Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Применение фитотерапии и низкодозированной заместительной гормональной терапии в лечении климактерического синдрома

На правах рукописи

Коренная Вера Вячеславовна

ПРИМЕНЕНИЕ ФИТОТЕРАПИИ И НИЗКОДОЗИРОВАННОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003169859

Работа выполнена на базе ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

профессор Подзолкова Наталья Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

ГОУ ВПО «Российский университет» Росздрава

Каппушева Лаура Магомедовна

государственный медицинский

доктор медицинских наук

профессор Геворкян Марьяна Арамовна

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И М Сеченова» Росздрава

Защита состоится «_»_2008г в_часов

на заседании диссертационного совета Д208 041 06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Адрес 127006, Москва, ул Долгоруковская, д 4 Почтовый адрес- 127473, Москва, ул Делегатская, д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава (125206, Москва, ул Вутетича, д 10-а)

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Умаханоиа М.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Разработка безопасных методов лечения климактерического синдрома, являющегося интегральной медико-социально-экономической проблемой, становится все более актуальной в связи с прогрессивным увеличением продолжительности жизни и возрастающей потребностью обеспечить необходимый уровень ее качества у женщин (KnegerN , 2005, Fal-Azzawi 2001)

Наиболее эффективным, патогенетическим методом лечения климактерических расстройств и профилактики обменных нарушений является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) (Barrett-Connor Е., 2001) Основными направлениями научных исследований конца XX начала XXI вв стали определение оптимальной длительности лечения и дозировки препаратов, а так же определение возрастных рамок для назначения ЗГТ (Krieger N, 2005) Одна из современных концепций ЗГТ базируется на принципе применения «минимальных эффективных доз», исходя из которого, была создана низкодозированная ЗГТ (НД-ЗГТ) Данная терапия характеризуется большей «метаболической нейтральностью», и, в изученных дозах, эффективно устраняет симптомы климакса, оказывает положительное влияние на обмен веществ и минеральную плотность костной ткани (Torgerson D, 2001)

Однако, учитывая, что использование ЗГТ ограничено из-за имеющихся противопоказаний к ее назначению, в XX столетии были проведены исследования, позволившие научно обосновать применение альтернативных методов лечения климактерического

синдрома Одним из таких методов является фитотерапия на основе растительного сырья, богатого фитоэстрогенами (Atkinson С, 2005, Manach С., 2004).

Фитоэстрогены (ФЭ) - собирательный термин, используемый для обозначения нестероидных веществ класса полифенолов, растительного происхождения, обладающих эстрогеноподобным влиянием на организм человека (Manach С , 2004)

Механизм действия фитоэстрогенов связан с их физико-химическими свойствами, которые позволяют им связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), стимулируя в клетке специфический каскад реакций, их способностью влиять на активность ферментов ароматазной системы, стимулировать образование в печени глобулинов, связывающих половые стероиды и, таким образом, модулировать биологическую активность эндогенных эстрогенов (Manach С , 2004) Фитоэстрогены могут стать достойной альтернативой традиционной гормональной терапии, позволяя обеспечить медицинской помощью женщин, нуждающихся в коррекции климактерических расстройств, но по тем или иным причинам не принимающих ЗГТ, т к обладают более слабыми по сравнению с эстрогенами свойствами

Цель работы.

Повысить эффективность и безопасность терапии климактерического синдрома

Задачи:

1 Исследовать выраженность климактерического синдрома и качество жизни женщин в перименопаузе до и после

применения фитотерапии и плацебо на протяжении 6 и 12 месяцев

2 Оценить выраженность климактерического синдрома и качество жизни пациенток до и после применения НД-ЗГТ на протяжении 6 месяцев

3 Сравнить эффективность фитоэстрогенов с плацебо и НД-ЗГТ в терапии ранних климактерических расстройств и их влияние на качество жизни больных

4 Изучить направленность действия изученных режимов терапии на различные группы симптомов климактерического синдрома у женщин в перименопаузе

5 Оценить влияние изученных режимов терапии на антропометрические, сонографические показатели состояния внутренних половых органов и рентгенологическую картину молочных желез, значение артериального давления, приверженность пациенток различным режимам терапии

Научная новизна.

Впервые проведено длительное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности терапии фитоэстрогенами и препаратом низкодозированной заместительной гормональной терапии в сравнительном аспекте, отличающееся от ранее проведенных большой статистической выборкой женщин в перименопаузе и наличием группы сравнения, получавшей гормональное лечение Впервые дана оценка качеству жизни (общий показатель, сексуальный, эмоциональный, медицинский, социальный компоненты) женщин в перименопаузе на фоне терапии фитоэстрогенами, а так же детализировано влияние ЗГТ и

фитотерапии на различные группы ранних климактерических симптомов

Практическая значимость.

Проведенное исследование позволило конкретизировать роль изученных методов лечения в терапевтических схемах климактерического синдрома Разработаны критерии дифференцированного подхода к применению НД-ЗГТ и фитотерапии для лечения климактерического синдрома у женщин в пери- и постменопаузе.

Положения выносимы на защиту.

1 Терапия фитоэстрогенами в течение 6 месяцев положительно влияет на течение климактерического синдрома, особенно на нейрогенные и психоэмоциональные симптомы, однако по эффективности не превосходит плацебо

2 Применение фитоэстрогенов в течение 6 месяцев не улучшает качество жизни женщин в перименопаузе

3 Использование НД-ЗГТ в течение 6 месяцев положительно влияет на качество жизни женщин и течение климактерического синдрома и превосходит по эффективности фитотерапию

4 Применение фитоэстрогенов в течение 12 месяцев не превосходит по эффективность терапию в течение 6 месяцев

5 При назначении терапии климактерического синдрома необходимо проводить оценку качество жизни больных и выраженность отдельных климактерических симптомов

Личное участие автора в разработке проблемы.

В ходе работы автором осуществлено планирование исследования, подбор больных (всего 159 человек), проведено наблюдение за пациентками в процессе лечения, ведение индивидуальных карт на бумажном и электронном носителях (п=159), включавших в себя анкетные данные пациенток (п=159), данные клинико-лабораторных исследований до и после лечения, в тч ультразвукового исследования органов малого таза (п=318) в динамике, рентгенологического исследования молочных желез (п=318), результаты цитологического исследования мазков с шейки матки (п=318) А так же - анализ результатов клинико-лабораторного исследований в динамике терапии, математическая обработка результатов, сопоставление результатов своего исследования с данными литературы (более 50 источников), подготовка иллюстративного материала, публикация основных результатов исследования

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры акушерства и гинекологии РМАПО и врачей родильного дома №72 г Москвы 28 марта 2008г

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на одиннадцатом (Буэнос-Айрес, Аргентина, 2006) и двенадцатом (Мадрид, Испания 2008) Международных Конгрессах по Менопаузе

Публикации.

По результатам выполненных исследований опубликовано 12 научных работ, в том числе одна в журнале, рекомендованном ВАК РФ, 11 - в сборниках научных трудов

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введении и 4 глав обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных пациенток основной, контрольной и группы сравнения, результатов собственных исследований и их обсуждения, а так же выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает в себя 109 источников Работа изложена на 108 листах, содержит 26 таблиц и иллюстрирована 9 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования.

В работе представлены результаты обследования 159 женщин в возрасте 45-55 лет, у которых период аменореи составил 6-24 месяцев, а последняя самостоятельная менструация была зарегистрирована в возрасте после 40 лет Необходимым условием включения в исследование были интактные (не удаленные оперативно) матка и придатки, концентрация ФСГ в плазме крови >35 нг/мл В исследовании не принимали участие пациентки имеющие противопоказания к ЗГТ, хронические заболевания печени, почек, эндокринной и сердечно-сосудистой систем (в т ч с выявленной, на этапе скрининга, дислипидемией любой формы, при концентрации липопротеидов низкой плотности выше 190

мг/дл, триглицеридов - выше 400 мг/дл), злокачественные неоплазии любой локализации, избыточную массу тела (Индекс массы тела более 30 кг/м2) Период, в течение которого пациентки не должны были принимать гормональные или растительные препараты с целью лечения климактерического синдрома составил пол года до начала исследования

Методом случайных чисел 140 женщин включенных в исследование были рандомизированы в 2 группы Пациентки одной группы (п=64) в течение 6 месяцев получали плацебо в режиме, имитирующем режим приема фитопрепарата Пациентки другой группы (п=76) получали фитоэстрогенсодержащий препарат по 1 капсуле 3 раза в день, ежедневно, в течение 6 месяцев Каждая капсула препарата содержала измельченный сухой порошок чеснока - 100 мг, танин из семян винограда - 40 мг, лист зеленого чая - 115 мг, шишки хмеля - 160 мг, аскорбиновую кислоту - 20 мг, бета каротин - 1 мг, токоферол - 6,6 мг («Каринат»®) Таким образом, суточное потребление полифенольных соединений составило - 44,6 мг (процианидинов - 27,3 мг, генистеина - 2,5 мг, дайдзеина - 11,8 мг, флавонов - 4,6 мг, резвератрола - 3,5 мг)

Группу сравнения составили 19 женщин, которым был назначен низкодозированный гормональный препарат, содержащий 1мг 17-Р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона («Анжелик» ®), по одной таблетке ежедневно, в течение 6 месяцев

До начала терапии пациентки проходили клинико-лабораторное обследование включающее оценку тяжести климактерических расстройств при помощи шкалы Куппермана и качества жизни с использованием опросника Utian Quality of Life Scale (общая, социальная, медицинская, эмоциональная и сексуальная составляющая), онкокольпоцитологическое

исследование, трансвагинальную эхогафию органов малого таза, маммографию, артериального давления и массы тела, заполняли опросник с целью исключения риска тромботических осложнений Оценку жалоб на климактерические расстройства по шкале Куппермана проводили путем заполнения пациенткой опросника содержащего 11 вопросов, характеризующих различные группы симптомов Оригинальное значение индекса равное 1-6 баллам соответствует легкой степени выраженности климактерического синдрома, равное 7-11 баллам - умеренной выраженности, 12 -16 баллам - тяжелой

Оценка качества жизни по индексу UQOLS проводили путем заполнения пациенткой опросника, состоящего из 23 вопросов За каждый ответ начислялись баллы от 0 до 5, которые обрабатывались на персональном компьютере при помощи специального алгоритма В заключение были сформированы 5 значений, характеризующих общее качество жизни и четыре составляющих его компонента эмоциональный, сексуальный, социальный и медицинский

УЗИ органов малого таза проводили при помощи аппарата фирмы VOLUSON 730 EXPERT, снабженного трансвагинальным датчиком (5-9MHz) с оценкой внутриорганного кровотока в режиме энергетического и доплеровского картирования Маммографическое исследование проводилось на маммогафе Mammo Diagnost UC, производства фирмы Philips Определение гормонов проводили методом твердофазного, одностадийного иммуноферментного анализа, наборами производства компании «Алкор-Био» (Санкт-Петербург, Россия) Цитологические мазки окрашивали по Романовскому, с последующей фиксацией эозин

метиленовым синим в течение 10 мин и прокрашиванием азур эозином в течение 20 минут

Обработка результатов исследования проводилась при помощи персонального компьютера и статистической программы SPSS 12 0 for Windows Непараметрические критерии оценивались при помощи критериев Уилкокксона и Манна-Уитни Сравнение параметрических вариант после предварительной проверки правильности распределения выборок (соответствия его Гауссовскому) проводили на основе t-теста (Стьюдента)

По окончании полного курса терапии пациентки проходили заключительное обследование, которое было аналогично фоновому

Учитывая тот факт, что исходно фитоэстрогенам приписывалась более слабая биологическая активность, было решено оценить их эффективность при более продолжительном применении. В дополнение к основному дизайну исследования в группе фитотерапии и плацебо период лечения и наблюдения за пациентками был пролонгирован еще на 6 месяцев По этого периода были оценены выраженности климактерического синдрома и качество жизни

Дизайн исследования.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование эффективности и безопасности фитоэстрогенсодержащего препарата в сравнении с плацеботерапией на протяжении 6-12 месяцев. В дополнение к основному исследованию, мы провели оценку эффективности низкодозированной заместительной гормональной терапии на протяжении 6 месяцев в группе сравнения

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Пациентки всех трех групп исходно были сопоставимы по всем оценивавшимся параметрам Так значение оригинального индекса Куппермана составило в группе получавшей плацебо 11,9±0,2 баллов, в группе получавшей фитотерапию 11,4±0,6 баллов (р=0,36), в группе получавшей НД-ЗГТ 14,2±1,5 баллов (р=0,23), что соответствует умеренной степени климактерического синдрома. Удельное значение индекса Куппермана в исследуемых группах составило 18,9±1,0, 19,8±1,0 и 23,5±2,2 соответственно и был сопоставим во всех группах Ср=0 36 0 18)

Качество жизни пациенток во всех группах было «очень низким», о чем свидетельствовало значение общего индекса UQOLS равное 45,6±0,7, 45,9±0,7 (р=0,92) и 43,6+1,3 (р=0,21) баллам в первой, второй и третьей группе соответственно Социальный и медицинский компонент качества жизни у всех пациенток до начала исследования характеризовался как «удовлетворительный», а эмоциональный и сексуальный как «нормальный» При детальной оценки симптомов составляющих климактерический синдром было отмечено, что частота жалоб на аритмию была выше в группе плацебо (р=0,014), по остальным симптомам группы статистически не отличались

Пациентки всех трех групп были сопоставимы по возрасту, антропометрическим и клинико-лабораторным показателям Средний возраст женщин получавших плацебо составил 52,2±0,35 лет, получавших фитотерапию 52,6±0,25 лет (р=0,94), а НД-ЗГТ -52,3±0,4 лет(р=0,77) Пациентки статистически достоверно не отличались по таким показателям как рост, вес и ИМТ (р>0,05), который в группе получавшей плацебо, фитотерапию и НД-ЗГТ составил - 27,3±0,4, 27,6±0,4 (р=0,72) и 28,0±0,9 (р=0,19) баллов

Так же не было достоверных различий между группами по величине систолического и диастолического артериального давления (р>0,1) В группе плацебо оно составило 119 ±1,4/78 ±1,1 ммртст, в фитогруппе - 119±1,1/78 ±0,8 ммртст, и 121 ±1,7/77 ±1,5 мм рт ст - в группе получавшей НД-ЗГТ

При проведении трансвагинального ультразвукового исследования органов малого таза в группе получавшей плацебо в 56% (п=36) патологических изменений выявлено не было, в 42% (п=27) диагностирована миома матки малых размеров с интеостипиальным расположением узчов ав 2% (п=1) диффузная форма аденомиоза Среди женщин проходивших курс фитотерапии нормальная ультразвуковая картина выявлена в 59% случаев (п=45) против 63% (п=12) в группе НД-ЗГТ, миома матки малых размеров диагностирована в 41% (п=31) против 34% (п=7) случаев соответственно

При маммографическом обследовании «нормальная» рентгенологическая картина была выявлена в 39% (п=25), 36% (п=27) и 52% (п=10) женщин, инволютивные изменения - в 44% (п=28), 49% (п=37) и 32% (п=6), диффузная форма мастопатии в 16% (п=17), 12% (п=11) и 16% (п=3) наблюдений

При цитологическом исследовании мазков с поверхности шейки матки и цервикального канала атипичных клеток не выявлено ни в одном случае, у 1/3 пациенток были отмечены атрофические изменения клеток экто- и эндоцервикса

По окончании терапии пациентки прошли идентичное фоновому клиническое обследование По результатам которого мы показали, что оригинальный индекс Куппермана снизился во всех трех группах и составил 9,2±4,7, 8,9±4,3, 6,4±0,5 баллов соответственно (Д= -2,7±4,3,- 2,3±4,5, -7,8±6,9 баллов), а удельный

индекс составил 14,4±7,2; 13,9±7,2; 10,2±3,8 соответственно. Данные изменения статистически достоверны для всех трех групп (р<0,005). Сравнительный анализ продемонстрировал, что фитотерапия не превосходит по эффективности плацебо (р>0,13), и уступает низкодозированной заместительной гормональной терапии (р=0,02). (рис.1)

ЕЭдолечени Опослелечения

Рисунок 1. Динамика снижения индекса Куппермана (6месяцев терапии)

При детальной оценке каждого из симптомов, формирующих КС, было определено, что применение плацебо достоверно не повлияло только на интенсивность мышечных и суставных болей (р~0,147) и чувство «бегающих по коже мурашек» (р=0,81). Применение ФЭ не оказало статистически достоверного влияния на парастезии(р=0,06) и чуство меланхолии (р=0,64). Применение низкодозированного гормонального препарата оказало значимое влияние на все исследуемые критерии (р<0,05).

Общий индекс качества жизни в первой, второй и третьей группе повысился на 0,3±1,5, -0,01 ±2,4 и 9,4±3,0 единиц соответственно и стал равен 45,9±5,7; 45,5±5,3 и 53,1±6,7 баллов.

Индекс социального качества жизни повысился на 0,2±1,9; 0,0±1,8; 3,0±1,6 единиц и составил 26,7±6,1; 27,6+5,2 и 28,9±4,9 баллов; индекс качества жизни с точки зрения общего состояния здоровья пациентки повысился на 0,3±1,4, 0,3±1,2, 7,3±3,5 единиц и

составил - 20,3±2,6, 19,5±2,8 и 27,1±3,9 баллов, индекс эмоционального качества жизни был равен 18,0±2,5, 17,5±2,6 и 21,0±2,2 баллов, повысившись на -0,2±1,0, 0,6±1,3 и 3,9±2,3 единиц, индекс сексуального качества жизни составил 9,3±2,3, 9,8±1,9 и 11,6±1,9 баллов соответственно увеличившись на 0,1 ±1,1, -0,04±0,9 и 3,7±9,7

Как показал расчет критерия Манна-Уитни и Уилкоксона, изменения, произошедшие в группе плацебо и фитотерапии не были достоверными, за исключением медицинской составляющей, которая статистически значимо улучшилась в обеих группах (р=0,047,р=0,02)

Качество жизни женщин, принимавших НД-ЗГТ, статистически достоверно улучшилось как по общему критерию, так и по всем его компонентам (р<0,005) (табл 1) Таблица №1

Качество жизни пациенток после полугодового курса лечения

(* против плацебо **-npoimie фкто-ктрогенов)

Критерии Группа Через 6 мес печения М ± m Д Р Сравнение с исходными значениями Р Сравнение между группами

Качество жизни (общий критерий) Плацебо 45 9±5 7 0 311 5 0,10

ФЭ 45 515 3 -0 0112 4 0 89 0 86

НД-ЗГТ 53 116 7 94±3 0 <0 0001 <0 ОООГ

<0 0001"

Качество жизни (медицинским компонент) Плацебо 20 3±2 6 0 311,4 0 047

ФЭ 19,5±2,8 0 311 2 0 02 0 13

НД-ЗГТ 27 1±3 9 7 3±3 5 <0 00С1 <0 0001*

<0 0001"

Качество жизни (эмоциональный компонент) Плацебо 18 012 5 0 2±1 0 0 09

ФЭ 17 5±2 6 0 611 3 0 73 0 24

НД-ЗГТ 21 012 2 3 912 3 <0 0001 <0 0001*

<0 0001**

Качество жизни (сексуальный компонент) Плацебо 9 3±2 3 0 111 1 0,25

ФЭ 9 8±1 9 -0 0410 9 0,95 0 14

НДЗГТ 11 6±1 9 3 719 7 0 001 <0 0001*

0 001"

В ходе исследования было показано, что проводимая терапия не повлияла на антропометрические характеристики участниц исследования, систолическое и диастолическое АД (р>0,005), которое было равно 119,0±15,4/78,1±7,4, 117,9±12,6/77,1±6,3и 113,4±5,6/73,2±1,6 ммртст в плацебо, фито и гормональной группе соответственно

Анализ результатов обследования после лечения показал, что в структуре выявляемой патологии при УЗИ органов малого таза достоверных изменений не произошло Не было отмечено ни одного случая роста миоматозных узлов, маточных кровотечений, патологии эндометрия

При цитологическом исследовании мазков с шейки матки чаще всего диагностировано либо отсутствие патологии, либо наличие атрофических изменений как до, так и после проведенного лечения

В структуре, выявляемой маммографически, патологии молочной железы произошли некоторые изменения Следует подчеркнуть, что они не были статистически достоверными и носили характер тенденции Так частота выявления инволютивных изменений в группах снизилась, за счет увеличения частоты нормальной маммографической картины Учитывая тот факт, что эти изменения затронули пациенток всех трех групп, нельзя приписать их только стимулирующему воздействию ФЭ или ЗГТ. Не поменялась частота обнаружения диффузной формы мастопатии, не было диагностировано ни одного случая злокачественного заболевания (табл 2)

Таблица №2

Результаты инструментального обследования пациенток через 6 меслеченин.

Критерий Плацебо ФЭ НД-ЗГТ

п(абс) % п (абс) % п (абс) %

УЗИ малого таза Без патологии 38 59 45 59 12 63

Миома матки малых размеров 25 39 30 39 7 34

Аденомиоз 1 1 2 0 0

Маммографическое исследование Без патологии 48 75 62 82 11 58

Инволютивные изменения 7 11 2 3 5 26

Диффузная йхюма мастопатии 9 и 11 15 3 16

Онкокльпоцитологиче ское исследование Без патологии 54 84 62 82,7 14 74

Атрофические изменения 10 16 13 17 5 26

Эндометриоз шейки матки 0 0 1 1,3 0 0

В дополнение к основному дизайну исследования было решено в группе фитотерапии и плацебо пролонгировать еще на 6 месяцев период лечения и наблюдения за пациентками Таким образом, общая непрерывная продолжительность терапии в этих группах составила 12 месяцев

Через 1 год лечения оригинальный индекс Куппермана в 1 и 2 группе снизился на 3,2±0,6, 3,3±0.6 баллов и составил 8,6±0,5, 8,3±0,5 соответственно, удельный индекс составил 13,4±5,8, 13,2±0,9 соответственно Таким образом, выраженность КС в обеих группах так и осталась умеренной

Общий индекс качества жизни иСЮЬ5 в плацебо-группе составил 44,5±0,7 баллов, а в ФЭ-группе 45,4±0,5 баллов

Индекс социального качества жизни составил 26,6±0,7 и 27,2±0,6 , индекс эмоционального качества жизни -17,4±0,3 и 17,3 ±0,3, индекс качества жизни с точки зрения общего состояния

здоровья пациентки - 19,2±0,3 и 19,0±0,3, индекс сексуального качества жизни - 9,3±0,2 и 9,9±0,2 (табл 32)

Для того, что бы оценить достоверность произошедших изменений мы снова прибегли к расчету критерия Манна-Уитни и Уилкоксона, который показал, что продолжении терапии плацебо и фито препаратом не дает преимуществ по сравнению с полугодовым курсом лечения, хотя достоверность изменений оригинального и удельного индекса Куппермана по сравнению с исходными значениями сохраняется (табл 3) Таблица №3

Критерий знаковых рангов Уилкоксона для симптомов КС через 12 месяцев терапии

Сравниваемым в начале исследования и через год лечения параметр ПЛАЦЕБО ФЭ

г Асимпт Знач (двухсторонняя) г Асимпт Знач (двухсторонняя)

Оригинальным индекс Куппермана -4 76 <0,001 -4 54 <0,001

Взвешенный индекс Куппермана 519 <0,001 4 94 <0,001

Вазомоторные симптомы -4 92 <0,001 •4 32 <0,001

Парестезии 258 0,01 248 0,01

Нарушение сна 305 0,002 310 0 002

Нервозность -142 0,16 2 63 001

Меланхолия 242 0,02 2,69 001

Гоповокружение -3 50 <0,001 260 001

Слабость -017 0 86 2,32 0 02

М/алг/я -2 54 0,01 -318 0,001

Головные боги 327 0,001 299 0 003

Сердцебиение 380 <0,001 156 012

Чувство бегающих «мурашек» 121 023 268 0,01

Качество жизни - общее 178 008 -0 65 051

Качество жизни социальнкомл 051 061 106 029

Качество жизни медхомп 180 0 07 -050 062

Качествожизни-Эмоцион комп 243 006 -0 67 0,5

Качество жизни сексуальн комп -064 0,52 0 07 0,95

При детализированном анализе структуры изменений основных жалоб, составляющих КС, было отмечено следующее смещение акцентов у женщин принимавших плацебо, через год

лечения вернулись жалобы на нервозность (р=0,1б) и слабость (р=0,8б), сохранились жалобы на чувство «бегающих по коже мурашек», и статистически достоверно снизились жалобы на мышечные и суставные боли (р=0,011) (табл 3)

У женщин принимавших ФЭ достоверно снизились жалобы на парестезии(р=0,(?73), и чувство меланхолии (р=0,007), но вернулись жалобы на чувство учащенного сердцебиения (р=0,18) (табл 3,4)

Таблица М>4.

Структура изменения симптомов КС через 6 и 12 месяцев лечения.

Симптом ФЭ ПЛАЦЕБО

Через 6 мес лечения Через 12 мес печения Через 6 мес лечения Через 12 мес лечения

Парестезии ■ + + +

Чувство «бегающих мурашек» + + - ■

Миалгия + + - +

Головные боли + + + +

Головокружение + + + +

Сердцебиение + + +

Меланхолия + + +

Слабость + + + +

Нервозность + + +

Нарушение сна + + + +

Оценивая влияние терапии плацебо и ФЭ в течение 12 месяцев на общее качество жизни было выявлено, что этот параметр статистически достоверно не изменился В обеих группах не зарегистрировано, отмечавшегося ранее, улучшения медицинского компонента качества жизни (р=0,07, р=0,6)

Расчет критерия Манна-Уитни показал, что полученные изменения в группе плацебо и фитотерапии статистически достоверно не отличались друг от друга

Таким образом, пролонгирование терапии фитоэстрогенами на 6 месяцев не оказало ожидаемого положительного влияния на КС, за счет кумулятивного и рецептор-стимулирующего эффекта

Более того, влияние на отдельные группы симптомов КС было мозаично (табл 4) Такое непостоянство эффектов, скорее всего, связано не со «специфичностью» влияния ФЭ на рецепторы, а с процессами естественного развития КС во времени.

ВЫВОДЫ.

6 Изучить направленность действия изученных режимов терапии на различные группы симптомов климактерического синдрома у женщин в перименопаузе

1 Применение фитоэстрогенов (суммарное количество полифенольных соединений - 44,6 мг в сутки) в течение 6 месяцев у женщин с климактерическим синдромом умеренной выраженности положительно влияет на его течение и не влияет на качество жизни больных Применение фитотерапии и плацебо на протяжении 6 месяцев сопоставимо по эффективности

2 Низкодозированная заместительная гормональная терапия (1мг 17-Р-эстрадиола и 2 мг дроспиренона ежедневно) в течение 6 месяцев статистически достоверно улучшает течение климактерического синдрома и повышает качество жизни женщин в менопаузе

3 Влияние фитоэстрогенов на различные симптомоы КС мозаично и не постоянно, тогда как НД-ЗГТ положительно влияет на все симптомы составляющие КС

4 Терапия КС фитоэстрогенами на протяжении 6 месяцев уступает по эффективности НД-ЗГТ и не превосходит плацебо

Фитоэстрогены не оказывают положительного влияния на качество жизни больных

5 Влияние фитоэстрогенов на различные группы симптомов КС мозаично и не постоянно, что скорее всего связано с естественным развитием КС во времени

6 Изученные режимы терапии не оказывают влияния на состояние внутренних половых органов и молочных желез, на массу тела у больных с исходно нормальным ИМТ, на АД при исходных нормотонических показателях Приверженность терапии среди пациенток получавших фитотерапию и НД-ЗГТ составила 93% и 97% соответственно

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 При наличии жалоб на климактерические симптомы у женщин в перименопаузе необходимо, после инструментально-клинического обследования, проводить оценку тяжести КС и качества жизни (например при помощи шкалы Куппермана и Utian Quality of Life Scale), для определения дальнейшей тактики лечения

2 При умеренной выраженности КС и/или снижении качества жизин больных препаратами выбора у женщин в перименопаузе является НД-ЗГТ, т к он позволяет не только улучшить течение климакса, но и повысить качество жизни женщин

3 Фитоэстрогенсодержащие препараты целесообразно назначать женщинам с нормальным качеством жизни при

■ необходимости изолированной коррекции КС легкой и умеренной степени выраженности

■ при нежелании женщины получать гормональное лечение

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 "Antiatherogenic properties of isoflavones from phytoestrogen-nch botanicals", I Sobenin, N Nikitma, V Myasoedova, V Korennaya, 13th International Symposium on Atherosclerosis, Koyoto, Japan, 2003, p 339

(«Антиатерогенные свойства изофлавовоно, содержащихся в растительных продуктах, богатых фитоэстрогенами», И А Собенин,НА Никитина, В А Мясоедова, В В Коренная 13-ый Международный Симозиум по Атеросклерозу, Киото, Япония, 2003, стр 339)

2 «Влияние фитофлавоноидов винограда на атерогенность

СЫБСрСТКИ КрОБИ женщин Б ПерйОд МсНОПыуЗЫ^, П гл. Никитина, Э М Халилов, В А Мясоедова, В В Коренная, 3-я Международная конференция «Клиническое исследование лекарственных средств», Москва, Россия, 2003, стр. 291-292

3 «Антиатерогенный эффект фитофлавоноидов виноградных семян в модели "ex vivo", Н А Никитина, Э М Халилов, В А Мясоедова, В В Коренная, И А Собенин, А Н Орехов, Российский национальный конгресс кардиологов, Москва, Россия, 2003

4 «Влияние фитофлавоноидов на атерогенность сыворотки крови женщин в постменопаузе», Н А Никитина, Э М. Халилов, В А Мясоедова, В В Коренная, И А Собенин, А Н. Орехов, Российский конгресс кардиологов, Томск, Россия, 2004

5. «Изучение влияния фитофлавоноидов винограда на атерогенность сыворотки крови женщин в период перименопаузы в модели "ex vivo"», Подзолкова Н М, Глазкова О JI, Коренная В В , Никитина Н А , Конгресс по менопаузе и гинекологической эндокринологии, Москва, Россия, 2004

6 "Phytoestrogen influence on the serum atherogemcity m postmenopousal women", N A Nikitina, V V Korennaya, V A Myasoedova, EM Khalilov, I A Sobemn, AN Orekhov, Congress of the European Society of Cardiologists, Stokholm, Sweden,2005

(«Влияние фитоэстрогенов на атерогенность сыворотки крови женщин в постменопаузе», НА Никитина, В В, Коренная, В А Мясоедова, ЭМ Халшов, И А Собенин, АН Орехов, Конгресс Европейского Общества Кардиологов, Стокгольм, Швеция, 2005)

7 "Antatherogemc effects of phytoestrogens in postmenopousal

.. XT XT 1. i — ЛГ V________ UK.---= J—_ с

Г> WUlVil , 1» 1 nlvlkill^, I AOlVlUlU^ U, » lll^wOUVUUTUj L.

Khalilov, I Sobemn, A Orekhov, 75th Congress of the European

Atherosclerosis Society, Prague, Czech Republic, 2005

(«Антиатерогенные эффекты фитоэстрогенов у женщин в постменопаузе», НА Никитина, В В, Коренная, В А Мясоедова, ЭМ Халшов, И А Собенин, АН Орехов, 75-ый Конгресс Европейского Общества Атеросклероза, Прага, Чехия, 2005)

8 «Влияние фитоэстрогенов на атерогенность сыворотки крови женщин в климактерическом периоде в модели «ех vivo», Никитина Н А , Коренная В В , Мясоедова В А , Халилов ЭМ, Собенин И А, Орехов АН, 12-ый Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, Россия, 2005, стр 688-689

9 « Снижение атерогенности сыворотки крови у женщин в менопаузе под влиянием фитофлавоноидов», Коренная В В., Мясоедова В А , Никитина Н А, Собенин И А, Орехов А Н , Научно-практическая конференция молодых ученых « Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия, 2005

10 "Antatherogemc effects of phytoestrogens in postmenopousal women in "ex vivo" model" V Korennaya, V Myasoedova, N

Nikitma,, I Sobenin, A Orekhov 11th World Congress on Menopause, Buenos-Aires, 2006

(«Антиатерогенные эффекты фитоэстрогенов у женщин в постменопаузе в модели "ex vivo"», В В, Коренная, В А Мясоедова, НА Никитина, И А Собенин, А Н Орехов, 11-ый Международный Конгресс по менопаузе, Буэнос-Айрес,Аргентина, 2006) 11 «Results of 6 month treatment of climacteric syndrome with

phytoestrogens and low-dose hormone replacement therapy»

Podzolkova N, Orekchov A, Sobenin I, Korennaya V.,

Myasoedova V, 12lh World Congress on Menopause, Madrid, с—„ inn о

(«Результаты терапии климакетрического синдрома фитоэстрогенами и НД-ЗГТ в течении 6 месяцев», Н М Подзолкова,, А Н Орехов, И А Собенин, В В, Коренная, В А Мясоедова, 12-ый Международный Конгресс по менопаузе, Мадрид, Испания, 2008) 12. «Фитоэстрогены. Обзор зарубежной литературы»

Подзолкова Н.М., Коренная В.В., «Проблемы

репродукции», 2008, №6, стр. 67-72

КОПИ-ЦЕНТР св 7 07 10429 Тираж 100 экз тел -8-495-185-79-54 г Москва, ул Енисейская, д 36

Актуальность проблемы.

Разработка безопасных методов лечения климактерического синдрома, являющегося интегральной социально-медико-экономической проблемой, становится все более актуальной в связи с прогрессивным увеличением продолжительности жизни и возрастающей потребностью обеспечить необходимый уровень ее качества у женщин. (28,42)

Наиболее эффективным, патогенетическим методом лечения климактерических расстройств и профилактики обменных нарушений является применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), улучшающей физическое и психическое состояние женщины. (85)

Основными направлениями научных исследований конца XX , начала XXI вв. стали разработка оптимальной длительности лечения и дозировки препаратов, а также определение возрастных рамок для назначения ЗГТ. (91)

Результаты таких исследований как РЕР1, НЕД8, М\У!5, опубликованные в 1999-2002 гг., позволили скорректировать представления о приемлемости и безопасности гормонального лечения, разработать взвешенные подходы к его назначению. (60)

Одна из современных концепций ЗГТ базируется на принципе применения «минимальных эффективных доз», исходя из которого, представляет особый интерес изучение низкодозированной ЗГТ (НД-ЗГТ).

Данная терапия характеризуется большей «метаболической нейтральностью», и, в изученных дозах, эффективно устраняет симптомы климакса, оказывает положительное влияние на< минеральную плотность костной тканижобмен веществ (66).

Помимо изучения гормональных методов лечения- в XX столетии* также были проведены исследования, позволившие научно . обосновать применение препаратов на основе растительного сырья, богатого фитоэстрогенами (73,25). .

Фитоэстрогены (ФЭ) - собирательный,термин, используемый для, обозначения нестероидных веществ, растительного, происхождения, • класса. полифенолов, обладающих эстрогеноподобным влиянием?на организм: человека:{25);'

Механизм действия фигоэстрогенов связан с их физико-химическими свойствами, которые позволяют им связываться с эстрогеновыми. рецепторами • (ЭР); стимулируя- в клетке специфический каскад реакций.(25)

В настоящее; время доказана способность фигоэстрогенов влиять, на активность ферментов ароматазной системы, стимулировать образование в печени глобулинов, связывающих половые стероиды и, таким образом, модулировать биологическую« активность эндогенных эстрогенов. (48)

Оказывая^ болееслабый-посравнениюх-эстрогенамщ.эфф.ект,, ФЭ могут стать достойной альтернативой традиционной гормональной терапии, позволяя обеспечить медицинской помощью* женщин, нуждающихся? в коррекции климактерических расстройств, но по тем или иным причинам йе принимающих ЗГТ.

Цель работы;

Повысить эффективность и безопасность лечения климактерического синдрома у женщин в перименопаузе.

Задачи:

1. Исследовать выраженность климактерического синдрома и качество жизни женщин в перименопаузе до и после применения фитотерапии и плацебо на протяжении 6 и 12 месяцев.

2. Оценить выраженность климактерического синдрома и качество жизни пациенток до и после применения НД-ЗГТ на протяжении 6 месяцев.

3. Сравнить эффективность фитоэстрогенов с плацебо и НД-ЗГТ в терапии ранних климактерических расстройств и их влияние на качество жизни больных.

4. Изучить направленность действия изученных режимов терапии на различные группы симптомов климактерического синдрома у женщин в перименопаузе.

5. Оценить влияние изученных режимов терапии на антропометрические, сонографические показатели состояния внутренних половых органов и рентгенологическую картину

- -- молочных---желез,- значение-- артериального, давления, приверженность пациенток различным режимам терапии.

Научная новизна.

Впервые проведено длительное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности терапии фитоэстрогенами и препаратом низкодозированной заместительной гормональной терапии в сравнительном аспекте, отличающееся от ранее проведенных большой статистической выборкой женщин в перименопаузе и наличием группы сравнения, получавшей гормональное лечение. Впервые дана оценка качеству жизни (общий показатель, сексуальный, эмоциональный, медицинский, социальный компоненты) женщин в перименопаузе на фоне терапии фитоэстрогенами, а также детализировано влияние ЗГТ и фитотерапии на различные группы ранних климактерических симптомов.

Практическая значимость.

Проведенное исследование позволяет конкретизировать роль изученных методов лечения в терапевтических схемах и тем самым повысить эффективность лечения климактерического синдрома.

Разработаны клинические критерии дифференцированного применения НДЗГТ и фитотерапии для лечения климактерического синдрома у женщин в пери- и постменопаузе. Сформированы принципы ведения данной группы пациенток.

Впервые проведено рандомизированное, плацебоконтролируемое, клиническое исследование эффективности и безопасности применения "фитоэстрогенов ~ для— лечения климактерических симптомов у женщин, в перименопаузе.

На основании сравнительной оценки безопасности, эффективности и приемлемости ФЭ и НДЗГТ разработан алгоритм дифференцированного применения указанных методов лечения КС.

Положения выносимы на защиту.

1. Терапия фитоэстрогенами в течение 6 месяцев положительно влияет на течение климактерического синдрома, особенно на нейрогенные и психоэмоциональные симптомы, однако по эффективности не превосходит плацебо.

2. Применение фитоэстрогенов в течение 6 месяцев не улучшает качество жизни женщин в перименопаузе.

3. Применение фитоэстрогенов в течение 12 месяцев не превосходит по эффективность терапию в течение 6 месяцев.

4. Использование НД-ЗГТ в течение 6 месяцев положительно влияет на качество жизни женщин и течение климактерического синдрома и превосходит по эффективности фитотерапию.

5. При назначении терапии климактерического синдрома необходимо проводить оценку качество жизни больных и выраженность отдельных климактерических симптомов.

Личное участие автора в разработке проблемы.

В ходе работы автором осуществлено планирование исследования; подбор больных (всего 159 человек), проведено наблюдение за пациентками в процессе лечения; ведение индивидуальных карт на бумажном и электронном носителях (п=159), включавших в себя: анкетные данные пациенток (п=159), данные клинико-лабораторных исследований до и после лечения, в т.ч. ультразвукового исследования органов малого таза (п=318) в динамике, рентгенологического исследования молочных желез (п=318), результаты цитологического исследования мазков с шейки матки (п=318). А также - анализ результатов клинико-лабораторного обследования в динамике терапии; математическая обработка результатов; сопоставление результатов своего исследования с данными литературы (более 50 источников); подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследования.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры акушерства и гинекологии РМАПО и врачей родильного дома №72 г.Москвы 28 марта 2008г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на одиннадцатом (Буэнос-Айрес, Аргентина, 2006) и двенадцатом (Мадрид, Испания 2008) Международных Конгрессах по Менопаузе.

Публикации.

- . — - - По результатам выполненных исследований опубликовано 12 научных работ, в том числе одна в журнале, рекомендованном ВАК РФ, 11 - в сборниках научных трудов.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введении и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных пациенток основной, контрольной и группы сравнения, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает в себя 109 источников. Работа изложена на 108 листах, содержит 26 таблиц и иллюстрирована 9 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Применение фитоэстрогенов (суммарное количество полифенолъных соединений - 44,6 мг ежедневно) в течение 6 месяцев у женщин с климактерическим синдромом умеренной выраженности положительно влияет на его течение и не влияет на качество жизни больных. Применение фитотерапии и плацебо на протяжении 6 месяцев сопоставимо по эффективности.

2. Низкодозированная заместительная гормональная терапия (1мг 17-/3-эстрадиола и 2 мг дроспиренона еэ!седневно) в течение 6 месяцев статистически достоверно улучшает течение климактерического синдрома и повышает качество жизни женщин в менопаузе.

3. Влияние фитоэстрогенов на различные симптомы КС мозаично и не постоянно, тогда как НД-ЗГТ положительно влияет на все симптомы составляющие КС.

4. Терапия КС фитоэстрогенами на протяжении 6 месяцев уступает по эффективности НД-ЗГТ и не превосходит плацебо. Фитоэстрогены не оказывают положительного влияния на качество жизни больных.

5. Влияние фитоэстрогенов на различные группы симптомов КС мозаично и не постоянно, что, скорее всего, связано с естественным развитием КС во времени.

6. Изученные режимы терапии не оказывают влияния на состояние внутренних половых органов и молочных желез, на массу тела у больных с исходно нормальным ИМТ, на АД при исходных нормотонических показателях. Приверженность терапии среди пациенток, получавших фитотерапию и НД-ЗГТ, составила 93% и 97% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При наличии жалоб на климактерические симптомы у женщин в перименопаузе необходимо, после инструментально-клинического обследования, проводить оценку тяжести КС и качества жизни (например при помощи шкалы Куппермана и Utian Quality of Life Scale), для определения дальнейшей тактики лечения.

2. При умеренной выраженности КС и/или снижении качества жизин больных препаратами выбора у женщин в перименопаузе является НД-ЗГТ, т.к. он позволяет не только улучшить течение климакса, но и повысить качество жизни женщин.

3. Фитоэстрогенсодержащие препараты целесообразно назначать женщинам с нормальным качеством жизни при необходимости изолированной коррекции КС легкой и умеренной степени выраженности или при нежелании женщины получать гормональное лечение