Автореферат и диссертация по медицине (14.00.35) на тему:Применение гемосорбции в комплексном лечении детей со злокачественными опухолями

Ч Я ' '

О

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ФРАНЦИЯНЦ Калуст Геворкович

ПРИМЕНЕНИЕ ГЕМОСОРБЦИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

14.00.35 — Детская хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1991

Работа выполнена в Ростовском ордена Дружбы народов медицинском (институте.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Чепурной Г. И.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, вед.

научи, сотр. Рубцов В. Р., доктор медицинских наук, профессор Тараканов В. А.

Ведущая организация — 2-й Московский ордена Ленина государственный медицинский институт им. Пирогов а Н. И.

Защита состоится « . 1991 года в

¿X

. . часов на заседании специализированного совета

К 084.53.01 'При Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте (344718, г. Ростов-на-Допу, Нахичеванский пер., 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского ордена Дружбы народов медицинского института.

Автореферат разослан * . 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

СТА В С КАЯ Е. А.

; ОНЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

пций |

Актуальность проблемы. Проблема повышения эффективности лечения онкологических заболеваний в детском возрасте наиболее актуальна в связи с тем, что, несмотря на создание новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов, лучевой терапии, совершенствование оперативной техники и применение современных методов воздействия на реактивность макроорганиз-ыа, летальность от.них вышла на второе место среди всех заболеваний у детей (Н.Н.Покровская и др., 1988). На высоком уровне остаются осложнения от применения химиотерапевтичес-ких средств и лучевой терапии, что сопряжено со значительными затратами государственных средств, дополнительно вкладываемых в лечение, социальное обеспечение и отвлечение родителей, ухаживающих за больными детьми, из сферы обшественно-полезного труда.

В градациях детской онкологии заложен комплексный подход к лечению злокачественных опухолей у детей, предусматривающий не только сочетание оперативного лечения с химио- и лучевой терапией, но и патогенетически обоснованное воздействие на гомеостаз, в том числе и иммунный, стимуляцию адаптационных метаболических механизмов и коррекцию обменных нарушений.

В то же время известно, что использование в комплексе всех средств далеко не всегда позволяет купировать тяжёлые нарушения гоыеостаза при лечении данной категории детей.

Б последние годы в литературе накопились сведения о благотворном влиянии экстракорпоральной гемосорбции на процесс дезинтоксикации (Т.Н.Андреев, Д.В.Кривулис, 1980; Г.А.Баиров и др., 1982; И.В.Бурков и др., 1983; Ю.М.Лопухин, В.В.Вахи-дов, Ш.З.Каснмов, 1984; В.А.Неговский и др., 1984; Ю.М.Лопухин, М.Н.Молоденков, 1985 и др.). Отмечено положительное её воздействие на неспецифические факторы зашиты и функцию печени, костного мозга, заметное улучшение клинического течения заболевания (А.М.Сазонов и др., 1981; Л.А.Эвдер и др., 1982; М.Н.Молоденков И др., 1984; M-Gelfand, J.Winchester, 1980). Рядом исследователей (Ю.М.Лопухин, М.Н.Молоденков, 1978; т.Chang, 1976 и др.) констатируется феномен постсорб-

ционного резкого повышения чувствительности организма к лекарственной терапии.

Применение гемосорбции у онкологических больных (взрослых), по данным Е.Г.Новикова и А.В.Масюкевич (1980), Н.И.Шу-ваева и др. (1981), Е.Б.Горбовецкого и др. (1983), в.БагЬоиг et ai. (1976), T.Gibson et ai. (1978), способствует ликвидации токсикозов, возникающих при проведении химиотерапии, выведению продуктов метаболизма, что приводит к нормализации ряда жизненно важных органов и систем, улучшению обшего состояния больных. В.АДисецкий и соавт. (1986) сообщают об увеличении продолжительности жизни больных раком яичка на 8-14 мес., которым на фоне ударной химиотерапии проводилась геыосорбция.

Не подлежит сомнению, что чёткое научное и практическое обоснование эффективности гемосорбции в лечении злокачественных опухолей у детей и включение её в комплекс лечебных мероприятий, способствовало бы заметному улучшению результатов лечения данной патологии у детей. Вышеизложенное послужило основанием для постановки цели и определения задач исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности метода экстракорпоральной гемосорбции в комплексе терапии злокачественных опухолей у детей и разработка конкретных показаний к её проведению.

Для разрешения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить детоксикационные возможности гемосорбции у детей с злокачественными опухолями.

2. Усовершенствовать методику проведения гемосорбции и показания к её проведению.

3. Изучить влияние гемосорбции на иммунный статус детей с онкозаболеваниями.

4. Изучить влияние гемосорбции на эффективность полихимиотерапии у детей с опухолями.

5. Дать сравнительную оценку результатов лечения злокачественных опухолей у детей с применением гемосорбции и без неё.

Научная новизна. Впервые доказана эффективность применения гемосорбции в комплексной терапии злокачественных опухолей у детей. Аргументирована ценность данного метода лечения, как мощного детоксикационного, иымуаокоррегирушего' действия и как средства, повышающего эффективность полихимиотерапии. Отмечено онкостатическое действие гемосорбции у детей с злокачественными опухолями.

Разработана оптимальная схема лечения детей с онкозаболеваниями в комплексе с лучевой и полихимиотерапией, а также оперативным лечением.

Практическая значимость работы. Б результате исследования изучено влияние гемосорбции на детский организм-опухоле-носитель, а также выявлена её роль в комплексном лечении данной категории больных. Полученный онкостатический, дезинток-сикационянй, имыунокоррегируюший эффект, а также повышенная переносимость противоопухолевой терапии с минимальным количеством осложнений, позволили улучшить результаты лечения и сократить длительность пребывания больных в стационаре.

Внедрение в практику. Методика комплексного лечения детей с злокачественными опухолями с включением гемосорбции внедрена в практику отделений детского Всесоюзного онкологического научного центра АМН СССР, детских хирургических отделений больницы К 20 и Областной детской больницы г.Ростова-на-Дону.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместной конференции кафедры детской хирургии и ортопедии РОДНШ и детских хирургов г.Ростова-на-Дону (1991), научно-практической конференции детских хирургов и педиатров Областной детской больницы г.Ростова-на-Дону, областном обществе педиатров совместно с детскими хирургами (1991).

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит.^ из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа представлена на 92 страницах машинописного текста, содержит II таблиц, 10 рисунков. Список литературы включает 95 наименований, в том числе 62 работы отечественных и 33 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Операция геыосорбции была включена в комплекс терапии 62 детей с злокачественными опухолями (лимфосаркомой средостения Ш ст. - 12, 17 ст. -6 детей; лимфосаркомой забрэшинного пространства Ш ст. - 8, 1У ст. - 2 детей; нефробластоыой П ст. - 17, Ш ст. - 7, 1У ст. - 2 детей; нейроблаетомой Ш ст. - 6, 17 ст. - 2 детей) . Диагнозы подтверждены гистологическими и клиническими исследованиями.

Всего было проведено 244 сеанса гемосорбции. Возраст больных от I года до 12 лет. Из них в возрасте 1-3 лет - 30 детей (50$), 3-5 лет - 20 (32%), 7-10 дет - 7 (10#), 10-12 лет - 5 (8%). Таким образом, груйпа детей до 5-летнего возраста составила 82% из всех леченых с применением данного метода. Дети в 1 и 37 стадиях заболевания составляли основную часть (72,7$).

Таблица I

Распределение больных по характеру заболевания и возрасту

Г~~ { Возраст, лет 'Всего'0пери~ Диагноз ! 1-3 { 3-5 7-ю110-12! |Ровано -!-1-1-1-1-1-

Лимфосаркоыа средосте- - 6 7 5 18 8 ния Ш-17 ст.

Лимфосаркоыа забрюшинного пространства 4 6 - - 10 10 Ш-17 ст.

Нефробластома П-1У ст. 21 5 26 24

Нейробластома Ш-1У ст. 5 3 - - 8 8

Итого: 30 20 7 5 62 50

Гемосорбция проводила-сь по вено-венозному, циркулятор-ному методу после предварительного канюлирования магистральных сосудов. Перфузия осуществлялась с помощью аппарата 7АГ-01 на сорбентах типа СКН, в объёме от I до 3 ОЦК, при

скорости 80-100 мл/мин. Для предотвращения троыботических осложнений применяли гепарин внутривенно в дозе от 250 до 500 единиц на I кг массы тела. Дозу гепарина определяли по данным коагулограммы, при этом особое внимание обращали на толерантность крови к гепарину.

Гемосорбция проводилась в динамике комплексного лечения: после поступления больных, перед началом предоперационной химиотерапии, в конце её, перед началом последующих курсов хинио- и лучевой терапии и в конце её.

Показанием для проведения гемосорбции служили:

1. Наличие выраженных симптомов опухолевой интоксикации.

2. Повышение содержания средних молекул в крови, угнетение показателей Т-звена иммунитета и гипергаммаглобулине-мия класса А и М.

В клинике изучались детоксикационные возможности гемосорбции, влияние гемосорбции на иммунный статус больных.

Клинический и лабораторный контроль проводили при поступлении больных,, после гемосорбции перед курсами полихимиотерапии и в конце курсов её на I, 2, 3 сутки.

Кроме обшеклиничесних и стадцартных методов, применялись специальные методы исследований.

Ультразвуковое сканирование проводилось на сканографе иА1оса-256" (Япония).

Скрияинговый метод определения средних молекул (СМ) по методу Н.И.Габриэляна (1971), основанный на гельфильтрацион-ном разделении плазмы с последующей детекцией собираемых фракций в ультрафиолете при 254 мм.

Для изучения иммунного статуса были использованы рекомендации ВОЗ и методические рекомендации "Оценка иммунного статуса человека" Ш., 1980. - 30 е.).

Определение Т-лимфоцитов у детей проводили по методу М.Лпйа! еЬ а1. (1972).

В-лимфоциты определяли методом Ем-РОК (Мепаеэ et а1., 1973).

Концентрацию иммуноглобулинов классов в, А, М в сыворотке крови детей проводили методом радиальной иммунодиффу-зии в геле по о.МалсЫп± (1564) о использованием моноспецифических антисывороток производства Горьиовского и Москов-

ского институтов вакцин и сывороток. Определение иммунных комплексов проводилось по методу v.HaSkova et al. (1977), основанном на селективной преципитации полмэтиленгликолем (ММ 6000) циркулирующих иммунных комплексов.

Клиника. При поступлении в стационар состояние детей расценивалось как средне тяжёлое, тяжёлое и крайне тяжёлое. У всех «Зольных были выражены признаки интоксикации и сердечно-сосудистой недостаточности в различной степени. Отмечались боли, отсутствие аппетита, рвота, расстройство сна, лихорадка, потеря массы тела, увеличение окружности живота. У 6 больных определялось наличие жидкости в плевральной полости. В 53$ случаев имела место анемия, у 305& детей наблюдался лимфоцитоз, лиыфопения отмечалась у 6% больных, в 105? случаев - анизоцитоз. Гипопротеинеыия наблюдалась у 10% больных.

7 5% больных с лимфосаркомами отмечено поражение костного мозга и центральной нервной системы.

Влияние гемосорбции на уровень подержания средних молекул в крови. Определение средних молекул провели у 59 детей 4-х возрастных групп: от I года до 3 лет - 18 детей, от 3 до 5 лет - 20 детей, от 7 до 10 лет - 16 детей и от 10 до 12 лет - 5 детей.

Кровь для определения средних молекул забирали перед геыосорбцией, после гемосорбции и непосредственно на 1-е, 2-е, 3-й и 4-е сутки после неё, а также после курса полихимиотерапии и в конце её курса.

Уровень СМ у всех больных до гемосорбции превышал нормальные показатели (240 + 12,6 Ед.) на 50-210$ и в среднем составлял 523 + 47,6 Ед. (Р< 0,05). Сразу же после гемосорбции содержание СМ снижалось почти вдвое, что составляло в среднем 363 + 47,6 Ед. (Р< 0,005), и достигало в 19$ случаев нормальных значений.

Через сутки после гемосорбции концентрация СМ продолжала незначительно снижаться и составляла в среднем 339+30,1 Ед. (Р 0,05). Через 2 суток отмечалось нарастание уровня СМ на 14% и в среднем их концентрация составляла 415+37,8 Ед. (Р<0,05). На 3-й сутки вновь отмечалось незначительное снижение их концентрации, которое достигло уровня их концентрации после ГС и в среднем составляло 373 + 20,4 Ед. (Р<0,05).

Через 3 суток на 4-е уровень СМ в сыворотке крови больных вновь достигал фоновых значений - 587 + 50,2 Ед. (Р<0,05).

К концу курса ЮТ средний уровень СМ составлял 522 + 45,0 Ед. (Р<0,05) и в 53$ наблюдений превышал 600 Ед., в связи с чем больным вновь проводилась гемосорбция. После проведённой гемосорбции, наряду с уменьшением интоксикации, наблюдалось и снижение уровня СМ, которое сохранялось на протяжении 3 суток (срок исследования) и составляло после гемосорбции -358 + 31,7 Ед. (Р< 0,05), на 1-е сутки - 327 + 20,1 Ед. (Р< 0,05), 2-е сутки - 406 + 22,2 Ед. (Р<0,05) и 3-й сутки -387 + 25,6 Ед. (Р< 0,05).

При обследовании больных, которым проводилось лечение без включения гемосорбции, наблюдалось повышение содержания СМ в сыворотке крови в процессе проведения полихимиотерапии. Уровень СМ к конпу курса ПХТ у них превышал нормальные показатели на 270$ и в среднем составлял 653 + 26,1 ЕД. (Р< 0,05) и держался на высоких цифрах до операции.

Рис.1. Содержание "сроднтх т'олекул" в сыворотке периферической крови больных со злокачественнши опухолями в процессе комплексного лечения.

Исследование иммунного статуса. При исследовании иммунного статуса больных детей до начала лечения выявлено достоверное снижение показателей Т-звена иммунитета. Так, относительное число Т-лимфоцитов составляло 31,8 + 3,8$ (у здоровых детей 51,8 + 1,36$). Число В-лимфоцитов не претерпевало достоверных изменений. При исследовании гуморального звена иммунитета отмечалось достоверное снижение на 28$ 1е&С7,8+1,3 г/л, у здоровых -9,99 + 0,7 г/л) и увеличение содержания на 73$ А (0,81 + 0,1 г/п, у здоровых - 0,47 + 0,05 г/л). Уровень ^ М и ЦИК не претерпевал достоверных изменений. В связи с выявленными изменениями больным проводилась гемосорб-ция.

При обследовании детей после гемосорбции было установлено достоверное увеличение показателей Т-звена иммунитета. Число Т-лимфоцитов составляло 44,3 + 5,1$, что не отличалось от показателей, выявляемых у здоровых детей (Р<0,05). Отмечена тенденция к повышению уровня Хб в и М. Причём уровень 1е а достиг показателей, выявляемых у здоровых детей (Р< 0,05).

После проведения ПХТ выявлено снижение абсолютных показателей Т- и В-звена иммунитета, что, по-видимому, обусловлено угнетением лейкопоэза, выявляемого у больных после проведения химиотерапии. Отмечена тенденция к снижению Хв б, 1е А и достоверное снижение концентрации 1е М (0,6 +0,1 г/л, у здоровых - 0,92 + 0,08 г/л) (Р<0,05).

С целью восстановления сниженных показателей Т- и В-звена иммунитета больным вновь проводилась ГС. Через 3 дня после ГС у больных отмечалась нормализация показателей клеточного и гуморального иммунитета, за исключением. А. Так, число Т-лимфоцитов повышалось до 44 + 3,2$, а абсолютные показатели даже несколько превышали показатели здоровых детей (1,8 + + 0Д.Ю9/л), хотя не бшш достоверными (Р<0,05). Показатели, характеризующие В-звено системы иммунитета, не отличались от таковых у здоровых детей. Отмечена нормализация уровня ^ в и М, что может косвенно свидетельствовать о восстановлении хелперной активности Т-лимфоцитов. Сохранение повышенного содержания А указывает на сохранение основного заболевания, поскольку к этому классу иммуноглобулинов отно-

сятся антитела, вырабатываемые к опухолевым антигенам. Подтверждением этого факта является наличие ЦИК на высоком уровне (100,0 + 10,2 Ед.).

Рис.2. 11з.:уины:т статус детой после ПХТ и ГС.

' ' - здоровые дети;

- после ПХТ; Г I - после ГС

Клинически у больных после проведения первой гемосорб-ции значительно уменьшались признаки интоксикации, что проявлялось улучшением обшего состояния. Дети становились более активными, нормализовалась работа кишечника. У 505? детей исчезли боли в животе и трудной клетке, у 40? они значительно уменьшились. У 77,5/? улучшился аппетит, у 80$ детей прекратилась рвота. У 54? больных значительно уменьшились признаки дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, а у 18? полностью исчезли. У 3 больных с лиыфосаркомами средостения 1У ст. рентгенологически отмечено уменьшение размеров опухоли на 30-Ю?, исчез синдром верхней полой вены, улучшились показатели крови (уменьшилась анемия).

В процессе проведения ПХТ и к концу её явления интокси-

Т«*

кации начинали нарастать, что проявлялось в появлении тошноты, рвоты, потери аппетита, бледности кожных покровов. В периферической крови отмечалось снижение числа лейкоцитов до 2-3*10 /л. Для снятия интоксикации, вызванной химиопрепарата-ыи, и с целью подготовки к оперативному лечению больным вновь проводилась гемосорбция, после которой вышеописанные явления интоксикации значительно снижались, улучшалось самочувствие, В крови увеличивалось количество лейкоцитов, в основном за счёт зрелых нейтрофилов.

В контрольной группе больных при проведении ЮТ явления интоксикации у всех больных били выражены более резко. 7 6 больных наблюдалась рвота, потеря аппетита отмечалась у 8 детей, нарастала гиподинамия. У 2 больных падение числа лейко- , цитов в крови было ниже 2,0»10®/л, что в совокупности с резко выраженными явлениями интоксикации, заставило прервать курс ПХТ.

Лучевую терапию больные, находящиеся на традиционной терапии, также переносили хуже по сравнению с больными, которым проводилась гемосорбция. У двоих больных контрольной группы отмечалась рвота, тошнота, потеря аппетита, усиливалась гиподинамия, был нарушен сон. Прогрессировала бледность кожных покровов, нарастала анемия. Число лейкоцитов в крови у одного больного снизилось до 1,8-Ю9/л, что в совокупности с ухудшением общего состояния заставило прервать облучение ложа удалённой опухоли.

В связи с развитием осложнений при проведении специфической терапии у детей, получавших общепринятую терапию, средние сроки их пребывания в стационаре удлинялись: с лим-фосаркомой на 16 дней, нефробластомой - на 22 дня, нейроблас-томой - на 27 дней.

Таки<м образом, включение ТС в комплекс лечения детей, страдающих злокачественными новообразованиями, позволяет улучшить общее состояние больных, снять интоксикацию, вызван' ную влиянием опухоли на организм, применением специфической терапии (химиопрепараты, лучевая терапия), улучшить показатели иммунитета, сократить сроки пребывания больных в стационаре и в отдельных случаях добиться сокращения размеров опухоли, что значительно облегчает её удаление и снижает

травматичность оперативного вмешательства.

вывода

1. Гемосорбция является патогенетически обоснованным методом, используемым в качестве компонента комплексной терапии злокачественных новообразований у детей.

2. Примеаение геносорбвди по представленной схеме в комплексе лечения злокачественных опухолей у детей позволяет улучшить течение послеоперационного периода за счёт снятия интоксикации, вызванной самой опухолью, патологическим процессом и проводимой химио- и лучевой терапией.'

3. Применение геыосорбции позволяет избежать осложнений, связанных с проводимой полихимиотерапией и лучевой терапией

у детей, страдающих злокачественными опухолями, и в этой связи сократить сроки пребывания их в стационаре.

4. Применение гемокарбоперфузии позволяет, в отдельных случаях, добиться уменьшения размеров опухоли, что значительно облегчает её удаление и снижает травматичность операции.

5. Снятие иммуносупрессивного эффекта у детей с онкозаболеваниями связано с сорбцией пептидов, относящихся к классу "средних молекул". Определение СМ позволяет оценить степень эндогенной интоксикации больного и является высокочувствительным тестом оценки динамики заболевания и эффективности лечения.

6. Применение операции экстракорпоральной темосорбции при злокачественных опухолях у детей- оказывает положительное иммунокоррегирушее действие и способствует восстановлению сниженных показателей Т- и В-звена иммунитета.

7. Критериями эффективности применения гемосорбции при злокачественных новообразованиях у детей могут служить, помимо улучшения общего состояния больных, динамическое изменение содержания СМ в периферической крови и показателей иммунного статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение операции экстракорпоральной гемосорбции показано детям со злокачественными опухолями в Ш и 1У стадиях заболевания с выраженными явлениями интоксикации и нарушениями в иммунной системе.

2. Геыосорбция должна проводится перед проведением курсов полихимио- и лучевой терапии и в конце их.

3. Гемосорбции должна быть применена при появлении осложнений в процессе проведения полихимио- и лучевой терапии для скорейшего снятия их.

4. Следует применять венозную гемоперфузию с использованием центральных вен,катетеризированных по Сельдингеру.

Объем гвмотрансфузии за одну операцию экстракорпоральной гемосорбции при злокачественных опухолях у детей не должен превышать 2 ОЦК при скорости 80-100 мл/мин.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО:

I. Предварительные данные о применении гемосорбции в детской онкологической практика.// Гасанов Д.Г..Уманский Я.Л. -Анатомофункциональные основы хирургии детского возраста / Сб.науч.тр. - Ростов-на-Дону,1988. - С.32-35.