Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Применение гипохлорита натрия в комплексном лечении гнойных кератитов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.08
Оглавление диссертации Абдуллин, Игорь Юрисович :: 2004 :: Красноярск
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Обзор литературы. Состояние вопроса.
1.1 Микробиологическая характеристика бактериального гнойного воспаления роговицы.
1.2 Состояние факторов естественной резистентности организма при гнойном воспалении роговицы.
1.3 Общие сведения о развитии антибактериальной терапии гнойных кератитов.
1.4 Применение гипохлорнта натрня в клинической медицине.
Глава 2. Материал и методы исследования.
2.1 Экспериментальный раздел.
2.1.1 Материалы экспериментальных исследовании.
2.1.2 Методы исследований в эксперименте.
2.2 Клинический раздел.
2.2.1 Материалы клинических исследовании.
2.2.2 Методы клинических исследований.
2.3 Статистические методы.:.
Глава 3. Результаты экспериментальных исследовании но обоснованию местного применения гниохлорига натрня в лечении гнойных поражений роговицы.
3.1 Предварительный этап экспериментальных исследований.
3.1.1 Определение минимальной подавляющей концентрации гннохлорита натрия для местного применении в опыте с тест-микробами золотистого стафилококка, штамм
3.1.2 Определение минимальной подавляющей концентрации гипохлорнта натрия при воздействии на клинические штаммы глазной микрофлоры in vitro, выделенной у больных гнойным кератитом.
3.1.3 Выяснение биологической безопасности применения 0,1% раствора гипохлорнта натрия для тканей глаза.
3.1.4 Исследование возможности токсического влияния 0,1% раствора гипохлорнта натрия на .морфологическое состояние пейтрофнльпых гранулоцнтов крови.
3.2 Основной этап экспериментальных исследований.
3.2.1 Сравнительная клиническая оценка эффективности лечения экспериментального гнойного кератита при применении гипохлорнта натрня и других .методов антибактериальной терапии.
3.2.2 Сравнительная .микробиологическая оценка результатов лечения экспериментального гнойного кератнта при применении гнпохлорнтанатрня н других методов антибактериальной терапии.
3.2.3 Сравнительные гистологические исследования при различных вариантах местной антибактериальной терапии гнойных кератитов.
3.2.4 Сравнительное цитологическое исследование гнойного экссудата язвы н соскобов с роговицы при применении гнпохлорита натрия и других методов антибактериальной терапии.
3.3. Экспериментальное изучение влияния гнпохлорита натрия на состояние нейгрофнльных лейкоцитов при лечении гнойного кератита у крыс.
Глава 4. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения электролизного водного раствора гнпохлорита натрия в комплексном лечении больных с гнойным кератитом.
4.1 Результаты прпменепня гнпохлорита натрия в комплексном лечении больных с умеренно тяжелым гнойным кератитом.
4.2 Результаты применения гнпохлорита натрия в комплексном лечении больных с тяжелым гнойным кератитом.
4.3 Целесообразность и клиппческая эффективность применения гнпохлорита натрия в комплексном лечении больных с крайне тяжелым течением гнойного кератита.
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Абдуллин, Игорь Юрисович, автореферат
Актуальность проблемы
Воспалительные заболевания роговицы составляют около 25% всей глазной патологии и приводят в 3,8% случаях к инвалидности [135]. В развивающихся странах на долю слепоты вследствие заболеваний роговицы приходится около 10% случаев [51].
К наиболее тяжелым видам патологии роговицы относится ее гнойное воспаление, которое занимет второе место после вирусных поражений, но не уступает им по тяжести течения и склонности к прогрессированию процесса [52, 143, 118].
В последнее десятилетие просматривается тревожная тенденция к увеличению в 3-3,5 раза (с 13% до 47,3%) частоты гнойных заболеваний роговицы [115, 149, 38, 159, 143, 115, 53, 149, 52, 38].
Это обусловлено, на наш взгляд, неблагоприятной экологической ситуацией, снижающей эффективность механизмов противоинфекционной естественной защиты, возрастанием агрессивности микрофлоры, повышением ее устойчивости к антибактериальным препаратам, а также количественным ростом механических микроповреждений роговицы в виде травматических эрозий, инородных тел, способствующих ее инфицированию [182, 12, 96, 47, 158, 154, 173,24,26]. Несмотря на то, что в современных условиях существенно возросли возможности выбора эффективных средств профилактики и лечения глазных инфекций, исходом гнойного кератита почти у половины реконвалесцентов (45%) являются формирование грубых помутнений роговицы, которые требуют для восстановления зрения оптической кератопластики [62] у 23,7%) пациентов - энуклеации глазного яблока [143].
Таким образом, лечение гнойной патологии роговицы продолжает оставаться актуальной проблемой клинической офтальмологии, особенно, если принять во внимание тот факт, что среди заболевших 70%> составляют лица трудоспособного возраста [149].
Особое место в системе лечебных мероприятий при гнойных кератитах занимают антибактериальные препараты, среди которых большинство офтальмологов отдают предпочтение современным антибиотикам [94, 7, 143, 53].
Известно, что успех антибактериальной терапии при гнойном воспалении зависит от правильного выбора препаратов. Основным условием этого являются результаты микробиологических исследований по идентификации возбудителя и определению его чувствительности к антибиотикам. Данные исследования требуют нескольких суток.
В связи с этим ведущие офтальмологи страны рекомендуют использовать в лечении больных с гнойными кератитами антибиотики широкого спектра действия до получения результатов микробиологических исследований. [53,
7].
Однако, несмотря на постоянное совершенствование антибактериальной тактики и внедрение в офтальмологическую практику новых антибиотиков широкого спектра действия, в 18-49% случаев у больных с гнойным воспалением роговицы патологический процесс завершается ее перфорацией, развитием эндофтальмпта и панофтальмита, что влечет за собой у 30-50% пациентов функциональную, у 8-10%) - анатомическую гибель глаза [38, 135, 118, 62, 153].
По мнению авторов, причинами невысокой эффективности лечения гнойной инфекции роговицы и ее тяжелых осложнений являются: наличие или быстрое формирование резистентности глазной микрофлоры к используемым антибактериальным препаратам, подавление естественной иммунной системы организма и глаза. Вследствие нерационального и длительного использования антибиотиков также возникают тяжелые формы грибковой инфекции глаза [73, 47, 44, 70, 144, 98, 6, 3].
Данные обстоятельства диктуют необходимость поиска новых, эффективных антибактериальных средств для лечения гнойных заболеваний роговицы. Непременным их достоинством должна быть высокая степень антибактериальной активности при отсутствии недостатков, присущих большинству применяемых в офтальмологии антибиотиков, особенно в виде развития к ним резистентности патогенных микроорганизмов.
Существенным достижением современной терапии гнойных инфекций организма является разработка нового поколения антисептиков, относящихся к группе биологических окислителей. Их отличает сочетание максимальной антибактериальной эффективности с благоприятным клинико-иммунологическим эффектом, возможность длительного применения без формирования лекарственно устойчивых штаммов микрофлоры [147, 85, 22]. Наиболее широко используемым в клинической медицине препаратом данной группы является водный раствор гипохлорита натрия (ГН), получаемый методом электролиза изотонического раствора хлорида натрия на аппарате ЭДО-4 (Россия) [22, 107]. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что ГН проявляет бактерицидный эффект в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, грибов, вирусов [151, 18, 106]. К другим важным лечебным свойствам ГН относится его способность нейтрализовать токсические метаболиты, представленные продуктами распада микробов, лейкоцитов, коллагена; оказывать выраженное неполитическое действие [177, 164, 166], устранять нарушения микроциркуляции[75, 129], а также снижать резистентность микрофлоры к антибиотикам, что существенно сокращает сроки течения воспалительного процесса, [50, 22, 85].
Однако, несмотря на наличие явных положительных лечебных свойств гипохлорита натрия, данный препарат до сих пор не применялся при лечении гнойных кератитов.
Цель работы: повышение эффективности лечения больных гнойными кератитами путем применения в системе лечебных мероприятий антибактериального препарата - электролизного водного раствора гипохлорита натрия.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Определить в эксперименте оптимальную терапевтическую концентрацию раствора гипохлорита натрия для инсталляций в конъюнктивальную полость при лечении гнойных поражений роговицы, соответствующую критериям максимальной антимикробной активности и биологической безопасности.
2. Изучить в эксперименте влияние местной терапии раствором гипохлорнта натрия на клиническое, морфологическое течение гнойного поражения роговицы, а также фагоцитарную активность и резервы системы фагоцитоза нейтрофильных лейкоцитов.
3. У больных с гнойным кератитом установить влияние гипохлорнта натрия на течение цитологических фаз воспаления и, в зависимости от методики его применения (глазные капли, орошение, внутривенные инфузии), оценить тяжесть и продолжительность эндогенной токсемии.
4. Разработать показания и сроки внутривенного введения раствора гипохлорнта натрия при различной степени тяжести гнойного поражения роговицы.
5. Провести анализ клинической эффективности применения гипохлорнта натрия в виде глазных капель, орошений, внутривенных инфузий в составе комплексной терапии у больных с гнойным кератитом.
Научная новизна исследований:
1. Впервые в офтальмологии разработан и апробирован метод применения ГН в лечении гнойных поражений роговицы.
2. Экспериментально определена оптимальная терапевтическая концентрация электролизного водного раствора ГН, биологически безопасная для тканей глаза.
3. На экспериментальной модели гнойного воспаления роговицы у животных изучено лечебное действие ГН.
4.Установлена высокая антибактериальная активность раствора ГН в отношении клинических штаммов патогенной глазной микрофлоры у больных с гнойными кератитами.
5. На основании клинико-лабораторных исследований предложена необходимая длительность применения ГН в ходе лечения больных с гнойным кератитом.
6. Показана высокая клиническая эффективность применения ГН в комплексной терапии больных с гнойными кератитами.
Практическая значимость работы:
1. Предложен новый эффективный препарат для лечения гнойных заболеваний роговицы - электролизный водный раствор гипохлорита натрия, обладающий высокой антибактериальной и некролитической активностью, сокращающий сроки купирования острой фазы гнойного воспаления, стимулирующий процессы репаративной регенерации и улучшающий функциональные исходы у больных с гнойными кератитами.
2. Сформулированы тактические подходы к различным методам введения (инсталляции, орошения, внутривенно) гипохлорита натрия в зависимости от исходной тяжести гнойного кератита.
3.Расширен арсенал антибактериальных средств, повышающих результаты лечения гнойных поражений роговицы за счет снижения в 3 раза частоты тяжелых осложнений (перфорация роговицы, эндофтальмит) и сокращения па 30% сроков лечения больных.
Апробация работы.
Основные разделы диссертации были доложены на Приамурском и Краевом обществе офтальмологов (1995-1998, 2001 г.г.), на научно-практических конференциях офтальмологов (г. Хабаровск 1998, 2001 г.г.), на научно-практических конференциях офтальмологов Дальнего Востока (г. Благовещенск 1995 г.; Владивосток, 2001 г.), на объединенном заседании кафедр офтальмологии, патофизиологии, микробиологи, ЦНИЛ ДВГМУ и Хабаровского филиала МНТК "Микрохирургия глаза" (2003г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Экспериментально обоснована целесообразность местного применения (в виде глазных капель, орошения) биоокислителя - ГН, имеющего высокую антибактериальную и некролитическую активность, способность благоприятно влиять на клиническое и морфологическое течение гнойного воспаления в роговице и процессы репаративной регенерации.
2. Доказано, что высокий антибактериальный эффект ГН опосредован в повышении интенсивности реакций фагоцитоза.
3. Доказано экспериментальными и клинико-лабораторными методами наибольшая терапевтическая эффективность использования ГН в комплексе лечебных мероприятий у пациентов с гнойными кератитами.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты работы внедрены в клиническую практику офтальмологов поликлиник Хабаровского края, Хабаровского филиала ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова, глазного отделения 10 муниципальной больницы г. Хабаровска, Сахалинского центра микрохирургия глаза «Финист».
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Получен патент на I изобретение РФ №2192854 от 25.05.2000 г., и 3 удостоверения на рационализаторские предложения: № 2206, № 2207, № 2208, от 11.12.2002 г., ДВГМУ, г. Хабаровск.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 26 таблиц, иллюстрирована 23 рисунками. Список литературы содержит 152 отечественных и 35 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Применение гипохлорита натрия в комплексном лечении гнойных кератитов"
Выводы:
1. Экспериментально обосновано, что оптимальной терапевтической концентрацией гипохлорита натрия для местного применения является 0,1% электролизный водный раствор, который обладает биологической безопасностью для тканей глаза и высокой антибактериальной активностью в отношении тест-культуры Staph, aureus (штамм 209 Р) и клинических штаммов глазной микрофлоры, выделенных у больных гнойным кератитом.
2. Местное применение в эксперименте при гнойном поражении роговицы 0,1% раствора гипохлорита натрия обеспечивает: ускоренный лизис некротических тканей роговицы; подавление патогенной микрофлоры в очаге поражения; активацию фагоцитарных свойств и повышение функциональных резервов нейтрофильных лейкоцитов.
Это приводит к уменьшению интенсивности и длительности воспалительной реакции в 1,3 раза и сокращению сроков эпителизации и репаративной регенерации роговицы в 1,5 раза.
3. На основании цитологических исследований соскобов с конъюнктивы больных гнойным кератитом и определения уровня лейкоцитарного индекса интоксикации в периферическом кровотоке доказана способность раствора гипохлорита натрия сокращать более чем в 1,5 раза интенсивность и длительность течения клеточных фаз воспаления, а также сроки эндогенной токсемии.
4.Установлено, что для повышения эффективности лечения больных при тяжелом и крайне тяжелом гнойном кератите проводимое лечение 0,1%) раствором гипохлорита натрия в виде инстилляций и орошений целесообразно дополнять внутривенным введением его 0,03% раствора по 200,0 мл в течение 3-5 дней.
5. Доказано, что применение в клинической практике для лечения гнойного кератита 0,1% раствора гипохлорита натрия в виде глазных капель, орошений и по показаниям 0,03% раствора для внутривенных инфузий улучшает результаты лечения: в 3 раза реже наблюдается изъязвление роговичной стромы с образованием десцеметоцеле и ее перфораций; в 1,4 раза уменьшается интенсивность помутнения и васкуляризации роговицы; в 1,7 раза от исходной повышается острота зрения; на 6,0±0,2 койко-дня сокращается длительность пребывания больных в стационаре.
Заключение
Воспалительные заболевания роговицы остаются одной из ведущих причин снижения зрения и даже гибели глаза[153, 58, 59,146]. В их структуре гнойные кератиты составляют 13-20 % и занимают стабильно второе место, уступая по частоте только вирусным поражениям роговицы [115]. Учитывая факт, что среди больных с гнойной инфекцией роговицы 70% заболевших составляют лица трудоспособного возраста, а также то, что значительное снижение зрения наступает почти у половины больных [53, 149], следует говорить не только о медицинском, но и социальном значении проблемы.
В последние годы число больных с гнойными заболеваниями роговицы не только не уменьшается, а напротив, имеет тенденцию к росту [53]. Особенно это касается лиц с травматическими повреждениями роговицы, частота которых составляет 86% от механической травмы глаза, а инфицирование ее колеблется от 16,5% до 55% [102], Среди общего числа госпитализированных больных в глазную клинику ДВГМУ гнойные воспалительные заболевания роговицы составляют 8,6%, последствиями их в 29% случаев являются резкое снижение или даже полная потеря зрения.
Благоприятный исход гнойного кератита в основном зависит от эффективности антибактериальной терапии. Однако при наличии широкого спектра антибактериальных препаратов процент тяжелых исходов остается по-прежнему высоким. При всех успехах антибиотикотерапии активное их использование в клинической и в том числе в офтальмологической практике привело к возрастанию частоты негативных последствий. Общими недостатками антибиотической терапии называют возможность развития токсических и аллергических реакций, дисбактериоза и кандидомикоза, подавления иммунитета и быстрое возникновение у гнойной микрофлоры антибиотикорезистентности [6, 3, 27, 155]. Вследствие этого вопросы антибактериального лечения гнойных инфекций роговицы требуют дальнейшего совершенствования.
Существенным достижением в решении проблемы борьбы с гнойной инфекцией глаза является разработка новых антисептиков, относящихся к группе биологических окислителей, к которым не установлено развития устойчивости микрофлоры [131]. Среди них особого внимания заслуживает раствор ГН, получаемый методом электролиза изотонического водного раствора хлорида натрия на аппарате ЭДО-4 (Россия). Постановлением Фармакологического Комитета МЗ от 09.07.92 (протокол № 12) препарат ГН, получаемый на аппарате ЭДО-4, разрешен для медицинского применения.
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования указывают на то, что ГН является антисептиком широкого антибактериального спектра действия и проявляет бактерицидный эффект в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, грибов, вирусов, простейших [151, 18, 3, 27, 106]. К достоинствам ГН относятся его способность снижать резистентность микрофлоры к антибиотикам, повышать их эффективность, нейтрализовывать токсические метаболиты, представленные продуктами распада микробов, лейкоцитов и тканей, оказывать неполитическое действие и устранять нарушения микроциркуляции [177, 22, 107] ГН постоянно присутствует в организме человека и является одним из главных компонентов естественных факторов дезинтеграции инфекционного агента в лейкоцитах [106]. Накоплен клинический опыт успешного применения ГН для лечения гнойно-воспалительных заболеваний в общей и челюстно-лицевой хирургии, урологии, пульмонологии и для санации слизисто оболочки носа в случаях бактерионосительства [108].
К преимуществам ГН, по сравнению с другим широко используемым в офтальмологической практике биологическим антисептиком-озоном, относится длительная сохранность (до 3-х недель) антибактериальной активности изготовленного раствора[177, 137].
Все вышеперечисленное, а также отсутствие в офтальмологической литературе сведений о возможности применения ГН для профилактики и лечения гнойной инфекции глаза определило направление наших исследований.
Работа представляет комплексное экспериментально-клиническое исследование. При ее выполнении нами в эксперименте
- была определена терапевтическая концентрация водного электролизного раствора ГН, соответствующая максимальной антибактериальной активности и критериям медико-биологической безопасности использования в виде инстилляций при гнойном поражении роговицы;
- на основании медико-биологических и морфологических исследований установлено положительное влияние местной терапии ГН на течение гнойного поражения роговицы;
- выявлено активизирующее воздействие ГН на фагоцитарную функцию и резервы системы фагоцитоза нейтрофильных лейкоцитов;
В клинике
- установлена высокая клиническая эффективность применения электролизного водного раствора ГН в составе комплексной терапии у больных с гнойными заболеваниями роговицы;
- на основании клинико-цитологических исследований соскобов конъюнктивы и изучения уровня лейкоцитарного индекса интоксикации в периферическом кровотоке, подтверждена патогенетическая целесообразность и определены отимальные сроки и методы использования ГН для лечения больных с различной степенью тяжести гнойного кератита.
Экспериментальный раздел работы состоял из 2-х этапов: предварительного и основного.
На первом (предварительном) этапе экспериментальных исследований определяли МПК электролизного водного раствора ГН для местного применения в виде инстилляций и орошений, обладающего максимальной антибактериальной активностью и медико-биологической безопасностью для тканей глаза. Исследования проводились с тест-культурой Staph, aureus (штамм 209 Р) глазной микрофлорой (стафилококки, стрептококки, кишечная и синегнойная палочка, протей), выделенной у 63 больных с гнойным воспалением роговицы.
Именно эти микроорганизмы являются основными возбудителями гнойных кератитов и склонны быстро образовывать устойчивые формы к любой проводимой антибактериальной терапии [123, 163, 178, 172].
Анализ результатов микробиологических исследований с использованием стандартного метода двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде показал, что МПК электролизного водного раствора ГН в опытах с тест-культурой Staph, aureus (штамм 209 Р) соответствует 1 мкг/мл (или 0,1% раствор), при которой полностью подавляется рост тест-культуры.
МПК гипохлорита натрия для различных видов глазной микрофлоры, полученной у больных с гнойным кератитом, колебалась от 0,625 до 1,0 мкг/мл. Наиболее низкая МПК электролизного водного раствора ГН зарегистрирована для выделенных из содержимого конъюнктивальной полости больных с гнойным кератитом стрептококков - 0,625 мкг/мл. К промежуточным штаммам глазной микрофлоры по чувствительности к ГН относятся протей с МПК-0,755 мкг/мл и кишечная палочка-0,875 мкг/мл. Повышение МПК электролизного водного раствора ГН до 0,1 мкг/мл зафиксировано по отношению к стафилококкам и синегнойной палочке.
Учитывая, что 0,1% электролизный водный раствор ГН обладает стабильной антибактериальной активностью как в отношении тест-культуры Staph, aureus, так и всех изучаемых клинических штаммов глазной микрофлоры, выделенной у больных гнойным кератитом, дальнейшие наши исследования в эксперименте были посвящены изучению именно этой терапевтической концентрации ГН.
В эксперименте на 6 кроликах (12 глаз), которые получали на протяжении 10 дней 6-кратные инстилляции в глаз 0,1% раствора ГН (3 кролика, 6 глаз) и ежедневное капельное орошение роговицы продолжительностью 10 минут (3 кролика, 6 глаз), аллергических и токсических реакций в тканях переднего отрезка глаза нами не зарегистрировано. Биомикроскопическое исследование показало полное отсутствие признаков раздражения глаза, нарушений прозрачности роговицы и дефектов корнеального эпителия по результатам пробы с витальным окрашиванием роговицы 1% раствором флуоресцеина натрия.
В результате гистологических исследований была подтверждена клинико-биологическая безопасность для тканей глаза местного применения 0,1% электролизного водного раствора ГН. После 10-дневных инстилляций и капельных орошений роговицы 0,1% раствором ГН корнеальный эпителий на микропрепаратах сохранялся многослойным и полностью интактным, с хорошо выраженной базальной мембраной и межклеточными связями. Параллельность роговичных пластин стромы не нарушалась. Толщина роговицы в центре и на периферии соответственно составила 0,540±0,03 и 0,580±0,02 при 0,541 ±0,03 и 0,582±0,02 мм у интактных кроликов (р> 0,05). Гистологическая структура внутренних оболочек глаза, зрительного нерва и оптических сред не отличалась от таковых у интактных животных.
Полученные данные об отсутствии токсического и аллергического воздействия 0,1% раствора ГН на ткани глаза явились основанием для проведения 2-го, основного этапа экспериментальных исследований.
Задачей данного экспериментального этапа явилось изучение лечебных свойств местного применения 0,1% раствора ГН на модели гнойного воспаления роговицы.
Моделирование инфекционного процесса выполняли на 127 лабораторных крысах (254 глаза). Для воспроизведения гнойного воспаления роговицы использовалась монокультура Staph, aureus (штамм 209 Р), содержащая 2 млрд микробных тел в 1 мл микробной взвеси. Медикаментозное лечение гнойного кератита начинаи на 3-тьи сутки после инфицирования роговицы. В этот период у всех животных выявлялись выраженная цилиарная инъекция и отек конъюнктивы, обильное гнойное отделяемое из конъюнктивальной полости, гипопион в передней камере. Гнойный инфильтрат в строме роговицы занимает от 50 до 75% ее поверхности. В зависимости от применяемых средств животные были разделены на 4 группы: 1 (контрольная) - получали плацебо в виде 6-кратных инстилляций 0,9% физиологического раствора; 2, 3, 4 (опытные) получали 6кратные инстилляции соответственно 0,3% раствора гентамицина, 0,1% электролизного водного раствора ГН, сочетание 0,1% раствора ГН и гентамицина в течение 3-х недель эксперимента. Наблюдение за животными проводии в течение первой недели ежедневно, затем 2 раза в неделю на протяжении месяца. Морфологический контроль результатов лечения выполнялся на 5-7, 10-12, 1520, 25-30 сутки после инфицирования роговицы.
Критериями эффективности проводимой в эксперименте терапии служили результаты микробиологических исследований, сроки купирования признаков воспаления и очищения роговицы от гнойно-некротического детрита, исходы гнойного воспаления. По результатам иммунных и морфологических исследований оценивали интенсивность и продолжительность клеточных фаз воспаления, характер фагоцитарных реакций как одного из основных звеньев в системе противоинфекционной защиты, скорость эпителизации и репаративной регенерации роговицы.
Микробиологические исследования показали, что по сравнению с инсталляциями 0,3% раствора гентамицина 0,1% раствор ГН уменьшает интенсивность микробной обсемененности роговицы в 1,5 раза и сокращает сроки ее санации от микробной флоры на 25%; при сочетанном применении ГН с гентамицином - соответственно в 2 раза и на 30%. Сроки исчезновения основных клинических признаков гнойного процесса у крыс (гипопиона, цилиарной инъекции, воспалительного отека и инфильтрации, гнойного отделяемого, очищение роговицы от нежизнеспособных субстратов), леченных ГН и его сочетанием с гентамицином, по сравнению с животными, получавшими только гентамицин, сократились соответственно в 1,2-1,3 раза, сроки эпителизации роговицы-в среднем на 5,5±0,3 и 8,9±0,4 суток.
В целом медико-биологические результаты основного этапа экпериментальных исследований продемонстрировали, что исходом смоделированного гнойного воспаления роговицы у крыс без лечения в подавляющем большинстве случаев (84%) явилось развитие эндофтальмита (48%) либо панофтальмита (36%) с последующей субатрофией глаза. Очень редко гнойный процесс без лечения заканчивается самовыздоровлением, с формированием грубого васкуляризированного бельма роговицы (16%).
Гнойное воспаление роговицы, леченное 0,3% раствором гентамицина, в 84%о случаев завершалось выздоровлением, в 16% -хроническим эндофтальмитом и субатрофией глаза. Под влиянием ГН число животных с выздоровлением увеличилось до 98%, а с хроническим эндофтальмитом уменьшилось до 2%. При лечении экспериментального гнойного кератита сочетанием инстилляций ГН и гентамицина во всех случаях (100%>) было зарегистрировано выздоровление.
Анализ морфологических изменений роговицы перед лечением (двое суток с момента ее инфицирования) выявил во всех группах экспериментальных животных довольно толстый слой гнойно-некротического детрита в эпицентре инфицирования, толщиной 0,36±0,05 мм. Воспалительная инфильтрация роговицы была представлена в основном ИЛ (88±2,0 клеток в поле зрения), из них 88%о находились в состоянии деструкции, что соответствовало некротически-дегенеративному воспалительному типу цитограммы.
Животные, леченные гентамицином (первая опытная группа)
Спустя 5-7 суток с момента инфицирования роговицы сохранялся гнойно-некротический детрит толщиной 0,3±0,05 мм. Плотность НЛ при этом составила 57,2±1,5, число дегенеративных форм 11,2%.
На 16% препаратов определялись очаги расплавления роговичной стромы с образованием десцеметоцеле либо с полным разрушением десцеметовой мембраны.
На 10-12 сутки в пораженной роговичной ткани хотя и уменьшилась инфильтрация, но еще определялись небольшие участки гнойно-некротического детрита (0,11±0,02 мм). Плотность нейтрофильной инфильтрации уменьшилась до 35,6±2,7; количество дегенеративно измененных НЛ — до 51,3%о. В клеточном составе воспалительного инфильтрата 15,9%) составили макрофаги и лимфоциты, а также клетки соединительных тканей - фибробласты, что свидетельствовало о наступлении репаративных процессов в роговице.
Через 15-20 суток в эпицентре инфицирования полностью исчез слой гнойно-некротического детрита. К этому сроку роговица покрывалась тонким слоем эпителия, представленного 3-4 рядами клеток. Происходило формирование тонких коллагеновых волокон с хаотичным расположением, уменьшение плотности HJ1 до 15,3±1,2 с числом дегенеративных клеток, не превышающим 35%. Наблюдалось увеличение числа фибробластов до 5,1±0,09, что указывало на активизацию репаративных процессов.
На 25-30 сутки роговица полностью покрывалась эпителиальным пластом, состоящим из 5-6 рядок клеток. Отмечено снижение плотности HJI до 10,5±0,4. Более 60% клеточного состава представляли макрофаги, фибробласты. Среди волокнистых структур появлялись участки фиброза, свидетельствующие об извращении процессов фибриллогенеза.
Животные, леченные ГН (вторая опытная группа).
Уже через 5-7 суток на фоне лечения в эпицентре инфицирования роговицы определялся небольшой очаг гнойно-некротического детрита толщиной 0,16±0,01 мм. По сравнению с крысами, получавшими в инсталляциях гентамицин, плотность нейтрофильной инфильтрации уменьшилась на 30%, число дегенеративных форм HJI - в 3 раза (Р<0,05). Только на отдельных препаратах (5,4%) обнаруживались очаги расплавления роговичной стромы с образованием десцеметоцеле либо микроперфораций. В исследуемой структуре отмечалось появление фибробластов, макрофагов в количестве 75%) от клеточного состава, что соответствовало воспалительно-регенеративному типу цитограммы.
Через 10-12 суток некротический детрит в роговице полностью отсутствовал. Плотность HJI сократилась до 25,1±0,2, число дегенеративных клеток уменьшилось до 20,4%. Активизировалась фибропластическая реакция с увеличением количества макрофагов до 8,4±0,02, лимфоцитов - до 7,1±0,02 и фибробластов, составляющих 21% имеющихся клеток. Наблюдалась активная эпителизация роговицы, представленная в центральной зоне 3-4 рядами эпителиальных клеток, в периферических отделах роговицы - 5-6 рядами.
На 15-20 сутки в очаге поражения роговичной стромы происходило активное образование коллагеновых волокон одинаковой толщины и направленности. Эпителий покрывал роговичную строму на всем протяжении и был представлен 5-6 рядами клеток. В клеточном составе наблюдалось большое количество фибробластов(10,0±0,08), уменьшилось число макрофагов(6,1±0,09) и HJT (15,6±0,05), что свидетельствовало о завершении процессов репаративной регенерации.
На 25-30 сутки регенераторный процесс в очаге поражения роговичной стромы был представлен компактно расположенными и упорядоченными коллагеновыми волокнами без признаков фиброза и эпителиальными клетками, которые по величине, форме и расположению не отличались от таковых в интактной роговице.
Животные, леченные ГН в сочетании с гентамицином (третья опытная группа).
Через 5-7 суток в роговице полностью отсутствовал гнойно-некротический детрит. К этому сроку морфологическая картина приобретала черты, свойственные регенеративному .типу цитограммы. Плотность HJI составляла 35,6±2,5 с преобладанием сохранных форм (70%), появлением макрофагов (4,2±0,01), фибробластов( 3,9±0,02 ) и отдельных коллагеновых волокон.
На 10-12 сутки морфологически строма роговицы в эпицентре инфицирования была представлена пучками коллагеновых волокон. Количество макрофагов и фибробластов достигало максимума(9,0±0,09 и 10,5±0,01 соответственно), что свидетельствует о расцвете фазы регенерации.
На 15-20 сутки морфологически репаративный процесс приближался к завершению. Об этом свидетельствовало наличие в очаге воспаления компактно расположенных коллагеновых волокон с уменьшением числа фибробластов до 6,9±0,05 и макрофагов до 4,5±0,02 и полная эпителизация роговицы с позиционно-специфическим расположением эпителия, характерным для интактной роговицы.
К 25-30 суткам морфологическая картина характеризуется восстановлением дитоархитектоники роговичной стромы и эпителиально-стромальных связей.
Иммунологическое исследование проводили на втором экспериментальном этапе.
Изучение фагоцитарных функций при моделировании гнойного кератита было проведено при изучении капиллярной крови конъюнктивы 27 крыс (54 глаза). Из них 13 особей (26 глаз), получавших после инфицирования роговицы инстилляции физиологического раствора, составили контрольную группу; 14 крыс (28 глаз) вошли в опытную группу, где с третьих суток после инфицирования роговицы им инсталлировали в конъюнктивальный мешок 0,1% ГН.
Анализ полученных данных показал, что уже на 3-тьи сутки после инфицирования роговицы у животных в очаге гнойного воспаления наблюдалось угнетение фагоцитарных функций HJL Об этом свидетельствовало снижение их ФА до 40,5%), ФЧ - 1,1 ±0,05, НСТ-теста спонтанного (13,0±0,6 усл. ед.) и стимулированного (25,7±1,1 усл. ед.) при 67,5%, 4,5±0,4 усл. ед, 22,0±1,5 и 45,0±3,0 усл. ед. соответственно в норме (р<0,05).
Применение в ходе эксперимента инстилляций в конъюнктивальный мешок 0,1% ГН продемонстрировало его активное воздействие на сниженные фагоцитарные функции HJI и их способность сохранять и оптимально использовать свои бактерицидные и функциональные резервы. Так, на 5-7 и 1012 сутки после инфицирования роговицы под влиянием ГН увеличилась ФА соответственно до 75,2% - 70%, ФЧ до 4,7±0,03 - 4,8±0,02 усл. ед, что достоверно выше нормы (р<0,05). Полная нормализация указанных показателей при применении ГН наступила к 15-20 суткам эксперимента на фоне стихания клинических проявлений гнойного процесса в роговице. У крыс контрольной группы, леченных плацебо, к этому сроку сохранилась выраженная тенденция к снижению фагоцитарной функции HJI.
Таким образом, результаты иммунологических и морфологических исследований (представленные совокупностью гистологических и цитологических методов) подтверждают высокую лечебную эффективность местного инсталляционного применения 0,1% электролизного водного раствора ГН при экспериментальном гнойном кератите в виде монотерапии и в сочетании с гентамицином. По сравнению с животными, получавшими только инстилляции гентамицина, интенсивность и продолжительность клеточных фаз воспаления (лейкоцитарной, лимфоцитарно-макрофагальной), дегенеративно-некротических изменений соответственно уменьшилась в 1,5-2,0 раза; возрастала более чем в 1,5 раза фагоцитарная активность HJI. Это создавало благоприятные условия для активизации фазы эпителизации и репаративной регенерации, сокращая сроки их наступления и завершения в 1,3-1,5 раза.
Полученные данные позволили нам приступить к последующему клиническому этапу исследований применения ГН в составе комплексной терапии у больных с гнойным кератитом.
Клиническая оценка эффективности применения гипохлорита натрия в комплексе лечения больных с гнойным кератитом.
Лечение с применением гипохлорита натрия в составе комплексной терапии проведено у 68 больных с гнойным кератитом. У большинства пациентов преобладал тяжелый (51,5%) и крайне тяжелый (26,5%) гнойный кератит с количественной оценкой по предложенной нами системе кодирования клинических признаков, в среднем равной 13,0 ±1,6 и 21,8 ±2,4 баллов соответственно. Только у 22% лиц диагностировали патологический процесс средней тяжести (7,6±0,9 баллов). Острота зрения ниже 0,1 в момент поступления больных в стационар наблюдалась в 58,8%) случаев, в остальных(31,2%) - она соответствовала 0,1-0,2 и редко (10%) - 0,3. У всех пациентов с тяжелым и крайне тяжелым гнойным кератитом (53 чел.) в первые дни их поступления в стационар диагностировали в периферическом кровотоке повышение уровня ЛИИ до 2,2±0,01, при 1,0±0,01 в норме (р<0,05), что свидетельствовало о наличии у них лабораторных признаков эндогенной интоксикации. Для сравнения рассматривали результаты лечения 44 больных контрольной группы, получавших аналогичное лечение без гипохлорита натрия, сопоставимых по полу, возрасту, тяжести гнойного воспаления и показателям ЛИИ. Правомочность проведения сравнительных исследований в сформированных группах больных подтверждена статистически с помощью непараметрического критерия Колмогрова-Смирнова (р<0,05).
При выборе оптимальных способов применения гипохлорита натрия мы учитывали тяжесть клинического течения патологического процесса в роговице. При среднетяжелом гнойном кератите назначали только инстилляции в глаз 0,1% электролизного водного раствора гипохлорита натрия 6 раз вдень в течение 710 дней в сочетании с ежедневными капельными орошениями роговицы до полного ее очищения от гнойно-некротических масс (3-5 сеансов).
При тяжелом и крайне тяжелом гнойном кератите кратность инстилляций ГН увеличивали до 8 раз, количество капельных орошений до 7-10 сеансов. Дополнительно назначали внутривенные инфузии 0,03% раствора ГН в количество 200 мл на протяжении 2-5 дней.
Сравнительный анализ результатов лечения показал, что применение ГН у больных с гнойным кератитом позволило существенно повысить его эффективность. Так, в зависимости от тяжести патологического процесса, сроки исчезновения гнойного отделяемого и гипопиона, очищение роговицы от нежизнеспособных субстратов уменьшились в два раза, рассасывание воспалительного отека и инфильтрата роговицы и завершение эпителизации сократились на 23,6%. Количество осложнений в виде глубоких изъязвлений с образованием десцеметоцеле и перфораций уменьшилось в 3 раза. Ни в одном случае у лиц основной группы, получавших ГН, не наблюдалось развитие эндофтальмита, при 4,5% у лиц контрольной группы. В исходе при назначении гипохлорита натрия отмечалось снижение интенсивности помутнения роговицы до 4,3±0,02 баллов при 5,9±0,04 в контрольной группе (по шкале Войно-Ясенецкого). Использование ГН в комплексной терапии больных с гнойным кератитом положительно отразилось на функциональных результатах лечения.
Так, среди больных основной группы, получавших ГН, острота зрения 0,5 и выше была достигнута в 44,4% случаях против 27,3% среди пациентов контрольной группы. Среднее повышение остроты зрения в группе леченных ГН к выписке составило от исходного 71%) против 59% в контрольной группе. Все это определило уменьшение продолжительности пребывания в стационаре пациентов, получавших гипохлорит натрия, в среднем на 6,0±0,2 койко-дней.
Клинико-лабораторные исследования выявили способность внутривенных инфузий ГН у больных с тяжелым и крайне тяжелым гнойным кератитом оказывать выраженное детоксикационное действие с полным восстановлением нормального уровня ЛИИ в периферическом кровотоке к 5-7 суткам лечения, при 10-12 у лиц контрольной группы. Это обеспечивало сохранность эффекторных ресурсов НЛ внутри очага воспаления. Подтверждением этому явилась динамика цитограмм, свидетельствующая о том, что у лиц основной группы уже к 5-7 суткам лечения преобладал их регенераторно-восстановительный тип. У больных контрольной группы этот тип цитограмм определялся только к 10-12 суткам лечения.
Таким образом, на основании проведенных экспериментальных и клинических исследований предложен для лечения больных с гнойным кератитом новый антибактериальный препарат из группы биологических окислителей -гипохлорит натрия, который оказывает положительное действие на течение гнойного воспаления роговицы и морфологические механизмы его развития. Применение гипохлорита натрия позволяет ускорить санацию роговицы и конъюнктивальной полости от патогенной микрофлоры, очищение от гнойно-некротических субстратов, сокращает продолжительность течения воспалительной реакции, процессов эпителизации и репаративной регенерации в 1,3 раза; снижает в 3 раза частоту глубоких изъязвлений роговичной стромы с образованием десцеметоцеле перфорации, предотвращает возникновение эндофтальмита. Показана способность гипохлорита натрия сохранять фагоцитарные свойства и эффекторные ресурсы нейтрофильных лейкоцитов, нейтрализовать токсические метаболиты.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Абдуллин, Игорь Юрисович
1. Абрамов М.Г. Клиническая цитология.- М.: Медицина, 1974.-160с.
2. Азнабаев М.Т., Сережин И.Н., Фаттахов Б.Т. Применение пиобактериофага в офтальмологии // Актуальные проблемы офтальмологии: Сб. науч. тр. Уфа, 1999.-463с.
3. Амансахатов Ш.А., Артыков А.А., Эвизова Г.К., и др. // Вестн. офтальмол.-1998.-№ 1.-с.-25-27.
4. Аравийский Р.А., Белянин B.JI. Значение специфического и неспецифического звена иммунитета в развитии оппортунистических микозов. // Пробл. мед. микол.- 2001.- Т. 3, № 2.- С. 33-38.- Рус. рез. англ.- RU
5. Артыков А.А., Церетели Э.К., Эвизова Г.К., Мирзоева JI.M. Показатели иммунологической реактивности при асептическом и гнойном посттравматическом воспалении глаз у детей // Актуальные проблемы офтальмологии: Сб. науч. тр. Уфа, 1999. - 463с.
6. Астахова А.В. Безопасность лекарств: Информационно-методическое письмо о побочных реакциях, вызываемых антибиотиками аминогликозидовой группы.-1995.-№ 8.-С.-3-11.
7. Батманов 10. Е. Антимикробная терапия глазных инфекций // Актуальные вопросы офтальмологии: Сб. науч. тр М., 1996.-Ч. 2.-С. 63-66.
8. Белых О.Н., Царев В.Н., Лопырев В.А., Ушаков Р.В., Карнаухов А.Г. Пути повышения эффективности местного антибактериального лечения // Российско-японский международный медицинский симпозиум: Тез. докл. Иркутск, 1996. - 444 с.
9. Боровских Е.В. Состояние микрофлоры конъюнктивы полости перед оперативным вмешательством // Новые технологии микрохирургии глаза. Материалы XII научно-практической конференции. Оренбург, 2001.-е.234 — 236.
10. Бревольская Н.А., Захарченко Т.И., Медянская А.В., Рябусова Т.А. Лабораторная диагностика в медицинской практике: клинические, биохимические и микробиологические методы исследования,- Омск, 1996.-260с.
11. Буданов С.В. Материалы 5-го Западного Тихоокеанского Конгресса по Химиотерапии и Инфекционным болезням // Антибиотики и химиотерапия- 1997.-№11.- с.32-36.
12. Бухарин О.В, Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство.-Екатеринбург, 1996. -207 с.
13. Викторов Д.В., Пивень Н.Н. Активный мембранный транспорт и множественная антибиотикорезистентность бактерий // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология.-2001.-№3.-С.З-8.
14. Вильяме Д. Резистентность к беталактамным препаратам // Антибиотики и химиотерапия.-1997.-Т.42,-№ 10.-е.59.
15. Войно-Ясенецкий В.В. Разрастание и изменчивость тканей глаза при его заболеваниях и травмах.- Киев: Вища школа. Головное изд-во, 1979.-яз. рус.-224с.
16. Волик Е.И., Архипова Л.Т., Гурджиян К.Д., Антикова Ю.Н. Новые подходы к профилактике хронических постравматических увеитов у больных с проникающим ранением глаза // Офтальмология на рубеже веков: Сб науч. ст.-СПб., 2001.-С.241-242.
17. Герчиков Л.Н., Зидра С.И., Козионова Н.А., Перова М.Д., Петросян Э.А. Применение гипохлорита натрия в стоматологической практике // Электрохимические методы в медицине: Тез. докл. науч.- практ. конф. в г. Дагомысе.- М., 1991.- с.65.
18. Гордиенко С.М. Оценка клеточного иммунитета в клинической практике: Методические рекомендации.- Барнаул, 1983.-23с.
19. Гордиенко С.М. Роль моионуклеарнях и полиморфноядерных фагоцитов, естественных и антителзависимых киллеров в неспецифическом антиинфекционном иммунитете// Иммунология.-1984.-№ 5.-С.-31-34.
20. Гостищев В.К., ФедоровскийН.М. // Вестник Академии Наук.-1994.-№ 8,-с.45
21. Гостищев В.К., Толстых П.И., Сажин В.П. Проточный ферментативный некролиз в лечении гнойных заболеваний мягких тканей // Хирургия.-1980.-№ 11 С.12-17.
22. Гундорова Р.А. Осложнения, вызванные синегнойной палочкой // Вестн. офтальмол.,- 1972,- № 3.-С.89-90.
23. Давыдов Ю.А., Ларичев А.Б. Вакуум-терапия и раневой процесс.- М.: Медицина, 1999.-160с.
24. Дворжец М А. Ползучая язва роговицы Минск, 1940,-79с.
25. Егоров A.M., Сазыкин Ю.О. Антибиотики и проблемы фармакоэнзимологии. // Антибиотики и химиотерапия.-2000.-№9.-с.-3-6.
26. Езепчук Ю.В. Бактериальные токсины.-М.: Медицина , 1987.-134с.
27. Еременко А.И., Аль Рашид Зияд, Кириченко Л.Н., Янченко С.В. К лечению гнойной язвы роговицы гипохлоритом натрия // Актуальные проблемы и современные технологии в офтальмологии. Краснодар, 2002. - 134 с.
28. Ефимов Ю.В. Эффективность использования внутрикостных инфузий 0,03%раствора гипохлорита натрия в комплексной терапии больных травматическим остеомиелитом нижней челюсти // Стоматология. 2003, - №6.-С.32-33.
29. Жукова О.В., Ергунова Г.А. Состояние неспецифических факторов защиты у больных с травматическим эндофтальмитом // Вестн. офтальмол.-1989.-№2.-с.58-60.
30. Зильбер Н.А. И.И. Мечников и учение об иммунитете // Научное наследство.-M.-JL, 1948.-Т. 1 .-с.482-519.
31. Иванова И.П., Конторщикова К.П. Физико-химические свойства озонированных растворов // Озон в биологии и медицине: Тез. докл.- Нижний Новгород, 1995.- с. i 0-11.
32. Каленская Л.Г., Варенко Ю.С. Пехах В.А. Новый способ медикаментозного лечения хронических конъюнктивитов бактериальной этиологии // Офтальмол. Журн.-1988.-№2.-с. 124-125.
33. Камаев М.Ф. Лечение ран антиоксидантами//Хирургия.-1975.-№ 4.-е. 52-55.
34. Каранадзе Н.А., Южаков A.M. Изучение бактериальной флоры конъюнктивы глаз и ее чувствительности к антибиотикам //Офтальмол. журн.- 1984. № 1.- С. 54-57.
35. Караулов А.В. Влияние рулида на иммунную систему // Рус. Иммунол. Жури,-1997.-№ 1 .-с.88-91.
36. Каспаров А.А., Садыков А.К., Маложен С.А. Лечение гнойных язв роговицы // Вестн. Офтальмол.- 1987- Т. 103, №6.-С.67-71.
37. Каторгина О.А., Фильц М.А., Гридец И.Р. Применение димексида в комбинации с другими лекарственными средствами при лечении больных с заболеваниями роговицы // Офтальмология. Киев: Здоров'я, 1973. - Вып. 3. -С. 26-30.
38. Кондрацкий В.Ф. Применение нитрофурановых препаратов при некоторых заболеваниях глаз // Вестн. офтальмол.-1972.-№1.-с.45-47.
39. Кононенко Л.А., Майчук Ю.Ф. Применение тобрамицина (тобрекс) в виде глазных капель и мази при бактериальной инфекции глаз // Современные проблемы офтальмологии.- Иркутск, 1998.-е. 317-319.
40. Корнилова А.Ф. Проникающие ранения глаза, осложненные гнойным воспалением: вопросы этиологии и лечения: Автореф. Дис. . д-ра мед. наук. -Саратов, 1968.-19с.
41. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция.-М., 1990.-590с.
42. Кузин М.И., Белоцкий С.М., Костюченок Б.М. и др. Т- и В-системы иммунитета при острой гнойной хирургической инфекции. // Клин, мед.-1981.-№ 5.-е.81-85.
43. Кузьмин В.В., Бабаев В.А. Опыт клинического использования гипохлорита натрия в акушерской практике // Интенсивная терапия и реанимация при эндо -и экзотоксикозах: Материалы областной научно-практической конференции.-Екатеринбург, 1993.- с.100.
44. Курбангалеев С.М. Гнойная инфекция в хирургии.- М., 1 985.- 271 с.
45. Лапина И.М, Синелыцикова И.В. Озонотерапия в офтальмологии // Вестн. Офтальмол.- 1998.- №6.- с.51-53.
46. Лелянов А.Д., Касумьян С.А., Грачев A.M., Егоренкова С.П. Электролизный раствор гипохлорита натрия в лечении острой гнойной инфекции // Электрохимические методы в медицине: Тез. докл. науч.- практ. конф. в г. Дагомысе.- М., 1991.- с.54.
47. Лопаткин Н.А., Данилков А.П., Шишов В.А. Применение раствора гипохлорита натрия для лечения гнойных ран у урологических больных // Электрохимические методы в медицине: Тез. докл. науч.- практ. конф. в г. Дагомысе.- М., 1991.- с.50.
48. Майчук Ю.Ф. Профилактика и эпидемиология слепоты в мире. М., 1986.-80с.
49. Майчук Ю.Ф. Выбор и дозирование антибиотиков при бактериальных язвах роговицы//Офтальмол. журн,- 1990.-№8.-С.502-506.
50. Майчук Ю.Ф. Терапевтические алгоритмы при инфекционных язвах роговицы // Вестн. офтальмол.-2000.-№3.-с.35-36.
51. Майчук Ю.Ф. Фармакотерапия инфекционных заболеваний глаз // Антибиотики и химиотерапия.-1999.-№ 1.-е.-26-30.
52. Майчук Ю.Ф. Антибиотики в офтальмологии.- М.: Медицина, 1973.-220с.
53. Майчук Ю. Ф. Глазные лекарственные пленки. -М.: Медэкспорт, 1986.- с.74.
54. Майчук Ю.Ф., Кононенко Л.А. Клинико-инструментальные и физические методы диагностики и лечения посттравматических изменений органа зрения.-М., 1998.-с. 152.
55. Максимов В.Ю., Лепихина Н.Л. Сквозная кератопластика при гнойных язвах роговицы, осложненных эндофтальмитом, как органосохранная операция // Тез. Всерос. науч.-практ. конференции, Самара, 1997. с.184-185.
56. Малов В.М., Степанов В.К., Иванов Д.В. Современное состояние эффективности терапии гнойных язв роговицы // Геронтологические аспекты офтальмологии: Тр. Всерос. конф. Самара, 2002. - С. 237-240.
57. Мамедов Л.А. Экспериментально-клиническое обоснование разработки способов диагностики, профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран: Дис. . д-ра мед. наук.- М., 1989.-252с.
58. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т.2.- М.: Медицина, 1987.-С.298-299.
59. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.-М.Новосибирск: Наука, 1983.-256с.
60. Маянский Д.Н. Комплексная оценка функции фагоцитов при воспалительных заболеваниях: Метод. рек.-Новосибирск, 1985. -23с.
61. Мельников Е.В., Гошев А.Н., Карпов Г.В. // Эндогенные интоксикации: Тез. межд. симпоз. СПб., 1994.- с.23.
62. Мельник Н.М. Условно-патогенные микроорганизмы. М., Медицина, 1984. с.20.
63. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. Лабораторные методы исследования в клинике.- М.: Медицина, 1987.-368с.
64. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники.- М.: Медицина,-1969.-423с.
65. Мефодьев В.В., Хохля вина P.M., Козлов Л.Б. // Науч. вестн. Тюмен. мед. акад.- 2000, № 1.- С. 79-81, 6,- Рус. рез. англ.- RU.
66. Михель В.Д., Горгиладзе Т.У. Применение эктерицида в сочетании с импульсным электромагнитным полем при лечении бактериальных кератитов // Офтольмол. журн.-1993.-№3.-с. 163-165.
67. Мовэт Т. Воспаление, иммунитет и гиперчувствительность: Пер. с англ.-М.: Медицина, 1975.-560с.
68. Можеренков В.П., Прокофьева Г.Л. Осложнения местной фармакотерапии глазных заболеваний // Офтальмол. журн,-1993 № З.-С. 179-181.
69. Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней.-М.: Медицина.-1998.- 331с.
70. Мурина М.А., Трунилина Н.Н. и др. Ингибирование агрегации тромбоцитов при действии гипохлорита натрия. Влияние компонентов плазмы крови // Бюлл. эксперим. биологии и медицины,-1985, №5.-С.448-490.
71. Мусаев П.И., Мамедов Л.А., Караева Г.З. Лечение травм роговицы растворами диоксидина и уротропина // Вестн. офтальмол.-2000.-№6.-с.20-23.
72. Мусашайхов Х.Т. и др. Применение гипохлорита натрия в лечении гнойных ран при сахарном диабете // Эндогенные интоксикации: Тез. межд. симпоз. -СПб., 1994.- с. 193.
73. Навашин С.М. Наука об антибиотиках ретроспективный взгляд в будущее / / Антибиотики и химиотерапия.- 1997.- №5.- с.39.
74. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия.-М.:1. Медицина, 1982.-495с.
75. Новицкий И.Я. Экспериментальное и клиническое изучение эффективности фонофореза диоксидина в лечении бактериальных кератитов и язв роговицы: Автореф. Дис. . канд. мед. наук.- Одесса, 1986.- 22с.
76. Осташевский В.П., Горгиладзе Т.У. Лечебное действие инстилляций контрикала при гнойном язвенном кератите // Офтальмол. журн.-1984.-№6.-с.350-353.
77. Первушин Ю.В. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации.-Ставрополь,-1993.-123 с.
78. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Орадовская И.В., Еремина О.Ф., Саидов М.З. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: Методология и практические рекомендации.- М., 1989.-18с.
79. Петросян Э. А., Лайпанов М.М. Влияние натрия гипохлорита на хемолюминесценциюнейтрофильных гранулоцитов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний органов забрюшинного пространства // Урология 2002.-№2.-с.32-34.
80. Петросян Э. А., Петросян В.А. Влияние гипохлорита натрия на проницаемость микробной стенки // Электрохимические методы в медицине: Тез. докл. М.: 1991,-с. 17.
81. Петросян Э. А., Сергиенко В. И., Кулаев Г.К., Мартынов А.К., Лопухин 10.М., Дубинкин О.В., Бенсман В. М. Гипохлорит натрия в лечении гнойных ран // Вестник хирургии.-1991-№1-С.40-43.
82. Петросян Э. А. Гипохлорит натрия в лечении гнойных перитонитов // Вестн. хир.-1993.-№5-6.-с. 18-21.
83. Петросян Э. А., Ультразвуковая кавитация гипохлорита натрия как способ лечения хронического гнойного гайморита // Эндогенные интоксикации: Тез. межд. симпоз. СПб., 1994.- с. 194.
84. Подкова В. Г. Димексид в комплексном лечении заболеваний век, конъюнктивы, роговой оболочки: Автореф. . дис. канд. мед. наук.- Харьков, 1980.-20с.
85. Покровская М. П., Макаров М.С. Цитология раневого экссудата, как показатель процесса заживления ран.-М.: Медгиз, 1942.-120с.
86. Пол У.(Раи1 Е.) Иммунология: Пер с англ.-М.:Мир,1987.-Т. 1,2.
87. Поляк М.С. Антибиотикотерапия: Проблемы и перспективы. Лекции по фармакотерапии №11.-СПб, 2001.- с. 18.
88. Поромова И.Ю., Мисюн Ф.А. Экспериментальный язвенный кератит и его медикаментозное лечение // Материалы 3 Международного конгресса Северныхстран и регионов Петрозаводск, 1999.-е. 112.
89. Приказ МЗ СССР № 535 от 22 апреля 1985 г.
90. Прозоровский С.В., Тартаковский И.С. Оппортунистические инфекции -новая область клинической микробиологии // Клиническая лабораторная диагностика.-1997.-№5 .-С. 42-43.
91. Резван С.П., Карп В.П. Практические аспекты современной клинической микробиологии.- М., 1997.- 184с.
92. Сазыкин Ю.О. Современные пути поиска новых антибактериальных агентов: предложения и дискуссии // Антибиотики и химиотерапия.-1998.-№ 12.-c.-4-7.
93. Сакович В.Н. Характер микрофлоры конъюнктивальной полости глаза и ее чувствительность к антибиотикам при гнойных кератитах // Офтальмол. журн.-1991 .-№3.- с. 189-190.
94. Сакович В.Н., Сильченко Т.С. Иммунореактивность при гнойных кератитах // О.Ж.- 1990.-№7.-с.408-411.
95. Самсыгина Г.А. Макролиды и фагоцитоз // Антибиотики и химиотерапия-1999.-№4.-с.ЗЗ-35.
96. Сапоровский С.С. Особенности лечения бактериальных кератитов и язв роговицы // Труды VIII съезда офтальмологов УССР. Одесса, 1990. -с. 325.
97. Саркисов Д.С., Пальцын А.А., Колкер И.И. и др. Отбор бактерий в процессе фагоцитоза// Фагоцитоз и иммунитет.-М., 1983.-е.198-199.
98. Саркисов Д.С., Колокольчикова Е.Т., Колкер И.И. Морфологические и микробиологические исследования бактериальной обсемененности ожоговой раны // Современные средства скорой помощи и методы лечения обожженных больных: Матер. конф.-М., 1986.-с.48-50.
99. Селюкова Л.В., Лысых Т.В. Испытание действия раствора бетадин на микрофлору, выделяемую конъюнктивы глаз у больных // Актуальные проблемы и современные технологии в офтальмологии. Краснодар, 2002. - с. 134.
100. Сергиенко В.И. Применение натрия гипохлорита, полученного электрохимически, в качестве антимикробного и ранозаживляющего средства / / Эфферентная терапия.-199б.-Т.2,№4.-С.28-31.
101. Сергиенко В.И. Применение натрия гипохлорита, полученного электрохимически, в качестве антимикробного и ранозаживляющего средства / / Эфферентная терапия.- 1996.-Т.2,№4.-С.25-28. ■
102. Сергиенко В.И. Медицинская электрохимия. Проблемы и перспективы // Электрохимические методы в медицине: Тез. докл. науч.- практ. конф. в г. Дагомысе.- М., 1991.- с.2.
103. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление.-М.:Медицина,1995.-640с.
104. Сидоренко С.В. Есть ли будущее у антибиотикотерапии? // Антибиотики и химиотерапия.-1999.-№ 1. -с.3-5.
105. Скрипниченко З.М., Логай Н.М., Бушуева Н.Н. Кератопластика приразличных видах инфицированных повреждений роговой оболочки // Офтальмол. журн.-1978.-№2.-с.96-98.
106. Славчо Нейчев Клиническая микробиология.-София: Медицина и физкультура, 1977.-317с.
107. Сорокин E.JI. Оптимизация аргонлазерокоагуляции сетчатки у больных с диабетиченской ретинопатией путем профилактики ретинальных окислительных деструктивных реакций с помощью гипохлорита натрия Хабаровск,-1998.-е.80-83.
108. Сосин И. Н., Физическая терапия глазных болезней. Симферополь, 1998.-248с.
109. Старков Г.Л., Соколова Р.С. Об эпидемиологии, профилактике и диспансеризации офтальмологических больных с наружными воспалительными заболеваниями //Вестн. офтальмол.- 1988.- № 1.- с.3-5.
110. Степанов В.К. Способ закрытия фистул роговицы на глазах с неоперабельными бельмами // Геронтологические аспекты офтальмологии: Тр. Всерос. конф. и VI Межд. семинара по вопросам пожилых людей. Самара, 2002. - С. 245-246.
111. Степанов В.К., Иванов Д.В., Малов В.М., Николаева Г.А. Эффективность современной терапии гнойных поражений роговой оболочки // Вестн. офтальмол., 2003.-№ 1 .-с.22-24.
112. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия: Практическое руководство.- М., 2000. с. 190.
113. Страчунский Л.С. Вступительное слово // Клиническая антимикробная химиотерапия.-2000.-№ 1 .-с. 1-2.
114. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия.-М.:Медицина,1985.-420с.
115. Струков А.И., Пауков B.C., Кауфман О.Я. Общая патология человека. -М.: Медицина, 1989.-c.-271-328.
116. Стручков В.И., Григорян А.В., Гостищев В.К. и др. Протеолитические ферменты в гнойной хирургии. М.: Медицина, 1970.-408с.
117. Сухина Л.А., Зорина М.Б., Смирнова А.Ф. и др. Характер инфицированных проникающих ранений глазного яблока в различные сроки после травмы и ближайшие исходы лечения // Офталымол. журн. 1992. - № 4. - С. 200-203.
118. Тарасова Л.Н., Лунина С.Н. Гнойные язвы роговицы: Учебное пособие для врачей-курсантов.-Л., 1991. -с. 19.
119. Тарасова Л.Н., Шаихмова В.А. Особенности гнойных язв роговицы, вызванных патогенной и условно-патогенной микрофлорой // Материалы Евро
120. Азиатской конференции по офтальмохирургии.-Екатеринбург, 1998.-С. 139-140.
121. Таушиц Р. Антибактериальная химиотерапия.- М.: Универсум паблишн, 1996.-112с.
122. Трунилина Н.Н., Мурина М.А., Рощупкин Д.И. Липидная пероксидация в лейкоцитах и изменение их агрегации под действием гипохлорита натрия II Электрохимические методы в медицине: Тез. докл. науч.- практ. конф. в г. Дагомысе.- М., 1991.- с. 12.
123. Федоровский Н.М., Гостищев В.К. Методика непрямой внутривенной электрохимической детоксикации в комплексном лечении синдрома эндотоксикации //Вест, интенс. тер.-1993.-№1.-С.31-33.
124. Федоровский Н.М., Долина О.А., Видунов Н.С. Коррекция метаболических нарушений при эндогенной интоксикации в хирургии // Тез.3-го Белорусского съезда анестезиологов-реаниматологов.- Минск, 1991.- с.210-211.
125. Федоровский Н.М., Гостищев В.К. Применение гипохлорита натрия в гнойной хирургии // Врач.-1997.-№ 9.-С.-29-31.
126. Федотов П.А., Федоровский Н.М. Электрохимическая детоксикация // Вест, интенсив, тер,-1993.-№1.-С.5-7.
127. Федотов П.А., Касперская К.С., Федоровский Н.М. Влияние НЭХО крови на периферическое кровообращение у больных с диабетической ангиопатией нижних конечностей // Тез. докл. на 9 пленуме правления анестезиологов и реаниматологов России,- М., 1993.-с.98.
128. Федотов П.А., Шкроб Л.О., Федоровский Н.М. Влияние непрямого электрохимического окисления гипохлоритом натрия на иммунную систему у больных с распространенным перитонитом // Эфферентные методы в медицине: Матер, конф. -Анапа, 1992,- с.20-22.
129. Ферфильфайн И.А., Слинько В.Н., Катичев Д.И. и др. Патология роговицы и инвалидность// Офтальмология. 1973. - Вып. 3. - С. 160-162.
130. Ханапетова Е.С., Маслова М.С., Хайбуллина Н.М., Гулиди О.Л. Иммунологические исследования при травмах глаза // Новое в диагностике и лечении травм глаза: Матер, науч.-практ. конф. -Саратов, 1977.-е. 126-130.
131. Хелвиг Э., Климек Й., Аттин Т. Терапевтическая стоматология.-Львов, 1999.265 с.
132. Химическая энциклопедия.-М., 1988.-Т.1. 420 с.
133. Хоменко А.И., Шадурская С.К. Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний: Учебное пособие,-Ростов н/Д: Феникс, 2002.- 192с.
134. Черкас Г.П., Овчаренко О.У., Дикий И.Л. // Стафилококковые инфекции: Материалы 3 межвузовской науч. конференции.-Л., 1972.-е.68-69.
135. Чернух A.M. Воспаление.-М. :Медицина, 1979.-48с.
136. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммунология.-Л.: Медицина, 1988.-310с.
137. Шаимова В.А. Гнойные язвы роговицы (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 2000.-24с.
138. Шаимова В.А. Факторы риска в развитии гнойной язвы роговицы // Офтальмология на рубеже веков: Тез. докл. науч.-практ. конф.-СПб., 2001.- с. 150.
139. Шаимова В.А., Шаимов Р.Б. Роль микрофлоры в развитии гнойной язвы роговицы // Офтальмология на рубеже веков. Тез. докл. науч.-практ. конф.-СПб., 2001.-c.212.
140. Шаимова В. А. Клиника гнойной язвы роговицы // Актуальные проблемы клинической офтальмологии: Сб. науч. тр.- Челябинск, 1999.-е. 104-106.
141. Эвентов B.JL, Андрианова М.Ю., Кукаева Е.А. Детоксикация и дезинфекция гипохлоритом натрия: Обзор // Мед. техника,- 1998.-№ 6.-С.36-39.
142. Южаков A.M., Травкин А.Г., Киселева О.А. и др. Статистический анализ глазной заболеваемости и инвалидности по РСФСР // Вестн. офтальмол. -1991.-№ 2. С.5-7.
143. Южаков A.M. Профилактика и лечение внутриглазной раневой инфекции: Методические рекомендации.- М., 1984,- 24с.
144. Южаков A.M., Быков В.П., Зюрняева И.Д., Гогодзе М.Г. Новые перспективы в лечении внутриглазной инфекции // Вестн. офтальмол.-2000.-Т. 116, № 2.-С.20-22.
145. ЮшмановаТ.Н., Пантелеева Л.Г. Содержание микроорганизмов на оттисках после дезинфекции их методом погружения в растворы гипохлорита натрия // Стоматология,-1998.- №> 1 .-С.48-49.
146. Яковлев С.В. Микробиологические и фармакологические факторы, определяющие клинические эффекты антибиотикотерапии // Антибиотики и химиотерапия,-1999.-Т.4, №5.-с.3-6.
147. Affeldt J.С., Flynn H.W., Forster R.K. et al. Microbial endophthalmitis resulting from ocular trauma// Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. - № 4. - P. 407-413.
148. Amayem A., Ali A.T., Waring G.O., Ibrahim 0. Bacterial keratitis after photorefractive keratectomy// J. Refract. Surg.- 1996,- Vol. 12,- No, 5.-P 642-644.
149. Baters R.D., Nahate M.C. Once-daily administration of aminoglycozides. Ann. Pharmacother.( 1994)-28:757-766.
150. Baum J.L. In Tassman W., Jaeger E, eds. Duane's Foundations of Clinical Ophthalmology. 1998. (in press).
151. Baum J. Discussion bu Лез Baum //Ophthalmolodgy. 1999,- 106(7): 1318-1345.
152. Blanton C.L., Rapuano C.J., Cohen E.J., Laibson P.R. Initial treatment of microbial keratitis // CLAOJ.- 1996.- Vol. 22. -No. 2- P. 136-140.
153. Clinch Т.Е. et al. Microbial keratitis in children //Am. J. Ophtahlmol.- 1994.-Vol. 117,-No. 1.-P.65-71.
154. Collegan M.C. Efficacy of tobramycin drops applied to collagen shields for experimental stafyloccoccal keratitis. // Curr.Eye Res.-V.B. 1994, № 12. p. 875.
155. ColleganM.C., O'CallaghanRJ., Hill J.M. Pharmacocinetic considerations in the treatment of bacterial keratitis // Clin. Pharmacokinet. 1994. - Vol. 27, № 2. - P. 129149.
156. Garg P., Sharma S., Rao G.N. Ciprofloxacin-resistant pseudomonas aeruginosa keratitis //Ophtalmology. 1999 106(7): 1319-1323.
157. Goldstein M.N., Kowalski R.P., Gordon YJ. Emerging fluoroquinolone resistance in bacterial keratitis//Ophthalmology. 1999; 106(7): 1213-1218.
158. Gresham J.E. Multiple-modality treatment for acute purulent odontogenic maxillary periostitis//British dental Journal.-1983.-vol. 155.-p. 259-260.
159. Hall E., Grimm H. Chinolonresistenz in der klinisch Praxis. FAC: Forts. Antimicrob und Antineoplast Chemoter 199816:1:13-19.
160. Harris W.E. Treatment of acute odontogenic maxillary sinusitis // Journal Amer. dent. Ass.-1977.-vol. 83.-h. 358.
161. Hillard J .J., Goldschmidt R. et al. 38th Intersci. Conf. Antimicrob Agents Chemother. Sept 24-27,1998. San Diego-California 1998 Abstr. F-6.
162. Holly F.J. Diagnosing and treating bacterial corneal ulcers // Int. Ophthalmol.-1993. -v.17.-p. 113-125.
163. Imayasu M., Petroll W.M., Jester J.B. et al. The relation between contact lens oxygen tranmissibilty and binding of Pseudomonas aeruginosa to the cornea after overnight wear//Ophthalmology. 1994; 101(2): 371-388.
164. JagerA.L. Klinische Immunologic und AIlergoIogie.-Jena.-1990.-T,-1 .-257s.
165. JagerA.L. Klinische Immunologic und Allergologie.-Jena.-1990.- T.-3.-257s.
166. Kunimoto D.Y., Sharma S., Reddy M.K. et al. In vitro susceptibiliti of bacterial keratitis pathogenes to ciprofloxacin // Ophthalmology. 1998; 105(2): 80-85.
167. Levey S.B., Katz H.R., Abrams D.A. et al. The role of cultures in the management of ulcerative keratitis //Cornea.-1997,-Vol. 16,-No 4.-P.383-386.
168. Lippincott J.B., Knauf H.P., Silvany R., Southern P.M. Jr, Risser R.C., Wilson S.E. Community care of corneal ulcers//Cornea 1996; 15(1): pp.66-71.
169. Mannis M.J. In Tasman W., Jaeger E.A., eds. Foundations of Clinical Ophthalmology. 1990.(in press).
170. Miletic Ivana, Knezevic Alena, Anic Ivica, Osmak Maja, Jbutato Jozo, Blazic-Potocki Zita Citotoksicnostnatrij-hipoklorita na kulturama stanika// Acta stomatol. croat.-1999.-33,1.-C.27-33.
171. Morse D.R., Pathways of the Puis, Eds. Cohen S., Burns R.S.-St. Louis,1976.-23 Op.
172. Rowsly J.J., Stohecipler K.C., Jensen H.G. et al. Endophthalmitis associated with microbial ker atitis // Cornea 2-nd Int. Confer. Prague. 1996.-p.36.
173. Scaglione F., Rossoni G. Comparative Antiinflammatory effects of roxitromycin,azytromycinandclaritromycin//J. Antimicrob Chemother 1998; 41: SupplB: 47-50.
174. Siegmafn-Igra Y., Ravona R., Primerman H., Giladi M. Predictive factors for response to medical therapy in bacterial ulcerative keratitis // Int. J. Infed Dis 1998 2: 211-215.
175. Soukiasian S.H., Baum J.L. In: Krachmer JH, Mannis M.J., Holland E.J., ads. Cornea, vol. 2. St. Louis, MO, 1997. -p. 759-772.
176. Tan D.T., Lee C. P., Lim A.S. Corneal ulcers in two institutions in Singapore:analysis of causative factors, organisms and antibiotic resistance // Ann. Acad. Med.Singapore.-1955.-Vol. 24.-№6 P. 823-829.
177. Tepperman J.,Tepperman H. Metabolic and endocrine physiology an introductory text.-Chicago-London.-1989.-653p.
178. Terry A.C., Lemp M.A., Margolis T.P. et al. Bacterial keratitis. A.A.O. San Francisco. 1995.-P. 198.
179. Tost F. Moglichkeiten und Grenzen der Impression Zytologie der Bindenhaut.Univ. Halle.-1995.-1-225.
180. Zaibson P.R. Bacterial infections in corneal Graft Patients // XXVII th International Congress of Ophthalmology. Amsterdam, 1998. - P. 26.
181. Бездпгко H.B. Експериментальне дослщження впливу амшоцукру глкжозамшу на nepe6ir xiMiMHHX ошюв ропвки // Клш. фармащя.- 2001.- Т. 5, № 1.- С. 68-72, 86.- Укр. рез. рус. англ.- ISSN 1562-725Х. UA.