Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная оценка эффективности, переносимости и безопасности инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

¿шг

Ютрина Татьяна Олеговна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ, ПЕРЕНОСИМОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИНФЛИКСИМАБА И АДАЛИМУМАБА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21 НОЯ 2013

005539622

Москва-2013

005539622

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Тюрин Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

Шостак Надежда Александровна, доктор медицинских наук, профессор -ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, заведующая кафедрой факультетской терапии им. А.И.Нестерова;

Палеев Филлип Николаевич, доктор медицинских наук, профессор - ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, директор института.

Ведущее учреждение: ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» МО РФ.

Защита состоится «13» декабря 2013 года в 14.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, ученой степени доктора наук Д 208.123.01 при ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.ИПирогова»» Минздрава России по адресу: 105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГБУ "Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И Пирогова» Минздрава России по адресу: 105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, 65.

Автореферат разослан « 07 » ноября 2013 года

Ученый секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, ученой степени доктора наук доктор медицинских наук, профессор

С.А. Матвеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность_проблемы РА определяется высокой

распространенностью, быстрым развитием инвалидизации и неблагоприятным прогнозом для жизни. Ревматоидный артрит (РА) является ярким представителем группы иммуновоспалительных (аутоиммунных) заболеваний человека, распространенность которого в популяции достигает 0,5-1,0% [Насонов Е.Л. и др., 2006]. В России в 2012 г. было зарегистрировано 285 000 больных РА, в том числе впервые заболевших 29 000 больных. В стационарах в 2012 году лечилось 70 тысяч больных РА старше 18 лет, из которых лиц старше пенсионного возраста было 50,6% [Статматериалы, 2013]. Продолжительность жизни больных РА остаётся меньше, чем в популяции на 10-15 лет, а более половины становятся инвалидами уже в первые 5-7 лет болезни [Чичасова Н.В. и др., 2005].'

По современным представлениям фундаментальное значение в патогенезе РА играют дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящих к гиперпродукции провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли (ФНОа), интерлейкинов (ИЛ-6, 1, 12/23, 17 и др.), а также широкий спектр патогенных органоспецифических аутоантител (ревматоидный фактор - РФ, антитела к цитруллинированным белкам и др.), индуцирующих воспаление и деструкцию тканей.

Для лечения РА в XXI веке специально разработаны более 10 инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — моноклональных антител и рекомбинантных белков, ингибирующих активность важнейших провоспалительных цитокинов - ФНОа (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цетролизумаб-пегол, этанерцепт), ИЛ-6 (тоцилизумаб), В-лимфоцитов (ритуксимаб) и др. Результаты анализа Российского и международных регистров свидетельствуют о том, что ГИБП являются эффективными препаратами для лечения РА, резистентного к терапии базисными противовоспалительными препаратами, а при раннем назначении способны индуцировать развитие ремиссии болезни более чем у

50% больных [Насонов Е.Л., 2013]. В Российский регистр включено 297 больных РА, получавших терапию инфликсимабом [Лукина Г.В. и др., 2009].

В связи с появлением уже пяти ГИБП, ингибирующих ФНОа, представляется актуальным проведение исследований по изучению их сравнительной эффективности у больных РА. Материалов по сравнительному исследованию ингибиторов ФНОа в отечественной литературе в реальной клинической практике мы не нашли, что и послужило основанием для проведения исследовательской работы сравнения эффективности и безопасности двух ингибиторов ФНОа, первыми зарегистрированных в стране: инфликсимаба и адалимумаба.

Цель исследования: провести сравнительное исследование эффективности, переносимости и безопасности терапии ингибиторами ФНОа инфликсимабом и адалимумабом больных ревматоидным артритом в течение года.

В соответсвии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:

1.Оценить клиническую эффективность инфликсимаба и адалимумаба в отношении активности заболевания и функционального состояния больных.

2.Уточнить влияние инфликсимаба и адалимумаба на лабораторные показатели активности воспалительного процесса на фоне терапии

3.Определить частоту неэффективности терапии инфликсимабом и адалимумабом у больных РА и пути её преодоления.

4.Сравнить переносимость, безопасность, частоту инфузионных реакций и побочных эффектов терапии инфликсимабом и адалимумабом больных ревматоидным артритом.

Научная новизна исследования состоит в том, что: впервые в России проведено сравнительное изучение эффективности инфликсимаба и адалимумаба на клинические проявления РА и лабораторные маркеры воспаления в реальной клинической практике в

течение года терапии у больных с неэффективностью базисной терапии и высокой клинико-лабораторной активностью заболевания;

сравнение эффективности двух генно-инженерных биологических препаратов у больных РА показало более быстрое подавление клинических и лабораторных критериев активности заболевания, достижение максимального эффекта в ранние сроки лечения (12-24 недели) было в группе инфликсимаба, но к концу 1 года лечения эффективность терапии в обеих группах была равнозначной.

В группе инфликсимаба чаще была неэффективность терапии (4%), достоверно чаще возникали нежелательные явления (68% против 49,3% в группе адалимумаба, р<0,03), в том числе серьёзные нежелательные явления, потребовавшие прекращения лечения (6% против 2,9% в группе адалимумаба, р>0,05).

Практическая значимость работы заключается в том, что показана возможность применения индекса активности заболевания БА828, клинических и лабораторных критериев для оценки эффективности генно-инженерных биологических препаратов у больных РА.

Клинические проявления ревматоидного артрита быстрее регрессировали в группе инфликсимаба в начале применения препарата, но к концу 1 года лечения эффективность терапии была равнозначной.

Высокая частота выявления нежелательных явлений во время терапии инфликсимабом (68%) и адалимумабом (49,3%) требует проведения постоянного лабораторного и ренггенологического контроля в процессе терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 .Сравнительный анализ показал высокую эффективность ИНФ и АДА у больных с высокой активностью РА, эффект терапии достигался уже на ранних сроках лечения и сохранялся в течение 48 недель терапии.

2.Клинические проявления ревматоидного артрита быстрее регрессировали в группе ИНФ, но к концу 1 года лечения эффективность

терапии была равнозначной. Существенных преимуществ одного из препаратов перед другим ни по эффективности, ни по переносимости не установлено. Однако чаще нежелательные явления наблюдали в группе ИНФ.

3.Имеются некоторые особенности динамики клинико-лабораторных показателей активности процесса, а также изменения эффективности препарата в зависимости от применяемого ингибитора ФНОа, что можно рассматривать в качестве основания для разработки алгоритма дифференцированного подбора биологической терапии пациентов с РА.

4. Переносимость ИНФ была лучшей, меньше наблюдали нежелательных явлений, но в этой группе чаще констатирована неэффективность у 4% (2 пациентов), тогда как в группе АДА её не было.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе ревматологических отделений ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, ФКУЗ «Главный военный клинический госпиталь МВД России», ФКГУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.И.Бурденко» МО РФ. Материалы работы используются в учебном процессе в последипломной подготовке врачей-терапевтов на кафедре внутренних болезней ИУВ ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им.Н.И.Пирогова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены в рамках XX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2012г.), девятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКУЗ «Главном военном клиническом госпитале МВД России» (Москва, 2012г.), десятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКУЗ «Главном военном клиническом госпитале МВД России» (Москва, 2013г.). Основные положения диссертации обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ИУВ ФГБУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава РФ.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, 3 из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ, для публикации научных работ, отражающих содержание кандидатских диссертаций.

Структура и объём диссертации: диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, пракических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертаци иллюстрирован 15 таблицами и 19 рисунками. Список использованной литературы включает 210 источников, в том числе 25 отечественных и 185 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В исследование включено 85 больных ревматоидным артритом, проходивших лечение и обследование в ревматологическом отделении НМХЦ им. Н.И.Пирогова и ГБУЗ МО МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского с 2006 по 2011гг. Больные разделены на 2 группы: 1 группа - 50 больных, получавших инфликсимаб внутривенно в дозе 3-5мг/кг массы тела на 0,2, 6 и далее каждые 8 недель. 2 группа — 35 больных, получавших адалимумаб в дозе 40мг подкожно с интервалом 1 раз в 2 недели. Средний возраст больных I группы составил 43,б±12,8 лет, II группы - 41,7±12,9 лет (диапазон 20-79 лет). Длительность заболевания была от 0,5 до 28 лет и в среднем составила в

1 группе - 10,1±7,5 лет и во II группе 7,5±5,7 лет. В процессе терапии из исследования выбыло 8 пациентов, 6 из группы инфликсимаба — на 24 неделе

2 пациента в связи с частыми обострениями бронхита с последующим развитием пневмонии, 2 пациента в связи с неэффективностью, у 1 пациента развитие аллергической реакции по типу крапивнцы, 1 в связи с

предстоящим оперативным вмешательтвом. В группе адалимумаба из исследования выбыло 2 пациента на 48 неделе терапии 1 в связи с развитием туберкулезного компонента, 1 по экономическим причинам.

В 1 группе серопозитивный РА диагностирован - у 78% , серонегативный - у 12% и ювенильный РА - у 10% пациентов. Во 2 группе серопозитивный РА диагностирован - у 31,4%, серонегативный - у 68,6% пациентов.

В 1 группе системные проявления зарегистрированы у 62%: амиотрофия

- у 61,4%, анемия - у 25,8%, синдром Рейно -у 9,6%, гломерулонефрит -у 3,2%. Во 2 группе системные проявления были - у 53,2%; амиотрофия - у 47,3%, анемия - у 36,8%, синдром Рейно - у 10,6%, гломерулонефрит -у 5,3%.

Тяжелое деструктивное поражение суставов (III и IV рентгенологические стадии по Штейнброкеру) преобладали в обеих группах. В группе инфликисмаба - у 58% и в группе адалимумаба - у 54,23% без достоверного различия между группами. Первая рентгенологическая стадия была всего лишь у 8% и 2,6% больных соответственно.

До начала терапии все пациенты принимали НПВП. На момент включения в исследование 90% (п=45) пациентов из 1 группы получали «базисную» противовоспатительную терапию: метотрексат - 52% (п=26) пациента, сульфасалазин - 28% (п=14), лефлуномид - 10% (п=5), азатиоприн

- 10% (п=5). Кроме того, 54% (п=27) пациентов получали ГК (в дозе 5-10мг преднизолона в день). Во 2й группе «базисную» противовоспалительную терапию получали 82,9% (п=29) пациентов, из них метотрексат - 48,6% (п=17), сульфасалазин - 2,86% (п=1), лефлуномид - 20% (п=7), азатиоприн -11,4% (п=4) и ГК — 40% (п=14) больных.

Характеристика больных РА до начала генно-инженерной терапии представлена в таблице 1.

Таблица 1

Социально-демографическая и клиническая характеристика больных.

Показатели

Параметры Группа 1 Группа 2 р<0,05

п=50 п=35

Мужчины/женщины, п 10/40 6/29 0,74

Возраст, лет М±8 43,6±12,8 45,3±13,5 0,58

Длительность

заболевания 10,1±7,5 7,5±5,7 0,1

Образование:

высшее 3 (6%) 13 (37,1%) 0,005

среднее специальное 20 (40%) -

среднее 27 (54%) 22 (62,9%) 0,41

Системные проявления 62% 53,2% 0,41

(п=31) (п=19)

Рентгенологическая

стадия

I 3 (6%) 2 (5,7%) 0,8

II 19 (38%) 14 (40%) 0,8

III 24 (48%) 18 (51,4%) 0,7

IY 4 (8%) 1 (2,8%) 0,8

Первичное обследование включало: сбор анамнеза, осмотр больного, подсчёт количества болезненных и припухших суставов; лабораторные исследования: клинический, биохимический анализ крови, включая острофазовые показатели воспаления (СОЭ, С-реактинвый белок, РФ), клинический анализ мочи; инструментальные методы исследования -рентгенографию кистей и стоп для уточнения стадии РА; УЗИ брюшной полости (для исключения противопоказаний перед началом терапии генно-инженерными биологическими препаратами). Для исключения латентного туберкулеза выполнялась рентгенография органов грудной клетки, диаскин-тест.

Полученные данные регистрировали в специальной клинической карте больного до начала терапии и временных точках исследования. Оценку клинического ответа на лечение проводили через 12, 24,48 недель терапии на основании жалоб, данных объективного осмотра пациентов, а также

лабораторных показателей (клинический, биохимический анализ крови, СРБ) инструментальных исследований. На основании клинико-лабораторной динамики регистрировали нежелательные явления терапии ингибиторами ФНОа.

Оценка клинико-лабораторных показателей проводилась в следующих временных точках исследования: Т1 - до начала терапии; Т2-через 12 недель; ТЗ - через 24 недели; Т4 - через 48 недель терапии (год терапии).

Для оценки клинического ответа использовался индекс активности заболевания — Disease Activity Score (DAS 28-3). Компоненты индекса DAS 28-3 включают: счет болезненных суставов из 28 возможных, счет припухших суставов из 28 возможных, СОЭ.

Характеристика критериев ответа на лечение согласно DAS 28-3 оценивалась в точках исследования по данным, представленным в табл.2.

Таблица 2

Исходный показатель DAS 28-3 Динамика показателя DAS 28-3

>1,2 0,6-1,2 <0,6

<3,2 Хороший ответ Удовлетворительный ответ Нет ответа

3,2-5,1 Удовлетворительный ответ Удовлетворительный ответ Нет ответа

>5,1 Удовлетворительный ответ Нет ответа Нет ответа

Оценку эффективности терапии проводили через 12, 24 и 48 недель лечения, как внутри каждой группы, так и между группами. На основании клинико-лабораторной динамики регистрировали нежелательные явления терапии ингибиторами ФНОа.

Статистическая обработка полученных результатов. Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (М±5), 25-ым и 75-ым процентилями,

медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05.Для количественных переменных проводился тест на нормальность распределения. Если выборки из переменных не подчинялись нормальному закону распределения, использовали непараметрические тесты: U-тест Манна-Уитни, критерий Вилкоксона. При сравнении групп по количественным показателям использовали t-критерий Стьюдента. При анализе качественных признаков (анализ таблиц сопряженности), использовали х2"кРитеРий Пирсона. В анализ были включены только достоверные данные, статистические методы замены пропущенных значений не использовались. Статистический анализ выполнен в программе Statistica 6.1 for Windows (StatSoft Inc., USA). Информация, содержащаяся в протоколах вводилась в компьютер вручную, после чего проведена статистическая и графическая проверка данных на полноту, допустимые диапазоны, логические и медицинские взаимосвязи. Все ошибки, обнаруженные в ходе процесса контроля качества, были исправлены.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ Клинически и статистически значимая положительная динамика анализировавшихся клинико-лабораторных показателей была установлена как в I так и во II группе на протяжении всего периода лечения. Через 24 и 48 недель лечения ИНФ и АДА установлено достоверное, стабильное уменьшение количества припухших и болезненных суставов (рис.1,2). Продолжительность утренней скованности через 24 недель терапии в группе ИНФ уменьшилась недостоверно. Статистически достоверно уменьшилось количество припухших суставов в обеих группах сравнения, однако более выраженная динамика сохранялась в группе ИНФ. В группе ИНФ среднее количество припухших суставов через 24 недели терапии составило 0,9±1,8, через 48 недель - 0,5±1,2, тогда как в группе АДА - 4,0±3,07 на 24 неделе и 3,1±2,04 на 48 неделе лечения. Количество болезненных суставов на 24 неделе терапии в группе ИНФ достоверно снизилось до 3,9±3,6 и к 48 неделе терапии достигло 2,6±3,4. В группе АДА количество болезенных суставов к 24 неделе

терапии было больше 5,5±3,2, а на 48 неделе терапии оставалось больше, чем в группе ИНФ и составило - 3,42±2,09.

До начала лечения ингибиторами ФНОа у большинства пациентов скованность была весьма продолжительной, а значимые различия между группами по величине данного показателя отсутствовали (в группе ИНФ 222,6± 135,2 мин и в группе АДА 25£,6±111,8 мин) (рис.3). После 12 недель лечения было установлено достоверное уменьшение длительности скованности, более выраженное у пациентов, получавших ИНФ. Но к 24 неделе в группе АДА дальнейшее достоверное уменьшение продолжительности скованности было более выраженным — 5,7±12,05 мин, чем в группе ИНФ, где этот показатель составил - 1б,8±21,8 мин. К окончанию курса лечения в обеих группах отмечали достоверное уменьшение длительности скованности суставов, однако следует отметить, что при этом сохранялось превосходство эффективности АДА: продолжительность утренней скованности достигла 2,4±11,9 мин., тогда как в группе ИНФ лишь 6,8±15,3 мин. (табл.3).

Таблица 3

Динамика клинических показателей больных РА на фоне терапии

ингибиторами ФНОа М±5.

Показатели Группа Исходно 11=50/35 12 недель п=50/35 24 недели п=50/34 48 недель п=44/33

Количество припухших суставов I 8,3±4,6 2,02±2,4 р<0,02 0,9±1,8 р<0,001 0,5±1,2 р<0,002

II 10,5±2,8 7,1 ±3,9 р<0,0001 4,0±3,07 р<0,001 3,1±2,04 р<0,001

Количество болезненных суставов I 12,3±4,7 5,6±3,5 р<0,08 3,9±3,6 р<0,01 2,6±3,4 р<0,02

II 12,6±3,8 8,6 ±5,5 р<0,0001 5,5±3,2 р<0,001 3,42±2,09 р<0,0001

Продолжительность утренней скованности I 222,6±135,2 46,2±87,4 ^<0,02 16,8±21,8 р<0,08 6,8±15,3 р<0,02

II 258,9±111,8 114,9±116,3 р<0,001 5,7±12,05 р<0,001 2,4±11,9 р<0,001

Примечания: п — число больных, р - оценка различий по сравнению с

исходными данными. I - группа ИНФ. II - группа АДА.

Инфликсимаб Адалнмумаб

0 12 Недели 24 48

Примечание: р - достоверность различия между группами но критерию Стыодента.

Рис. 1.Динамика количества припухших суставов мере* 12, 24 и 48 недель терапии ингибиторами ФИО«.

и ы Я шш >и,и " -1

■ Инфликсимаб 0 Адалнмумаб

— с

р<0,05

р<0,05

1 1 ^^

О 12 24 48

Недели

Примечание: р - критерий Стьюдента.

Рис. 2. Динамика количества болезненных суставов через 12, 24 и 48 недель терапии ингибиторами ФИО«.

р>0,05

о

р<0,05 ¡э<0,05

И Инфликсимаб 13 Адалимумаб

0

12

24

48

Недели

Примечание: р - критерий Стьюдента.

Рис. 3. Динамика продолжительности утренней скованности у больных РА на терапии ингибиторами ФНОа.

Мы проанализировали динамику изменения гемоглобина крови у больных РА, как показатель подавления гемопоэза в связи с активностью заболевания. Через 12 недель после начала терапии ингибиторами ФНОа, а также на протяжении всего периода лечения, как в группе ИНФ, так и в группе АДА установлено повышение уровня гемоглобина. В группе ИНФ через 12 недель терапии среднее значение его составило 120,3±13,9 г/л, через 24 недели - 123,2±14,8г/л, а через 48 недель - 122,8±14,4г/л. Снижение гемоглобина менее 120г/л было у 34% спустя 24 недели терапии и у 26% пациентов через - 48 недель (табл.4).

В группе АДА через 12 недель терапии средние значения уровня гемоглобина были 121,2±11,3г/л, через 24 недели - 124,6±9,6г/л, через 48 недель -125,8±11,2г/л. Снижение гемоглобина менее 120г/л спустя 24 недели зарегистрировано у 31,5% пациентов и у — 17,1% больных на 48 неделе

терапии (рис.4).

Таблица 4

Динамика гемоглобина'у больных РА на фане терапии

Показатели Группа Исходно 12 недель 24 недели 48 недель

п=50/35 п=50/35 п=50/34 п=44/33

Гемоглобин, I 113,7 ±17,0 120,8±13,9 123,2±14,8 122,8±14,4

г/л р<0,05 р<0,002 р<0,001

II 117,5±9,9 121,2±11,3 124,6±9,б 125,8±11,2

р<0,02 р<0,05 р<0,001

р* р=0,3 р=0,7 р=0,74 р=0,35

Примечания: п - число больных, р - оценка различий по сравнению с исходными данными внутри группы, р*- оценка различий между группами по критерию Стьюдснта.

г/литр

Ш Инфликсимаб В Ддалммумаб

Примечание: р - критерий Стьюдента.

Рис. 4. Динамика гемоглобина у больных РА через 12, 24 и 48 недель терапии ингибиторами ФНОи.

В начале терапии ингибиторами ФНОа отмечена выраженная положительная динамика со стороны острофазовых показателей воспаления: СОЭ уменьшилась в 1,5 раза в группе ИНФ и в 2,5 раза в группе АДА (рис.5). Уровень СРБ в группе ИНФ снизился в 15 раз, тогда в группе АДА этот

показатель уменьшился в 8 раз без достоверности различия между группами (рис.6). Данные сравнительного анализа острофазовых показателей воспаления у больных РА на фоне терапии ингибиторами ФНОа представлены в таблице 5.

О 12 24 48

Недели

Примечание: р - критерий Стыодента.

Рис.5. Динамика СОЭ у больных РА через 12, 24 и 48 недель терапии

ингибиторами ФНОа.

О 12 24 48

недели

Примечание: р - критерий Стыодента.

Рис.6. Динамика СРБ у больных РА через 12, 24 и 48 недель терапии ингибиторами ФНОа.

Таблица 5

Динамика лабораторных показателей у больных РА на фоне терапии

ингибиторами ФНОа М±5

Показатели Группа Исходно п=50/35 12 недель п=50/35 24 недели п=50/34 48 недель п=44/33

СОЭ, мм/ час I 46,1±26,1 И (10-36) 28,3±24,6 /><0,011 20 (10-36) 31,4±21,5 р<0,001 28 (15-38) 29,5±21,03 р<0,001 20(10-36)

II 66,4±23,9 60 (46-84) 44,5±23,4 р<0,001 45 (30-62) 28,7±18,5 р<0,001 30 (10-40) 17,9±16,1 р<0,001 20 (10-36)

Р* 3,74 1,0 0,40 0,16

СРБ, мг/л I 45,1±64,2 26,9±44,6 р<0,001 24 (12-48) 25,2±18,5 р<0,001 12 (3-30) 3,3±4,4 р<0,001 20 (8-32)

II 39,7±29,2 39 (25-56) 23,7±15,9 р<0,001 23 (10-40) 16,б±13,5 р<0,001 16,5(4,1-30) 5,88±6,8 р<0,001 15(4-25)

Р* 3,71 0,32 0,44 0,21

Примечания: п - число больных, р - оценка различий по сравнению с

исходными данными внутри группы, р*~ оценка различий между группами по критерию Стыодента. Приведены медианы, 25-75% квартили (в круглых скобках). I - группа ИНФ, II - группа АДА.

Сравнительный анализ эффективности по индексу активности заболевания ОАБ28 через 12, 24 и 48 недель терапии показал снижение этого значения как в группе ИНФ, так и в группе АДА. Среднее значение через 12 недель в группе ИНФ составило 4,6±0,5, а в группе АДА- 4,7±0,8 без статистической разницы между группами. На 24-й неделе терапии индекс заболевания был практически одинаковым в обеих группах (ИНФ- 3,8±1,2, АДА - 3,4±0,9). На 48-й неделе лечения индекс составлял в группе ИНФ

3,4±1,4, а в группе АДА -3,1±0,9. Значения индекса значимо отличались от первоначальных в обеих группах, но между собой были сопоставимы.

Через год терапии ГИБП согласно критериям ЕШ АЯ хороший эффект в группе ИНФ достигнут у 86,4% (38) больных, умеренный - у 9% (4) больных, отсутствие эффекта - у 4,6% (2) пациентов. В группе АДА хороший эффект достигнут у 87,9% (29) больных, умеренный - у 12,1% (4)больных, пациентов с неэффективностью терапии не было. Лекарственная ремиссия достигнута в группе ИНФ у 6 %, в группе АДА у 5,7 %.

Оценка переносимости и безопасности в процессе терапии ингибиторами

ФНОа.

Общая частота нежелательных явления (НЯ) в нашем исследовании составила 60% (51 из 85) больных. Серьезные НЯ констатированы лишь у 4,7% (4) пациентов. В группе ИНФ серьезные НЯ, потребовавшие отмены препарата, зарегистрированы у Зх пациентов. На 24 неделе терапии у 1-го больного развитие аллергической реакции по типу крапивницы. Препарат был отменен. У 2х пациентов были зарегистрированы частые (ежемесячные) обострения бронхита с последующим развитием пневмонии. В этой связи препарат также был отменен на 12 неделе терапии. В группе АДА отмена препарата была у одной больной. При контрольном обследовании на 48 неделе терапии у 1 пациентки на фоне терапии АДА был выявлен первичный туберкулезный комплекс справа с кальцинатом. Реакция Манту - папула 13мм. По заключению фтизиатра пациентке была назначена терапия изониазидом. Терапия АДА отменена.

В группе ИНФ у 18% (9) больных - у 6% (3) после 12 недель и у 12% (6) после 24 недель терапии, зарегистрировано повышение числа лейкоцитов от 10 до 13 х 109/л (норма до 9 х109/л) в клиническом анализе крови. В группе АДА лейкоцитоз был диагностирован у 8,6% (3-х) пациентов: после 24 и 48 недели терапии. Кроме того, в группе ИНФ констатировано повышение уровня тромбоцитов от 410 до 600 х109/л (норма до 320) у 10% (5)

больных: 4% (2) пациентов после 12 недель, у 4% (2-х) больных через 24 недели и у 2% (1) пациентов после 48 недель терапии.

У 28% (14) пациентов в группе ИНФ было повышение трансаминаз более 2-х норм: у 7 после 12 недель терапии, у 5 после 24 недель терапии и у 2 пациентов после 48 недель терапии. В группе АДА повышение трансаминаз зарегистрировано у 22,9% (8) больных: у 5 после 12 недель терапии, у 3-х после 24 недель терапии. Показатели трансаминаз нормализовались после курса терапии «гепатопротекторами». Лечение ингибиторами ФНОа было продолжено.

На фоне терапии ИНФ и АДА отмечено транзиторное повышение уровня креатинина максимально до 146 мкмоль/л (норма до 120): у 6% (3) в группе ИНФ и у 12,4% (5) в группе АДА. В группе ИНФ оно было у 1-го после 12 недель, у 2-х после 24 недель терапии. В группе АДА - у 2-х после 12 недель и у 3-х после 48 недель от начала терапии. Транзиторное повышение креатинина не повлияло на продолжение терапии ингибиторами ФНОа.

В группе ИНФ 10% (5-ти) пациентам: 2-м после 12 недель терапии , 1-му после 24 недель и 2-м после 48 недель, а в группе АДА - 17,1% (6-ти): 4-м на 24 неделе, 2-м после 48 недель терапии, в связи с метаболически активной микобактериальной популяцией (положительный диаскин тест, проба Манту>5мм), проведен курс противотуберкулезной терапии изониазидом в течение 3-х месяцев. Терапия ингибиторами ФНОа продолжена.

В группе ИНФ НЯ равномерно распределялись на протяжении 12, 24, 48 недель терапии, в группе АДА так же было зарегистрировано равномерное распределение на протяжении всего периода терапии. Основную настороженность вызывали лаборторные изменения в виде проявления гепатотоксичности, наблюдавшиеся у 28% (14) пациентов I группы и у 22,9% (8) пациентов II группы, транзиторное повышение уровня креатинина у 6% (3) пациентов ¡группы и у 12,4% (5) пациентов соотвественно (табл.6).

Таблица 6

НЯ, развившиеся у пациентов на фоне терапии ингибиторами ФНОа ИНФ и

АДА

Нежелательные 12 24 недели 48 недель Всего

явления недель

Аллергические ИНФ 0 1 0 1

реакции: крапивница АДА 0 0 0 0

Гепатотоксические ИНФ 7 5 2 14

повышение АЛТ,

ACT, ГГТП, ЩФ, АДА 5 3 0 8

ГГТП

Гематологические: ИНФ 3 6 0 9

Лейкоцитоз/ 2 2 1 5

Тромбоцитоз АДА 0 1 2 3

0 0 0 0

Транзиторное ИНФ 1 2 0 3

повышение 2 0 3 5

креатинина АДА

Инфекционные ИНФ - - - -

осложенения: - 2 - 2

Туберкулез легких АДА - - 1 1

Пневмония - - - -

Курс ИНФ 2 1 2 5

противотуберкулезной АДА 0 4 2 6

терапии

Итого ИНФ 15 19 5 39

АДА 7 8 8 23

Тяжелые и серьезные НЯ в нашем исследовании развивались крайне редко, только у 4,8% (4) пациентов и потребовали полного прекращения лечения. Умеренно выраженные НЯ, развивишиеся на фоне терапии ИНФ зарегистрированы у 40,8% (34) пациентов, а с применением АДА у 20,4% (17) пацинетов (р~0,03). При сравнении ГИБП наблюдались недостоверные различия между числом серьезных и умеренно выраженных НЯ среди I и II групп (р=0,56, /5=0,42). Случаев смерти, злокачественных опухолей в нашем исследовании не зарегистрировано. Сравнителная оценка нежелательных

явлений по степени интенсивности на фоне терапии ингибиторами ФНОа представлена в табл.7.

Таблица 7

Сравнительная оценка нежелательных явлений по степени интенсивности

на фоне терапии ингибиторами ФНОа.

Группа Тяжелые НЯ Умеренно выраженные НЯ Всего

п(%) п(%) п(%)

I (п=50) 3 (6%) 31 (62%) 34 (68%)

II (п=35) 1 (2,9%) 16(46,4%) 17 (49,3%)

Р 0,56 0,42 0,03

Таким образом, переносимость 48-недельной терапии ИНФ и АДА была в целом удовлетворительной. На протяжении всего периода лечения большинство НЯ выявлено у пациентов в I группе по сравнению со II группой. В группе ИНФ НЯ зарегистрированы у 68% (34) пациентов, а в группе АДА - у 49,3% (17) пациентов.

Результаты проведенного сравнительнго исследования ИНФ и АДА при активном РА, с использованием лабораторных и инструментальных методов исследования, индекса активности заболевания, свидельствуют о высокой противовоспалительной активности сравниваемых препаратов, быстро наступающей клинико-лабораторной эффективности уже вначале терапии. ИНФ и АДА не только уменьшают симптомы РА, но и улучшают состояние периферических суставов.

Сравнительный анализ результатов лечения продемонстрировал, что эффективность обоих препаратов практически одинакова. Однако, имеются некоторые различия в динамике обратного развития, как симптомов заболевания, так и изменения лабораторных показателей. Так, на фоне терапии ИНФ клинический эффект наступает быстрее и на ранних сроках лечения (12 недель) является более выраженным. Это может послужить основанием для применения данного препарата у пациентов со значительной припухлостью, болезненностью и скованностью в суставах. В то же время нельзя упускать из вида более частое развитие эффекта «ускользания», на

фоне применения ИНФ у 2-х (4%) больных, что делает его нежелательным в терапии пациентов с неэффективной терапией другими ингибиторами ФНОа в анамнезе. В этом случае предпочтение следует отдать АДА, поскольку, не уступая ИНФ в клинической эффективности, данный препарат продемонстрировал хорошие результаты в случае «переключения» на него пациентов с «ускользанием» эффекта ИНФ. Переносимость как ИНФ, так и АДА в целом была удовлетворительной. В группе ИНФ серьезные НЯ потребовавшие отмены препарата были зарегистрированы у 6% (3), по сравнению с группой АДА, где препарат был отменен лишь у 2,9 (1) больного.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительное исследование ИНФ и АДА у больных РА свидетельствует о высокой противовоспалительной эффективности обоих препаратов. При сравнительной оценке эффективности терапии на основании клинических данных (количество болезенных и припухших суставов, продолжительность утренней скованности), уставновлена более быстрая их регрессия без статистической достоверности в группе ИНФ. Однако к концу 1 года лечения эффективность терапии на основании клинических данных была равнозначной.

2. Имеются некоторые особенности динамики лабораторных показателей активности процесса в зависимости от применяемого ингибитора ФНОа: в группе ИНФ быстрее снижалась активность заболевания по СРБ, а в группе АДА зарегистровано более быстрое снижение СОЭ. Однако показатель активности БА828 в обеих группах снижался равномерно одинаково во всех контрольных точках обследования без достоверности различия.

3. На фоне терапии ИНФ у 4% больных зарегистрирован эффект «ускользания», его неэффективность. Перевод этих больных на АДА позволил добиться подавления активности заболевания. Случаев неэффевтиности терапии при применении АДА не было.

4. Переносимость как ИНФ, так и АДА в целом была удовлетворительной. В

группе ИНФ все нежелательные явления зарегистрированы в 68%, достоверно чаще, чем в группе АДА, где они уставновлены в 39,3% (р<0,03). В группе ИНФ серьезные НЯ, потребовавшие отмены препарата, были зарегистрированы недостоверно чаще у 6% больных, по сравнению с группой АДА, где препарат был отменен лишь у 2,9% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки активности заболевания и эффективности применения ГИБП у больных РА необходимо использовать клинические и лабораторные показатели (СОЭ, СРБ), а также индекс активности заболевания ОАБ28. Критерием клинико-лабораторного улучшения является снижение индекса активности ОА828 менее 3,2.

2. При высокой клинико-лабораторной активности заболевания: острофазовые показатели воспаления, системные проявления рекомендуется использование инфликсимаба.

3. Эффективность терапии ингибитороми ФНОа (инфликсимабом или адалимумабом) у больных РА необходимо оценивать через 12, 24 и 48 недель и далее от начала терапии.

4. Для своевременной коррекции развития побочных эффектов, необходим регулярный контроль общеклинических и биохимических (трансаминаз, креатинина) лабораторных показателей крови и мочи.

5. При развитии эффекта «ускользания» на фоне терапии инфликсимабом необходимо «переключение» пациентов на другие генно-инженерные биологические препараты.

6. Для своевременной диагностики развития инфекционных осложнений, во время терапии блокаторами ФНОа необходимо проводить исследование на наличие очагов инфекции, в первую очередь туберкулеза.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации: А: В изданиях, рекомендованных ВАК: 1. Ютрина Т.О. Сравнительная эффективность инфликсимаба и адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова,

Т.О.Ютрина, Ю.В.Усачева // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, №7. -С.55-60.

2. Ютрина Т.О. Эффективность, безопасность и переносимость генно-инженерного биологического препарата адалимумаба у больных ревматоидным артритом / Т.В.Мезенова, Т.О.Ютрина, Ю.В.Усачева и др. // Вестник Национального медико-хирургического Центра им.Н.И.Пирогова. -2013. — Т. 8 , № 3. — С. 47-51.

3. Ютрина Т.О. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом / Т.В.Мезенова, Т.О.Ютрина, Ю.В.Усачева // Военно-медицинский журнал. - 2013. - № 12. - С.67.

Б. В прочих изданиях:

4. Ютрина Т.О. Сравнительная эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторов ФНОа) инфликсимаба и адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова, Т.О.Ютрина, Ю.В.Усачева // Проблемы современной ревматологии. Девятая научно-практическая конференция. Москва, 2012. - С. 111-115.

5. Ютрина Т.О. Ингибиторы ФНОа инфликсимаб и адалимумаб в терапии больных ревматоидным артритом / Т.В.Мезенова, Т.О.Ютрина, В.П.Тюрин // Проблемы современной ревматологии. Десятая научно-практическая конференция.-Москва, 2013.-С. 113-119.

6. Ютрина Т.О. Эффективность (ингибиторов) ФНОа инфликсимаба и адалимумаба у больных ревматоидным артритом / Т.В.Мезенова, В.П.Тюрин, Т.О.Ютрина // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. — Москва, 2013. -С. 106.