Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Клинико-фармакологический подход к индивидуальному дозированию изониазида и рифампицина у больных туберкулезом легких

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЧУБАРЯН Вартан Тарасович

Клшшко-фармако логический подход к индивидуальному дозированию изониазпда и рифамшщина у больных туберкулезом легких

14.00.42— клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1994

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском институте.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственных премий, академик Международной академии астронавтики Каркищенко Н. Н., кандидат медицинских наук, доцент Шовкун Л. А.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Бровкович Э. Д., доктор медицинских наук, профессор Греймер М. С.

Ведущая организация: НИИ фармакологии РАМН.

Защита состоится „_"_199 г. в

_ часов на заседании специализированного совета

К-084.53.03 в Ростовском государственном медицинском институте (344700, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке медицинского института.

Автореферат разослан ,,_"_199 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

П. М. Борщев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Туберкулез как инфекционное заболе-1ание и социальная проблема продолжает сохранять актуальность во юем мире, особенно в последние годы. Анализ глобальных расчет-ых показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза сви-,етельствует о большой распространенности этого заболевания и о евденции роста этих' показателей в высокоразвитых странах Евро-ы, США и, в первую очередь, странах Юго-Восточной Азии. В по-ледние годы в США после нескольких десятилетий непрерывного синения заболеваемости установлено увеличение этого важнейшего по-азателя, что связано с распространением ВИЧ-инфекции.

В мире ежегодно выявляется около 10 млн. случаев заболева-ия заразными формами туберкулеза и еще 10 млн. человек заболева-т без бактериоввделения. Около 3-4 млн. человек ежегодно умира-т от этой болезни, как и 30 лет назад. Острота проблемы борьбы туберкулезом в мире нарастает и становится угрожающей в связи распространением СГВДа и развитием туберкулеза у этой группы ольных, курением, отрицательным влиянием на здоровье населения агрязнения окружающей среды, а также значительным нарастанием аболеваеыости мигрирующего населения. Многие из этих неблаго-риятных факторов имеют первостепенное значение и для России, пе-еживавдей бурные социальные потрясения. Возрастает проблема орьбы с туберкулезом как с антропозоонозом, что связано с зара-ением и заболеванием животных.

Особое внимание уделяется выявлению и лечению больных тубер-улезом с целью уменьшения резервуара инфекции. Повышение эффек-ивности лечения впервые выявленных больных с деструктивными форами туберкулеза легких является одной из важнейших задач фтизи-трии. Основным методом лечения больных туберкулезом легких яв-яется длительная химиотерапия, требующая использования различ-ых комбинаций противотуберкулезных препаратов. Важное значение ридается профилактике токсических эффектов используемых препа-атов. По данным многочисленных исследований, наиболее уязвимым рганом при проведении длительной комбинированной химиотерапии ольных туберкулезом легких является печень (Скакун Н.П., Шмань-о В.В., 1984, 1985; NЕ1_50Г< $•!>., 1982). Побочные реакции обу-яавливают частые и длительные перерывы в лечении, что приводит удлинению сроков пребывания больных в стационарах. Эффектив-

ность химиотерапии у больных с побочными реакциями на противотуберкулезные препараты в 2,5-4,2 раза низке, чем у больных, хорошс переносящих лечение. На опасность сочетанного применения рифам-пицина и изониазида указывали в ряде работ как отечественные, так и зарубежные авторы (Колосовская В.П. и соавт., 1982; Литвинов A.B., 1986; Содиков Э.С. и соавт., 1984; ftAHRi A.KvCh'iang С., 1981), особенно на развитие поражений печени, в том числе желтух, рассматриваемых как холестатические и цитотоксические. На высокие показатели дисфункции печени при различных сочетаниях препаратов, включающих рифампицин, указывают Соколова Г.Б. и соавт. (1989), Pi'cHtJsoN 3>.S. et al. (1981), однако чаще это проявлялось умеренными сдвигами активности аминотрансферазы сыворотки крови ( Pütt А.К-вг al. , 1983; GipÜN& D.I. ,1978)

В связи с вышеизложенным, актуальными и важными являются исследования по индивидуальному дозированию противотуберкулезных препаратов и изысканию путей устранения и профилактики побочного действия этих веществ. Несмотря на большое количество исследований, посвященных фармакокинетике противотуберкулезных препаратов, нам не удалось встретить работы, достаточно устанав ливающие индивидуальные фарыакокинетические параметры, позволяю щие.выбрать оптимальный режим дозирования. Кроме того в доступной литературе нет достаточных сведений о динамическом наблюдении за концентрациями препаратов в организме, о наличии ыевду ни&ш взаимоотношений и возможности прогнозирования этих концент раций с помощью фарыакокинетических моделей. Актуальное эначенн имеет создание оптимальных концентраций лекарственных средств е организме. В связи с этим имеется необходимость коррекции дозирования препаратов в процессе длительной химиотерапии, осуществить которую позволит анализ фармакокинетических параметров npi меняемых лекарственных средств. Построение индивидуальной фарм£ кокинетической модели применяемых противотуберкулезных препаратов позволит оптимизировать режим лекарственной терапии для наг дого больного.

Целью работы явилась разработка индивидуального атравмати-ческого метода контроля и прогнозирования терапевтических концентраций изониазида и рифампицина в плазме крови больных тубе-кулезом легких по их содержанию в слюне на основе изучения инд видуальной фармакокинетики этих препаратов, а также с целью пр дупреждения развития токсических реакций при химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить параметры индивидуальной фармакокинетики изониа-звда и рифампицина при пероральном приеме и внутривенном струйном введении.

2. Выявить изменения фармакокинетики изониазида и рифампицина при их раздельном и совместном введениях.

3. Оценить состояние функции печени у больных деструктивным туберкулезом легких в процессе лечения изучаемыми препаратами.

4. Разработать способ индивидуального дозирования изониазида и рифампицина по их концентрации в слюне больного на основе разработанной трехкомпартментной модели фармакокинетики изучаемых препаратов и прогнозирования их содержания в плазме крови.

5. Оценить эффективность проведенного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с определением среднетерапевти-ческих значений параметров фармакокинетики изониазида и рифампицина в плазме крови и слюне больных.

Научная новизна работы

1. Впервые разработан комплексный индивидуальный подход к лечению больных туберкулезом легких на основе стройного количественного анализа фармакокинетических параметров изониазида и рифампицина, который открывает новые перспективы рационального использования противотуберкулезных средств.

2. Предложена новая трехкомпартментная фармакокинетическая модель с учетом поглощения, которая позволила изучить взаимоотношения, существующие мезду распределением изониазида и рифампицина в плазме крови и слюне больных туберкулезом легких.

3. Впервые проведено фармакокинетическое моделирование изониазида и рифампицина, позволившее провести индивидуализированный подбор доз препаратов по их фармакокинетическим параметрам, определяемым в слюне больного туберкулезом легких, а также определить величины среднетерапевтических концентраций исследованных препаратов.

4. Впервые для оценки детоксирующей функции печени у больных туберкулезом легких использован антипириновый тест.

5. Разработан новый методологический подход к решению вопросов прогнозирования и коррекции режимов дозирования противотуберкулезных препаратов с целью профилактики побочных эффектов химиотерапии.

Научно-практическая значимость.. Разработаны новые фармако-

кинетические модели оптимального дозирования изониазида и рифам-пицина, позволяющие прогнозировать и контролировать фармакокине-тические параметры этих препаратов в диапазоне между минимально эффективными и максимально допустимыми величинами. Получен терапевтический диапазон ("коридор безопасности") фармакокинетичес-ких параметров, который является основой для впервые разработанного методологического подхода к индиввдуальному подбору доз противотуберкулезных препаратов. Таким образом, внедрение в практику противотуберкулезных учреждений математических методов фар-макокинетического моделирования позволит проводить длительную высокоэффективную химиотерапию больных туберкулезом легких и осуществлять профилактику токсических реакций.

Предложен неинвазивный метод исследования фармакокинетики изониазида и рифампицина путем определения их концентрации в слюне, что существенно облегчает задачу врача, учитывая, что традиционно приходится брать у больного множество проб крови из локтевой вены.

Показано практическое значение антипиринового теста, впервые исследованного у больных туберкулезом легких для оценки метаболической активности гепатоцитов в процессе противотуберкулезной терапии. Анализ фармакокинетики антипирина использован для контроля за детоксирующей функцией печени, что имеет большое значение для прогноза течения заболевания. Использование оригинальных математических методов и программ для ЭВМ показало свою высокую практическую ценность. Результаты работы внедрены в терапевтических отделениях областного и городского противотуберкулезных диспансеров.

Апробация работы. Основные положения и результаты работы докладывались на XI съезде врачей-фтизиатров СНГ (Санкт-Петербург, 1992). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура работы. Работа выполнена на базе кафедры туберкулеза и кафедры фармакологии и клинической фармакологии Ростовского ордена Дружбы народов медицинского института. Исследованы впервые выявленные больные туберкулезом легких, находившиеся на стационарном лечении в областном и городском противотуберкулезных диспансерах.

Работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, заключения, выводов, изложена на 156 страницах основного тек-

ста и содержит 19 рисунков и 16 таблиц. Список литературы включает 55 отечественных и 77 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Фармакокинетика противотуберкулезных препаратов исследовалась у 184 впервые выявленных больных туберкулезом легких, проходивших стационарный курс лечения в областном и городском противотуберкулезных диспансерах. Возраст больных был от 17 до 56 лет, мужчин было 176 человек, женщин было 8. По формам туберкулезного процесса больные распределились следующим образом: ин-фильтративный туберкулез легких был у 144 (78,3$) больных, дис-семин'ированный туберкулез легких у 29 (15,8$), очаговый туберкулез легких у II (5,9$) больных. У 164 (89,1$) больных при рент-генотомографическом исследовании определялись деструктивные изменения в легочной ткани, в том числе у 120 (65,8$) больных воспалительный процесс сопровождался обсеменением легочной ткани. Распространенность туберкулезного поражения легких оценивалась по количеству вовлеченных в воспаление сегментов. Поражение большой распространенности (объем поражения более 2 сегментов) было отмечено у 148 (80,5$) больных, малой или ограниченной распространенности (в пределах 1-2 сегментов) у 36 (19,5$) человек.

У 162 (87,0$) больных в мокроте обнаруживались микобакте-рии туберкулеза, в том числе у 133 (73,3$) больных бактериоско-пическим методом.

Основной курс специфической терапии всем больным проводился тремя противотуберкулезными препаратами с обязательным включением стрептомицина в дозе 1,0 г внутримышечно однократно и (или) этамбутола (доза из расчета 20-25 мг/кг).

На втором этапе исследовалась фармакокинетика изониазида и р"йфампицина в плазме крови и слюне больных туберкулезом легких в зависимости от пути введения препарата.

Контроль за эффективностью лечения осуществлялся по результатам ежемесячного бактериологического исследования мокроты или бронхиального секрета, биохимического исследования крови, а также рентгенотомографического исследования легких каждые два месяца.

Количественное определение изониазида проводили в плазме крови и тканях мозга, легкого, печени и почек спектрофотометри-

б

ческим методом на спектрофотометре "СФ-26" (Гребенник Л.И.,1975).

Пробы крови, кавдая объемом 4 мл, отбирали из локтевой вены до введения препарата, а также через 30 мин, I, 2, 5 и 10 часов после введения.

Количественное определение рифампицина проводили спектрофо-тометрическиы методом, разработанным на кафедре фармакологии и клинической фармакологии (Макляков Ю.С*, "Анисимова Н.Б., 1987). Определение проводили на спектрофотометре "0^-26" в те же временные промежутки, что и определение изониазида.

Для определения активности цитохрома Р-450 нами был применен антипириновый тест.

Для суждения о возможности индуцирующего ферменты действия рифампицина, могущего играть роль во взаимовлиянии рифампицина и изониазвда, использовали клиренс антипирина ( Раынор ТЕиШБбЕЫ М|'СНАЕ1_ М. Е. , 1984; РЕ АК/&Б145 Ынисн И. , 1974).

После приема больными I г антипирина в центрифужные пробирки отбирали по 4 мл слюны через 2, 4, б, 10, 18 и 24 часа.

Оптическую плотность проб измеряют при длине волны 350 нм на "С&-26".

В работе также использовались общепринятые методики определения функций печени:

- методика определения активности аспартатаминотрансферазы и^аланинаминотрансферазы в сыворотке крови;

- методика определения билирубина.

Фармакокинетика изучаемых препаратов описывалась по двухкамерным моделям следующего ввда:

1. Модель, описывающая фармакокинетику препарата после однократного внесосудистого введения, например, перорального, внутримышечного, внутрибрюшинного и т.д. . ,

где: - константы скоростей элиминации,

ко. - константа скорости поглощения, "Ь - время.

2. Модель, описывающая фармакокинетику препарата после многократного внесосудистого введения.

где: А и - интервал дозирования, ' --*е

N - число введений. е

Данные фармакокинетических исследований изучаемых препаратов обрабатывались по программам получения параметров двухкамерной фармакокинетической модели, написанной сотрудниками кафедры фармакологии и клинической фармакологии Ростовского медицинского института (Хоронько В.В., Васильев С.Й., 1988).

Кинетика распределения в двухкамерной системе характеризуется тремя константами скоростей первого порядка: константой скорости элиминации из центральной камеры ( ке) и константой распределения ( К12_ и ). Используя эти константы, можно записать уравнение для скоростей изменения концентраций препаратов в центральной и периферических камерах модели.

При приеме лекарственных препаратов через определенные, равные промежутки времени, при условии, что те меньше периода полувыведения, наблюдается так называемый плато-эффект, когда устанавливается средний стационарный уровень препарата в плазме крови.

Для сопоставления фармакокинетики изониазвда и рифампицина в плазме крови и слюне у больных туберкулезом легких была предложена модель, оценивающая транспорт препарата из плазмы крови в слюну. Использовалась трехкамерная модель, обладающая следующими свойствами: -в рамках этой модели при описании фармакокинетики препарата в плазме крови присутствуют только две экспоненты, при описании фармакокинетики в слюне - три экспоненты. Модель имеет

где: - концентрация препарата в центральной камере

модели;

t -время. ^ъ/Ч-СКС«)/(?-«) где: ]) - доза,

V, - кажущийся объем распределения препарата в центральной камере модели.

где: ~ концентрация препарата в слюне.

где: \/3 - кажущийся объем распределения препарата в слюне,

е3= кез + кзч ...

Для согласования параметров модели фармакокинетики препарата в плазме крови с концентрациями препарата в слюне,полученные первичные параметры,характеризующие кинетику в плазме крови, и величины концентраций препарата в слюне вводят в программу С-О!^. В результате обработки данных программа СОКБ определяет параметры тр'ехэкспонэнциальной функции,описывающей фармакокинетику препарата в слюне даже при наличии только одной пары значений: концентрация в слюне - время на основе анализа популяционных параметров по исследованной группе больных,ввдает вероятную кривую изменения концентраций препарата в слюне и соответствующие параметры.

Статистическую обработку результатов исследования проводили, рассчитывая среднюю арифметическую (М), среднее квадратичное отклонение ((X), среднюю ошибку средней арифметической (/Ч (Закс Л., 1976).

В I группе наблюдались 32 больных туберкулезом легких,получавших изониазвд перорально однократно после еды в дозе 600 мг.

В результате проведенных исследований установлены средние значения фармакокинетических параметров изониазида.при перораль-ном приеме (табл. №1).

У двух больных,при отсутствии жалоб, объективных и.биохимических данных,указывающих на наличие токсических явлений противотуберкулезной терапии,отмечалось повышение фармакокинетическо-го показателя Св в плазме крови вше 10 мкг/мл: 14,07 и 12,06 мкг/мл. Другие показатели были соответственно равны: Т^к^ =7,19 и 8,12 ч, N/=42,65 и 49,76 л,СЬ=4,П и 4,25 л/ч. Про из ведена кор. рекция дозы изониазида: снижение до 450 мг/сут. При контрольном исследовании через одну неделю фармакокинетические показатели

Средние значения фармакокинетических параметров изониазида и рифампицина в плазме крови больных туберкулезом легких

Таблица I

. № ! _

группы!Препарат(доза) I Изониазид (600

Изониазид (600

5/к параметры!

2

3

4

5

6

7

8

Изониазид (600 в комбинации с

Изониазид (600 в комбинации с

Рифампицин(600

мг) ( рей. об ) мг) (в/в)

мг) ( рея 05 ) рифампицином

мг) (в/в) рифампицином

мг) (ре* 05 )

Рифампицин(450 мг) (в/в)

Рифампицин(600 в комбинации с

Рифампицин(450 в комбинации с

МГ) ( ¡^Р- 05 ) изониазидом

мг) (в/в) изониазидом

Со (мкг/мл) ! к* ! (ч-1) I ке1 ! (ч"1) ! (ч) ! (ч) ! Аис- ! V | !(мкг'ч/ш! (л) ! !(л/ч)

5,23 +0,45 3.83 +6,33 0.06 +6,008 0.31 +0,06 14,35 +1,31 144,74 +13,57 144,6 ±11,03 7,56 ±6,66

8.15 +0,81 - 0.10 +6,01 - 9,62 +1,28 128,54 +14,72 81,54 ±7,40 6.63 ±6,81

4.93 +0,46 4.62 +6,37 0.07 +6,01 0.26 ¿6,03 13,90 +1,31 134,40 +13,81 145,68 +14,65 7,75 ±6,61

6.77 +6,69 - 0.05 ¿5,01 - 16,37 +3,36 237,70 +46,98 96.02 ±12,92 4,47 ±6,51

19,06 +2,95 0,69 +6,09 0.14 +6,04 0,88 9,63 +2,49 197,91 +31,15 36,76 ±9,08 4,04 <£> +1,08

14,46 +1,54 - 0,39 +6,04 - 1,8 +6,22 38,42 ±7,93 31,90 ±3,66 12,62 ±2,19

12,06 +1,19 2.92 40,55 0.05 +6,004 0.75 ¿6,16 15,85 +1,12 249,56 ±16,23 59,11 ±4,87 2.61 ±6,20

10,72 +0,17 - 0,05 +0,005 - 15,58 +0,31 241,04 +8,59 55,99 +0,87 2.49 ±6,09

Примечанио: для С0

Р(2.1)<0,05

Р(ч-з)<1,0 О Р(з-0<1,00 Р(ч_2)<1,00

Р(<-5)<0,05 Р(«-?)<1,00 Р(}--г)<0»05 Р(3_о<0,05

изониазида были в среднетерапевтическом диапазоне,соответственно: Со=4,06 и 3,56 мкг/мл, 7^(^=8,73 и 11,48 ч, V =73,81 и 126,60 л, СЬ =5,86 и 7,64 л/ч.

Коррекция режима дозирования изониазида на основании фарма-кокинетических параметров позволила предупредить возможное развитие токсических эффектов при условии сохранения этих показателей в среднетерапевтическом диапазоне.

На основании полученных данных можно рекомендовать увеличение дозы изониазида с 600 мг/сут до 750 или 900 мг/сут при значениях Со ниже 2 ыкг/мл и снижение дозы до 450 мг/сут и ниже при значениях Са выше 10 мкг/мл. Коррекция дозы препарата должна проводиться при полном соблюдении общих принципов противотуберкулезной терапии.

Во 2 группе наблюдались 14 больных, получавших изониазид внутривенно струйно в дозе 6 мл 10$ раствора.

В результате проведенных исследований получены средние значения фармакокинетических параметров изониазида при внутривенном введении (табл. № I). По сравнению с пероральным приемом изониазида. при его внутривенном введении следует отметить более высокую концёнтрацию в плазме крови (8,15 лротив 5,23 мкг/мл), но более короткий период полувыведения препарата (9,62 против 14,35 ч) и меньший объем распределения (81,54 против 144,6 л).

Полученные среднетерапевтические величины фармакокинетических параметров следует считать оптимальными для вводимого внутривенно струйно изониазида. Увеличение или уменьшение в 2 и более раз величины фармакокинетического параметра изониазида является -показанием для коррекции режима дозирования препарата. Особенно это важно при выходе из среднетерапевтического диапазона двух и более показателей.

В 3 группе наблюдались 25 больных мужчин, получавших изониа-зад внутрь в'дозе 600 мг в комбинации с рифампицином (600 мг).

В результате получены средние значения фармакокинетических параметров изониазида у больных 3 группы (табл. № I). Величины фармакокинетических параметров изониазида,принимаемого перораль-но совместно с рифампицином,достоверно не отличаются от параметров, определяемых у больных I группы. Можно сделать вывод, что рифампицин,принимаемый перорально,значительного влияния на фарма-кокинетику йзониазида (05 ) не оказывает.

В двух случаях была проведена коррекция дозы изониазида:учи-

ывая сочетание изониазида и рифампицина,при значениях С0 изониа-ида вше 10 мкг/мл (у больных с величинами Со=10,79 и 10,10 м'кг/ га) мы снизили дозу изониазида до 450 мг/сут. Контрольное иссле-,ование фармакокинетических параметров изониазида через 7 дней ,ало следующие значения С0=4,76 и 6,07 мкг/мл. Лечение больные [родолкали без каких-либо токсических явлений. Для коррекции ре-;имов дозирования рекомендуется использовать такие параметры как Ги/г^е.» V и СЬ, значения которых ми считали среднетерапевтичес-:ими в пределах двукратного их увеличения или уменьшения.

Полученные результаты лечения больных 3 группы свидетельствуют о высокой эффективности сочетания изониазида и рифаыпицина, >днако вызываемая рифампицином индукция ыикросомальных ферментов шчени дает более высокие показатели функционального состояния гечени у больных 3 группы и поэтому требует уменьшить среднетера-ювтический диапазон фармакокинетических показателей изониазида: щ рекомендуем контролировать показатели изониазида в срзднетера-¡евтических интервалах для С0 =2-10 мкг/мл.

В 4 группе наблюдались 12 больных, получавших изониазид внутривенно в комбинации с рифампицином.

Полученные средние значения фармакокинетических параметров 130ниаэида у больных 4 группы приведены в табл. № I. По сравне-1ию с фармакокинетическими параметрами, полученными у больных 2 "•руппы,следует отметить, что у больных 4 группы параметр Се ниш (6,77 против 8,15 мкг/мл).соответственно период полувыведения 1репарата значительно вше (16,37 против 9,62 ч),площадь под кри-зой (Дис) в 1,8 раза больше,чем во 2 группе. Значение клиренса язониазида у больных 4 группы несколько ниже: 4,47 против 6,63 лл/мин. Приведенные отличия в фармакокинетических параметрах свидетельствуют о влиянии рифампицина на вводимый внутривенно струй-10 изониазид.

В 5 группе наблюдались 14 больных с впервые выявленным ту-5еркулезом легких, принимавших рифампицин внутрь в дозе 600 мг.

В результате проведенных исследований получены средние значения фармакокинетических параметров рифампицина у больных 5 группы (табл.'р I).

У двух больных обращала на себя внимание величина С0,равная более 30 мкг/мл (31,44 и 33,56 мкг/мл). В этих случаях была рекомендована коррекция дозы рифампицина: снижение ее до 450 мг/сут. Монотерапия рифампицином у больных 5 группы продолжалась относи-

тельно короткий промежуток времени (1-3 недели), за который переносимость химиотерапии была хорошей.

В 6 группе наблюдались 10 больных, получавших рифампицин внутривенно струйно в дозе 450 мг.

В результате проведенных исследований получены средние,значения фармакокинетических параметров рифампицина при внутривенном введении (табл.№ I). По сравнению с пероральным приемом рифампицина (5 группа),его фармакокинетиче(зкие параметры при внутривенном введении имеют значительное отличие,в частности: значительно короче период полувыведения » меньше площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и в 3 раза больший клиренс (CL) . По таким параметрам как AUC,V и CL можно судить об отсутствии процессов куммуляции рифампицина у больных 6 группы и на начальном этапе позволяет рекомендовать увеличение дозы препарата до 600 мг.

В 7 группе под наблюдением находились 24 мужчины,получавшие рифампицин внутрь в дозе 600 мг в комбинации с изониазидом.

Полученные средние значения фармакокинетических параметров рифампицина у больных 7 группы приведены в табл.№ I. Следует отметить различия полученных параметров от фармакокинетических показателей, полученных у больных 5 группы (рифампицин без комбинации с изониазидом): параметр Са снизился с 19,06 мкг/мл до 12,06 мкг/мл,период полувыведения препарата увеличился с 9,63 ч до 15,85 ч,увеличилось значение площади под фармакокинетической кри вой со 197,91 до 249,56 мкг-ч/мл,уменьшилась величина клиренса рифампицина с 4,04 до 2,61 мл/мин. Приведенные изменения фармако кинетических параметров рифампицина следует объяснить двумя основными факторами: сочетанием в лечении рифампицина и изониази-да и длительностью основного курса химиотерапии этим сочетанием у больных 7 группы. Таким образом, имея тенденции изменения фармакокинетических параметров высокоэффективной комбинации противотуберкулезных препаратов,дающих наибольший процент токсических реакций,можно прогнозировать возможность их появления,зная сред-нетерапевтический корвдор основных фармакокинетических показателей. Например,двум больным была снижена доза рифампицина до 450 мг на основании следующих значений основных параметров: С0 = =33,01 мкг/мл и 20,60 мкг/мл, AUC =312,68 и 376,55, V =18,18 и 29,11 л,СЬ=1,91 и 1,59 мл/мин. По-видимому,у больных нарушены процессы распределения и резко снижена скорость очищения организ

а от лекарственного вещества.

В 8 группе наблюдались 12 больных, получавших рифампицин чутривенно струйно в дозе 450 мг в комбинации с изониазидом 500 мг).

В результате проверенных исследований получены средние зна-зния фармакокинетических параметров рифампицина у больных 8 эуппы (табл. № I). По сравнению с результатами,полученными у эльных б группы,фармакокинетические параметры рифампицина у эльных 8 группы имеют существенные различия: параметр Сс не-{олько ниже (10,72 мкг/мл против 14,46 мкг/мл), период полувы-здения возрос в 8 раз (с 1,82 до 15,58 ч),площадь под фармако-шетической кривой увеличилась в б раз (с 38,42 до 241,04 мкг/мл), а клиренс уменьшился в 5 раз (с 12,61 до 2,49 мл/мин).При-зденные отличия в величинах фармакокинетических параметров у эльных б и 8 групп объясняются влиянием совместного приема изо-юзвда и длительностью лечения у больных 8 группы.

Двум больным была проведена коррекция режима дозирования снижение дозы рифампицина до 300 мг) на основании следующих зна-зний фармакокинетических параметров,говорящих о нарушениях про-эссов метаболизма, распределения и выведения препарата: при Св = [7,38 и 16,12 мкг/мл, Т}Д/се =20,35 и 17,52 ч, Аис =423,41 и )7,81 мкг-ч/мл,N/=31,21 и 27,90 л,О.=1,06 и 1,10 мл/мин.

При этом рифампицин,введенный в дозе 450 мг,создает опти-»льные бактериостатические концентрации и удовлетворительные ве-1чины таких фармакокинетических параметров как » Аис, V , ... Полученные средние значения этих параметров позволят прогно-тровать возникновение токсических реакций у длительно лечащих-I больных туберкулезом легких.

Наряду с исследованием фармакокинетики противотуберкулезных зепаратов,проведено изучение детоксирующей функции печени и со-рояния ферментов микросомального окисления лекарственных эедств по фармакокинетике антипирина. Определение элиминации 1типирина служило непрямым методом оценки активности цитохром -450-завис#мой системы ферментов эндоплазматического ретикулу-I гепатоцитов.

Полученные данные показывают заметное изменение в группе с эчетанием изониазида и рифампицина по сравнению с группой без 1фампицина фармакокинетических показателей антипирина: снижение 1ачений периода полувыведения препарата в среднем с 13,07 до

9,03 ч, площади под фармакокинетической кривой с 75,23 до 56,5$ мкг-ч/мл и увеличение почти в 1,5 раза величины клиренса антига рина с 15,06 до 20,93 мл/мин. Показатели С0 и практичесм

в двух группах между собой не отличались.

Изменение величин фармакокинетических показателей у больш группы с сочетанием изониазида и рифампицина объясняется индукцией ферментных систем монооксигеназ эндоплазматического ретик^ лума гепатоцитов под действием рифампицина. Данный факт мобилизации микросомальных оксигеназ печени под влиянием такого сильного индуктора как рифампицин следует рассматривать как фактор риска возникновения гепатотоксических эффектов при длительной химиотерапии, включающей комбинацию изониазида и рифампицина.

Проведены исследования фармакокинетики противотуберкулезш препаратов в плазме крови и слюне. Изучены особенности распреде ления и выведения изониазида и рифампицина из организма больны) при анализе их содержания в плазме крови и слюне после перорал! ного и внутривенного введения.

Исследовали и анализировали следующие фармакокинетические параметры изониазида в плазме крови и слюне после внутривенногс струйного введения: А|, _ комплексные параметры,

связанные с фармакокинетическими константами, Аис., и А11С3 - площади под фармакокинетическими кривыми изменения концентрации препарата в плазме крови и слюне, МкЦ и - средние времена удержания препарата в плазме крови и слюне, ~ПДо< и - пе-

риоды полувыведения препарата из центральной и периферической камер, и Ц - объемы распределения препарата в плазме кров] и слюне, , |<а » » 1<сз » ^ез - фармакокинетические константы, СЬ, и С1_з - клиренс из плазмы крови и слюны.

В результате проведенных исследований у 10 больных С1 гру] пы, получавших изониазид внутривенно, установлены следующие да] ные: максимальная концентрация изониазида в слюне достигалась : среднем через 3 часа после введения и равнялась в среднем 19,1: +0,92 мкг/мл. Фармакокинетические параметры приведены в табл.К

Установлено уравнение, позволяющее вычислять соотношения мезду средними концентрациями изониазида в плазме крови и слю» с помощью следующих уравнений:

' ' (Ссл>ср. =В1 + ¥Спл>ср.

и наоборот: обратное соотношение, которое позволяет прогнозиро вать средние концентрации в плазме крови по их концентрациям в

Таблица 2

Средние значения фармакокинетических параметров изониазида и рифампицина в плазме крови и слюне больных туберкулезом легких

Группа

А,

оС

Р

мс, Аис3 мит^ №Тг

^¡2 0С

Т V, V, к.

ки.

к-и

к и

кез

сь,

Си

! С1 ! С2 ! СЗ ¡изониаздд !изониазвд ' (в/в) ? (п/о) !' ^в/в

(мкг/мл) 12,46+0,90 7,28+0,92 15,64+2,05

(мкг/мл) 13,53+1,08 7,76+0,93 15,44+1,61

4,95+0,84 3,63+0,31 0,82+0,15

0,12+0,01 0,10+0,01 0,05+0,004

(мкг-ч/мл) 118,2+6,4 79,5+11,5 379,1+49,8

(мкг-ч/мл) 243,7+16,4 151,1+7,1 705,4+71,3

(ч"1) (ч-1)

(ч) (ч) (ч) (ч) (л) (л) (ч~Ь (ч-1^

(ч_1> (ч"1) (мл/мин) (мл/мин)

8,62+0,79 10,47+0,52 21,64^,06 10,32+0,79 11,49+0,52 23,62+1,99 0,24+0,08 0,21+0,02 1,06+0,15 6,17+0,59 7,11+0,36 15,88+1,39 24,38+1,96 78,31+7,47 15,61+1,42 1,46+0,13 1,36+0,07 0,46+0,05

4,17+0,32 -0,15+0,01 0,76+0,004 0,06+0,004 2,18+0,38 0,37+0,02 0,37^,09 2,66+0,46 3,25+0,30 0,41+0,05 0,07+0,01 0,04+0,002 0,03+0,002 0,60+0,03' 1,00+0,04 0,53+0,03 3,51+0,24 5,99+0,72 0,94+0,13 0,85+0,06 1,34+0,06 0,23+0,02

С4

мпицин Г (п/о)

24,80+3,37

14,10+1,81

0,56+0,09

0,05+0,003

296,4+33,2

449,6+37,1

18,19+1,09

18,59+1,08

1,52+0,22

13,54+0,76

25,10+3,52

0,19+0,02

1,36+0,14

0,06+0,01

0,16+0,02

0,36+0,09

0,03+0,002

2,54+0,14

1,55+0,19

0,47+0,04:

Примечание: для А, для А2

0,05

Р&н-сз)< 0,05. Р(С2-С1)< 0,05 Р(с1)-«)<1,00

слюне;

(ЭДср.- В2 + А2(Ссл)ср.

Эти соотношения позволяют установить средние терапевтические концентрации и создают возможность прогнозирования содержания препарата в процессе лечения в плазме крови по его величина в слюне: (0^)^=4,93+0,27 мкг/мл и (С^) =10,15*0,69 мкг/мл

Ввдно, что объем распределения в слюне значительно меньше, но это и естественно,что и подтверждает теоретические аспекты компартментного моделирования,где размеры компартмента слюны в распределении препарата играют меньшую роль, чем плазма крови.

Константы скорости элиминации изониазида из плазмы крови в среднем равная ке1 =0,15+0,01 примерно в 2 раза превышает скорость переноса препарата в слюну: к<3 =0,074+0,006 В то же время константа скорости элиминации изониазида из слюны значительно выше (почти в 4 раза): кез =0,60+0,03 Однако,если сопоставлять скорости элиминации с помощью клиренсов элиминации то плазматический клиренс изониазида при внутривенном струйном введении СЬ1 =3,51+0,24 л/ч в 4 раза выше, чем клиренс слюны СЬ} =0,85+0,06 л/ч, что во многом обусловлено значительно более высоким кажущимся объемом распределения препарата в плазме, чем в слюне.

В группе С2 исследовали фармакокинетику изониазвда в слюне II больных после перорального приема 600 мг. Максимальная конце трация в слюне достигалась через 3 часа и составляла в среднем 11,48+0,59 мкг/мл, что меньше, чем при внутривенном введении. Этот факт объясняется "эффектом первого прохождения" препарата. Основные фармакокинетические параметры изониазида приведены в табл. № 2. Нами получены следующие величины средних терапевтиче ких концентраций изониазида при пероральном приеме в плазме кро ви: (Сш)ср> =3,31+0,48 мкг/мл и слюне: (С^) =6,30+0,03 мкг/м Эти значения ниже, чем при внутривенном введении изониазида. Эт следствие "эффекта первого прохождения" препарата через печень, что является показанием назначения парентерального введения изо ниазида больным с хроническими заболеваниями печени и желудочно кишечного тракта. Коэффициенты регрессии, позволяющие установит средние терапевтические концентрации изониазвда в плазме крови по его величинам в слюне приведены в таблице 3.

В группе 03 исследовали фармакокинетику рифампицина, вводи мого внутривенно струйно в дозе 450 мг у 10 больных туберкулезо

егких. Динамика изменения концентрации рифампицина в плазме крои меняется характерно по экспоненциальной кривой, тогда как в люне максимальная концентрация рифампицина достигается через ,7 часа после введения и равна 27,39+1,07 мкг/мл.

Средние значения фармакокинетических параметров у больных той группы приведены в таблице № 2. Рассчитаны среднетерапевти-еские концентрации рифампицина, введенного внутривенно струйно дозе 450 мг: в плазме крови 15,80+2,08.мкг/мл, в слюне 24,40+ 0,99 мкг/мл. Кажущийся объем распределения рифампицина в плазме рови ( V, ) более чем в 30 раз превышает параметр , что под-верждает теоретические положения компартментного моделирования, онстанта скорости элиминации препарата из плазмы крови С ) в раза превышает скорость переноса препарата в слюну ( клъ ) • В о же' время константа элиминации рифампицина из слюны почти в 10 аз больше, чем из плазмы.

В группе С4 наблюдались 10 больных, получавших рифампицин ерорально в дозе 600 мг. В результате проведенных исследований олучены следующие данные: максимальная концентрация в плазме рови достигалась через I час после приема и равнялась 19,94 + 1,54 мкг/мл, в слюне - через 3 часа и равнялась в среднем 26,46+ 1,65 мкг/мл. Средние значения фармакокинетических параметров ри-ампицина в плазме крови и слюне приведены в табл. №2. Среднете-апевтические концентрации рифампицина у больных С4 группы: в лазме крови - 12,35+1,38 мкг/мл,в слюне - 18,73+1,54 мкг/мл.

При рассмотрении этих данных видно,что после многократного ведения средняя концентрация изученных препаратов в слюне выше,, ем в плазме крови.

Установлена связь между средними концентрациями исследован-ьгх препаратов в плазме крови и слюне с помощью соотношений:

<Ссл>ср.= А1+¥Сплар.

наоборот:

<Спл>ср.= А2 + ¥Ссл>ср. оответсгвующие величины для параметров АрВрА^В^ приведены в

абл. № 3.

Эти соотношения позволяют установить средние терапевтические онцентрации в изученных биологических жидкостях организма(плаз-е крови и слюне) и создают возможность прогнозирования содержа-ия препарата в процессе лечения в плазме крови по его величинам слюне.

Таблица 3

Коэффициенты регрессии, позволяющие оценить связь между терапевтическими концентрациями в плазме крови и слюне больных туберкулезом легких для изониазида и рифампицина

Препарат ! Определение содержания препаратов

(путь введения) !"' Ь слюне по плазме! В плазме по слюне

! ^ ! ВХ ! А2 ! В2

Изониазид (в/в) 3,89 1,27 2,96 0,19

Изониазид (ц/о) 6,38 -0,026 3,73 -0,067.

Рифампицин (в/в) 19,31 0,26 -11,25 1,15

Рифампицин (ц/о) 13,60 0,42 6,10 0,33

Получены следующие результаты стационарного лечения исследуемых больных: у всех больных достигнуты критерии клинического бактериологического излечения. Прекращение бактериовццеления методом бактериоскопии наступило в среднем через 2,20+0,16 месяца, бактериологическим методом через 2,80+0,21 месяца. Полости распа да закрылись в среднем в 86,4% случаев. Средний срок закрытия пс лостей распада равен 4,95+0,32 месяца. Хорошая переносимость и удовлетворительные результаты лечения являются той основой, на которой базируются все полученные при исследовании среднетерапен тические фармакокинетические параметры.

ВЫВОДЫ

1. Разработан индивидуальный комплексный подход к лечению больных туберкулезом легких,сутью которого является количественный анализ концентраций противотуберкулезных препаратов с исполь зованием принципа максимальности и достаточности на основе фарма кокинетики. Комплексность терапии предусматривает сочетание дву> трех и более противотуберкулезных препаратов.

2. С целью количественной оценки достаточности детоксирующе функции печени у больных туберкулезом легких впервые использовав антипириновый тест на основе полученных величин фармакокинетичес ких параметров препарата,клиренс которого служит показателем урс вня детоксирующей функции печени. Полученные данные послужили ос новой для оценки метаболической активности гепатоцитов у больны) туберкулезом легких,а сопоставление этого показателя с традиции ными (уровень АлТ,АсТ и т.д.)говорит о его большей информативности для фармакокинетического и клинического прогноза. Значения клиренса: минимальное в отношении побочных эффектов - 7 мл/мин, максимальное в отношении основных эффектов - 30 мл/мин.

3. Проведенные фармакокинетические исследования позволили шределить следующие величины среднегерапевтических концентраций [сследованных противотуберкулезных препаратов: 4,9+0,3 мкг/мл -гзониазвд (внутривенно струйно в дозе 600 мг) в плазме крови, в люне - 10,2+0,7 мкг/мл; изониазид (внутрь в дозе 600 мг) в плаз-!е крови - 3,3+0,5 мкг/мл, в слюне - 6,3+0,03 мкг/мл; рифампицин

^внутривенно струйно в дозе 450 мг) в плазме крови 15,8+2,1 !Кг/мл,в слюне - 24,4+1,0 мкг/мл, рифампицин (внутрь в дозе 600 1г) в плазме крови 12,4+1,4 мкг/мл,в слюне 18,7+1,5 мкг/мл.Полу-эюнные величины послужили основой для создания системы оптимизации лечения больных,а полученные объективные показатели в виде фармакокинетических параметров позволили"устранить неопределен-юсть в прогнозировании вероятных побочных эффектов и токсичес-сих 'реакций.

4. Предложена специальная фармакокинетическая модель,позволяю-цая сопоставить фармакокинетику противотуберкулезных препаратов в злазме крови и слюне больных,что создало возможность неинвазивно-го контроля и прогнозирования терапевтических уровней лекарственных препаратов в организме больного.

5. Использование оригинальных математических методов и программ для ЭВМ позволило впервые количественно оценить индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей у больных туберкулезом легких. Подобный подход значительно уменьшил элемент стандартизации и схематичности химиотерапии. Впервые разработан методологический подход к решению вопросов прогнозирования и коррекции режимов дозирования противотуберкулезных препаратов в рамках количественных методов принятия клинического решения (ПКР) и создания соответствующей программы ПКР для ЭВМ.

6. Совокупность рассмотренных моделей и подходов создала основу для решения прикладных задач в рамках нового направления клинической фармакологии - количественных методов принятия клинического решения (Си&ЕМ),с помощью статистических процедур на основе формулы полной вероятности (Байесовский подход).Количественные методы ПКР базируются на создании эталонной совокупности первичных оценок фармакокинетических параметров (популяционных параметров) »которые в наших исследованиях были установлены; при коррекции уровня изониазида и рифампицина соответствующие характеристики имели следующую величину: одна пара значений - 34+16,2%, две - 23,6+10,3$, три - до 12,1+5,4%.

7. Проведен анализ эффективности стационарного этапа химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких: у всех больных были достигнуты критерии клинического и бактериологического излечения,полости распада закрылись у 86,4% больных,что значительно превышает отчетную цифру по стационару (68,7%), тогда как по литературным данным частота закрытия полостей распада к концу стационарного этапа химиотерапии не превышает 55-60% (Со-диков Э.С.). Средний срок закрытия полостей распада составил 4,95+0,32 месяца, что сократило средний койко-день для больных деструктивным туберкулезом легких. Уменьшилась частота развития токсических реакций у обследованных больных (1,8%).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможность адаптации элиминирующих систем в условиях действия противотуберкулезных препаратов /В.В.Хоронько,Н.Б.Анисимо-ва/.-//"Механизмы интеграции биологических систем.Проблемы адаптации".- Ростов н/Д, 1986. - С.50-51.

2. Связь меаду содержанием изониазида и рифампицина в плазме крови и слюне после их внутривенного введения /Н.Н.Каркиценко, В.В.Хоронько.Н.Б.Анисимова,В.С.Воробьев/.-Деп.в ВИНИТИ 28.10.86. № 7454-8.

3. Клинико-фармакологический подход к дозированию рифампицина и изониазида /Н.Н.Каркищенко,В.В.Хоронько,В.С.Воробьев,Н.Б. Анисимова/.-//Проблемы туберкулеза.- 1987.- № 9.-С.31-34.

4. Использование фармакокинетических параметров рифампицина и изониазида для оптимизации режимов дозирования у больных деструктивным туберкулезом легких /В.В.Хоронько,Н.Б.Анисимова,В.С. Воробьев/.//Деп. в ВИНИТИ, № 12339-86.

5. Фармакокинетика изониазвда и рифампицина в эксперименте и клинике /Н.Н.Каркищенко,В.В.Хоронько.Н.Б.Анисимова,В.С.Воробьев/. -//Антибиотики и химиотерапия.- 1988.- № 10.- С.785-789.

6. йармакокинетика рифампицина у больных деструктивным туберкулезом легких /Н.Н.Каркищенко,В.С.Воробьев,В.В.Хоронько, Н.Б. Анисимова/.-//Врачебное дело. - 1988. - № 12.- С.72-73.

7. Значение антипиринового теста для оценки функции печени у больных туберкулезом легких/Л.А.Шовкун,С.И.Рыжков/.-//2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.-Челябинск,1991.-С.48

8. Клинико-фармакокинетический подход к оптимизации противотуберкулезной терапии /В.В.Хоронько,Л.А.Шовкун,Н.Б.Анисимова^ -//Сборник XI съезда фтизиатров. - С-Пб., 1992.- С.62-63.