазерных ранах не отличались от данных ряда авторов (Иско-ростинская О.А., 2003).

На 10 сутки в основной подгруппе наблюдалось резкое уменьшение воспалительных явлений, почти полная эпителизация раневого дефекта незрелым метапластическим эпителием, незначительная лейкоцитарная инфильтрация. Т.е. к этому времени в основной подгруппе отмечалась почти полная эпителизация раневого дефекта. Тогда как в контрольной подгруппе имелись признаки выраженного воспаления в окружающих рану тканях, рана представляла собой истинную эрозию с элементами начальной эпителизации. Цитологически отмечались нарастание лейкоцитарной инфильтрации, значительно более выраженной, чем в основной подгруппе, умеренно выраженная макрофагальная реакция (1,4+0,09 клеток в после-лазерной ране). Т.е. к этому времени в контрольной подгруппе наблюдалась фаза регенерации в периоде созревания и образования грануляционной ткани и начальной эпителизации.

На 15-е сутки эпителизация завершилась у 65,4% пациенток, получавших местно КЕЦ, тогда как в контрольной подгруппе к этому времени мы наблюдали лишь фазу регенерации в периоде созревания грануляционной ткани и дальнейшей эпителизации. Цитологически отмечалось большее по сравнению с контрольной подгруппой количество фибробластов (3,4+0.2 и 2,7+0.2 клеток соответственно). Таким образом, назначение КЕЦ после лазерной деструкции способствовало более активной макрофагаль-ной реакции, привлечению в область поражения большего числа клеточных элементов, их активной пролиферации. Фибробласты обеспечивали более интенсивный синтез и раннее включение коллагена, что ускорило созревание грануляционной ткани и эпителизацию раны. Улучшалась местная микроциркуляция, создавая дополнительные благоприятные условия для течения раневого процесса. При этом изменений морфологии клеточных элементов цитологами выявлено не было.

Особое внимание уделялось клинической эффективности лечения. Многими авторами проводится оценка эффективности только на основании одного исследования (цитологического, морфологического, молеку-лярно-биологического) (Минкина Г.Н., 1999). Однако, так как мы в своем исследовании считали скрининговым методом расширенную кольпоско-пию в совокупности с другими методами диагностики, то оценка эффективности терапии проводилась по следующим клиническим критериям: нормализация кольпоскопической картины, характеризовавшееся исчезновением признаков аномального эпителия на шейке матки. Таковыми являлись: отсутствие морфологических маркеров ВПЧ-поражения (кой-лоцитов, дискератоцитов, ЦИН различной степени тяжести); отрицательные тесты на ПВИ при проведении ПЦР тестирования. Таким образом,

нами определены: кольпоскопическое выздоровление, морфологическое выздоровление и вирусологическое выздоровление. Учитывая одинаковую методику терапии среди пациенток основной подгруппы (СО2-лазерная вапоризация и КЕЦ), данные кольпоскопической эффективности по возрастным группам достоверно не отличались и в среднем составила 89,5%, а в контрольной группе - 74,7% (р<0,05).

Таблица 3.

Эффективность лечения по данным кольпоскопии.

Основная подгруппа (лазерная деструкция +КЕЦ) абс. % Контрольная подгруппа (лазерная деструкция) абс. %

I группа п=100 63 90* 22 73,3*

II группа п=295 188 89,5* 63 74,1*

Шгруппа п=101 66 88,0* 20 76,9*

Всего 317 107

Примечание: *р<0,05

Морфологическая эффективность была несколько выше, хотя по возрастным группам не отличалась, и составила 91,1% - в основной подгруппе и 78,5% - в контрольной. Самая низкая эффективность терапии определялась при повторном определении ВПЧ методом полимеразной цепной реакции и составила 76,5% в основной подгруппе и 60,4% - в контрольной. То есть у 29,1% пациенток наблюдались признаки перехода субклинической формы папилломавирусной инфекции в латентную. В нашем исследовании, кроме эффективного и неэффективного лечения оценивались и критерии кольпоскопического и морфологического улучшения. Для кольпос-копического улучшения были характерны уменьшение площади распространенности процесса и изменение прогностически неблагоприятного аномального эпителия на благоприятный (мозаики на УБЭ или НИЗ). Так, учитывая отсутствие распространенных процессов в подростковом возрасте и малое их количество в репродуктивном, кольпоскопическое улучшение имелось у 3,7% пациенток, а в перименопаузальном периоде только у 0,75% больных, что связано с уменьшением площади распространенности поражения. При оценке эффективности терапии в зависимости от инфицирования различными типами вируса папилломы человека, наибольшая она была у пациенток, инфицированных вирусом папилломы низкого и среднего онкориска, исключение составляют длительно существующие распространенные процессы. Таким образом, проведенные нами иссле-

дования показали, что наиболее эффективным терапевтическим средством является СО2-лазерная деструкция с местным применением иммунокор-регирующей терапии в виде комплекса естественных цитокинов.

Обследование и лечение половых партнеров. По данным современной литературы, папилломавирусная инфекция рассматривается как одно из значимых сексуально-трансмиссивных заболеваний. Рядом отечественных и зарубежных исследователей отводится определенная роль половым партнерам в инфицировании ПВИ и развитии в дальнейшем ВПЧ-поражний шейки матки (Blakledge Б., 1998). Поэтому возникает вопрос о том, что неэффективность лечения или развитие рецидивов через 6 месяцев, возможно, связаны с реинфицированием. Для этого мы попытались провести обследование половых партнеров. С этой целью проводился осмотр врачом-урологом для выявления клинических проявлений и ПЦР-исследование мазка из уретры и с поверхности наружных половых органов. Обследование полового партнера проводилось одновременно с пациентками при выявлении у женщин ВПЧ-поражения шейки матки. Согласились на исследование 44,4% партнеров-подростков, 58,9% партнеров пациенток репродуктивного возраста и 61,3% партнеров больных в возрасте перименопаузы. По данным зарубежных исследователей, в среднем подлежат исследованию 56,6% мужчин-половых партнеров (Кеап Б., 2000)

При обследовании половых партнеров было выявлено, что клинические формы в виде остроконечных кондилом половых органов имелись у 36% партнеров сексуально-активных девушек подростков, у 11,2% пациентов репродуктивного возраста и у 8,1% партнеров пациенток в перименопаузе. То есть подавляющее большинство половых партнеров наших пациенток не имели клинических проявлений классической па-пилломавирусной инфекции, а малое число клинических форм у партнеров пациенток в перименопаузальном периоде, возможно, было связано с уменьшением сексуальной активности и ростом сексуальной культуры, эти данные практически не противоречат литературным (Rigo М.У, 2003).

Нами проведен анализ ДНК-носительства ВПЧ половых партнеров. Так, положительными на ДНК ВПЧ типов 6,11,16,18,31,33 были 48,1% подростков, 30,4% партнеров пациенток репродуктивного периода и 27,7% партнеров женщин в перименопаузе (р<0,05). Важным, по нашему мнению, является факт совпадения типа вируса папилломы человека у женщины и ее полового партнера, в нашем исследовании этот процент составил 82,5%

в 11 1е 1а ¿г Л?

□ 1 группа □ 2 группа БЗ группа

Рис.2. Распределение типов вирусау поповых партнеров пациенток с ВПЧ-пораженияии.

Таким образом, в нашем исследовании положительными на ДНК ВПЧ в среднем по возрастным группам являлись 47,5% партнеров, что сопоставимо с данными зарубежной литературы. Но, безусловно, что при тотальном обследовании половых партнеров женщин с ВПЧ-поражениями количество инфицированных мужчин может быть значительно больше. Представляется целесообразным лечение всех субклинических форм ВПЧ-инфекции у половых партнеров. В зависимости от формы это были либо химическая коагуляция препаратом «Солкодерм», либо радиохирургическое иссечение и фульгурация поражений, с местным применением противовирусных средств: Панавир-гель, раствор "Суперлимф", рекомбинант-ный интерферон. В случае ВПЧ-носительства и отсутствия его клинических проявлений рекомендовали проведение системной противовирусной терапии препаратом Панавир в виде внутривенных инъекций 0,004% раствора 5,0 мл в количестве 5 раз с перерывом 24-72 часа. При проведении повторного тестирования на ДНК ВПЧ из 143 больных отрицательный анализ имелся у 51 человека (35,6%). Для лечения латентно-текущей ПВИ, этот результат можно считать удовлетворительным.

Наблюдение за пациентками и их половыми партнерами осуществлялось в течение 1 года. При анализе развития рецидивов нами отмечено, что рецидивировал патологический процесс в течение 1 года у 5,9% подростков, в том числе у 1,7%, чьи партнеры получили профилактическое

лечение и 4,2% из которых партнеры не обследовались или не получали терапии. Среди пациенток репродуктивного возраста рецидив выявлен в 9,5% пациенток, в том числе у 2,3%, партнеры которых после обследования и лечения были отрицательны на ДНК ВПЧ, и у 7,4%, чьи партнеры не обследованы или не получали лечения. Среди больных в перименопаузе рецидив заболевания наблюдался в 8% случаев, и это было связано с распространенными по площади процессами. В целом, обследование половых партнеров пациенток с ВПЧ-поражением шейки матки должно являться неотъемлемой частью лечебно-диагностического алгоритма ведения больных с ВПЧ-поражением шейки матки, что позволяет снизить риск реин-фицирования больных по нашим данным почти в 2 раза.

Таким образом, папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста, являются часто встречающимся сексуально трансмиссивным заболеванием, имеющим возрастные особенности. Клиническая картина и течение патологического процесса зависит и от возраста пациентки и от типа вируса, которым она инфицирована. Наиболее неблагоприятными являются случаи ВПЧ-поражения ассоциированные с высокоонкогенными типами вируса у подростков и пациенток в периме-нопаузе ввиду возможной малигнизации. Терапия поражений шейки матки вирусом папилломы человека должна быть комплексной и дифференцированной с обязательным обследованием и санацией половых партнеров.

ВЫВОДЫ

1. Частота ВПЧ-поражений шейки матки среди сексуально-активных подростков составляет 4,8 на 1000, среди пациенток репродуктивного возраста - 2,8 на 1000, а среди больных перименопаузального периода -1,1 на 1000.

2. Кольпоскопическими признаками ВПЧ-поражения шейки матки высокоонкогенного типами у подростков являются: мозаика и пунктация в сочетании с эктопией цилиндрического эпителия; низкого онкотипа- немые йод-негативные зоны и уксусно-белый эпителий. Кольпоскопически-ми маркерами ВПЧ-поражения при инфицировании ВПЧ 16 и 18 типов для пациенток в репродуктивном периоде и перименопаузе - являются мозаика, пунктация и лейкоплакия, уксусно-белый эпителий и немые йод-негативные зоны при инфицировании 31,33,6, 11 типом вируса.

3. Распространенные ВПЧ-поражения шейки матки, как правило, ассоциированы с вирусом папилломы человека низкого онкогенного риска и

характерны для пациенток репродуктивного и перименопаузального возраста, что обусловлено длительностью ПВИ.

4. Цитологическим признаком ВПЧ-поражений шейки матки у женщин любого возраста является койлоцитоз, количество койлоцитов уменьшается в зависимости от возраста пациенток и тяжести процесса. Наибольшее количество койлоцитов выявляется в подростковом возрасте и у пациенток инфицированных низкоонкогенными типами вируса.

5. Наиболее часто ВПЧ-поражение шейки матки ассоциировано с ЦИН легкой степени у подростков, с ЦИН средней степени у пациенток репродуктивного возраста и с ЦИН средней и тяжелой степени у женщин в пе-рименопаузе.

6. Морфологическими маркерами ВПЧ-поражений шейки матки являются акантоз и паракератоз в сочетании с цервикозом у подростков, с кератозом и ЦИН у пациенток в репродуктивном и перименопаузальном периодах.

7. ВПЧ-поражение шейки матки сочетается с кондиломатозом вульвы у подростков в форме остроконечных кондилом вульвы и промежности, в репродуктивном периоде - с вестибулярным папилломатозом и неоплази-ей вульвы, в перименопаузе поражения вульвы единичны.

8. Лечение ВПЧ-поражений шейки матки должно быть, дифференцированным, комплексным с применением СО2-лазерной вапоризации и комплекса естественных цитокинов, что позволяет повысить эффективность лечения с 74,7% до 89,5%.

9. Риском развития реинфицирования является ВПЧ-носительство у полового партнера, выявляемое среди партнеров подростков в 67%, в репродуктивном возрасте - в 45,5%, в перименопаузе - в 17,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ВПЧ-поражения шейки матки (остроконечные кондиломы плоские кондиломы, аномальный кольпоскопический эпителий) следует рассматривать как субклиническую форму папилломавирусной инфекции, которая подлежит выявлению, наблюдению и обязательному лечению ввиду высокого риска малигнизации.

2. Основным скрининговым методом диагностики ВПЧ-поражений следует считать расширенную кольпоскопию с последующим подтверждением вирусного генеза с помощью метода полимеразной цепной реакции.

3. Кольпоскопическими проявлениями ВПЧ-поражений, неблагоприятными в плане канцерогенеза, являются мозаика, пунктация, лейкоплакия, реже немые йод-негативные зоны и уксусно-белый эпителий.

4. Для определения тяжести процесса и выявления степени ЦИН необходимо проведение цитологического и патоморфологического исследования прицельно-взятого биоптата. Цитологическими признаками ВПЧ-поражений шейки матки являются койлоцитоатипия и признаки ЦИН раз -личной степени тяжести. Морфологическими критериями ВПЧ-пораже-ния вирусами высокого онкологического риска являются акантоз, параке-ратоз в подростковом возрасте и кератоз в сочетании с ЦИН- в репродуктивном и перименопаузальном.

5. Необходимо определение показателей системного (Т-клеточного звена) и местного иммунитета (секреторный иммуноглобулин А), для назначения адекватной иммунокоррекции.

6. Лечению с применением С02-лазерной вапоризации подлежат подростки с наличием аномальной кольпоскопической картины, существующей более 12 месяцев, ассоциированной с ВПЧ высокого и среднего онкологического риска или имеющие морфологические признаки ЦИН.

7. В репродуктивном возрасте комплексную терапию необходимо проводить при наличии атипической кольпоскопической картины с морфологически подтвержденным диагнозом ВПЧ-поражение шейки матки, при инфицировании любыми типами вируса папилломы человека, а также при длительно существующем ВПЧ-поражении шейки матки без наличия атипического кольпоскопического эпителия.

8. Для пациенток в перименопаузальном периоде показанием для лазерной деструкции является наличие любого аномального эпителия и патологических изменений шейки матки в ассоциации с вирусом папилломы человека любого типа.

9. Терапия ВПЧ-поражений должна проводиться с применением лазерной вапоризации с последующим назначением местно комплекса естественных цитокинов либо в виде супернатанта, либо в виде препарата Суперлимф.

10. Обязательным является обследование половых партнеров на наличие клинических, субклинических или латентных форм папиллоавирус-ной инфекции, что при адекватной санации может снизить количество ре-инфицирования пациенток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мелехова Н.Ю. Вирусные поражения гениталий у женщин. Монография. Смоленск.-2004.-58 с.

2. Мелехова НЛО., Крюковский СБ., Иванян А.Н., Мешкова РЯ. Способ терапии патологии шейки матки вирусной этиологии. Патент на изобретение №2129875.-1999.

3. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Крюковский СБ., Мешкова РЯ. Комплексное лечение патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека, с применением СО2-лазерной вапоризации и комплекса эндогенных цитокинов.//Вес-тник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1999.-№2.-С 144-147.

4. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Крюковский СБ., Густоварова ТА Сексуально-трансмиссивные заболевания: Методическое пособие.-Смоленск.-2000.-74 с.

5. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н. Репродуктивное здоровье подростков: Методическое пособие.-Смоленск.-2002.-91 с.

6. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Мешкова РЯ. Способ терапии патологии шейки матки вирусной этиологии.//Изобретения. Патенты и заявки.-1999.-№ 13.-С.382-383.

7. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Кондратенко Н.Н. и др. Патология шейки матки и кольпоскопия: Методическое пособие.-Смоленск.-2002.-72 с.

8. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Филипченко Т.И. и др. Бесплодный брак: Методическое пособие.-Смоленск.-2002.-67 с.

9. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Крюковский СБ и др.Сексуально-трансмис-сивные заболевания.//Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Смоленск.-2004.-том2.-С.136-161.

10. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Крюковский СБ. и др. Репродуктивное здоровье подростков//Актуальные вопросы акушер, и гинекологии. Смоленск.-2004.-том 2.-С.451-540.

11. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Кондратенко Н.Н. и др. Патология шейки матки и кольпоскопия//Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Смоленск.-2004,-том 2.-С.540-594.

12. Мелехова Н.Ю., Крюковский СБ., Кондратенко Н.Н. Лечение лейкоплакии вульвы с применением лазерного излучения различной интенсивности//Тез. Международного конгресса «Проблемы лазерной медицины».-М.Видное.-1997.-С.128

13. Мелехова Н.Ю., Крюковский СБ., Мешкова Р.Я. Влияние комплекса эндогенных цитокинов на течение репаративных процессов послелазерных ран. // Тез. международного конгресса «Проблемы лазерной медицины».-М.Видное.-1997.-С.262.

14. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Петроченкова Н.А. Комплексное лечение папилломавирусных поражений шейки матки с применением Интрона А после хирургического лечения//Тез.У1 конгресса «Человек и лекарство».-М.-1999.-С296.

15. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н. Влияние лазерной вапоризации и комплекса естественных цитокинов на имунный статус больных с ВПЧ-поражением шейки матки.//Мат.межд.семинара.-Иркутск.-1997.-С212.

16. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Петроченкова Н.А. Эффективность Вифе-рона в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки.// Тез. Росс.нац.конгресса «Человек и лекарство».-М.-С2000.

17. Мелехова Н Ю., Иванян А.Н., Искоростинская ОА. Применение Курио-зина в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки.//Мате-риалы III Российского форума «Мать и дитя».-М.-2001.-С.249-250

18. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Кондратенко Н.Н. Папилломавирусное поражение шейки матки в клинике женского бесплодия.//Материалы III Российского форума «Мать и дитя».-М.-2001.-С.350-351.

19. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Наумкина Т.Н. Особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у подростков.//Материалы IV Российского форума «Мать и дитя».-М.-2002.-С289.

20. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Голицына Е.В. Радиохирургическое лечение патологии шейки матки вирусной этиологии.//Мат.межд.конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний».-М.-2003.-СЛ28.

21. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Гурова Т.Ю. Оптимизация деструктивного лечения остроконечных кондилом вульвы и промежностиУ/Мат.межд.конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний».-М.-2003.-С. 128.

22. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Калоева З.В. Папилломавирусные поражения шейки матки у женщин в перименопаузе.//Мат. межд. конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний».-М.-2003.-С128.

23. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Наумкина Т.Н.Особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у подростков.//Патология шейки матки и гинекологические инфекции.-2004.-№1.-С.28-29.

24. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Гурова Т.Ю. Оптимизация лечения поражения наружных половых органов вирусом папилломы человекаУ/Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2ООЗ.-С.34О.

25. МелеховаН.Ю., Иванян А.Н., Крюковский СБ., Калоева З.В. Особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у женщин в перименопа-узе.//Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-С62.

26. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н. Оптимизация терапии сочетанных герпес-вирусных инфекций у женщинУ/Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-С.62.

27. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Голицына Е.В., Фомичев В.В. Панавир в комплексном лечении патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человекаУ/Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-С62.

28. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Шкредова И.Н. Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека.// Гинекология.-2004.-ТОМ 5.-№5.-С.28-29.

29. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Голицына Е.В. Радиохирургическое лечение патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека.//Гине-кология .-2003 .-том 5 .-№5 .-С.202-203.

30. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Смирнова Т.И. Сексуально-трансмиссивные заболевания: Методические рекомендации для врачей.-Смоленск.-2003.-119с.

31. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н.,Коцдратенко Н.Н. Поражение шейки матки вирусом папилломы человека как фактор женского бесплодия.//Гинекология.-2003.-Т.5.-№4.-С.170-171.

32. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Кубанова АА. Панавир, опыт применения в лечебной практике. Методические рекомендации. М.-2004.-32 с.

33. Мелехова Н.Ю., Иваняи А.Н., Калоева З.В. Особенности течения папил-ломавирусных поражений шейки матки у пациенток в перименопаузе.// МатМ межд. конгр. «Мать и дитя».-М.-2004.-С417.

34. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Шкредова И.Н. Опримизация комплексной терапии поражений шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека.// Мат.VI межд. конгр. «Мать и дитя».-М.-2004.-С361.

35. Мелехова Н.Ю., Иванян А,Н., Калоева З.В. Особенности течения папил-ломавирусных поражений шейки матки у пациенток в перименопаузе.//Нижего-родский медицинский журнал (Приложение «Здравоохранение Приволжского федерального округа») №1.-2005.-С.37-42.

36. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Фомичев В.В. Перинатальные аспекты па-пилломавирусных поражений гениталий. Актуальные вопросы клинической ме-дицины.-Смоленск.-2004.-С91 -97.

Подписано в печать 02. 02. 2005 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная № 1. Печать офсетная Объем 2 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 577

Отпечатано ФГУП «Смоленская городская типография», 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова,16, тел.: 39-44-68, 38-28-65

î6m)rrJ \

Инфекции, передаваемые половым путем, представляют значимую проблему современной медицины. В России ежегодно регистрируются около 1 миллиона случаев заболеваний различной этиологии [25,82,312].

Благодаря достижениям современной медицины за последние десятилетия раскрыты особенности этиологии и патогенеза многих ИППП. Соотнесена роль некоторых инфекций в формировании различной гинекологической патологии и онкозаболеваний. Это в полной мере относится и к вирусу папилломы человека как ассоцианту рака шейки матки [2,10,212,232],. Рак шейки матки занимает второе место по частоте среди онкопатологии женской половой сферы [9,48,202]. Реальной профилактикой рака шейки матки является своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний. Вирусным инфекциям придается особое значение в индукции канцерогенеза, и ключевым считается вирус папилломы человека, обладающий наибольшим онкогенным потенциалом, и, являющийся основным экзогенным фактором формирования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений [9,294].

Именно поэтому важным этапом профилактики злокачественных новообразований шейки матки являются ранняя диагностика и эффективное лечение поражений шейки матки вирусом папилломы человека [6,25,30]. Таким образом, своевременная диагностика и адекватная терапия папилломавирусных поражений гениталий являются не только медицинской, но и социально-демографической проблемой. Актуальность данной проблемы определяется, прежде всего, тем, что не существует окончательного алгоритма диагностики и терапии ВПЧ-поражений шейки матки, что приводит к прогрессу заболевания и развития, плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки и рака шейки матки [1,30,34].

Весьма важным является выявление патологии и наблюдение за больными, у которых, несмотря на отсутствие выраженной клинической симптоматики, возможна быстрая неопластическая трансформация процессов шейки матки [6,7,9,107].

Однако инфицирование шейки матки вирусом папилломы человека является необходимым, но не достаточным фактором для развития акта канцерогенеза. Выделяются эндогенные и экзогенные модифицирующие факторы. К эндогенным относится состояние иммунной системы. Выявлено, что иммунодефицит, выражающийся в недостаточности клеточного и гуморального звеньев, может играть важную роль в генерализации процесса [30,77,105]. Высокий инфекционный индекс, прием гормональных контрацептивов, сопутствующие инфекции, передаваемые половым путем, - все это является инициирующими кофакторами вирусного поражения [184].

К экзогенным модифицирующим факторам относятся факторы внешней среды, особенности сексуального поведения, курение, социальный статус пациенток [25,30,33,34].

За рубежом и у нас в стране предложено множество скрининговых программ по диагностике цервикальных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки. Общеизвестно, что цитологический скрининг снизил заболеваемость раком шейки матки и смертность от него [107,149,181]. Однако цитологическое исследование не является совершенным, потому что ошибки при исследовании мазков отпечатков составляют от 10 до 45%. В 1992 году американским врачами в качестве скринингового метода была предложена кольпоскопия [301,311,313]. По материалам XIII Европейского конгресса по профилактике и диагностике цервикального рака в новом тысячелетии, предложены диагностические алгоритмы для верификации цервикальных интраэпителиальных неоплазий, где ключевым методом признаны колыюскопия и тестирование на ВПЧ различного онкологического риска [207].

Диагностика поражений шейки матки, ассоциированных с папилломавирусом, несмотря на многочисленные разработки диагностических программ, и по сей день, представляет определенные трудности[130, 148,149].

Современные диагностические алгоритмы включают в себя расширенную кольпоскопию, ПАП-скрим исследование мазков отпечатков с пораженной шейки матки, патоморфологические маркеры ВПЧ и молекулярно-биологические методы (ПЦР)[ 14,24,34,182]. Рядом авторов разработаны- и предложены практическому здравоохранению кольпоскопические критерии ВПЧ-поражений шейки матки [30]. С помощью патоморфологического исследования определяются четкие критерии ВПЧ-поражений гениталий, такие как койлоцитоз, дискариоз, папилломатоз [4,6,7,18,175].

Относительно молодым методом диагностики папилломавирусных поражений шейки матки является молекулярно-биологический, в частности полимеразная цепная реакция. Он является наиболее чувствительным, способным определить в клетке даже несколько копий генома ВПЧ [164,180].

Учитывая, что вирус папилломы человека является высокоспецифичным и контагиозным, установлено, что заражение им происходит, как правило, при первом половом контакте [7,15,252]. Общеизвестно, что инфицированными ВПЧ являются до 70 % подростков, причем ВПЧ-поражения шейки матки сочетаются у них с остроконечными кондиломами гениталий, но, по данным ряда отечественных и зарубежных авторов, спонтанно регрессировать может до 57 % инфекции [61].

У молодых женщин фертильного возраста папилломавирус продуцирует на шейке матки диагностированные поражения, которые легко выявляются при проведении кольпоскопии и ПЦР - тестирования. У данной группы процесс на шейке матки наиболее изучен, и предложен ряд консервативных и деструктивных методов, включающих в себя различные иммунокорректоры и противовирусные средства [8,12,30,40,48].

У пациенток в перименопаузе, в связи с гормональными перестройками, изменением гомеостаза и нарушением процессов апоптоза (запрограммированная гибель клеток), что в свое время препятствует развитию онкопатологии и прогрессу вирусного поражения, ВПЧ-патология шейки матки существует, как правило, длительнее и в большом количестве сочетается с интраэпителиальными неоплазиями [289].

В разное время было предложено огромное множество консервативных и деструктивных методов лечения папилломавирусной инфекции шейки матки с разработкой комплексных методик. Из консервативных способов широкое применение нашли химические коагулянты (подофиллин, подофилотоксин, трихлоруксусная кислота), препараты из группы цитостатиков, различные иммуномодуляторы (Т-клеточные иммуностимуляторы, муранилдипептид), а также препараты рекомбинантного интерферона. Однако ввиду низкой эффективности (30-40 %), длительности лечения, развития нежелательных побочных эффектов и осложнений многие врачи от данных методов отказались [46, 105,286].

Более высокая эффективность, небольшое количество рецидивов имеют место при проведении различных деструктивных методов, которые являются альтернативой консервативному лечению [25,32,301,316].

В современной гинекологии более 40 лет для лечения патологии шейки матки применяется электрохирургическое воздействие, оно является более эффективным по сравнению с консервативными методами. Очаг поражения подвергается неконтролируемой деструкции, в нем возникает зона термического некроза. Однако довольно высокая частота рецидивирования, болезненность манипуляции, возможные кровотечения в послеоперационном периоде и формирующиеся рубцовые деформации во многих случаях привели к отказу от данного метода лечения, особенно при обширных поражениях и у молодых, не рожавших женщин [30,159].

Для лечения ВПЧ-поражений шейки матки применяется криодеструкция, которая по эффективности является аналогом электрохирургической методики [23,49,74]. Она имеет также ряд существенных недостатков: длительный отек тканей и сохранение ДНК -вируса в зоне крионекроза. Эффективность этих методик составляет в среднем 55-67 %.

В последнее десятилетие в мире широкое распространение получил метод радиохирургии для лечения различной цервикальной патологии. Использование радиохирургического прибора "Сургитрон" позволяет повысить эффективность в лечении доброкачественных заболеваний шейки матки [38,49]. Данный метод использует для рассечения тканей энергию радиоволн, которые не оставляют после своего воздействия очага термического поражения окружающих тканей. При этом метод сохраняет радикализм в силу практически неограниченной глубины воздействия. Интересен также стерилизующий эффект данного метода.

Радиохирургический метод лечения является безболезненным, бескровным, радикальным способом деструктивного лечения, который применяется для лечения различной патологии шейки матки, влагалища и вульвы [49] .

В последние годы одним из наиболее эффективных деструктивных методов лечения ВГГЧ-поражений шейки матки является СОг - лазерная деструкция [112,185]. Этот метод не вызывает всех вышеописанных осложнений, позволяет контролировать глубину деструкции и границы очага. Эффективность лазерной вапоризации составляет, по данным ряда авторов, от 78 до 98 % [49,50,66,70,272]. Высокоинтенсивное лазерное излучение испаряет ткани, пораженные вирусом, при чем, так как методика включает в себя проведение манипуляции под контролем кольпоскопии, то возможным становится и контроль над глубиной деструкции. Проведен ряд исследований течения репаративных процессов в послелазерной ране, общеизвестно, что сроки эпителизации на много меньше, чем при других деструктивных методиках [59,64,65], Однако на современном уровне представляется целесообразным вместе с деструктивным лечением проводить и коррекцию тех иммунологических расстройств, на фоне которых развивается папилломавирусное поражение шейки матки.

Рядом отечественных и зарубежных ученых для комплексной терапии ВПЧ-поражений гениталий применяются различные иммунокорректоры, противовирусные препараты, такие как муранилдипептид, Т-клеточные иммуностимуляторы (Т-активин и др.) [50]. Важно отметить, что данная комплексная терапия имеет определенные положительные результаты.

В последние годы была изучена роль некоторых факторов неспецифической защиты (цитокинов). Цитокин интерлейкин-2 и интерферон - гамма являются иммуностимуляторами и способны тормозить опухолевой рост, а цитокины Ил-4 и Ил-10 являются ингибиторами иммунитета и соответственно могут стимулировать опухолевой рост [26,27,37,53,197,201]. Анализ продукции эндогенных цитокинов в периферической крови у женщин с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки и локализованной или распространенной ПВИ показал, что при распространенной инфекции, количество Ил-2 снижено, а продукции Ил-4 и Ил-10 повышено. Это свидетельствует о возможности использования определения количества цитокинов в определении прогноза заболевания и назначения комплекса цитокинов с целью проведения противовирусной иммунокоррегирующей терапии [49,67,74,281,283].

В настоящее время все более широкое применение в клинике находят препараты патогенетического действия, осуществляющие терапевтические эффекты через физиологическую регуляцию патологических процессов в организме. Перспективным направлением является топическая цитокинотерапия. Цитокины являются идеальными медиаторами межклеточных взаимодействий, обладают такими свойствами, как плейотропность, синергизм, антогонизм. Сильной стороной цитокинотерапии является их физиологичность. Естественно, что эти свойства цитокинов обосновывают применение их в большом количестве заболеваний [55,56,300,309].

Еще в 1990 году Л.В. Ковальчук и Л.В.Ганковской было предложено применять эндогенные цитокины в офтальмологии, дерматологии. Комплекс естественных цитокинов является супернатантом аутологичной культуры лимфоцитов больного, стимулированных фетогемагглютинином [31]. В дальнейшем был создан комплекс рекомбинантных цитокинов в виде препарата "Суперлимф", показана его высокая эффективность при различных заболеваниях, однако в доступной нам литературе нами не найдено сведений о применении цитокинотерапии в лечении поражений шейки матки вирусом папилломы человека. Это и определило цель нашего исследования

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: повышение эффективности диагностики терапии и профилактики папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток подросткового, репродуктивного и перименопаузального возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Изучить частоту и распространенность поражений шейки матки вирусом папилломы человека среди пациенток различного возраста.

2.Установить зависимость кольпоскопической картины, площади распространения патологического процесса, данных цитологического и морфологического исследований от типа ВПЧ у сексуально-активных девушек - подростков, пациенток репродуктивного возраста и в перименопаузе.

3.Определить частоту инфицирования, клиническую форму папилломавирусных поражений шейки матки и наружных половых органов в зависимости от типа ВПЧ у женщин в различные возрастные периоды.

4.Оценить клиническое течение поражения шейки матки вирусом папилломы человека и развитие плоскоклеточных интраэпителиальных поражений у подростков, женщин фертильного возраста и пациенток в перименопаузе.

5.Определить особенности репродуктивной функции и влияние на нее вируса папилломы человека у пациенток фертильного возраста.

6.Разработать и внедрить метод терапии папилломавирусных поражений шейки матки с применением СО2 - лазерной вапоризации и комплекса естественных цитокинов.

7.Путем диагностики и ВПЧ - тестирования половых партнеров пациенток с поражениями шейки матки вирусом папилломы человека выявить частоту инфицирования половых партнеров и риск реинфицирования пациенток после проведенного лечения. 8.Разработать тактику ведения пациенток с ВПЧ-поражениями шейки матки различного возраста в зависимости от клинической картины и типа вируса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в клинической работе изучена частота и особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у подростков, женщин репродуктивного и перименопаузального периода в сравнительном аспекте.

Установлена зависимость кольпоскопической картины, морфологических критериев и частоты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений при поражениях шейки матки вирусом папилломы человека от типа вируса и возраста пациентки.

Получены данные о сочетанных поражениях шейки матки и наружных половых органов вирусом папилломы человека у женщин подросткового, репродуктивного и перименопаузального возраста. Изучено содержание цитокинов сыворотки крови больных с ВПЧ-поражениями шейки матки и определена зависимость его от кольпоскопической картины и распространенности процесса.

Определены диагностические критерии ВПЧ-поражения шейки матки как одного из факторов женского бесплодия.

На достаточном клиническом материале изучена эффективность комплексной терапии папилломавирусных поражений шейки матки с применением СО 2 - лазерной деструкции и естественных цитокинов. Определена тактика ведения больных с патологией шейки матки папилломавирусного генеза в зависимости от клинической картины, типа вируса и возраста пациентки.

Определены критерии реинфицирования шейки матки у санированных женщин на основании ПЦР - тестирования половых партнеров.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Учитывая высокую частоту встречаемости ВПЧ-поражений среди пациенток различного возраста, показана необходимость обязательного обследования всех пациенток, обращающихся в женскую консультацию с целью ранней диагностики папилломавирусной инфекции гениталий.

Как основные скрининговые методы для выявления папилломавирусных поражений шейки матки предложены расширенная кольпоскопия и вульвоскопия. Разработан диагностический алгоритм, благодаря которому практические врачи на основании данных кольпоскопии и патоморфологии смогут судить о наличии инфицирования различными типами вируса папилломы человека, что особенно важно для ЛПУ, не оборудованных ПЦР-лабораториями. Выявлены лечебно-диагностические критерии ведения пациенток с папилломавирусным поражением шейки матки в зависимости от возраста.

Предложена комплексная методика терапии ВПЧ-поражений шейки матки с применением СО2 - лазерной вапоризации и местного назначения комплекса естественных цитокинов. Установлена возможная зависимость В ПЧ-инфицирования шейки матки и нарушения фертильности у пациенток репродуктивного возраста.

На основании данных ПЦР-тестирования половых партнеров пациенток установлен риск реинфицирования, а назначение системной противовирусной терапии позволило снизить риск рецидивов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 .Папилломавирусные поражения шейки матки являются субклинической формой папилломавирусной инфекции и встречаются у 37% гинекологических больных. Степень распространенности ВПЧ-поражений, кольпоскопическая картина, морфологические и иммунологические изменения зависят от возраста пациентки и типа ВПЧ.

2.0собенностями течения ВПЧ-поражений шейки матки у подростков являются: отсутствие распространенных поражений, сочетание кольпоскопической картины аномального эпителия с эктопией, высокая частота сочетания ВПЧ-поражения шейки матки и НПО. Морфологически — преобладание койлоцитоатипии над признаками CIN и инфицирование шейки матки вирусом высокого онкологического риска.

3.Характерными признаками ВПЧ-поражений шейки матки для пациенток репродуктивного возраста являются: кольпоскопически- мозаика и пунктация, ассоциированные с ВПЧ 16,18 типов, морфологически — койлоцитоатипия в сочетании с акантозом, CIN различной степени тяжести, инфицирование ВПЧ высокого онкориска, что в некоторых случаях можно рассматривать как фактор женского бесплодия. Для пациенток в перименопаузе характерны распространенные процессы и преобладание явлений гиперкератоза.

4.Лечение ВПЧ-поражений шейки матки в любом возрасте должно быть комплексным и дифференцированным, с применением СОг-лазерной деструкции и местного назначения комплекса естественных цитокинов. Обязательным является обследование и санация инфицированных половых партнеров.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на: совместной конференции кафедры акушерства и гинекологии Факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии, кафедры патологической анатомии и кафедры акушерства и гинекологии, на заседании проблемной комиссии по акушерству и гинекологии Смоленской государственной медицинской академии и на заседании общества акушеров-гинекологов г. Смоленска, 1 Кубанском конгрессе «Актуальные вопросы оперативной гинекологии» 2001г., Международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний», Москва- 2003, Международном конгрессе «Патология шейки матки и инфекции, передаваемые половым путем», Москва 2004, секции по акушерству и гинекологии при ученом Совете министерства здравоохранения РФ, 2004.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработанный лечебно-диагностический алгоритм внедрен в практику Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Клиническая больница №1», Гагаринской центральной районной больницы, Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Клиническая больница скорой медицинской помощи». ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО: 36 работ, 9 методических рекомендаций, 1 монография, получен патент на изобретение.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация построена традиционно и состоит из 6 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, общей характеристики обследованных женщин, глав результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа изложена на 297 страницах компьютерного текста, содержит 74 таблицы, 61 рисунок. Список литературы состоит из 314 источников литературы, из них 94 - на русском и 220 - на иностранном языках.

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии (ректор академик РАЕН В.Г.Плешков) на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС (зав. - д.м.н., проф. А.Н. Иванян). Все клинические исследования проведены на базе женской консультации МЛПУ КБ № 1 г. Смоленска (гл. врач — А.Н.Толкачев, зав. - к.м.н. H.H. Кондратенко).

Патоморфологические исследования проводились на базе кафедры патологической анатомии (зав. д.м.н., проф. А.Е. Доросевич), иммунологические исследования - на базе кафедры аллергологии и иммунологии СГМА (зав. - д.м.н., проф. Р.Я. Мешкова) и иммунологической лаборатории областного центра по борьбе с ВИЧ-инфекцией г. Смоленска, (гл. врач - O.A. Цыбакова). Цитологическое исследование проводилось на базе Смоленского областного онкологического диспансера (гл. врач - В.И. Соловьев).

Автор выражает искреннюю благодарность научному консультанту работы, профессору, доктору медицинских наук А.Н. Иваняну и всем сотрудникам, оказавшим помощь при выполнении этой работы.

ВЫВОДЫ

1.Частота ВПЧ-поражений шейки матки среди сексуально-активных подростков составляет 4,8 на 1000, среди пациенток репродуктивного возраста -2,8 на 1000, а среди больных перименопаузального периода-1,1 на 1000.

2.Кольпоскопическими признаками ВГТЧ-поражения шейки матки высокоонкогенного типами у подростков являются: мозаика и пунктация в сочетании с эктопией цилиндрического эпителия; низкого онкотипа-немые йод-негативные зоны и уксусно-белый эпителий. Кольпоскопическими маркерами ВПЧ-поражения при инфицировании ВПЧ 16 и 18 типов для пациенток в репродуктивном периоде и перименопаузе- являются мозаика, пунктация и лейкоплакия, уксусно-белый эпителий и немые йод-негативные зоны при инфицировании 31,33,6, 11 типом вируса.

3.Распространенные ВПЧ-поражения шейки матки, как правило, ассоциированы с вирусом папилломы человека низкого онкогенного риска и характерны для пациенток репродуктивного и перименопаузального возраста, что обусловлено длительностью ПВИ.

4.Цитологическим признаком ВПЧ-поражений шейки матки у женщин любого возраста является койлоцитоз, количество койлоцитов уменьшается в зависимости от возраста пациенток и тяжести процесса. Наибольшее количество койлоцитов выявляется в подростковом возрасте и у пациенток инфицированных низкоонкогенными типами вируса.

5.Наиболее часто ВПЧ-поражение шейки матки ассоциировано с ЦИН легкой степени у подростков, с ЦИН средней степени у пациенток репродуктивного возраста и с ЦИН средней и тяжелой степени у женщин в перименопаузе.

6.Морфологическими маркерами ВПЧ-поражений шейки матки являются акантоз и паракератоз в сочетании с цервикозом у подростков, с кератозом и ЦИН у пациенток в репродуктивном и перименопаузальном периодах.

7.ВПЧ-поражение шейки матки сочетается с кондиломатозом вульвы у подростков в форме остроконечных кондилом вульвы и промежности, в репродуктивном периоде- с вестибулярным папилломатозом и неоплазией вульвы, в перименопаузе поражения вульвы единичны.

8. Лечение ВПЧ-поражений шейки матки должно быть, дифференцированным, комплексным с применением ССЬ-лазерной вапоризации и комплекса естественных цитокинов, что позволяет повысить эффективность лечения с 74,7% до 89,5%.

9.Риском развития реинфицирования является ВПЧ-носительство у полового партнера, выявляемое среди партнеров подростков в 67%, в репродуктивном возрасте- в 45,5%, в перименопаузе- в 17,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. ВПЧ-поражения шейки матки (остроконечные кондиломы плоские кондиломы, аномальный кольпоскопический эпителий) следует рассматривать как субклиническую форму папилломавирусной инфекции, которая подлежит выявлению, наблюдению и обязательному лечению ввиду высокого риска малигнизации.

2. Основным скрининговым методом диагностики ВПЧ-поражений следует считать расширенную кольпоскопию с последующим подтверждением вирусного генеза с помощью метода полимеразной цепной реакции.

3. Кольпоскопическими проявлениями ВПЧ-поражений, неблагоприятными в плане канцерогенеза, являются мозаика, пунктация, лейкоплакия, реже немые йод-негативные зоны и уксусно-белый эпителий.

4. Для определения тяжести процесса и выявления степени ЦИН необходимо проведение цитологического и патоморфологического исследования прицельно-взятого биоптата. Цитологическими признаками ВПЧ-поражений шейки матки являются койлоцитоатипия и признаки ЦИН различной степени тяжести. Морфологическими критериями ВПЧ-поражения вирусами высокого онкологического риска являются акантоз, паракератоз в подростковом возрасте и кератоз в сочетании с ЦИН-в репродуктивном и перименопаузальном.

5. Необходимо определение показателей системного (Т-клеточного звена) и местного иммунитета (секреторный иммуноглобулин А), для назначения адекватной иммунокоррекции.

6. Лечению с применением СОг-лазерной вапоризации подлежат подростки с наличием аномальной кольпоскопической картины, существующей более 12 месяцев, ассоциированной с ВПЧ высокого и среднего онкологического риска или имеющие морфологические признаки ЦИН.

7. В репродуктивном возрасте комплексную терапию необходимо проводить при наличии атипической кольпоскопической картины с морфологически подтвержденным диагнозом ВПЧ-поражение шейки матки, при инфицировании любыми типами вируса папилломы человека, а также при длительно существующем ВПЧ-поражении шейки матки без наличия атипического кольпоскопического эпителия.

8. Для пациенток в перименопаузальном периоде показанием для лазерной деструкции является наличие любого аномального эпителия и патологических изменений шейки матки в ассоциации с вирусом папилломы человека любого типа.

9. .Терапия ВПЧ-поражений должна проводиться с применением ССЬ-лазерной вапоризации с последующим назначением местно комплекса естественных цитокинов либо в виде супернатанта, либо в виде препарата Су пер лимф.

10.Обязательным является обследование половых партнеров на наличие клинических, субклинических или латентных форм папиллоавирусной инфекции, что при адекватной санации может снизить количество реинфицирования пациенток.