Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Применение гипербарической оксигенации в комплексном лечении хронических миелопроферативных заболеваний

[

На правах рукописи

ЕГОРОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

ПРИМЕНЕНИЕ ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург -1999

Работа выполнена в Кировском научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови МЗ РФ

Научный руководитель - доктор медицинских наук В.И.Шардаков

■■--'ЯгГ'-'Х - .им

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Л.Н.Бубнова доктор медицинских наук, профессор В.И.Кулешов

Ведущая организация: С. - Петербургский медицинский университет им. акад.

И.П. Павлова

Зашита состоится <а?-5Г О&ти&Ь/Ъ?_1999 г. в

час.

на заседании диссертационного совета Д 084.19.01 в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии МЗ РФ (193024. С.Петербург, 2-ая Советская ул., д. 16)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского НИИ гематологии и трансфузиологии

Автореферат разослан«/^ Ш<4ПЛ$/и 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Р4//. 012 9 - 6~?, О

В.С.Быков

(

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Среди хронических

миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ) наиболее часто в гематологической практике встречаются хронический миелолейкоз (ХМЛ) и хронический сублейкемический миелоз (ХСМ). ХМЛ выявляется с частотой от 0,6 до 1,3 на 100 ООО населения и занимает третье место по частоте среди всех лейкозов (Н.Д.Хорошко,1992; М.А.Волкова, 1994; Н.М.Катацап и соавт., 1993). В настоящее время установлено, что у больных ХМПЗ формируется вторичный

иммунодефицитный синдром (ВИДС). В основе этого синдрома лежат дисбаланс —*■ ----- ^

иммунокомпетентных клеток (ИКК), ооусловленный гиперплазией гранулоцитарного ростка кроветворения; иммуносупрессия, опосредованная прогрессирующим ростом опухолевой массы; функциональная .неполноценность системы макро- и микрофагоцитов, связанная с дефектом -самих клеток; а также иммуносупрессивное

действие цитостатических препаратов (С.А.Гусева, 1991; В.И.Шардаков, 1992:

>

К.М.Абдулкадыров и соавт., 1993; Я.Р.Са1е и соавт., 1993).

При лечении больных ХМПЗ особенно большие сложности возникают в фазе акселерации (ФА) и бластного криза (БК). Проведение современных программ полихимиотерапии (ПХТ) приводит к гипопластическому состоянию кроветворения, угнетению функционального взаимодействия клеток в иммунном ответе и возникновению вторичных инфекций, которые в 50-60% случаев являются непосредственной причиной смерти пациентов (Т.В.Голосова и соавт., 1980: В.А.Кузнецов, 1992; К.М.Абдулкадыров и соавт., 1993; М.А.Волкова, 1998). Поэтому поиск эффективных методов иммунокоррекции рассматривается в настоящее время как наиболее перспективный путь борьбы с инфекционными осложнениями, способствующий улучшению лечения больных ХМПЗ (С.А.Гусева, 1991; В.И.Шардаков, 1992; К.М.Абдулкадыров и соавт., 1994).

В настоящее время не разработаны эффективные способы иммунореабшштации больных ХМПЗ. В последние годы появились исследования о влиянии гипербарической оксигенации (ГБО) на клеточный и гуморальный иммунитет (С.Я.Дьячкова. 1995; А.Б.Граменицкий и соавт., 1996; А.И.Воложин, 1997; УЛпатою и соавт., 1991; Ы-В^егтап и соавт., 1993), а также антиоксидантный статус

(Е.А.Демуров и еоавт., 1995; Г.Г.Жданов и соавт., 1997; РЛооаппу и соавт.,1997; ГВегпсЬепко и соавт., 1997). Однако в литературе нам не удалось найти работ об использовании ГБО для коррекции иммунного и свободнорадикального статуса у больных ХМЛ и ХСМ. В связи с этим представлялось актуальным изучение возможности использования ГБО в комплексном лечении больных ХМПЗ с целью иммунокоррекции, нормализации антиоксидантного статуса и купирования у них инфекционных осложнений.

Цель н задачи исследования. Целью настоящей работы явилось разработка методики лечения ХМПЗ с использованием ГБО совместно с цитостатической, антибактериальной и симптоматической терапией. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Опенить клиническую эффективность использования ГБО в комплексе с цитостатической и симптоматической терапией у больных ХМПЗ.

2. Изучить показатели иммунитета и иммунокорригируюшее действие оксигенобаротерапии в зависимости от клинической стадии заболевания.

3. Исследовать воздействие гипербарического кислорода (ГБК) на процессы иерекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной активности (АОА).

4. Установить влияние ГБО на ультраструктуру и цитохимический профиль ИКК.

5. Выяснить регулирующее воздействие ГБО на гормональный статус и пептидный обмен.

Научная новизна. Впервые изучено влияние ГБО на иммунореактивность пациентов с патологией гранулоцитарного ростка кроветворения, выяснена закономерность изменений показателей периферической крови (ПК), ПОЛ-АОА и гормонального статуса, а также охарактеризованы особенности лечебного действия ГБК и даны научные обоснования для применения оксигенобаротерапии с патогенетической целью при ХМПЗ. Выявлена высокая эффективность совместного использования ГБО и цитостатической терапии, определены режимы и оптимальное количество сеансов ГБО для лечения больных ХМПЗ.

Практическая значимость работы. Разработан способ совместного применения ГБО с цитостатической и симптоматической терапией для лечения больных ХМПЗ, доступный к использованию в условиях стационаров и поликлиник. Установлена дефектность звеньев иммунной системы, выявлены значительные изменения в системе ПОЛ-АОА, обнаружены нарушения пептидного обмена и гормонального статуса при прогрессировании лейкозного процесса. Предложено использовать метод ГБО с патогенетической целью для повышения эффективности лечения больных ХМПЗ.

Положения, выносимые на защиту:

1. При прогрессировании ХМПЗ у пациентов возрастает риск развития инфекционных осложнений, обусловленный дефектом клеточного звена иммунитета и низкой функциональной активностью нейтрофильных гранулоцитов.

2. Включение ГБО в комплексное лечение больных ХМПЗ способствует нормализации иммунологических показателей и позволяет купировать развившиеся инфекционные осложнения.

3. Под воздействием ГБК нормализуется антиоксидантный статус, белковый обмен, улучшается функция щитовидной железы и надпочечников у больных ХМПЗ.

Апробация. Основные положения диссертации были изложены и обсуждены на VIII Зональной научно-практической конференции молодых ученых-медиков (Архангельск, 1992), на итоговых научных конференциях КНИИГ и ПК (Киров, 1993, 1994, 1996), на Всеармейской научной конференции «Актуальные вопросы гематологии» (С.-Петербург, 1995), на сессии Республиканского Центра Гипербарической Медицины (Москва, 1995), на ПЗ Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (С.-Петербург, 1996), на V Международном агмпозиуме «Биология высокого давления» (С.-Петербург, 1997), на III Всероссийской научно-практической конференции «Эфферентная и иммунокорригирующая терапия в клинической практике» (Ижевск, 1998), на Всероссийской юбилейной конференции, посвященной 20-летию кафедры ГБО РМАПО (Москва, 1999).

Публикации. По материалам исследований опубликованы методические рекомендации и 12 печатных работ, в том числе две в зарубежных изданиях.

Объем ii структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 155 отечественных работ и 120 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Обследовано 169 пациентов с ХМГГЗ: 123 больных ХМ Л и 46 больных ХСМ. Возраст больных колебался от 21 года до 78 лет (медиана - 55 лет). Из них 67 - мужчин (40%) и 102 - женщины (60%). У всех больных диагноз XMJI и ХСМ был установлен и подтвержден в клинике КНИИГ и ПК. Для определения стадий XMJI применяли критерии, используемые международным регистром трансплантации костного мозга. (К.М.Абдулкадыров и соавт., 1997; H.M.Kantarian и соавт., 1993).

Все больные были подразделены на две группы (табл.1). Основную группу составили 82 пациента с ХМПЗ: 59 с XMJI и 23 с ХСМ. Этим пациентам наряду с цитостатической и симптоматической терапией проводили сеансы ГБО в одноместной лечебной барокамере "ОКА-МТ". Для этого использовали 100% медицинский кислород, давление от 0,12 МПа до 0,17 МПа (или от 1,2 до 1,7 ата). Сеансы проводили ежедневно, один раз в сутки. Общая продолжительность сеанса -

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ХИЛ и ХСМ по стадиям заболевания

Фаза Количество больных

Заболевания XMJI, п (процент) ХСМ, п (процент)

основная группа основная группа

группа сравнения группа сравнения

Хроническая фаза 30 (51%) 34 (53%) 21 (91%) 21 (91%)

Фаза акселерации 19 (32%) 20 (31%) - -

Властный криз 10 (17%) 10 (16%) 2 (9%) 2 (9%)

Итого: 59(100%) 64(100%) 23(100%) 23 (100%)

Примечание.% - относительное значение показателя

от 40 до 60 минут. Курс состоял из 10 сеансов в течение 14 дней. 65 (79%) пациентов получили 1 курс лечения за весь период наблюдения, 17 (21%) пациентов получили от 2-х до 3-х курсов ГБО. Все исследования проводились до начала курса ГБО и после его окончания.

В группу сравнения (контрольную) были включены 87 пациентов с ХМПЗ: 64 с ХМЛ и 23 с ХСМ ( табл. 1). Эти больные получали идентичную цитостатическую и симптоматическую терапию, но без ГБО. Все исследования проводились до начала курсовой химиотерапии и повторялись на 15 день лечения.

Лабораторные показатели - иммунологические, радиоиммунологические, биохимические и цитохимические сравнивались с региональными показателями здоровых лиц - доноров крови (третья группа сравнения - доноры крови). Количество обследованных лиц в группах доноров крови по различным показателям было от 20 до 724 человек.

Пациенты с хронической фазой (ХФ) и ФА получали одинаковую цитостатическую терапию в обеих группах: миелосан или гидреа. Курсовая доза подбиралась индивидуально, в зависимости, от количества лейкоцитов в ПК. При БК применялись курсы индукции по схеме «7+3», два курса индукции и два курса консолидации: цитозар в дозе 100 мг/м2 в день, внутривенно в течение 7 дней: рубомицин в дозе 45 мг/м2 в день для лиц моложе 60 лет или 30 мг/м2 в день для лиц старше 60 лет. При БК ГБО назначалась во время первого или второго курса индукции. Обе группы, основная и контрольная, были сопоставимы как по количеству наблюдений, так и по стадиям заболеваниям, полу, возрасту и неблагоприятным прогностическим факторам (НПФ). В основной группе количество больных с низким риском акселерации ХМЛ равнялось 14, со средним риском - 16 и с высоким риском - 19, а в контрольной их количество соответственно было следующим: 15, 19 и 20. В контрольной группе больные с БК получали идентичную цитостатическую терапию, но без ГБО.

Результаты лечения ХМЛ оценивались по следующим критериям (Н.Д.Хорошко, 1992; Н.М.Кагиаг^ап и соавт., 1993): полная гематологическая ремиссия (ГР) - лейкоциты < 9х109/л, нормализация лейкоцитарной формулы, отсутствие спленомегалии. Частичная ГР - лейкоциты < 20x10%, персистирующая спленомегалия. Отсутствие ГР - лейкоциты > 20x109/л, стойкая спленомегалия.

Морфология клеток ПК изучалась с использованием метода световой микроскопии, препараты окрашивались по Лейшману. Выявление пероксидазы в гранулоцитах на ультраструктурном уровне проводили по методу К.С.СгаЬат, МЛ.КагпоУБку, в модификации В.М.Новосадова и В.И.Шардакова (1980).

Цитохимические реакции на гликоген, липиды и миелопероксидазу (МПО) в клетках ПК крови проводили по методикам, предложенным В.Б.Лецким и соавт. (1973).

Количественная оценка содержания в ПК Т-лимфоцитов (Т-лф., Е-РОК) проводилась по методу J.N.Woody, K.W.Sell (1975) в модификации, предложенной Л.Н.Зинковской (1977). Для определения количества B-лимфоцитов (В-лф., ЕАС-РОК) использовали метод комплементарного розеткообразования Л.Н.Зинковской

(1977). Выявление маркеров, присутствующих на лимфоидных клетках, производилось в лимфоцитотоксическом тесте, разработанном P.I.Terasaki и соавт.

(1978) и модифицированном в Республиканском центре иммунологического типирования тканей Российского НИИ гематологии и трансфузиологии г.С.Петербурга (зав. д.м.н. Л.Н.Бубнова). Оценка фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) и фагоцитарного индекса (ФИ) проводилась по методике С.Г.Потаповой и соавт. (1977). Кислородзависимый метаболизм нейтрофильных гранулоцитов и их * способность к завершенному фагоцитозу оценивали в НСТ-тесте (метод М.Е.Виксмана и А.Н.Маянского, 1979). Уровень ß-лизинов и лизоцима определяли, используя методики О.В.Бухарина и Н.В.Васильева (1974,1977). Концентрацию иммуноглобулинов сыворотки оценивали методом радиальной иммунодиффузии в геле (G.Mancini и соавт., 1965). Уровень ЦИК определяли по методике Ю.А.Гриневича и А.Н.Алферова (1981). Определение активности CI - С5 компонентов комплемента изучали методом Л.М.Вавиловой и соавт. (1984).

Исследование содержания в сыворотке ПК трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4), кортизола и р2-микроглобулина фг-М) у наблюдаемых больных проводилось радиоиммунологическим методом с использованием набора реактивов, рекомендованных комиссией по реактивам Комитета по новой медицинской технике. Оценка спонтанной пролиферации лимфоцитов (СПЛ) проводилась с использованием метода А.Н.Красюка и соавт. в модификации В.И.Шардакова (1992).

Для определения среднемолекулярных петидов (СМП) использовали методику С.И.Ворожцовой и соавт. (1992). Уровень малонового диальдегида (МДА) оценивали по реакции с тиобарбктуровой кислотой (Л.И.Андреева и соавт., 1988). Уровень церулоплазмина в плазме крови определяли по ферментативной реакции с ортофенилендиамином с некоторыми изменениями, взяв за основу метод, рекомендованный С.Е.Тукачинским и соавт. (1973). Содержание обших тиоловых

групп белков в плазме крови определяли колориметрически. (В.Н.Паньков и соавт.. 1996).

Статистическая обработка выполнялась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «STATGRAPHICS» (С.Г.Григорьев и соавт., 1992). Актуариальная выживаемость оценивалась по методу Kaplan-Meier.

Клинические исследования проводились в отделении Гипербарической оксигенаиии (зав. отд. Т.Н.Егорова) гематологической клиники КНИИГиПК. Лично автором велась оценка клинического статуса пациентов, производился отбор пациентов для лечения в отделении ГБО, проводились сеансы ГБО с определением их оптимального режима и продолжительности. Автором сделан анализ полученных результатов и их статистическая обработка.

Результаты исследований и их обсуждение

Состояние иммунологической реактивности во всех группах до начала проведения курса ГБО характеризовалось наличием ВИДС (табл. 2). Как видно из табл. 2, у больных ХМПЗ до начала проведения курса ГБО отмечено снижение относительного содержания Е-РОК во всех исследуемых группах по сравнению с показателями доноров крови. Относительное содержание ЕАС-РОК было сниженным при ХФ ХМЛ, в то же время их абсолютное содержание превышало показатели доноров крови (Р < 0,05), что, скорее всего, связано с вовлечением В - клеток в патологический процесс уже в ХФ заболевания (H.M.Kantaijian и соавт., 1993). Абсолютные значения Е-РОК и ЕАС-РОК снижены при ХФ ХСМ (Р < 0,001).

В ХФ ХМЛ отмечена тенденция к снижению соотношения Т-хелперов/Т-цитотокспческих лф.: 1,71 ±0,12 против 1,90+0,13 у доноров крови (Р>0,05). При БК ХМЛ этот индекс был еще более низким, равнялся 1,58±0,19, за счет снижения CD4" - лимфоцитов, что свидетельствует об усилении иммуносупрессии при прогрессировании лейкозного процесса.

Настоящие исследования выявили также, как одну из причин развития вторичного иммунодефицита у больных ХМЛ не просто снижение количества Т и В-лф. в ПК. но прежде всего уменьшение их функциональной активности по мере прогресспрования заболевания. СПЛ была в 1,9 раз ниже при БК по сравнению с ХФ ХМЛ: 11.У0±0.04 имп./мнн./клетку против 22,30±1,72 имп./мин./клетку. При БК

Таблица 2

Влияние ГБО па показатели иммунитета у больных ХМПЗ (М±т)

Иммунологический показатель Доноры п=70 ХФХМЛ-п=20 БКХМЛ п=10 ХФ ХСМ п=20

до ГБО после ГБО до ГБО после ГБО до ГБО после ГБО

Е-1'ОК, %, х109/л 56,9011,80 1,0410,07 48,1912,22* 1,8510,05 54,3711,76** 1,3410,25 44,8611,60* 0,9510,29 46,2013,49 0,7210,27 48,9612,51* 0,4810,04 * 57,8811,10** 0,5410,11

С04+, % С08+, % СЭ4+/ СБ8+ 50,011,1 26,311,9 1,9010,13 44,814,2 28,812,4 1,7110,12 45,313,3 18,711,7** 2,2610,20** 33,315,3* 22,813,3 1,5810,19 40,912,9 20,312,2 2,1410,13** Исследования не проводились

ЕАС-РОК.%, х109/л 29,1010,92 0,5210,03 25,2811,26* 1,1010,33* 30,5211,65** 0,8510,18 29,0212,06 0,5210,13 23,3312,73 0,4010,17 27,0811,50 0,2410,03* 32,0311,07** 0,1910,03

Иммуноглобулины, г/л: 1еА 11,0010,15 . 2,2010,04 1,6010,04 11,4510,42 2,4710,29 1,3510,21 12,2510,54 2,5010,36 1,6810,25 9,7010,56* 1,6610,41* 0,7210,12* 9,3410,81 1,3510,25 0,7410,13 10,4110,63 1,5510,15* 2,211051* 11,3010,94 2,4310,41** 1,3810,21

ФАН, % ФИ, усл.ед. 79,0011,32 10,6010,37 54,8212,30* 7,8410,36* 61,8812,50** 9,5110,62 ** 52,5714,07* 8,3110,58* 63,9112,73** 9,1510,72 56,8312,99* 8,5310,34* 67,0612,99** 9,6810,30**

Спонтанный НСТ-тест,% 12,2011,00 8,7011,12* 17,8113,63** 6,8010,84* 16,4012,37** 22,2112,71* 31,5913,52**

Лизоцим, мкг/мл (3-лизины, % ЦИК, ед. опт.пл. 6,5010,88 33,7010,54 0,05610,004 9,2610,39* 25,1012,86* 0,09210,009* 8,9110,49 22,2612,48 0,09110,015 7,0310,63 23,6413,18* 0,11010,030* 6,96 ± 0,85 26,5413,30 0,09110,018 7,6710,55 29,0713,25 0,12110,020* 7,4410,36 26,5612,62 0,11610,020

Примечания: 1. '-достоверность различия показателей до ГБО от показателей доноров крови (Р<0,05), ** -достоверность различия показателей после ГБО с показателями до ГБО (Р<0,05);

2. Показатели иммунного статуса у здоровых людей - доноров крови приведены из статьи ГАЗайцевой и соавт. Оценка иммунного статуса доноров крови и плазмы // Казанский медицинский журн. - 1991,- №5,- С.321-324.

ХМЛ отмечена дизиммуноглобулинемия со снижением уровней IgG, IgA и IgM , а при ХФ ХСМ - со снижением уровня IgA, но с повышением IgM.

Одной из причин нарушения неспецифической иммунореактивности больных ХМПЗ является вытеснение нормального клона гранулоцитов лейкозными клетками, являющимися субстратом заболевания. Для этих нейтрофильных гранулоцитов характерна низкая функциональная активность во всех исследуемых группах (табл. 2). Выявлено, что угнетены кислородзависимые механизмы киллинга, снижено количество формазанпозитивных нейтрофилов в 1,4 раза при ХФ и в 1,8 раз при БК XMJI по сравнению с показателями доноров крови, а также отмечено низкое содержание МПО, причем эти изменения более выражены при прогрессировании заболевания (табл. 2 и табл.3).

Таблица 3

Особенности цитохимических реакций лейкоцитов ПК при ГБО (М±т)

Исследуемые п Показатель, единицы измерения

группы МПО, % МПО, СЦПР Гликоген, % Гликоген, СЦПР

ХФХМЛ

До ГБО 14 84,29+2,36*** 1,81+0,08*** 11,00+2,12 0,11+0,02***

После ГБО 94,14±1,15*** 1,99±0,04* 18,13+1,76** 0,18±0,02*

БК ХМЛ

До ГБО 10 89,33±2,61** 1,85±0,10*** 11,29±1,48 0,08±0,01***

После ГБО 95,71±1,29* 2,06±0,03* 17,23+1,79* 0.29±0,10*

ХФ ХСМ

До ГБО 12 83,83±3,41*** 1,83±0,09*** 12,82±1,71* 0,14±0,02*

После ГБО 94,58±2,88* 2,06±0,06* 18,59±1,89* 0,20±0,02*

Доноры 20 98,00±0,72 2,41 ±0,02 8,20±0,46 0.21+0,02

Примечание. Достоверность различий показателей до ГБО с показателями доноров крови и показателей после ГБО с показателями до ГБО: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001.

Обобщая имеющиеся в литературе сведения, а также анализируя собственные результаты исследований о причинах возникновения ВИДС при ХМЛ, можно согласиться с выводом, что причиной возникновения инфекционно-воспалительного процесса бактериальной природы у больных ХМПЗ является количественная и функциональная недостаточность микрофагоцитов и ИКК, приводящая к нарушениям кооперативных взаимодействий между лимфоцитами и нейтрофилами (К.М.Абдулкадьтров и соавт., 1993).

Использование ГБО совместно с цитостатической терапией у больных ХМПЗ способствовало восстановлению количественных и качественных показателей Т-клеточного и В-клеточного звеньев иммунитета. После курса оксигенобаротерапии отмечалась нормализация относительного содержания Т и В-лф. (табл. 2) при ХФ ХМЛ и ХСМ, причем низкие показатели Е-РОК% и ЕАС-РОК% повышались, а высокие снижались до нормальных значений (Р < 0,05). Показатели Т- и В-лф., которые были в пределах нормы, не изменялись. При этом возрастало содержание Т-хелперов и снижалось количество СБ8+ - лф., благодаря чему величина иммунорегуляторного индекса увеличивалась в сторону хелперной активности. При БК ХМЛ в 2,3 раза увеличилась СПЛ по сравнению с исходными показателями, Р<0,05. При анализе показателей функциональной активности гранулоцитов было выявлено, что под воздействием ГБО возрастало число нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе, а также интенсивность фагоцитоза (ФИ) у больных ХМПЗ.

Усиливались кислородзависимые механизмы киллинга: возрастала активность нейтрофилов в НСТ-тесте, содержание МПО в них, Р<0,05 (табл. 2 и табл. 3). После ГБО у больных с БК ХМЛ активизировались С2, СЗ, С5 - компоненты комплемента (Р<0,05), что способствовало лучшей опсонизации объектов фагоцитоза. В то же время ГБО не оказывала влияния на уровень сывороточных факторов неспецифической резистентности - лизоцима и р-лизинов (кислороднезависимая система бактерицидности) и уровень ЦИК. Не отмечалось увеличение концентрации иммуноглобулинов ^О, IgM при БК ХМЛ, хотя при ХФ ХСМ прослеживалась тенденция к нормализации IgM, а повышался до нормальных значений

(Р<0,05). При ХФ ХМЛ уровни иммуглобулинов в, А, М не отличались от показателей здоровых людей до и после курса ГБО.

У больных ХМПЗ под воздействием ГБК возрастал процент РА8-позитивных лимфоцитов в ПК с увеличением в них содержания гликогена (Р<0,05), в результате чего биоэнергетический потенциал ИКК становился выше (табл. 3).

Проблеме исследования ПОЛ-АОА при гемобластозах посвящены лишь немногочисленные сообщения (С.Э.Бармина и соавт., 1993; Н.Н.Климко и соавт., 1995; О.А.Кумерова и соавт., 1996; К.М^ио и соавт., 1994). Исследователи единодушно отмечали, что у больных гемобластозами имеются значительные

изменения в системе ПОЛ-АОА. В период обострения, а также при наличии бактериальных инфекций и проведении цитостатической терапии, наблюдается еше более резкое повышение продуктов ПОЛ при одновременном истощении АОА.

В настоящем исследовании подтверждены данные авторов о существенных изменениях в системе ПОЛ-АОА при ХМЛ (В.И.Петухов и соавт., 1992; Кумерова и соавт., 1996). Установлено, что в период обострения и прогрессирования заболевания наблюдался высокий уровень МДА, свидетельствующий об усилении процессов ПОЛ при ХМЛ (табл. 4). При этом одновременно выявлена недостаточность энзимных и неферментных механизмов антиоксидантной защиты: снижение уровня МПО в лейкоцитах ПК и БН-белков крови при БК ХМЛ (табл. 4). В процессе проведения цитостатической терапии еще более усугублялись нарушения в системе ПОЛ-АОА.

Таблица 4

Динамика биохимических показателей крови под воздйствием ГБО при ХМЛ (М±пч

Показатели. Доноры ХФХМЛ БК ХМЛ

ед. измерения Основная Контрольная Основная Контрольная

группа группа группа группа

МДА, мкмоль/'л 3,50 ±0.17

до лечения 4,19 ±0,34 4,53 ±0,12" 4,89 ± 0,25"* 4,99 ±0.3 Г"

на 15 день 4.09 ± 0.32 5,00 ± 0.27 3,86 ±0,16" 4.83 ± 0,40

Церулоплазмин, мкмоль/л 1,66 ±0,09

до лечения 1,50 ±0,07 1,74 ±0,09 1,50 ±0,08 1,73 ±0,07

на 15 день 1.80 ± 1,10" 1,67 ±0.09 1,80 ±0,12* 1,58 ±0.10

ЭН - группы белков, ммоль/л 2,90 ± 0,09

до лечения 2.78 ± 0,09 2,75 ± 0,06 2,55 ±0,1 Г 2,51 ±0,08" ;

на 15 день 2.66 ± 0.08 2,77 ±0,10 2,73 ±0.12 2,68 ±0,15

СМП, г/л 2.30 ±0,15

до лечения 3.57 ±0.25"* 3,65 + 0,18"' 3,84 ± 0,42*" 3,48 ± 0.25"*

на 15 день 2.92 ±0,17' 3,82 ±0,21 2,99 ± 0.36" 3.54 ± 0.27

Р:- М, нмоль/л 261±8

до лечения 813±124*** 657±61*** 918±106*** 902±64**

на 15 день 703+94 597±67 611±58* 100Ш94

Примечание. Достоверность различий показателей до лечения (до ГБО) по сравнению с показателями доноров и показателей после ГБО к показателям до ГБО: *-Р < 0,05; **-Р<0,01; ***-Р<0,001.

При использовании ГБО происходила коррекция перекисного метаболизма: нормализовался уровень МДА в ПК при БК ХМЛ, а в ХФ ХМЛ его уровень на 15 день исследования в основной группе был также достоверно ниже по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы ( табл. 4).

Из таблицы 4 видно, что концентрация тиоловых групп белков крови, выполняющих защитную роль от перекисных соединений, была сниженной при БК ХМЛ, а при ХФ ХМЛ была в пределах нормы. В двух сравниваемых группах не получено достоверных различий в содержании сульфгидрильных групп белков крови до и после лечения. Отсутствие динамики в содержании БН-групп белков в указанных группах можно объяснить, прежде всего, проводимой цитостатической терапией, так как доказано, что уровень тиоловых соединений в тканях прямо связан с токсичностью химиотерапии (Г.А.Баскович и соавт., 1993; Н.Н.Климко и соавт.,1995; В.Н.Паньков и соавт., 1996). Проводимая цитостатическая терапия еще более усугубляет изменения в антиокислительной защите, так как многие цитостатики и алкилирующие средства являются тиоловыми ядами с различными механизмами повреждающего действия (М.А.Волкова, 1994).

На фоне ГБО возрастала активность антиоксидантной системы, усиливался синтез МПО (табл. 3) в лейкоцитах ПК, а также увеличивалась концентрация сывороточного церулоплазмина во всех исследуемых группах (табл. 4). Таким образом, лечебное действие оксигенобаротерапии при ХМЛ сводится к мобилизации метаболических механизмов адаптации на молекулярном уровне (А.Н.Леонов, 1996; .Г.СогпеНззеп и соавт., 1997).

В исследованиях последних лет показано важное значение биологически активных компонентов - СМП - в патогенезе онкологических заболеваний (В.И.Шардаков, 1992; И.И.Волчегорский, 1994; В.А.Неговский, 1996; ОЛБасЬепсоуа, 1997). СМП действуют как вторичные эндотоксины, вызывая при этом расстройство различных физиологических процессов, в частности, ингибирование ферментных систем, нарушение ионной проницаемости биомембран, угнетение розеткообразования лимфоцитов и фагоцитарных реакций. Многими исследователями отмечено, что после курса ГБО наблюдается значительное снижение уровня СМП, благодаря де-токсикационному эффекту ГБК (В.В.Янголенко, 1992; В.А.Неговский, 1996). Публикаций по оценке влияния ГБК на уровень СМП у больных ХМЛ не встретилось.

В результате проведенных исследований был выявлен повышенный уровень СМП в ПК при ХМЛ (табл. 4). Под воздействием ГБО происходило снижение уровня средних молекул во всех исследуемых группах. Следовательно, отчетливо

проявлялся детоксикаиионный эффект ГБК, благодаря чему улучшались показатели иммунного статуса, уменьшались симптомы" интоксикации.

В литературе последних лет (М.М.Куликова и соавт., 1995; В.Г.Воробьев, 1996: Бурмакова Л.В. и соавт., 1997) появились данные по использованию Рг-микротеста как критерия оценки проводимой терапии при злокачественных лимфомах, острых лейкозах, миеломной болезни. Р2-М - низкомолекулярный белок, НЬА-ассоциированная молекула, располагающаяся на клеточной мембране и содержащаяся в высокой концентрации в активированных Т-лф. (Л.В.Бурмакова и соавт.. 1997). К сожалению, в литературе отсутсвуют данные по использованию [Зг-микротеста в качестве прогностического критерия эффективности проводимой терапии при ХМЛ.

У больных ХМЛ выявлен высокий уровень р2-М в ПК (табл. 4). Под воздействием ГБО наблюдалось снижение содержания р2-М у больных, получавших ПХТ, что свидетельствовало об эффективности оксигенобаротерашш " при проведении ПХТ. Следовательно, р2-микротест, несмотря на его неспецифичность, может быть использован для оценки эффективности проводимой ПХТ при БК ХМЛ. Следует отметить, что при ХФ ХМЛ этот тест на 15 день исследования оказался малоинформативным, так как, очевидно, что для элиминации опухолевого клона требуется более длительный курс цитостатической терапии.

В немногочисленных публикациях имеются сведения о том, что при лейкозах и анемиях происходит нарушение тиреоидного статуса, в частности, отмечена низкая концентрация трийодтиронина (ТЗ) в крови и общетканевый дефицит этого гормона (Ю.Е.Виноградов и соавт., 1994; М.М.Куликова и соавт., 1996; А.С.Приступа. 1996). Под воздействием гипоксии у онкогематологических больных снижается функция щитовидной железы. Медикаментозные средства, применяемые для лечения онкогематологических заболеваний, еще более угнетают и блокируют гормональные функции. Из-за низкого содержания тиреоидных гормонов возникают условия, затрудняющие восстановление гемопоэза у таких больных (Ю.Е.Виноградов, 1994; М.М.Куликова и соавт., 1996). Доказано, что имеется тесная взаимосвязь гормональной и иммунной систем. В частности, выявлена прямая корреляция между

содержанием ТЗ и Т-лф. и обратная корреляция уровня кортизола и содержания Т-лф. (М.В.Вогралик и соавт., 1990; М.И.Балаболкин и соавт., 1995).

С другой стороны, известно, что помимо прямого действия ГБК на кислородзависимые метаболические процессы, избыточная оксигенация рефлекторным путем через различные рецепторные образования может трансформировать нейрогуморальную регуляцию жизненных процессов на уровнях интеграции организма в норме и патологии. При гипоксии, например, ГБО может выключать патологические рефлексы, источником которых является гипоксическая ткань (Е.А.Демуров и соавт., 1995; А.Н.Леонов, 1996).

Нам не встретилось сообщений о влияния ГБО на содержание тиреоидных гормонов (ТГ) и кортизола при ХМПЗ. Учитывая вышеизложенное, представляло большой интерес оценить содержание ТГ (ТЗ и Т4) и кортизола у больных ХМЛ до и после ГБО, выявить корреляционные взаимоотношения между абсолютным* содержанием Т-лф. в ПК и уровнем ТГ и кортизола.

На основании проведенных исследований обнаружено, что у больных ХМПЗ наблюдалась тиреоидная недостаточность - низкое содержание ТЗ при повышенном уровне Т4 (синдром низкого уровня ТЗ), что указывало на энергетическую недостаточность в тканях. Под воздействием ГБО отмечалась нормализация тиреоидного статуса, достоверно повышался уровень ТЗ при БК ХМЛ с 0,85+0,09 нмоль/л до 1.10±0,07 нмоль/л и снижалось соотношение Т4/ТЗ с 173,1±25,6 до 110.6±9.0 при ХФ ХМЛ, Р<0,05. Корреляционная зависимость между содержанием Т-лф. и ТЗ была прямой и незначимой. Улучшение функции щитовидной железы у больных ХМПЗ способствовало нормализации энергетических процессов в кроветворной и лнмфоидной тканях.

При \'МЛ отмечено снижение функции коры надпочечников. Курсы оксигенобаротерапии оказывали стимулирующее воздействие на функциональную активность коры надпочечников при ХФ ХМЛ: уровень кортизола возрос с 445.0±40,5нмоль/л до 593,8±51,1нмоль/л, Р<0,05. При БК заметного влияния на уровень кортизола не отмечено. Выявлена обратная значимая зависимость между содержанием Т-лф. и кортизолом (Р=0,04). Положительное воздействие ГБО на гормональный статус, очевидно, связано с ликвидацией гипоксии, а также с нейро-гуморапьным и адаптогенным эффектом ГБК (С.Н.Ефуни, 1986: А.Н.Леонов, 1996).

Известно, что ГБО присущ фармакодинамический эффект (С.Н.Ефуни, 1986: К.М.Резников и соавт., 1994; С.И.Кедров и соавт., 1995). В частности, доказано потенцирование действия лекарственных препаратов, в том числе и цитостатиков (С.Н.Ефуни, 1986; А.Бонерис, 1990; Б.Егётапп и соавт., 1996). Данных о взаимодействии шггостатических средств, используемых для лечения ХМПЗ, и ГБК в литературе не найдено.

В исследовании подтверждено, что совместное использование ГБО н цитостатической терапии у больных ХМПЗ ускоряло элиминацию лейкозных клеток из ПК, в результате чего быстрее происходила нормализация ее морфологического состава (табл. 5). В частности, на фоне ГБО наблюдалось:

- уменьшение абсолютного количества лейкоцитов во всех стадиях ХМЛ. причем количество лейкоцитов снижалось, в 3 раза при ХФ и ФА ХМЛ, тогда как в контрольной группе достоверных различий к 15 дню исследования не выявлено;

- значительное снижение абсолютного количества миелобластов, как при ХФ

з

ХМЛ и ХСМ так и в ФА ХМЛ по сравнению с исходными показателями до ГБО, в контрольной группе значимых различий в содержании миелобластов на 15 день исследования не выявлено. Темпы снижения миелобластов при БК ХМЛ были в 2 раза быстрее по сравнению с контрольной группой.

В ХФ ХМЛ за более короткое время восстанавливалось абсолютное содержание зрелых гранулоцитов, лимфоцитов и моноцитов до нормальных значений. В ХФ ХСМ количество сегментоядерных нейтрофилов нормализовалось в 2 раза быстрее по сравнению с контрольной группой.

Следовательно, при использовании ГБО совместно с цитостатической терапией у больных ХМПЗ отчетливо проявился фармакодинамический эффект -потенцирование действия цитостатиков, что способствовало более быстрой элиминации лейкозных клеток и нормализации морфологического состава ПК.

В настоящее время установлено, что важными факторами развития инфекционных осложнений при гемобластозах являются: быстрота снижения количества лейкоцитов, нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов и угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, обусловленного болезнью

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей ПК у больных ХМЛ (М±т)

Показатели и единицы измерения Основная группа Контрольная группа

до лечения после лечения ДО лечения после лечения

ХФ ХМЛ

Гемоглобин, г/л 119.88±5.24 123,2615,60 118.1915,52 116,8615,50

Эритроциты. х10'*7л 3.93+0.16 3.9510.14 3,9210,02 3,9110,15

СОЭ, мм/ч 16.42±2.94 15,0013.15 15,24+2,95 17,1913.56

Лейкошпы.х 10у/л 74,13±20,53 22,8316.22* 81,72113,65 73.54+15,79**

Тромбоциты.х 107л 350,00156.34 405,90162,12 539,101103,80 454,52181,62

Миелобласты: %, х109/л 1,72+0,43 1,63+0.61 0,2410,09* 0.0310,01* 1,81 Ю,31 1,4510,39 1,0910,30** 0,6210,17***

Промиелоинты:%, х109/л 2,22+0,42 1.8810,59 1,19Ю,30 0,2910,10* 3,0510,53 3,86Ю,99 1,5210,57 1,4310,52*

Миелошпы: %, х109/л 8,3 8±1,37 7,13±2.02 5,3911,07* 1.3010.36* 9,6211,30 10,7513,09 5,9011,06 5,9512.09**

Нейтрофилы.п/я: %, х109/л 8,04±1,13 7,50±2.15 5,3011,15 1,7910.64* 10,9511,29 11,46+2,70 14,1412,04 15,0715,10**

Нейтрофилы,с/я: %, Х109/л 48,79+3.69 20,83+4,16 53,3013,15 9.3511,93* 48,1913,51 35,4414,80 49,9013,03 34,1914,80**

Лимфошггы: %, -.;109/л 11,6711,51 3.9910,78 13,7411,47 2.15Ю.32* 6,1410,91 3,9910,52 8,7112,17 2,8310.55

• БК ХМЛ

Гемоглобин, г/л 91,67+7,63 99,7215.18 89,59+3,26 88,2812,75**

Эритроциты.х 10' "7л 3,0710,24 3,3210,15 3,0410,10 2,9510,09**

СОЭ, мм/ч 33,59+5,67 25,8214,78 33,8513,45 26,0013,26

Лейкошггыл 10у/л 48,78112,79 15,7514,34* 41,6319,57 12,3413,28*

Тромбоциты^ 1 0*/л 344,1185,8 281,9175,4 429,0173,8 263,7154,8

Миелобласты: %, хЮ'/л 16,0012,69 3,18+1,34 2,5011,16* 0.31+0,16* 29,4513,99 9,74+1,71 15,1412,90* 1,7810,50*

Промиелоцнты:%, х109/л 5,1211,33 1,7210,88 1,3810,64* 0.2910.22 4,4811,42 3.5012,74 3,0510,68 0,8610,53

Нейтрофилы.с/я:%, Х109/л 32,94+3,31 7,3312.35 50,5016,66* 5,7111,83 20,4512,74 2,7610,84 35,7714,53* 1,7811,14

Лимфоциты: %, х109/л 17,2413,75 1.95+0.49 23,015,21 1,1510,34 12,1812,56 2,3710.49 17,0511,95 1.5410,30

Примечание. Различия показателей после лечения (после ГБО) достоверны: *- Р < 0,05 по сравнению с показателями до лечения (до ГБО); ** - Р < 0,05; *** - Р < 0,001 по сравнению с идентичными показателями основной группы.

или лечением (В.И.Шардаков, 1992; К.М.Абдулкадыров и соавт., 1993; М.А.Волкова, 1998; Р.1атез и соавт., 1996). С другой стороны, в ряде публикаций (И.Б.Рыжова и соавт.. 1988; А.М.Поздняков и соавт., 1994; В.ИЛахомов, 1995; Б-Калекига и соавт.,

1992) доказана эффективность использования ПВО для коррекции цитостатической лейкопении, а также снижения частоты инфекционных осложнений у детей с острыми лейкозами. В литературе отсутствуют данные о клинической эффективности ПВО в лечении ХМПЗ, в частности, не отражена зависимость частоты инфекционных осложнений и длительности антибактериальной терапии от ГБК, не указано влияние ГБО на токсичность химиопрепаратов при проведении курсов ПХТ, в том числе и на общую выживаемость. В исследовании впервые проведена оценка клинической эффективности использования ГБО совместно с цитостатической терапией и симптоматической терапией при ХМПЗ.

На основании проведенных исследований выявлена высокая эффективность использования ГБО в комплексном лечении больных ХМПЗ. При ХФ ХМЛ частота наступления ГР возрастала в полтора раза (Р = 0,02) и при этом сокращалась курсовая доза миелосана в среднем на 54 мг (Р = 0,05), а длительность пребывания больного в стационаре была на 9 дней короче по сравнению с контрольной группой (Р=0,05). Частота инфекционных осложнений была в 1,5 раза реже (Р = 0,02), длительность антибактериальной терапии на 5 дней короче при использовании ГБО совместно с монотерапией.

Таблица 6

Гематологическая токсичность после курсов ПХТ у больных ХМЛ

Изучаемые эффекты лечения «ПХТ+ГБО», п=20 ПХТ, п=28 Значения Р

Частота развития лейкопении 5_2х10ч/л (в %) 45 54 0,19

Медиана длительности лейкопении <2х 10у/л (в днях) 3,9 5,3 0,4

Частота развития тромбоцитопении < 50x10ч/л 26 46 - 0.07

Медиана длительности тромбоцитопении < 50x10*/л 1,1 5,8 0,01

Частота развития инфекционных осложнений (в%) 43,5 92,9 0,0001

Количество трансфузий эритроцитарной массы (медиана) 5 9 0,01

Длительность лечения антибиотиками (в днях), медиана 6 16 0,001

Длительность лихорадки >38°С (в днях), медиана 0,5 4 0,01

При использовании «ГБО+ПХТ» (табл. 6) отмечена тенденция к снижению частоты лейкопениии, при этом частота развития инфекционных осложнений была в 2,1 раза реже, а длительность лихорадки (I >38°С) и применения антибиотиков короче. Частота развития тромбоцитопении (50x109/л) была в 1,7 раз реже, а ее

длительность на 4,7 дней короче по сравнению с контрольной группой. В основной группе у больных с БК ХМЛ не наблюдалось тяжелых геморрагических осложнений (в контрольной группе в трех случаях переливался концентрат тромбоцитов в связи с развитием кровотечений, медиана = 7 трансфузий) и происходило купирование анемического синдрома (при этом потребовалось в 1,8 раз меньше трансфузий эритроцитарной массы по сравнению с контрольной группой). Таким образом, при использовании ГБО в комплексе с ПХТ значительно реже развивалась гематологическая токсичность.

В - контрольная группа

Рис. 1. Общая актуариальная выживаемость больных ХМЛ.

По оси абсцисс - месяцы, прошедшие с момента установления диагноза; по оси ординат, Р -вероятность дожития в долях; цифры в скобках относятся к числу больных, живых к концу наблюдения.

Общая актуариальная пятилетняя выживаемость больных ХМЛ в основной группе составила 58%, а в контрольной - 44% (рис.1), Р=0,01. Актуариальная пятилетняя выживаемость у больных с высоким риском акселерации ХМЛ, леченных с использованием ГБО, оказалась в 2,15 раз выше, чем у больных, получавших только химиотерапию. В основной группе она составила 28%, в контрольной - 13%: Пирсона = 3,10; Рх:= 0,04: точный критерий Фишера-Р = 0,04.

Таким образом, на основании всего вышеизложенного, можно прийти к заключению, что применение ГБО совместно с цитостатической терапией является

патогенетически обоснованным методом лечения пациентов с ХМПЗ. Использование оксигенобаротерапии позволило значительно быстрее снизить количество опухолевых клеток в ПК, нормализовать морфологический состав ПК и анти-оксидантный статус, скорригировать иммунологические и биохимические показатели, повысить функциональную активность щитовидной железы и надпочечников. Благодаря многофакторности воздействия ГБК возросла эффективность лечения наблюдаемых больных, в частности, увеличилась частота наступления ГР, снизилось число инфекционных осложнений и сроки пребывания в стационаре, уменьшилась длительность антибактериальной терапии, курсовая доза миелосана и гематологическая токсичность, а, в итоге - увеличилась общая продолжительность жизни.

Необходимо отметить и экономический эффект при использовании оксигенобаротерапии, т.к. значительно сократилось количество антибактериальных и шгтостатических препаратов, трансфузий эритроцитарной массы и концентрата тромбоцитов, длительность пребывания больных в стационаре. »

ВЫВОДЫ

1. При прогрессировании ХМПЗ у пациентов формируется ВИДС, сочетающий в себе дефектность клеточного звена иммунитета и снижение функциональных свойств микрофагоцитов, что является предпосылкой развития инфекционных осложнений.

2. У больных ХМПЗ при использовании ГБО в качестве сопутствующей терапии нормализуются обменные процессы в ИКК, наблюдается выраженный иммунокорригируюший эффект: происходит восстановление сниженных количественных показателей Т- и В-звена иммунитета; а также возрастает функциональная активность микрофагоцитов.

3. Оксигенобаротерапия способствует нормализации антиоксидантного и гормонального статуса, а также белкового обмена при ХМЛ.

4. ГБК потенцирует действие цитостатических препаратов при одновременном уменьшении гематологической токсичности, анемии, тромбоцитопении, частоты инфекционных осложнений и длительности антибактериальной терапии у больных ХМПЗ. На фоне ГБО быстрее нормализуется морфологический состав ПК, в 1,5 раза возрастает частота наступления ГР у больных с ХФ ХМЛ и ХСМ.

:о

5. При использовании ГБО совместно с цитостатической терапией увеличивается общая пятилетняя актуариальная выживаемость на 14% по сравнению с контрольной группой (Р = 0.01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты диссертационной работы можно использовать в научных исследованиях для внедрения метода ГБО в онкогематологии и в клинической иммунологии, в практической деятельности стационаров и поликлиник для повышения эффективности и качества лечения больных ХМПЗ, в учебном процессе.

1. У больных ХМПЗ необходимо проводить мониторинг иммуного и антиоксидантного статуса. При выявлении изменений в исследуемых лабораторных показателях для их коррекции целесообразно включать курсы ГБО в комплексное лечение больных XMJI и ХСМ, желательно одновременно с цитостатической и антибактериальной терапией, т.к. на фоне ГБК происходит потенцирование действия цитостатических и антибактериальных препаратов и одновременно снижается гематологическая токсичность.

2. Для профилактики инфекционных осложнений количество сеансов должно иыть от 7 до 10 на курс. Режим от 1,2 до 1,5 ата, общая продолжительность сеанса от 40 до 60 минут ежедневно. Количество курсов в год от 1 до 4, в зависимости от выявленных нарушений в иммунном и антиоксидантном статусе.

3. При наличии уже развившихся инфекционных осложнений (сепсис, флегмоны, распространенный герпес, гепатиты и др.) необходимо для более их быстрого купирования также включать ГБО в комплексное лечение больных XMJI и ХСМ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Егорова Т.Н., Шардаков В.И., Новосадов В.М. Гипербарическая оксигенация как метод иммунокорригирующей терапии у больных хроническим субленкемическим миелозом // Медико-биологические и экологические проблемы развития Севера. - Архангельск, 1992.- С.40-41.

2. Егорова Т.Н., Федоровская H.A., Шардаков В.И., Паньков В.Н., Минаков В.Н., Копанева Т.Г.. Воинова Н.В.. Тестоедова Т.А. Гипербарическая оксигенация в комплексной терапии больных с хроническими миелопролиферативными

заболеваниями // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины Мат-лы научн. конф. 2-3 марта 1993 г.- Киров, 1993.- С.51-53.

3. Методы диагностики и коррекции иммунных нарушений у больны* хроническими миелопролиферативными заболеваниями: Методические рекомендации (Сост. В.И.Шардаков, Т.Г.Копанева, С.М.Шерстнев, Н.А.Федоровская. Т.Н.Егорова). - Киров,1993.-18С.

4. Егорова Т.Н., Паньков В.Н., Новосадов В.М., Шардаков В.И., Кудрявцева A.B. Влияние ГБО-терапии на биохимические показатели и ультрастуктуру гранулоцитов у больных хроническим миелолейкозом // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. Мат-лы научн.-практ. конф. ин-та по итогам работы в 1994г. - Киров, 1995,- С.5 8-60.

5. Егорова Т.Н., Шардаков В.И., Куликова М.М., Копанева Т.Г., Федоровская H.A., Крюкова М.Г. Гормональный .и . иммунологический статус у больных миелопролиферативными заболеваниями на фоне ГБО-терапии // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Мат-лы научн.-практ. конф. инта по итогам работы в 1994 г. - Киров, 1995,- С.50-51.

6. Шардаков В.И., Егорова Т.Н., Паньков В.Н., Новосадов В.М., Федоровская H.A., Зайцева Г.А. Метод иммунокоррекции у гематологических больных с использованием гипербарической оксигенации // Актуальные вопросы гематологии. Сб. тезисов докладов всеармейской научн. конф. 26-27 октября 1995г.- С.Петербург,1995.-С.88.

7. Егорова Т.Н., Куликова М.М.. Новосадов В.М., Паньков В.Н.. Шардаков В.И. Использование ГБО в комплексной терапии больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями // Гипербар. физиол. и медицина. -1995.-N3,- С.30-35.

8. Егорова Т.Н., Паньков В.Н., Шардаков В.И. Влияние гипербарической оксигенации на биохимические показатели у больных хроническим миелолейкозом // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины. Мат-лы 5-ой научн. конф. молодых ученых 5-6 марта 1996.-Киров,1996.- С.ЗО.

9. Егорова Т.Н., Минаков В.Н., Шардаков В.И. Влияние гипербарической оксигенации на цитохимические показатели клеток крови у больных хроническим миелолейкозом // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл.

3-го Всерос. съезда гематологов и трансфузиологов 26-28 ноября 1996г. - С.Петербург, 1996. -С.35.

10. Yegorova T.N., Shardakov V.I., Kuznetsova N.N., Pankov V.N., Suhorukova E. Ye. Hyperbaric Therapy in the Treatment of Hepatitis in oncohematologic patients // Undersea Hyperbaric medicine.-1997,- Vol. 24, Suppl.- P.68.

11. Yegorova Т.. Shardakov V., Cherepanova V., Kuznetsova N., Pankov V. Use of Hyperbaric Therapy for the Treatment of Hepatitis in oncohematologic patients // High Pressure Biology and medicine: Papers Presented at the V-th International Meeting on High Pressure Biology St. Petersburg, Russia 7-9 July 1997. Edited by Peter B.Bennnet, Ivan Demchenko, Robert E.Marquis. University of Rochester Press. N.Y., USA.-1998-P.386 -397.

12. Шардаков В.И., Егорова Т.Н., Поздеев Н.М., Шерстнева О.Г. Сравнительная оценка эффективности ГБО-терапии и гемоспленосорбции в комплексном лечении v больных хроническим миелолейкозом // Эфферентная и иммунокорригирующая терапия в клинической практике: Сб. мат-лов 1П Всерос. научн.-пракг. конф.- Ижевск, 1998.-С.262-264.

с 13. Егорова Т.Н., Шардаков В.И., Зайцева Г.А., Федоровская Н.А. Влияние ГБО на показатели периферической крови и иммунитета у больных хроническим миелолейкозом // Бюл. гипербар. биол. и медицины.-1999.- №1-2. - (принята в печать).