Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита

На правах рукописи

Лоскутова Ольга Юрьевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (ИНФЛИКСИМАБ, ЭТАНЕРЦЕПТ, АБАТАЦЕПТ) У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

14.01.08 Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 ЯНВ 2015 005558191

Москва 2015

005558191

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Научный руководитель:

Жолобова Елена Спартаковна, доктор медицинских наук, профессор.

Официальные оппоненты:

Малиевский Виктор Артурович, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Никишина Ирина Петровна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией ревматологических заболеваний детского возраста с реабилитационной группой ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А.Насоновой".

Ведущее учреждение: ФГАОУ ВО "Российский Университет Дружбы Народов"

Защита состоится «/£" 03 _2015 года в часов

На заседании диссертационного совета Д.208.040.10 в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 119992г. Москва, ул. Малая Трубецкая, д.8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49) и на сайте www.mma.ru

Автореферат разослан 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это хроническое иммуновосиалительное прогрессирующее заболевание детей и подростков, с преимущественным поражением суставов, с неясной этиологией и сложным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост ребенка, негативно влияет на качество жизни детей [Cassidi J.T., 2011, Lovell D.J., 2008; Алексеева Е.И, 2011, Жолобова Е.С., 2011, Никишина И.П., 2010]. Согласно современным данным, заболеваемость колеблется от 2 до 16 случаев на 100000 детского населения (до 16 лет) в год. Распространенность ЮИА в разных странах составляет от 0,05 до 0,6% среди детского населения. Этиология заболевания до конца не изучена, что делает невозможным первичную профилактику и этиотропный подход к терапии ЮИА. Лечение ЮИА остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем детской ревматологии [Алексеева Е.И. 2013, Жолобова Е.С., 2011; Никишина, 2011 Ruperto N, Lovell DJ, 2009; Ravelli А, Martini A. 2009].

В терапии ЮИА используется широкий спектр противоревматических препаратов и их комбинаций. Основными базисными болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (БМПП), использующимися в настоящее время в лечении ЮИА, являются метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин А, глюкокортикоиды и т.д. Перечисленные лекарственные средства разнообразны по химической структуре и фармакологическим свойствам, но относятся к «патогенетическим» [Horneff G, 2013, Ruperto N., Lovell D.J., 2012]. Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять иммуноагрессивный процесс при ЮИА. БМПП у большинства пациентов с ЮИА купируют или снижают активность заболевания, улучшают качество их жизни. Однако стандартная противоревматическая терапия часто остается недостаточной, у ряда больных назначение БМПП приводит к развитию нежелательных лекарственных

явлений. Сохраняющаяся активность, прогрессирование заболевания, угроза инвалидизации пациентов определяет необходимость внедрения новых подходов к патогенетической терапии ЮИА.

В настоящее время в лечении ЮИА достигнуты значительные успехи, связанные в первую очередь с внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) - нового класса лекарственных средств, обладающих способностью специфически блокировать важные звенья иммунопатогенеза заболевания. К ним относятся ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО - а) инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт; анти-В-клеточные препараты-ритуксимаб; блокаторы ко-стимуляции Т-лимфоцитов - абатацепт; блокатор рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6) - тоцилизумаб и т.д. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПКИ), проведенных у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и ЮИА, ГИБП превосходят по эффективности метотрексат, который рассматривается как «золотой стандарт» фармакотерапии данных заболеваний [Horneff G, 2013, Ruperto N„ Lovell D.J., 2012; Ravelli A, Martini A. 2007].

Основной проблемой, с которой в настоящее время сталкиваются детские ревматологи при выборе терапии ЮИА, является отсутствие прямых (head-to head) сравнительных контролируемых исследований эффективности и безопасности различных ГИБП.

В связи с этим сравнение эффективности и безопасности ГИБП, таких как инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт, является актуальной проблемой детской ревматологии.

Цель исследования

Определение места инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта в алгоритме назначения ГИБП при различных вариантах ЮИА.

Задачи исследования 1. Провести анализ демографических, клинико-иммунологических особенностей пациентов с ЮИА, торпидных к стандартной противоревматической терапии.

2. Оценить эффективность и безопасность инфликсимаба в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

3. Оценить эффективность и безопасность этанерцепта в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

4. Оценить эффективность и безопасность абатацепта в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) при лечении различных вариантов ЮИА.

6. Проанализировать динамику клинико-лабораторных показателей и качества жизни больных с ЮИА в зависимости от проводимой терапии.

Научная новизна

Впервые в педиатрии проведена оценка эффективности и безопасности ГИБП с разным механизмом действия при лечении детей с ЮИА. Проведена сравнительная оценка эффективности инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта при системном и суставном вариантах ЮИА в динамике (срок наблюдения от 6 до 24 месяцев). Впервые проведена сравнительная оценка безопасности использования ГИБП у детей. Определены показания и преимущества использования того или иного препарата в зависимости от варианта ЮИА.

Практическая значимость Проведена оценка эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с ЮИА. Определено место каждого ГИБП (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) в алгоритме лечения детей с различными вариантами ЮИА.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного детского ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. 40% пациентов с суставным вариантом, полиартикулярной формой ЮИА и 56% с системным вариантом ЮИА, несмотря на адекватную стандартную противоревматическую терапию БМВП, нуждаются в назначении ГИБП. К 6 -12 месяцам от начала применения ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) у 93% детей с суставными вариантами ЮИА и у 55% с системным вариантом ЮИА удается достичь достоверного клинико-лабораторного улучшения.

2. У детей с системным вариантом ЮИА терапия инфликсимабом и этанерцептом оказалась эффективной (>АСИ. ресИ50) только у 50% детей. В группе детей, получавших абатацепт, при активности заболевания не более второй степени и при отсутствии системных проявлений ЮИА на момент инициации, терапия оказалась эффективной в 60% случаев (АСЯ ресН 50,70).

3. У детей с суставным вариантом ЮИА эффективность изучаемых препаратов оказалась выше. Уже к 6 месяцам от начала исследования, более чем у 70% детей из всех групп было получено как минимум 50% улучшение по критериям АСЯ рсс11. К 24 месяцам, с учетом приверженности к терапии (по индексу ЬШГОЕХ), в группах инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта ответ АСЯ ресН был получен у 80%, 94% и 60% пациентов соответственно, в группах этанерцепта и абатацепта клинико-лабораторная ремиссия была достигнута у 40% детей.

4. Побочные эффекты достоверно чаще встречались в группе детей, получавших инфликсимаб и включали инфузионные реакции, вторичные вирусные и бактериальные инфекции, требовавшие отмены препарата.

Апробация работы Материалы диссертации изложены на конгрессах РЯеБ 2012, РЯеБ 2013, PR.eS 2014, ЕиЬАЯ 2012, ЕиЬАЯ 2013, конференциях "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному", 2013-2014 гг., на заседании кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова 7 мая 2014г.

Публикации

Материалы диссертации отражены в 18 печатных работах, в том числе 8 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 55 таблицами и 59 рисунками и включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, 2 главы результатов собственного исследования, заключение, 3 клинических примера, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 50 отечественных и 112 зарубежных источников.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шрифту научной специальности: 14.01.08 -Педиатрия. Педиатрия - это область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней. Так же соответствует области исследований согласно пунктам 1, 6.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе Университетской детской клинической больницы ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (директор клиники - Заслуженный врач России, д.м.н., профессор H.A. Геппе) в период с 2012 по 2014 год.

Работа включила анализ ретроспективных данных и проспективное открытое нерандомизированное клиническое исследование, в которое вошли пациенты с ЮИА в возрасте от 3 до 18 лет. Назначение ГИБП проводилось после констатации неэффективности стандартной противоревматической базисной терапии по критериям Американской коллегии ревматологов (the American College of Rheumatologists) для педиатрических пациентов - ACR pedi.

В исследование вошли 102 ребенка с ЮИА, рассмотрено 108 клинических случаев применения ГИБП: инфликсимаб получали 30 детей, этанерцепт - 48, абатацепта - 30. Группы детей формировались в зависимости от применяемого ГИБП.

С системным вариантом ЮИА было 38 детей, 44 клинических случая (с учетом переключения с одного ГИБП на другой); 20 детей получали инфликсимаб, 16 - этанерцепт, 8 - абатацепт. С суставным вариантом ЮИА было 64 ребенка; 10 детей получали инфликсимаб, 32 - этанерцепт, 22 - абатацепт. Средний возраст детей составил 10,8 ± 3,6 лет (от 3,1 до 18,0 лет), средний возраст начала заболевания - 4,6 ± 3,0 лет, средняя длительность заболевания до назначения генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) - 6,5 ± 3,5 лет. Количество девочек преобладало над количеством мальчиков - 79 и 29, соответственно (соотношение 2,7 : 1).

Для оценки эффективности проводимой терапии использовались критерии ACR pedi, индекс LUNDEX и коэффициент приверженности к терапии. Основным критерием эффективности лечения считалось достижение как минимум 50% улучшения по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR pedi 50). Под 50% улучшением понималось улучшение не менее 3 из 6 показателей на 50% и более и при ухудшении не более чем на 30% 1 из 6 показателей. При достижении ACR pedi 30 эффект оценивался как удовлетворительный, ACR pedi 50 - как хороший, ACR pedi 70 - как отличный, ACR pedi 90, 100 - неактивная стадия заболевания и/или клинико-лабораторная ремиссия.

Коэффициент приверженности к терапии определяли как отношение числа пациентов продолжающих лечение ГИБП после 6, 12, 18 и 24 месяца терапии, к количеству пациентов, изначально включенных в исследование. Индекс LUNDEX определяли как произведение доли пациентов, продолжающих терапию после 6, 12, 18 и 24 месяца лечения ГИБП (приверженность к терапии), на долю пациентов с ответами на терапию по критериям ACR pedi30/50/70/80/90/100 после 6, 12, 18 и 24 месячного курсов лечения ГИБП. Индекс LUNDEX учитывает как уменьшение симптоматики ЮИА (по ACR pedi), так и приверженность к фармакотерапии.

Профиль безопасности и переносимости ГИБП оценивался по клиническим признакам (эпизоды тошноты, головной боли, рвоты, боли в животе, увеличение размеров печени и т.д.), и лабораторным данным (изменения в клиническом анализе крови, клиническом анализе мочи, биохимическом анализе крови и т.д.).

Препараты назначались в стандартных дозировках. В связи с тем, что инфликсимаб не зарегистрирован для применения у детей с ЮИА, перед назначением препарата, было получено разрешение локального этического комитета. Решение о назначении инфликсимаба принималось коллегиально, ребенок и/или родители подписывали информированное согласие. Инфликсимаб назначался в период 2004-2009 года, когда другие ГИБП не были зарегистрированы в РФ.

Всем детям перед назначением ГИБП проводилась соответствующая подготовка - выявление и лечение хронических очагов инфекции, проведение реакции Манту и/или диаскин-теста, рентгенография грудной клетки и/или компьютерной томографии грудной клетки, консультации фтизиатра с целью решения вопроса о возможности назначения ГИБП.

Оценка эффективности и безопасности ГИБП у детей с системным вариантом ЮИА проводилась через 6, 12, 18 месяцев от инициации ГИБП, у детей с суставным вариантом - через 6, 12, 18 и 24 месяца.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Biostat и Microsoft Excel 2010. Количественные переменные представлялись в виде средних значений ± стандартное отклонение и медианы, качественные - в виде числа наблюдений и доли от общего числа пациентов (в процентах %). С целью сравнения эффективности и безопасности препаратов использовались критерий Хи-квадрат Пирсона, и точный критерий Фишера.

Клиническая характеристика больных:

У всех детей с системным вариантом ЮИА в дебюте и/или развернутый период заболевания отмечались внесуставные проявления такие как лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатомегалия и/или спленомегалия, реже серозиты. На момент инициации ГИБП внесуставные проявления сохранялись у всех пациентов

из группы инфликсимаба и у 12,5% пациентов из группы этанерцепта. По количеству активных суставов и суставов с ограничением функции в исследование вошли дети преимущественно с полиартикулярным поражением суставов. Так, в подгруппе с системным вариантом ЮИА на момент инициации ГИБП среднее количество активных суставов было равно 18,0 ± 12,1, количество суставов с ограничением функции - 21,5 ± 11,5 (табл. 1).

Таблица 1 Сравнительная характеристика пациентов, включенных в

исследование с системным вариантом ЮИА.

Демографические показатели Терапия

Инфликсимаб М±5 (Ме) Этанерцепт М±5 (Ме) Абатацепт М±5 (Ме)

количество больных (Ы) 20 16 8

девочки/мальчики 13/7(1,9:1) 9:7(1,3:1) 7/1*

средним возраст, в годах 10,3 ±3,2 (10) 10,7 ± 3,3 (9,8) 10,25 ±4,2 (9,7)

возраст начала заболевания, в годах 3,8 ± 3,0 (2,5) 3,06 ±2,0 (4) 2,7 ± 1,4 (2,5)

длительность заболевания, в годах 7,0 ±2,6 (6,8) 8,0 ±3,1 (8) 7,7 ±4,1 (6,5)

Показатели активности ЮИА к моменту назначения ГИБП

СОЭ, мм/ч 44,5 ± 18(45) 36± 16 (40) 40 ± 18(41,5)

СРБ, мг/дл 10,1 ±8,6(8) 5,6 ± 5,0 (5,2) 1,8 ±1,2 (1,5)*

Кол-во активных суставов (Ы) 20,5 ±7,2 (21) 21,6 ± 15 (20) 11,9 ± 14,2 (8)

Кол-во суставов с ограничением функции (Ы) 22,1 ±6,6(21,5) 29,0 ± 14 (25) 13,4 ± 14,1 (9)

ВАШ врача, баллы 94 ±5,7 (100) 85,9 ± 15,6(100) 80,6 ±21 (80)

ВАШ пациента, баллы 85,6±13,2 (98) 75,8 ±15,5 (90) 82 ±11,7 (80)

С НЛО, баллы 2,4 ± 0,6 (2,5) 2,07 ± 0,6 (2,4) 1,8 ±1,3 (1,6)

* р<0,05>0,001

В подгруппе с системным вариантом ЮИА, в группах инфликсимаба и этанерцепта перед назначением ГИБП все дети были с высокой III степенью активности заболевания. В группе абатацепта только половина детей была с III степенью активности заболевания, другая половина - со второй степенью активности. Хотя, средний уровень СОЭ в изучаемых группах был сопоставим, показатель СРБ в группах инфликсимаба и этанерцепта был достоверно выше по сравнению с группой абатацепта (р=0,012 и р=0,048 соответственно). Средние показатели визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) врача и ВАШ пациента в подгруппе с системным вариантом ЮИА составили 86,8 ± 14,1 и 81,1 ± 13,4 баллов соответственно, показатель СНАС) до назначения ГИБП - 2,09 ± 0,8 баллов.

В подгруппе с суставным вариантом ЮИА количество активных суставов перед назначением ГИБП составило 12,9 ± 9,9, количество суставов с ограничением функции - 13,6 ±11,0 (табл. 2). По количеству активных суставов на момент инициации изучаемые группы были сопоставимы. Количество суставов с ограничением функции в группе этанерцепта было выше по сравнению с другими группами. При сравнении преобладающих форм суставного варианта ЮИА был выявлен ряд особенностей. В подгруппе детей с суставным вариантом ЮИА, получающих этанерцепт, все дети были с полиартикулярным вариантом ЮИА, при этом, у двоих из них наблюдался положительный по РФ вариант течения заболевания. В группе абатацепта также преобладали дети с полиартикулярным вариантом течения ЮИА, однако, более 30% детей, вошедших в исследование были с распространяющимся олигоартритом. Особенностью подгруппы детей с суставным вариантом ЮИА, получающих инфликсимаб было то, что в нее вошли дети с энтезитной формой ЮИА (30%), чего не было выявлено в других группах.

Таблица 2 Сравнительная характеристика пациентов, включенных в

исследование с суставным вариантом ЮИА.

Демографические показатели Терапия

Инфликсимаб М±5 (Ме) Этанерцепт М±8 (Ме) Абатацепт М±8 (Ме)

количество больных (N1) 10 32 22

девочки/мальчики 2:8(1:4) 29:3 (9,7:1) 19:3(6,3:1)

средний возраст, в годах 12,5 ±3,4 (13) 10,3 ±3,6 (10) 11 ±3,9 (11)

возраст начала заболевания, в годах 7,0 ± 4,2 (7) 5,0 ± 3,8 (4,5) 5,8 ±3,8 (4,5)

длительность заболевания, в годах 5,5 ± 3,8 (4) 5,6 ± 3,8 (5) 5,4 ± 3,7 (4,25)

формы суставного варианта ЮИА: • полиартикулярная РФ- • распространяющийся олигоартрит РФ- • полиартикулярная РФ + • энтезинтая форма ЮИА 6 (60%) 1 (10%) 3 (30%) 30 (93,75%) 2 (6,25%) 15 (68,2%) 7(31,8%)

Показатели активности ЮИА к моменту назначения ГИБП

СОЭ, мм/ч 43,4 ± 15,3 (47) 30,4 ± 18(28) 19,7 ± 13,3 (18)

СРБ, мг/дл 8,4 ± 4,7 (8) 2,5 ± 3,3 (3)* 2,1 ± 1,3 (1,5)*

Кол-во активных суставов (N1) 13,5 ± 10,4(9,5) 14,8 ± 10,0(15) 10,3 ± 9,4 (8)

Кол-во суставов с ограничением функции СЫ) 13,6 ± 10,0(9,5) 17,4 ± 13,6(17) 10,0 ± 9,6 (8)

ВАШ врача, баллы 98,7 ±2,0 (100) 78,1 ± 10,4 (90) 80,7 ± 9,0 (80)

ВАШ пациента, баллы 97 ±6,4 (100) 72,3±18,0 (90) 68,0 ± 29 (72)

СИЛО, баллы 2,87 ±0,14 (2,2) 1,9 ±0,7 (2) 1,5 ±0,9 (1,5)

* р<0,05^0,001

При сравнении лабораторных показателей в подгруппе с суставным вариантом ЮИА очевидно, что в группу инфликсимаба вошли дети с более высокой гуморальной и иммунологической активностью. В свою очередь, в группе абатацепта наблюдались дети с меньшими показателями СОЭ и СРБ. Средний показатель СОЭ у детей с суставным вариантом ЮИА составил 31,2 ± 15,5 мм/ч. Средние показатели ВАШ врача и ВАШ пациента в подгруппе с суставным вариантом ЮИА составили 85,8 ± 7,1 и 79,1 ± 17,8 баллов соответственно, показатель СНАС) - 2,09 ± 0,58 баллов.

Все дети до назначения ГИБП получали базисную противоревматическую терапию двумя и более препаратами. 75% детей с системным вариантом ЮИА и 30,5% детей с суставным вариантом ЮИА в анамнезе получали глюкокортикоиды (ГК) перорально в максимальной дозировке 1-2 мг/кг/сут по преднизолону. Эффективность ГИБП у детей с системным вариантом ЮИА: Через 6 месяцев от начала терапии 50% ответ по критериям АСЫ ресН в группе инфликсимаба был получен только у 47,4% пациентов, в группе этанерцепта - у 68,8%, у группе абатацепта - у 75% (рис. 1). Коэффициенты приверженности к терапии были сопоставимы и составили в среднем 0,97.

Рисунок 1 Оценка эффективности ГИБП через 6 месяцев от начала терапии у детей с системным вариантом ЮИА по ЛСК рссП.

К 12 месяцам эффективность инфликсимаба начала снижаться, АСЯ ресН 50 был получен только у 38,9%, эффективность этанерцепта напротив, увеличилась -АСЯ ресН 50 получен 75% (рис. 2, 3). Ответ на терапию абатацептом оставался прежним. Коэффициент приверженности к терапии в группе абатацепта был равен 1, в группе инфликсимаба - 0,9, в группе этанерцепта - 0,75. Более низкий показатель при использовании этанерцепта связан с тем, что после 6 месяцев от начала терапии, четверо детей с недостаточной эффективностью были переведены на терапию тоцилизумабом. Ранее эти пациенты с классическим системным вариантом ЮИА оказались «неответчиками» на терапию инфликсимабом. В свою очередь, пациенты из группы инфликсимаба с низким ответом на терапию через 12 месяцев от инициации, не имели возможности перехода на другую генно-инженерную терапию, по причине отсутствия иных ГИБП по месту жительства. В связи с этим, у ряда больных была произведена эскалация дозы инфликсимаба. Учитывая все вышесказанное, мы не можем связывать величину коэффициента приверженности к терапии исключительно с эффективностью и безопасностью того или иного препарата в данном конкретном случае. По этим же причинам, сравнение индексов ЫЛчГОЕХ так же является не вполне корректным. Однако, при использовании данного индекса выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости 50% улучшения между группами инфликсимаба и

абатацепта (р<0,05). В группе абатацепта достоверно чаще был получен 80% ответ по критериям АСЛ рес^ по сравнению с группами этанерцепта и инфликсимаба (р<0,05).

Рисунок 2, 3 Оценка эффективности ГИБП через 12 месяцев у детей с системным вариантом ЮИА по АСЯ ресИ и 1.Ьипс1ех.

в инфликсимаб, п=18

а этанерцепт, п=11

I. ИЮЕХ инфликсимаб

абатацепт, п=8

|.ШШЕХ абатацепт

К 18 месяцам от начала терапии оценить эффективность и безопасность ГИБП удалось только у 27 пациентов (рис. 4, 5). Остальные 17 выбыли из исследования на разных сроках, как правило, по причине недостаточного ответа на проводимую терапию. При сравнении эффективности терапии по критериям АСК ре(И 50, достоверных различий между группами получено не было. Однако, при сравнении частоты достижения 70% улучшения, более высокую эффективность показал абатацепт (р>0,05) - в этой группе детей АСИ. ресИ 70 зарегистрирован у 80% детей. В свою очередь, ремиссии заболевания не удалось достичь ни одному ребенку, из тех, кто находился на терапии абатацептом. В группе этанерцепта хороший ответ на терапию (АСЫ ресИ 70) был получен у 55,6% детей, а у 33% зафиксировано развитие стойкой клинико-лабораторной медикаментозной ремиссии. Менее значимым оказался ответ на терапию инфликсимабом - к 18 месяцам от начала терапии, несмотря на эскалацию дозы препарата, только у 38,5% детей было получено 70% улучшение по критериям АСЯ ресИ, что существенно отличается от результатов в других группах. Однако, так же как в группе этанерцепта, у 30,8% детей к этому сроку, была получена

стойкая медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия. Статистически достоверной разницы в эффективности, по критериям АСЯ ресН, между исследуемыми группами через 18 месяцев от инициации ГИБП получено не было (р>0,05). Коэффициент приверженности к терапии через 18 месяцев для инфликсимаба составил 0,72, для этанерцепта - 0,56, для абатацепта - 0,714.

При сравнении эффективности терапии ГИБП с учетом коэффициента приверженности к терапии, посредством индекса ЫЖОЕХ, через 18 месяцев от начала исследования 50% ответ в группах инфликсимаба и этанерцепта был получен лишь у 50% пациентом, в группе абатацепта - у 57% пациентов. Прослеживается тенденция большей эффективности абатацепта. Однако, в группу абатацепта изначально были включены дети с меньшей активностью заболевания, без системных проявлений на момент инициации, в отличие от остальных групп, что не могло не отразиться на результатах. В целом, эффективность всех изучаемых ГИБП у детей с системным ЮИА была недостаточной. Статистически достоверных различий в изучаемых группах получено не было (р>0,05).

Рисунок 4, 5 Оценка эффективности ГИБП через 18 месяцев у детей с системным вариантом ЮИА по АСЯ ресН и ГЬипёех.

Более высоким профилем безопасности по результатам проведенного исследования обладали этанерцепт и абатацепт (табл. 3).

Таблица 3 Нежелательные явления на фоне терапии ГИБП у детей с системным вариантом ЮИА.

Нежелательные явления инфликсимаб этанерцепт абатацепт

инфузионные реакции (сосудистые реакции, цианоз, затруднение дыхания, тошнота) 5 (у одного ребенка - отмена препарата)

крапивница 1

местная гиперемия в месте введения препарата 2

бострение мочекаменной болезни 1

инфекция, вызванная Herpes Zoster 2

развитие увеита de novo 1

первичный туберкулезный комплекс на 3-ем году терапии ГИБП 1 (отмена препарата)

При их длительном использовании не было зарегистрировано развитие серьезных нежелательных реакций. Однако, на фоне терапии этанерцептом, через 8 месяцев от инициации, у одного ребенка был впервые выявлен двусторонний ревматоидный увеит. Нежелательные явления на введение препарата инфликсимаб заключались в развитии инфузионных реакций у 5 из 20 пациентов (20%) в виде сосудистых реакций, цианоза, затруднения дыхания, тошноты. У одного ребенка инфузионная реакция стала причиной отмены препарата. Еще у одной девочки на первые введения препарата появлялась сыпь на коже, расцененная как аллергическая. Среди других нежелательных явлений наиболее серьезным стало развитие первичного туберкулезного комплекса с локализацией очага в верхней доле левого легкого, который был выявлен у пациентки на 3-м году успешного применения инфликсимаба. У 2-х больных, получающих терапию инфликсимабом, зафиксирована инфекция, вызванная вирусом Herpes Zoster.

Эффективность ГИБП у детей с суставным вариантом ЮИА:

Через 6 месяцев от начала терапии 50% улучшение по критериям ACR pedi было получено более чем у 70% детей во всех изучаемых группах. При этом, в группе инфликсимаба выявлена наиболее высокая эффективность: у всех детей отмечалось как минимум 70% улучшение по ACR pedi, а у 50% детей было

зафиксировано развитие клинико-лабораторной ремиссии (ACR pedi 90,100). Частота развития ремиссии на фоне терапии абатацептом была достоверно ниже -4,8% (р=0,013). Пациентам из группы этанерцепта к 6 месяцам не удалось достичь ремиссии заболевания (рис. 6).

К 12 месяцу исследования эффективность препаратов продолжала нарастать (рис. 7). В группе абатацепта ответ ACR pedi 50 был получен у 83,3% пациентов, в группе этанерцепта - у 97,0%, в группе инфликсимаба сохранялся неизменно у всех пациентов. Медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия, чаще достигалась в группе инфликсимаба (77,8%) по сравнению с этанерцептом (37,5%) (р=0,001) и абатацептом (38,9%) (р=0,134).

Через 6 и 12 месяцев от начала терапии коэффициент приверженности к терапии для инфликсимаба составил 1, для этанерцепта - 1, для абатацепта - 0,95. Данные показатели существенно не повлияли на индекс LUNDEX, он был сопоставим с показателями ACR pedi.

Рисунок 6, 7 Оценка эффективности ГИБП через 6 и12 месяцев у детей с суставным вариантом ЮИА по ACR pedi.

6 месяцев 12 месяцев

эффективность ГИБП удалось только у 46 детей (рис. 8). Среди них, у подавляющего большинства был получен 50% ответ по критериям АСЯ ресП: 100% детей на терапии инфликсимабом и этанерцептом и 83,3% - на терапии абатацептом (р>0,05). Также отмечено увеличение количества детей, достигших

медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии. При использовании этанернепта и абатацепта АСЯ реШ 90-100 был получен у 31,0% и 33,3% пациентов соответственно, в группе инфликсимаба - у 1 среди оставшихся 5 детей. Еще двое детей, получающих инфликсимаб, со 100% ответом в 12 месяцев от начала исследования, выбыли из-под наблюдения в связи с достижением 18-летнего возраста. Известно, что в дальнейшем у них сохранялся полученный результат не менее одного года. Коэффициент приверженности к терапии через 18 месяцев от начала исследования для инфликсимаба и абатацепта был равен 0,8, для этанерцепта - 0,97. Индексы ШЫЭЕХ представлены на рисунке 9.

Рисунок 8, 9 Оценка эффективности ГИБП через 18 месяцев у детей с системным вариантом ЮНА по АСЯ рес!1 и ЕЬипёех.

Через 24 месяца от начала терапии отмечается небольшое снижение эффективности инфликсимаба. В свою очередь, эффективность этанерцепта и абатацепта продолжала нарастать. 50% улучшение было получено у всех детей, вошедших под наблюдение. 80% ответ по критериям АСЯ чаще встречался в группе этанерцепта и абатацепта по сравнению с инфликсимабом, однако, достоверной разница получено не было (р>0,05). Статус неактивной болезни (медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия) в группе абатацепта был достигнут у половины детей, в группе этанерцепта - у 14,3%. На фоне терапии инфликсимабом, к 24 месяцам от начала терапии, ни в одном из наблюдаемых

случаев не наблюдалось развитие медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии (рис. 10).

Через 24 месяца от начала лечения ГИПБ коэффициент приверженности к терапии у детей с суставным вариантом ЮИА в группе инфликсимаба был равен — 0,8, в группе этанерцепта - 0,94, абатацепта - 0,6.

При сравнении эффективности ГИБП с использованием индексов ЫМЭЕХ получены следующие результаты. Наибольшая эффективность отмечена в группе этанерцепта, где индекс ПЛ^ТОЕХ к АСЯ ресН 50 составил 0,94, в группе инфликсимаба индекс был равен 0,8. Наименьший показатель был получен в группе абатацепта - 0,6 (рис. 11). Достоверной разницы в полученных результатах отмечено не было (р>0,05). Показатель индексов ПЛЫБЕХ к АСЯ ресИ 80.90,100 был достоверно выше при использовании этанерцепта и абатацепта по сравнению с инфликсимабом (р<0,05).

Рисунок 10, 11 Оценка эффективности ГИБП через 24 месяца у детей с

Всем детям с суставным вариантом ЮИА, получающим ГИБП, на фоне улучшения состояния, удалось отказаться от проведения внутрисуставных инъекций с введением ГК, сеансов пульс-терапий с метилпреднизолоном. К 18 месяцам от начала исследования, в группе этанерцепта 5-м детям (15,6%) полностью удалось отменить БПВП, в группе абатацепта - четверым (18,2%).

Изучаемые ГИБП обладают хорошим профилем безопасности при лечении детей с суставным вариантом ЮИА (табл. 4). Наибольшее количество нежелательных реакций наблюдалось в группе абатацепта (р > 0,05).

Таблица 4 Нежелательные явления на фоне терапии ГИБП у детей с

суставным вариантом ЮИА.

Нежелательные явления Инфликсимаб этанерцепт абатацепт

инфузионные реакции (сосудистые реакции, цианоз, затруднение дыхания, тошнота) 2 1 (отмена препарата)

распространенное грибковое поражение ногтевых пластин 1 (отмена препарата)

местная гиперемия в месте введения препарата 3

частые ОРЗ (до 10-12 раз в год) 2

выраженная прибавка массы тела 1

инфекция, вызванная Herpes Zoster 1 (отмена препарата)

рецидивирующий афтозный стоматит 1

Проведенное исследование доказывает высокую эффективность инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта у детей с суставным вариантом ЮИА. Наиболее быстрый ответ отмечался в группе инфликсимаба, когда уже к шестому месяцу у половины детей была получена стойкая медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия. Однако, к 24 месяцу от инициации препарата, отмечалось небольшое снижение эффективности. Среди пациентов с клинико-лабораторной ремиссией из группы инфликсимаба преобладали дети с энтезитной формой ЮИА. Наиболее стойкий ответ, высокий коэффициент приверженности к терапии, показатели индексов ПЛ^ГОЕХ наблюдались в группе этанерцепта. Так же этанерцепт и инфликсимаб обладали более высоким профилем безопасности по сравнению с абатацептом. Статистически достоверной разницы при сравнении эффективности препаратов получено не было.

ВЫВОДЫ:

1. Назначение ГИБП (этанерцепта, абагацепта, инфликсимаба) показано всем детям с ЮИА, не отвечающим на стандартную противоревматическую терапию (ответ на терапию < ACR pedi 30), т.к. позволяет достичь достоверного улучшения (ACR pedi 50) у 93% детей с суставными вариантами ЮИА и у 55% с системным вариантом ЮИА к 6-12 месяцам от начала терапии.

2. Использование инфликсимаба у больных ЮИА отличается быстрым наступлением ответа на проводимую терапию. Наибольшая эффективность отмечена у детей с суставным вариантом ЮИА. К 9 месяцам лечения инфликсимабом у 78% пациентов была достигнута стойкая клинико-лабораторная медикаментозная ремиссия (ACR pedi 90-100). При системном варианте ЮИА, инфликсимаб был эффективен только в 50% случаев (достижение ACR pedi 50). При использовании инфликсимаба характерно развитие вторичной рефрактерности.

3. Этанерцепт является высокоэффективным препаратом для лечения ЮИА. Отмечено нарастание эффекта терапии этанерцептом, а также высокая приверженность терапии. При суставном варианте к 24 месяцам от начала терапии, ремиссия заболевания была выявлена у 74% больных (по индексу Lundex). Терапия этанерцептом системного варианта ЮИА, оказалась эффективной только у 50% (достижение как минимум ACR pedi-50).

4. Терапия абатацептом показала высокую эффективность у детей с суставным вариантом ЮИА. Уже к 6 месяцам лечения абатацептом, у подавляющего числа пациентов (71,4%), был получен хороший ответ на проводимую терапию (ACR pedi-50). В дальнейшем, эффективность абатацепта нарастала. К 24 месяцам терапии у 50% пациентов была достигнута стойкая клинико-лабораторная ремиссия. В группе детей с системным вариантом ЮИА, при активности заболевания преимущественно второй степени и при отсутствии внесуставных проявлений ЮИА на момент инициации, абатацепт, с учетом приверженности к терапии,

оказался эффективным у 60% детей (АСЫ ресИ 50, 70), к 18 месяцам стойкая клинико-лабораторная ремиссия достигнута у 43% пациентов.

5. При сравнении эффективности ГИБП в подгруппах детей с системным и суставным вариантами ЮИА по критериям АСЯ ресН статистически достоверной разницы получено не было. В группе детей с суставным вариантом ЮИА показатель индексов ЬШТОЕХ к АСЫ ресН 80, 90, 100 был достоверно выше при использовании этанерцепта и абатацепта по сравнению с инфликсимабом (р<0,05).

6. Нежелательные явления достоверно чаще встречались в группе инфликсимаба и включали инфузионные реакции, вторичные вирусные и бактериальные инфекции (в том числе у 1 пациента — первичный туберкулезный комплекс), приведшие к отмене препарата. Наилучшим профилем безопасности обладал этанерцепт.

Практические рекомендации:

1. Назначение ГИБТ показано детям с суставным и системным вариантами ЮИА, при неэффективности стандартной противоревматической терапии.

2. При суставном варианте ЮИА инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт являются препаратами первой линии ГИБТ а при неэффективности первого препарата - препаратами второй линии.

3. При системном варианте ЮИА инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт могут быть использованы как препараты второй линии ГИБТ в случае неэффективности или непереносимости препаратов первой линии у детей с системным вариантом ЮИА без внесуставных проявлений и препаратами третьей линии при неэффективности и непереносимости препаратов первой и второй линий у детей с системным вариантом ЮИА с внесуставными проявлениями.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской ревматологии (статья) // Педиатрия, 2009, Том 88, №5, с. 51-58.

2. Жолобова Е.С., Гешева З.В., Конопелько О.Ю., Мелешкина А.В.,. Розвадовская О.С Безопасность мелоксикама при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей (статья) // Вопросы современной педиатрии, 2010, том 9, №2, с. 113-118.

3. Zholobova Е. S., Konopelko О. U., Rozvadovskaya О. S., Nikolaeva М. N. Dynamics of longitudinal growth in children with idiopathic rheumatoid arthritis in response to infliximab treatment // Proceedings of the 18a European Pediatric Rheumatology (PReS) Congress, Brugge, Belgium, 2011, p. 176

4. Жолобова E.C., Гешева 3.B., Конопелько О.Ю., Сергеева Т.Н. Безопасность использования мелоксикама (Мовалиса) в сравнении с некоторыми противовоспалительными препаратами в лечении ювенильных артритов (статья) // Эффективная фармакотерапия, Раздел педиатрия 2012, №1, с. 42-47.

5. Конопелько О.Ю., Жолобова Е.С., Розвадовская О.С., Ельяшевич В.Я., Николаева М. Н. Опыт использования этанерцепта в лечении активного ювенильного идиопатического артрита//Лечащий врач 2012, №4, с. 101-105

6. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Дагбаева Д.В., Бунин А.В., Розвадовская О.С., Николаева М.Н., Ельяшевич В.Я. Инфликсимаб в практике лечения больных с активным ювенильным артритом // Вопросы современной педиатрии. —2012; 11 (3), с. 120-125

7. Жолобова Е. С., Конопелько О.Ю., Розвадовская О.С., Ельяшевич В.Я., Николаева М.Н. Этанерцепт в реальной клинической практике лечения больных активным ювенильным идиопатическим артритом // Научно-практическая ревматология, 2013; 51(1), с. 44-47

8. Конопелько О.Ю., Жолобова Е.С., Николаева М.Н., Розвадовская О.С., Ельяшевич В.Я., Афонина Е.Ю. Эффективность этанерцепта в лечении различных вариантов ювенильного идиопатического артрита // Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (6), с. 115-119

9. Zholobova Е. S., Konopelko О. U., Galstyan L. A., Rozvadovskaya О. S., Nikolaeva М. N. Abatacept (ORENCIA) in treatment of different types of juvenile idiopathic arthritis // Proceedings of the 20я European Pediatric Rheumatology (PReS) Congress, Ljubljana, Slovenia, 2013, p. 112.

10.Zholobova E.S., Konopelko O.U., Rozvadovskaya O.S., Nikolaeva M.N., Eljashevich V.Y. The efficacy and safety of abatacept (Orencia) in patients with active juvenile idiopathic arthritis (JIA) //Annals of the rheumatic diseases The EULAR Journal 2013, AB0694 p.1000

11.Zholobova E. S., Konopelko O. U., Galstyan L. A., Rozvadovskaya O. S., Nikolaeva M. N. TNF-alpha inhibitors in treatment of children with systemic form of juvenile idiopathic arthritis // Proceedings of the 20st European Pediatric Rheumatology (PReS) Congress, Ljubljana, Slovenia, 2013, p.98

12.Жолобова Е.С., Коноиелько О.Ю., Розвадовская О.С., Николаева М.Н., Ельяшевич В.Я. Оценка эффективности и безопасности этанерцепта (Энбрела) у детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) // Сборник тезисов VI съезда ревматологов России, 14-17 мая 2013г., с.58.

13.Жолобова Е.С., Галстян JI.A., Николаева М.Н., Лоскутова О.Ю. Эффективность Адалимумаба при лечении ювенильного идиопатического артрита с увеитом // Педиатрия, 2014г., №6, с.67-71.

14.Лоскутова О.Ю., Жолобова Е.С., Николаева М.Н., Галстян Л.А. Сравнение эффективности и безопасности этанерцепта и абатацепта у детей с суставной формой ювенильного идиопатического артрита // Сборник трудов IX Ежегодной научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», 20-21 ноября 2014, с.34.

15.Галстян Л.А., Жолобова Е.С., Николаева М.Н., Лоскутова О.Ю., Алексанян К.В. Адалимумаб в реальной клинической практике у детей с ювенильным идиопатическим артритом и увеитом // Сборник трудов IX Ежегодной научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», 20-21 ноября 2014, с.21

16.Zholobova E.S., Loskutova O.Y., Gaistyan L.A. Comparative efficacy of biological agents in Juvenile Idiopathic Arthritis treatment // International Journal of Rheumatic Diseases, 2014; 17 (Suppl. 2): 6-29, Wiley, p.10.

17.Loskutova (Konopelko) O.U., Zholobova E.S., Nikolaeva M.N., Galstian L.A. Indirect comparison of etanercept and abatacept efficacy and safety in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis // Proceedings of the 21st European Pediatric Rheumatology (PReS) Congress, Belgrad, Serbia, 2014, p.74.

18.Zholobova E. S., Gaistyan L. A., Nikolaeva M. N., Loskutova O.Y. Effectiveness of adalimumab in the treatment of juvenile idiopathic arthritis associated with uveitis // Proceedings of the 21st European Pediatric Rheumatology (PReS) Congress, Belgrad, Serbia, 2014, p. 10-11.

Список условных сокращений:

БМПП- болезнь - модифицирующие противоревматические препараты

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ГИБП - генно-инженерный биологический препарат

ГИБТ - генно-инженерная биологическая терапия

ГК - глюкокортикоиды

ИЛ - интерлейкин

РПКИ - рандомизированные плацебо-контролируемые исследования

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ACR pedi - «педиатрические» критерии Американской коллегии ревматологов CHAQ - опросник по оценке общего состояния здоровья для педиатрических пациентов (Childhood Health Assesment Quesionnare)

Подписано в печать 24.12.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39