Применение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией

Вальгрен, Валентина Юрьевна

Диссертации по медицине → Наркология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Применение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Вальгрен, Валентина Юрьевна Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.45

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией

На правах рукописи

ВАЛЬ ГРЕН Валентина Юрьевна

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТА ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ НАЛТРЕКСОНА ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ РЕМИССИИ У БОЛЬНЫХ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ

14.00.45 - наркология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург, 2008

003451345

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Крупицкий Евгений Михайлович Звартау Эдвин Эдуардович

Козловский Владимир Леонидович Петров Александр Николаевич

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саша-Пехербургский государственный университет»

Защита диссертации состоится 13 ноября 2008 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.093.01 при Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева (Санкт-Петербург, пл. Бехтерева, д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбНИПНИ им.В.М.Бехтерева. Автореферат разослан 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Чехлатый Е.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Распространенность злоупотребления наркотическими веществами и заболеваний, обусловленных зависимостью от них, является одной из важных и актуальных проблем современного общества. Эпидемический рост числа больных опийной наркоманией в нашей стране отмечался, по меньшей мере, до 2000г. (Кошкина Е.А., 2001). Несмотря на наметившуюся в последние несколько лет тенденцию к стабилизации показателя распространенности героиновой наркомании, эта проблема остается актуальной, т.к. продолжает расти показатель первичной заболеваемости наркоманий (в 2005г. он увеличился на 16,3% по сравнению с предыдущим годом), в структуре которой по-прежнему доминирует зависимость от опиатов - 86,2% (Кошкина Е.А., 2006).

Данные о числе зарегистрированных в наркологических учреждениях потребителей инъекционных наркотиков свидетельствуют о высоком уровне распространенности инъекционного потребления в России. Около 73,8% от общего числа зарегистрированных потребителей наркотиков вводят их инъекционно, что способствует широкому распространению хронических вирусных инфекций, таких как ВИЧ, гепатиты В и С. Распространенность ВИЧ-инфекции почти в половине регионов страны имеет признаки концентрированной эпидемии (Кошкина, Е.А.

Одной из важных проблем современной наркологии является широкое вовлечение в наркотизацию женщин. Несмотря на то, что исследованиям, посвященным тендерному фактору в области аддиктивного поведения, в последние годы уделяется большое внимание в отечественной и зарубежной литературе, многие вопросы остаются неясными, в частности, широко дискутируется вопрос о влиянии пола на эффективность терапии и прогноз заболевания.

Детальное изучение клинико-психопатологических характеристик больных необходимо для индивидуализации проводимой терапии и повышения ее эффективности. Выбор конкретных групп лекарств и индивидуальный подбор препаратов с целью достижения максимальной эффективности и безопасности лечения определяются фазой заболевания (интоксикация, .абстиненция, постабстинентный период) и индивидуальными особенностями больного.

2006).

В то время как терапия героиновой интоксикации и абстинентного синдрома достаточно хорошо разработана, имеется очевидная недостаточность эффективности стабилизации ремиссии при героиновой наркомании.

Стойкая персистенция патологического влечения к героину в постабстинентном периоде приводит к частым рецидивам заболевания, несмотря на использование разнообразных психотропных средств и психотерапевтических программ. Применение полного антагониста опиоидных рецепторов налтрексона в силу фармакологических свойств последнего может повысить эффективность стабилизации ремиссии и профилактики рецидивов героиновой наркомании. В США налтрексон был официально одобрен как средство лечения героиновой наркомании на основе данных о его фармакологических свойствах, - способности связываться с опиоидными рецепторами и блокировать эффекты агонистов опиатов, - но прямых убедительных доказательств его клинической эффективности получено не было, т.к. результаты исследований применения налтрексона в США и Западной Европе оказались противоречивыми в силу низкого уровня комплайенса (ЯоипвауШе В., 1995).

В России применение налтрексона для стабилизации ремиссий при героиновой наркомании может оказаться более эффективным в силу двух причин. Во-первых, средний возраст героиновых наркоманов в России значительно ниже, чем в западных странах, в связи с чем многие наркозависимые проживают совместно с родственниками, которые инициируют лечение и могут контролировать прием налтрексона. Во-вторых, в России отсутствуют программы заместительной терапии с применением полных агонистов (метадон) и парциальных агонистов (бупренорфин) опиоидных рецепторов.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности полного антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссии и профилактики рецидивов героиновой наркомании с учетом клинико-психопатологических характеристик больных.

Задачи исследования.

1. Изучить показатели эффективности терапии (длительность удержания в программе лечения, число больных, остающихся в ремиссии и количество больных с героин-позитивной мочой в ходе лечения) при курсовом назначении налтрексона у детоксицированных больных героиновой наркоманией.

2. Определить влияние налтрексона на патологическое влечение к героину, проявления депрессии, тревоги, постабстинентных расстройств, агрессивности, поведение, связанное с риском ВИЧ-инфицирования, а также на социальную адаптацию у больных героиновой наркоманией.

3. Оценить влияние клинико-психопатологических характеристик на эффективность лечения героиновой наркомании налтрексоном.

4. Выявить влияние тендерного фактора как на клинические проявления заболевания, так и на эффективность терапии налтрексоном.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Фармакотерапевтический профиль налтрексона в качестве эффективного средства лечения героиновой наркомании характеризуется способностью предотвращать рецидив заболевания благодаря блокаде опиоидных рецепторов при отсутствии собственных психотропных эффектов.

2. Для прогноза эффективности терапевтического вмешательства при лечении героиновой наркомании важно учитывать факторы реабилитационного фона и уровень социальной поддержки.

3. В терапии героиновой наркомании необходимо учитывать тендерные различия, в частности, более тяжелые клинико-психопатологические проявления постабстинентных расстройств и худший прогноз лечения налтрексоном у женщин.

Научная новизна.

Впервые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании была продемонстрирована эффективность применения налтрексона в

отношении стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов героиновой наркомании. Показано, что налтрексон не влияет на выраженность постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Впервые описано влияние клинико-психопатологических характеристик больных и тендерного фактора на эффективность лечения героиновой наркомании налтрексоном. Доказана важность таких факторов, как благоприятный реабилитационный фон и социальная поддержка для повышения эффективности терапии больных героиновой наркоманией налтрексоном.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы состоит в научном обосновании эффективности применения налтрексона в работе стационарных и амбулаторных наркологических учреждений, занимающихся лечением и реабилитацией больных героиновой наркоманией, для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов этого заболевания. Предложен дифференцированный подход к терапии больных героиновой наркоманией с учетом клинических и тендерных особенностей больных. Сформулированы клинические рекомендации по сочетанию фармакотерапии антагонистами опиоидных рецепторов с мероприятиями, направленными на оптимизацию реабилитационного фона с целью повышения эффективности противорецидивной терапии больных героиновой наркоманией.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании проблемной комиссии кафедры фармакологии и института фармакологии им. А.В.Вальдмана СПбГМУ им.И.П.Павлова и на заседании проблемной комиссии НИПНИ им.В.М.Бехтерева. Материалы работы доложены на международном рабочем совещании «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования» (СПб., 2003), научной конференции с международным участием «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе» (СПб., 2003), на 15-й международной конференции «СПИД, рак и общественное здоровье» (СПб., 2006),

на Европейском конгрессе по нейропсихофармакологии (Москва, 2005), на семинаре для молодых ученых Европейской коллегии по неГфопсихофармакологии (Ницца, Франция, 2005). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в лечебную практику Ленинградского областного наркологического диспансера и кабинета профилактики и реабилитации наркологических больных КДЦ поликлиники СПбГМУ им. И.П.Павлова.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Работа изложена на /^страницах и включает в себя 32 таблицы, 8 рисунков и указатель цитированной литературы (ИТ отечественных и -Ш иностранных источников).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Исследование было проведено на 192 больных героиновой наркоманией. Пациенты включались в исследование после завершения детоксикации и подписания информированного согласия в наркологических стационарах Санкт-Петербурга или Ленинградской области. Непосредственно перед включением в исследование всем больным проводили налоксоновую пробу (внутримышечное введение 0,8 мг налоксона) для исключения симптомов физической зависимости от опиатов.

Больные случайным образом (в соответствии с компьютерной программой рандомизации) распределялись в одну из двух групп: больные первой группы (N=97) получали налтрексон 50 мг/сут., больные второй группы (N=95) получали

идентично выглядящее плацебо. Исследование проводилось двойным слепым методом.

Все больные приезжали в клинику раз в две недели для проведения сеанса индивидуальной психотерапии, контроля ремиссии по тестам на опиаты в моче, комплайенса по рибофлавину в моче, а также для проведения персоналом клинических и психометрических оценок. Психотерапия была стандартизирована и проводилась в соответствии с руководством по консультированию наркозависимых, разработанным в США и адаптированным к данному исследованию (Д. Мерсер, Д. Вуди, 2001).

При включении в исследование и на завершающем визите (через 6 месяцев лечения) все больные были обследованы с помощью индекса тяжести зависимости (ИТЗ) (McLellan et al., 1985), теста оценки степени риска (ТОСР) инфицирования ВИЧ (Navaline et al., 1994), методики ретроспективного анализа (РА) употребления наркотиков и алкоголя, визуальной аналоговой шкалы влечения к героину (ВАШВ), шкалы оценки общего функционирования (ШООФ) (DSM-IV), шкалы депрессии Бека (ЩЦБ) (Beck et al., 1961), шкалы тревоги Спилбергера (ШТС) (Spielberger et al., 1976), краткой шкалы психиатрической оценки (КШПО) (Overall, Gorham, 1962), шкалы оценки синдрома ангедонии (ШОСА) (Крупицкий и соавт, 2000; Krupitsky et al, 1998), шкалы агрессии STAXI (Spilberger, 1988). Кроме того, в течение первых трех месяцев лечения каждые две недели проводилась краткая оценка состояния больных с использованием следующих методик и шкал: РА, ВАШВ, ШДБ, ШТС, ШОСА. Через три месяца после включения в исследование, в дополнение к вышеперечисленному, проводилась также оценка по шкалам ТОСР, ШООФ и КШПО. В период с 4-го по 6-й месяцы лечения оценивали только употребление алкоголя и наркотиков (РА), а также выраженность влечения к героину. Всем больным при включении в исследование и на завершающем визите проводился общий анализ крови и исследование активности ферментов печени (AJIT, ACT), на каждом визите тест на опиаты в моче и тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе.

Для ведения базы данных с информацией обо всех пациентах и о каждом их визите, а также для анализа полученных данных использовался статистический

пакет SPSS. Межгруиповые сравнения в случае непрерывных переменных проводились при использовании критерия Маина-Уитни. Для выявления взаимосвязей между особенностями течения наркомании, с одной стороны, и клииико-психопатологическими проявлениями с другой стороны, все данные обрабатывали с использованием корреляционного анализа Спирмена и пошагового линейного регрессионного анализа. Использовали алгоритмы дисперсионного анализа (ANOVA) для многократно оцениваемых (континуальных) переменных и t-тест или х2 для дискретных переменных. Двухфакторный дисперсиошгай анализ выполняли с фактором группы (налтрексон или плацебо) и фактором времени в качестве независимых параметров, и данными клинических, психометрических и лабораторных исследований в качестве зависимых переменных. Тест Тькжи был использован для проведения post hoc сравнений между группами. Анализ выживаемости Каплана-Мейера использовали для оценки общей значимости различий в ремиссиях между группами налтрексона и плацебо, а также между группами мужчин и лсепщин. Различия рассматривались гак статистически значимые при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I. Изучение клннико-нсихонатологических характеристик и тендерных различий у больных героиновой наркоманией в раннем постабстинеитном периоде.

Анализ социально-демографического состава исследуемой группы показал, что большую часть больных (71,9%) составили мужчины и немного менее трети -женщины (28,1%). Необходимо отметить значительное преобладание лиц молодого возраста (средний возраст 23,2±0,31 года), что характерно для российской популяции наркозависимых в 2000-2003гг. Обращает на себя внимание существенная разница в клинических показателях между лицами с длительностью зависимости от опиатов менее 2-х лет и больными с большим стажем заболевания. В частности, у паркозависимых с меньшим стажем употребления опиатов (до 2-х лет), по данным ИТЗ, отмечался меньший уровень психиатрических (р=0,036) ¡' юридических (р=0,003) проблем, более высокий показатель шкалы общего

функционирования (р=0,041). Кроме того, по большинству показателей STAXI эти больные имели более низкий уровень агрессивности (р<0,05), а также значимо меньшую суточную дозу героина (р<0,0001) и потребление алкоголя (р=0,008). Эти данные свидетельствуют о важности терапевтических вмешательств на начальном этапе течения болезни.

Дескриптивный анализ тендерных различий показал, что у женщин выявляются более тяжелые последствия наркотизации, в частности, по данным ИТЗ, они имеют более выраженные экономические проблемы (р=0,044), соматические (р=0,014) и психические расстройства (р=0,002). В группе женщин отмечался более высокий уровень депрессии (р=0,019), личностной тревожности (р=0,001), а также большая выраженность других постабстинентных расстройств по ШОСА (р=0,005). Кроме того, оказалось, что у женщин, по данным STAXI, отмечается более высокий уровень конституциональной агрессивности (р=0,013) при относительно низком контроле агрессии (р=0,001). Все вышеперечисленное свидетельствует о более выраженных психопатологических расстройствах у наркозависимых женщин. Возраст начала наркотизации в нашем исследовании значимо не различался между мужчинами и женщинами. Полученные результаты тендерных различий во многом сходны с данными ряда других авторов (Chatham, Hiller, 1999; Teesson, Havard, 2005; Bargagli, Faggiano, 2006).

При корреляционном анализе взаимосвязей между тяжестью зависимости и выраженностью психопатологических симптомов было выявлено влияние пола на уровень и значимость таких взаимосвязей. В частности, увеличение суточной дозы героина обусловливало увеличение тяжести депрессии (ШДБ) (р<0,01), тревоги (ШТС) (р<0,05), постабстинентных расстройств (ШОСА) (р<0,01), предрасположенности к агрессии (р<0,05), и ситуативной агрессивности (STAXI) (р<0,05) только в группе мужчин. Кроме того, только у мужчин при возрастании суточной дозы наркотика отмечалось снижение показателя шкалы социального функционирования (р<0,01) и увеличение тяжести юридических проблем по ИТЗ (р<0,01). Однако, как у мужчин, так и у женщин с увеличением длительности зависимости снижался показатель шкалы общего функционирования (р<0,05), росла суточная доза употребляемого героина (р<0,01) и количество потребляемого алкоголя (р<0,01). В группе в целом увеличение длительности наркомании

коррелировало с увеличением тяжести психиатрических проблем по ИТЗ (р<0,05) и повышением уровня агрессивности по ряду показателей 8ТАХ1 (р<0,05).

Известно, что патологическое влечение к наркотику является стержневым психопатологическим феноменом и основной причиной рецидивов наркомании. Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о тесной взаимосвязи между выраженностью соматических проблем по ИТЗ (р<0.01) и социальным неблагополучием по шкале ШООФ (р<0.01), с одной стороны, и выраженностью патологического влечения к героину - с другой, что дает основание рассматривать направленные корригирующие вмешательства в социальную и медицинскую сферы больных как возможный способ профилактики рецидивов наркомании. Корреляциошшй анализ данных выявил достоверную взаимосвязь между тяжестью патологического влечения к героину с одной стороны, и выраженностью депрессии (р<0,001) и синдрома ангсдонии (р<0,001), с другой. Кроме того, регрессионный анализ показал, что у исследуемых больных увеличение длительности воздержания от опиатов приводило к снижению патологического влечения к нар кошку (р=0,017) и выраженности постабстинентных расстройств (ШОСА) (р<0,05).

С помощью регрессионного анализа были выявлены тесные взаимосвязи между тяжестью проблем, связанных с работой и средствами к существованию (ИТЗ) и наличием поведения, связанного с высоким риском ВИЧ-инфицирования инъекционным путем (р=0,029). В группе женщин, кроме того, выявилась достоверная взаимосвязь между поведением, связанным с высоким риском ВИЧ-инфицирования инъекционным путем с одной стороны, и уровнем агрессивности по шкале ЙТАХ1 (р=0,001), а также употреблением психостимуляторов (р=0,043), с другой. У мужчин регрессионный анализ выявил взаимосвязь употребления психостимуляторов с поведением, связанным с высоким риском инфицирования ВИЧ половым путем (р=0,013). В группе женщин тот же анализ показал, что высокий риск инфицирования ВИЧ половым путем значимо связан с приемом марихуаны (р<0,0001). Кроме того, регрессионный анализ показал высокую статистическую значимость взаимосвязи между уровнем депрессии и риском ВИЧ-инфицирования половым путем у женщин (р<0,0001). Прием седативных

препаратов снижал представленность поведения, связанного с высоким риском ВИЧ-инфицирования половым путем у женщин (р=0,012).

В целом, полученные данные свидетельствуют о более выраженной тяжести психопатологических расстройств и социальных проблем у женщин, зависимых от опиатов, что позволяет сделать предположение о том, что прогноз лечения у них может быть менее благоприятным, и они нуждаются в дифференцированном терапевтическом подходе.

II. Результаты исследования клинической эффективности применения блокатора опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией.

При включении в исследование группы не различались достоверно по возрасту, стажу наркомании, количеству предыдущих госпитализаций и средней суточной дозе героина (см. табл.1).

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных.

Группа лечения Возраст Пол (женский,%) Давность наркомании (годы) (М±8Е) Средняя суточная доза героина (мг) (М±8Е) Количество предыдущих госпитализац ий (М±8Е)

Налтрексон 23,6±0,5 22,7 3,4±0,29 404,4±43,18 2,8±0,30

Плацебо 22,8±0,4 33,7 3,5±0,19 509,3±63,48 3,3±0,31

Примечание: критерий Манна-Уитни р>0,05

Результаты катамнестического исследования показали, что к концу 6-месячного срока участия в исследовании в группе больных, получавших налтрексон, рецидив наркомании наступил у 30 человек (30,9%), в то время как в группе плацебо - у 61 (64,2%, Р0.0001) (см. рис.1).

Программу закончил Рецидив

Рис. 1. Количество больных (%), закончивших программу исследования в ремиссии и пациентов с рецидивом героиновой наркомании (по группам лечения).

Примечание: * - статистическая значимость различий между группами p<0,00i

Группа больных, получавших налтрексон, значимо отличалась от группы плацебо по количеству выбывших из исследования пациентов, а также по числу больных, находящихся в ремиссии, на протяжении всего исследования. В конце шести месяцев, 35,1% больных, принимавших налтрексон, оставались в ремиссии, по сравнению с 10,5% в группе пациентов, получавших плацебо (р=0,0004). Анализ выживаемости Каплана-Мейера для временного интервала до выбывания из исследования также показал высокую статистическую значимость различий между двумя группами больных (см. рис. 2). Средняя длительность удержания в программе лечения была значимо выше в группе больных, получавших налтрексон - 22,9 (20,5-25,3) недель, по сравнению с группой плацебо - 13,1 (10,7-15,5) недель (критерий Log Rank (Mantel-Cox)%2=25,4; Р<0.0001). Таким образом, количество пациентов, завершивших исследование в ремиссии, в группе налтрексона было значительно выше, в то время как количество пациентов, выбывших по причине рецидива, было ниже, что является убедительным свидетельством большей эффективности налтрексона по сравнению с плацебо в отношении стабилизации ремиссии при героиновой наркомании.

! О, 6"

о, о^—

Л Нал1>рексон

Плацебо 4_ Налшрексон-

цензурированные .1-ПлацеОо-1 денэурироеанные

Недоля окончания

Рис. 2. Кривые выживаемости Каплана-Мейера для временного интервала до рецидива наркомании.

Примечание: статистическая значимость различий между группами р<0.0001

При анализе результатов исследования мочи на содержание опиатов использовалась композитная переменная, получившая название «балл эффективности терапии» (БЭТ) (\\Млгщ, 1997), для расчета которой пропущенные больными визиты рассматривались как эквивалентные положительным анализам на опиаты. Полученные результаты показали, что у больных, принимавших налтрексон, БЭТ был достоверно лучше, чем в группе плацебо, начиная с четвертой недели исследования (см. рис.3). По-видимому, больные обеих групп начинали употреблять героин с одинаковой частотой, однако результаты этого употребления были различны. У больных в группе плацебо употребление героина приводило в силу прайминг-эффекта к актуализации патологического влечения и, как следствие, - к рецидиву заболевания, в то время как в группе налтрексона героин не действовал, прайминг-эффект отсутствовал, патологическое влечение не актуализировалось, и больные, как правило, оставались в ремиссии.

Р-О-О

—■— Наптрексон —о— Плацебо

4 6 8 10 12 14 15 18 20 22 24 недели

Рис. 3. Балл эффективности терапии (сумма положительных анализов на опиаты и пропущенных визитов), но группам лечения.

Примечание: статистическая значимость различий между группами р<0,01

Недели

Рис. 4. Количество употребляемого алкоголя в сутки (в граммах чистого этанола) по группам лечения на протяжении исследования.

Примечание: статистическая значимость межгрупповых различий р=0,24

Употребление алкоголя, определяемое методом ретроспективного анализа, значительно увеличилось в течение первых 4 месяцев в обеих группах: в группе налтрексона с 7,7±1,2 до 18,3±4,1, в группе плацебо с 7,6±1,2 до 9,3±3,4 граммов чистого этанола в сутки. Однако достоверных различий между группами в уровне потребления алкоголя не было, р=0,24 (см. рис.4).

Процент положительных анализов на рибофлавин в моче был весьма высоким и варьировал в диапазоне 80 - 100% в обеих группах на всех сроках оценки среди тех больных, которые приезжали на назначенные раз в две недели визиты, и были обследованы. Эти данные соответствовали информации о регулярности приема препарата, полученной от родственников больных и, очевидно, свидетельствовали об успешности контроля комплайенса родственниками (см. табл.2).

Таблица 2. Комплайенс с приемом препаратов по рибофлавиновому маркеру в моче (%),_

Вид терапии Недели исследования.

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Налтрексон 88,8 86,8 88,2 89,1 83,9 91,1 95,7 88,4 97,6 88,9 81,8 86,8

Плацебо 85,3 89,1 92,3 85,7 93,3 92,6 95,0 94,1 92,3 92,3 77,8 90,9

Патологическое влечение к героину достоверно снижалось с 3,9±0,3 баллов до 0,5±0,2 к концу лечения в группе налтрексона, с 4,0±0,3 до 0,4±0,19 в группе плацебо у тех больных, которые находились в ремиссии. На всех сроках оценки различия в интенсивности влечения между двумя группами отсутствовали (см. рис.5). Это свидетельствует об отсутствии у налтрексона способности непосредственно влиять на выраженность патологического влечения к опиатам.

Изначально повышенные показатели выраженности депрессии, тревоги и синдрома ангедонии постепенно снижались на протяжении всего исследования в обеих группах у больных, которые оставались в программе лечения и находились в ремиссии. Редукция уровня реактивной и личностной тревожности в группе налтрексона достигала статистической значимости на 2 недели раньше, чем в группе плацебо (см. табл. 3). В дальнейшем значимых различий в уровне депрессии, тревоги и выраженности синдрома ангедонии не наблюдалось, что

свидетельствует об отсутствии у налтрексона способности купировать

психопатологические расстройства на начальных этапах стабилизации ремиссии. >

--^— Налтрексон

----— — Ппям*>Кл

С О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Недели

Рис. 5. Динамика патологического влечения к героину по визуальной аналоговой шкале.

Примечание: статистическая значимость межгрупповых различий р>0,05

Таблица 3. Динамика показателей депрессии, тревоги и шкалы синдрома ангедонии по месяцам лечения (М±8ЕМ)._

Оценочные шкалы Группа больных Значения психометрических показателей по месяцам лечения

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 6

ЩЦБ Налтрексон 18,6 ±0,7 10,9* ±0,8 7,5* ±0,8 5,8* ±0,9 4,6* ±0,9 4,3* ±0,9 3,7* ±0,9 3,6* ±1,2

Плацебо 21,1 ±0,7 12,3* ±0,8 8,3* ±0,9 6,9* ±1,1 5,6* ±1,2 3,6* ±1,3 3,9* ±1,3 3,2* ±2.2

ШТС (реактивная тревога) Налтрексон 46,3 ±1,2 40,4 ±1,3* 37,9 ±1,4* 38,0 ±1,4* 36,8 ±1.6* 35,6 ±1,6* 35,8 ±1,6* 35,4 ±1,9*

Плацебо 46,5 ±1,2 42,8 ±1,4 40,0 ±1,6* 37,9 ±1,9* 36,5 ±1,9* 36,3 ±2,6* 40,2 ±2,3* 41,7 ±3,7*

ШТС (личностная тревожность) Налтрексон 48,0 ±0,9 42,8 ±1,0* 40,4 ±1,0* 39,1 ±1,1* 37,9 ±1,2* 37,8 ±1,2* 37,7 ±1,2* 36,1 ±1,5*

Плацебо 46,8 ±0,9 43,3 ±1,0 40,7 ±1,2* 39,6 ±1,4* 40,2 ±1,5* 37,2 ±1,6* 37,9 ±1,7* 33,1 ±2,8*

ШОСА (суммарный балл) Налтрексон 4,8 ±0,2 2,8 ±0.2* 1,9 ±0,24* 1,8 ±0,25* 1,5 ±0,2* 1,3 ±0,3* 1,3 ±0,3* 1,3 ±0,4*

Плацебо 5,2 ±0,2 3,9 ±0,2* 2,5 ±0,3* 2,0 ±0,3* 1,8 ±0,4* 1,6 ±0,4* 1,3 ±0,4* 1,2 ±0,7*

Примечание: * - Статистическая значимость различий внутри групп по отношению к исходному значению (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений) р<0,05

Показатели шкалы агрессии 8ТАХ1 оценивались дважды - при включении в исследование и по окончании лечения (в 6-месячной точке) у тех пациентов, кто оставался в исследовании и находился в ремиссии. Значимых различий между группами ни в одной ез точек зарегистрировано не было, однако по ряду показателей отмечалось достоверное снижение по сравнению с исходным уровнем. Так, показатели «предрасположенность к агрессии» и «гнев-реакция» значимо уменьшились в 6-месячной точке в обеих группах (р<0,05), а показатель «гнев-темперамент» значимо снизился только в группе пациентов, принимавших налтрексон (р<0,05). Эти данные указывают на снижение уровня дисфорических расстройств у больных героиновой наркоманией при удержании в ремиссии в результате успешного терапевтического вмешательства.

Таблица 4. Динамика показателей краткой психиатрической шкалы (КШНО), шкалы оценки общего функционирования (ШООФ) и теста оценки риска

Шкалы оценки Группа лечении Месяцы лечения

0 3 б

КШПО Налтрексон 29,1±0,9 21,6±0,5* 19,7±0,2*

Плацебо 28,7±1,5 19,1±0,9* 20,0±0,4*

ШООФ Налтрексон 48,0±1,4 69,0±1,7* 82,4±2,0*#

Плацебо 48,3±2,5 76,0±3,2* 89,6±3,6*

ТОСР (употребление наркотиков) Налтрексон 7,б±0,9 0,9±0,4* 0,9±0,4*

Плацебо 7,0±1,7 0,5±0,07* 0,1±0,07*

ТОСР (половой путь передачи) Налтрексон 4,2±0,3 3,9i0,3 4,0±0,3

Плацебо 3,9±0,6 3,5*0,5 4Д±0,6

Примечание' * - Статистическая значимость различий внутри групп по отношению к исходному значению: р<0,0001; If - Статистическая значимость различий между группами' р=0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений).

Редукция психопатологической симптоматики, оцениваемой с помощью КШПО, была сходной и достоверной в обеих группах среди больных, продолжавших участие в исследовании через 3 и 6 месяцев от начала терапии (см. табл. 4). Значимое улучшение общего функционирования произошло также в обеих группах среди тех больных, которые оставались в ремиссии и продолжали участвовать в программе. При этом в 6-месячной точке пациенты, принимавшие плацебо, обнаруживали достоверно более высокий показатель общего функционирования по сравнению с больными, принимавшими налтрексон. (см. табл. 4). Можно предположить, что данный результат обусловлен более

выраженной исходной установкой на трезвость и хороший реабилитационный фон среди относительно небольшого количества больных, завершивших программу лечения в группе плацебо.

Риск инфицирования ВИЧ, связанный с употреблением наркотиков, в группе налтрексона существенно снизился (с 7,6±0,9 баллов при включении до 0,9±0,4 баллов через 6 месяцев (р<0.0001)) у тех пациентов, которые находились в ремиссии. Сходной была динамика этого показателя среди больных, находящихся в ремиссии, и в группе плацебо. Достоверных различий между группами не отмечалось. Однако, поскольку число больных, находящихся в ремиссии, было значимо больше в группе налтрексона, этот препарат может рассматриваться в качестве средства профилактики ВИЧ-инфицирования среди больных героиновой наркоманией. Риск инфицирования ВИЧ половым путем составлял в среднем 4.0 балла в обеих группах при включении в исследование и не претерпел значимых изменений ни в одной из групп (см. табл.4).

Таблица 5. Показатели индекса тяжести зависимости при включении в исследование и на завершающем визите (М±8ЕМ)._

Шкалы индекса тяжести зависимости Группа лечения Месяцы лечения Значимость различий (АКОУА для повторных измерений)

0 б

Соматический статус Налтрексон 0,14±0,04 0,06±0,02 р<0,01

Плацебо 0,30±0,07 0,14±0,03 р>0,05

Работа и средства к существованию Налтрексон 0,80±0,05 0,74±0,05 р>0,05

Плацебо 0,55±0,09 0,59±0,08 р>0,05

Проблемы с алкоголем Налтрексон 0,08±0,01 0,09±0,02 р>0,05

Плацебо 0,06±0,02 0,05±0,03 р>0,05

Проблемы с наркотиками Налтрексон 0,25±0,01 0,03±0,01 р <0,0001

Плацебо 0,28±0,02 0,05±0,02 р <0,0001

Проблемы с законом Налтрексон 0,16±0,04 0,05±0,02 р<0,05

Плацебо 0,21 ±0,04 0.01 ±0,01 р<0,05

Семья и социальные связи Налтрексон 0,35±0,04 0,06±0,02 р <0,0001

Плацебо 0,28±0,07 0,13±0,03 р <0,0001

Психиатрический статус Налтрексон 0,22±0,03 0,05±0,02 р <0,0001

Плацебо 0,16±0,05 0,09±0,03 р<0,05

Пациенты обеих групп имели сходный профиль ИТЗ при включении в исследование. Среди тех, кто завершил шестимесячную программу лечения в обеих группах, достоверное снижение комплексных показателей произошло по шкалам «проблемы с наркотиками», «проблемы с законом», «семья и социальные связи» и «психиатрический статус». Кроме того, в группе налтрексона произошло значимое снижение уровня соматических проблем (см. табл.5).

Однако в конце шестимесячной программы лечения были выявлены существенные различия по всем шкалам ИТЗ, кроме раздела «соматический статус» между теми пациентами, кто был исключен из исследования по причине рецидива, и теми пациентами, кто находился в ремиссии (независимо от группы лечения) (см. рис.6).

Рецидив

1. М еди ци н с к ий г-тэт/с

2. Работа/Средсгва существования

3. Алкоголь

4. Наркотики

5 Проблемы с законом

6, Семья н социальные ■отношения

7. Психиатрический статус

Рис. 6. Профиль ИТЗ в 6-месячиой точке у пациентов в ремиссии и в рецидиве.

Сравнительное изучение клинических характеристик при включении в исследование у пациентов, завершивших программу лечения в состоянии ремиссии и у тех больных, у которых имел место рецидив заболевания, выявило статистически значимые различия в большинстве социометрических показателей. Больные, завершившие прохрамму лечения в состоянии ремиссии, изначально имели более благоприятные социальные и клинические характеристики: меньше

проблем с занятостью и материальной обеспеченностью, меньше юридических и семейных проблем, у них отмечалась более низкая суточная доза опиатов и более высокий показатель общего функционирования (см. табл.6). При этом данные различия наблюдались независимо от группы лечения (налтрексон или плацебо). Значимых различий в исходной выраженности психопатологических расстройств между пациентами, успешно завершившими программу лечения, и сорвавшимися, выявлено не было.

Таблица 6. Сравнительная характеристика групп пациентов, завершивших лечение в состоянии ремиссии и больных, у которых произошел рецидив (по состоянию на момент включения в исследование)._

Переменные Ремиссия Рецидив Значимость различий (МаппЛУЫшеу II) Р=

Среднее ±ОС Среднее ±ОС

N=46 N=91

ИТЗ (работа и средства к существованию) 0,74±0,05 0,85±0,03 0,043

ИТЗ (употребление наркотиков) 0,26±0,01 0,28±0,01 0,050

ИТЗ (проблемы с законом) 0,16±0,02 0,22±0,03 0,045

ИТЗ (семья и социальные отношения) 0,33±0,04 0,44±0,03 0,019

Количество героина в мг. 288,6±43,0 579,3±69,7 0,014

ШООФ 48,6±1,2 45,6±0,6 0,044

Нами была построена прогностическая модель эффективности терапевтического вмешательства «дерево решений» (алгоритм СЬе1(1), позволяющая по состоянию пациентов на исходном уровне предположить исход лечения (см. рис.7). Согласно этой модели, из всех факторов, которые мы учитывали (помимо группы лечения - налтрексон или плацебо), наибольшее влияние на результат терапии оказывают суточная доза героина (индекс улучшения = 3,741) и фактор семейной и социальной поддержки (индекс улучшения = 3,272).

Большее количество больных, находящихся в ремиссии в конце исследования в группе налтрексона, несмотря на относительно более низкий показатель общего социального функционирования в этой группе, вероятно, свидетельствует о том, что пациенты, получавшие налтрексон, в меньшей степени зависят от благоприятного реабилитационного фона, чем больные в группе плацебо, для которых социальная поддержка, по-видимому, является одним из ключевых факторов стабилизации ремиссии. Эти данные, а также обнаруженная

нами тесная взаимосвязь выраженности патологического влечения к опиатам с низким уровнем социального функционирования позволяют сделать вывод о том, что социальные факторы оказывают существенное влияние на прогноз лечения и, таким образом, коррекция социального статуса важна в комплексной схеме любого терапевтического вмешательства.

% п

ремиссия 34 3 47

рецидов 65 7 90

всего 1000 137

Количество I героина в мг

Улучшение = 3 741

£381.500 >381500

Индекс тяжести зависимости — семья и соц отношения Улучшение = 3 272

5 0.036 > 0.036

Рис. 7. Прогностическая модель эффективности терапевтического вмешательства.

К сожалению, размер выборки не позволил нам выполнить анализ выживаемости для каждой группы пациентов с учетом тендерной принадлежности. Тем не менее, нам представлялось важным оценить влияние пола в целом на результат участия в программе лечения. Анализ выживаемости Каплана-Мейера для временного интервала до рецидива наркомании показал различия, близкие к статистически значимым, между группами мужчин и женщин (рис. 8). Средняя длительность пребывания в исследовании была выше в группе мужчин 16,9 (1(,)11

15,1-18,7) по сравнению с женщинами 14,1 (IQR 11,2-17,1) (критерий Log Rank (Mantel-Cox) х2=3,413;р=0.065).

-П мужской -Ti Женский I МУЖСКОЙ-

' ибнэурирозанный ._ женский-

цензурированный

О, 2"

0, 0'

Неделя окончания

Рис. 8. Кривые выживаемости Каплаиа-Мейера для временного интервала до рецидива наркомании.

Примечание: статистическая значимость различий между группами р=0.065

Выявленная тенденция к большей эффективности терапии в группе мужчин по сравнению с женщинами согласуется с меньшей выраженностью клинико-психопатологических расстройств у мужчин при включении в исследование (меньшей тяжестью депрессии, тревоги, агрессивности, других постабстинентных расстройств). Большая тяжесть клинических проявлений наркомании и худшие показатели терапии у женщин позволяют сделать вывод о необходимости дифференцированного подхода к построению схемы терапевтического вмешательства у этой категории больных.

Побочные эффекты были отмечены у 11,3 % пациентов в группе налтрексона и у 8.4 % пациентов в группе плацебо. Большинство побочных эффектов было зарегистрировано в течение первых трех месяцев после включения в исследование, при этом статистически значимых различий между группами не было. Наиболее частыми побочными эффектами были дискомфорт в эпигастральной области,

тошнота и головокружение. Назначения специального лечения в связи с побочными эффектами не требовалось.

ВЫВОДЫ

1. Налтрексон более эффективен, чем плацебо для профилактики рецидивов и стабилизации ремиссии у больных героиновой наркоманией.

2. Налтрексон не оказывает влияния на выраженность патологического влечения к опиатам, депрессии, тревоги, агрессивности, и других постабепгаентных расстройств у больных героиновой наркоманией.

3. Успешное участие в программе лечения уменьшает тяжесть депрессии, тревоги, постабстинентных расстройств, снижает агрессивность и интенсивность патологического влечения к опиатам, а также улучшает общее функционирование у тех больных, которые находятся в ремиссии (независимо от вида фармакотерапии -налтрексон или плацебо).

4. Успешное участие в программе лечения зависимости от опиатов уменьшает риск ВИЧ-инфицирования у больных, находящихся в ремиссии, независимо от вида фармакотерапии (налтрексон или плацебо). Налтрексон опосредованно снижает представленность паттернов поведения, связанного с высоким риском ВИЧ-инфицирования инъекционным путем, благодаря эффективной стабилизации ремиссии.

5. Более благоприятный реабилитационный фон и социальная поддержка больных обусловливают лучшие результаты лечения героиновой наркомании.

6. Женщины с опиатной зависимостью имеют более тяжелые клинические проявления постабстинентных расстройств и худшие результаты лечения, по сравнению с мужчинами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В лечении больных героиновой наркоманией целесообразно применять антагонисты опиоидных рецепторов (налтрексон), позволяющие эффективно стабилизировать ремиссию после детоксицикации.

2. В комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий важно включать элементы, направленные на улучшение реабилитационного фона и социальной поддержки больных.

3. Зависимые от опиатов женщины нуждаются в дифференцированном подходе к терапии ввиду более выраженных психопатологических расстройств, социальных проблем и худшего прогноза лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Егорова (Вальгрен) В.Ю. Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией / Е.М.Крупицкий, Э.Э.Звартау, М.В.Цой, Д.В.Масалов, А.М.Бураков, В.Ю.Егорова, Т.Ю.Диденко, Т.Н.Романова, Е.Б.Иванова, А.Ю.Беспалов, Е.В.Вербицкая, Н.Г.Незнанов, А.Я.Грнненко, Ч.О'Брайен, Д.Вуди // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 2003. - Т. 10, № 2, - С.23-30.*

2. Егорова (Вальгрен) В.Ю. Применение налтрексона в терапии героиновой наркомании: влияние на стабилизацию ремиссий и качество жизни. / Е.М.Крупицкий, Э.Э.Звартау, Д.В. Масалов, М.В.Цой, А.М.Бураков, В.Ю.Егорова, Т.Ю.Диденко, Т.Н.Романова, Е.Б.Иванова, А.Ю.Беспалов, Е.В.Вербицкая, Н.Г.Незнанов, А.Я.Гриненко, Ч.О'Брайн, Д. Вуди // Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе: Сб. тезисов научной конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 9-10 декабря 2003 г - СПб.: НИПНИ им. В.М.Бехтерева, 2003. - С.119-120.

3. Егорова (Вальгрен) В.Ю. Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией / Е.М.Крупицкий, Э.Э.Звартау, М.В.Цой, Д.В. Масалов, А.М.Бураков, В.Ю.Егорова, Т.Ю.Диденко, Т.Н.Романова, Е.Б.Иванова, А.Ю.Беспалов, Е.В.Вербицкая, Н.Г.Незнанов, А.Я.Гриненко, Ч.О'Брайн, Д. Вуди // Вопросы наркологии. -2005.-№3, - С. 24-35. *

4. Егорова (Вальгрен) В.Ю. Исследование патологического влечения к героину у больных героиновой наркоманией в процессе лечения налтрексоном / В.Ю.Егорова, Е.М.Крупицкий, Э.Э.Звартау, Д.В.Масалов, М.В.Цой-Подосенин, А.М.Бураков, Т.Ю.Диденко, Т.Н.Романова, Е.Б.Иванова, А.Ю. Беспалов, Е.В.Вербицкая, Н.Г.Незнанов, Д.Вуди // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова. - 2006. - Т. 13. № 1, - С. 54-55. *

5. Егорова (Вальгрен) В.Ю. Взаимосвязь между поведением, связанным с высоким риском ВИЧ-инфицирования, и выраженностью психопатологических расстройств у больных героиновой наркоманией в Санкт-Петербурге / Е.М.Крупицкий, Э.Э.Звартау, В.Ю.Егорова, М.В.Цой, А.М.Бураков, Д.В. Масалов, Е.В.Вербицкая, Т.Ю.Диденко, Т.Н.Романова, Н.Г.Незнанов, А.Я.Гриненко, Ч.О'Брайн, Д. Вуди // Русский журнал «СПИД, рак и общественное здоровье». - 2006. -Т. 10, № 1, - С. 60-68.

6. Egorova (Wahlgren) V.Y. A double-blind, placebo-controlled clinical trial of naltrexone for heroin addiction and HIV risk reduction in Russia / E.M.Krupitsky, E.E.Zvartau, D.V. Masalov, M.V.Tsoi,' A.M.Burakov, V.Y.Egorova, T.Y.Didenko, T.N.Romanova, E.B.Ivanova, A.Y.Bespalov, E.V.Verbitskaya, A.V.Martynikhin, N.G.Neznanov, A.Y.Grinenko, G.Woody // NIDA Satellite Sessions with the XIV International AIDS Conference, July 7-11, 2002. -Barcelona, Spain, 2002. - P. 86-89.

7. Egorova (Wahlgren) V.Y. Naltrexone for heroin dependence treatment in St. Petersburg, Russia / E.M.Krupitsky, E.E.Zvartau, D.V. Masalov, M.V.Tsoi, A.M.Burakov, V.Y.Egorova, T.Y.Didenko, T.N.Romanova, E.B.Ivanova, A.Y.Bespalov, E.V.Verbitskaya, N.G.Neznanov, A.Y.Grinenko, G.Woody // Journal of substance abuse treatment. - 2004. - V. 26. - P. 285-294.

8. Egorova (Wahlgren) V.Y. Naltrexone for treatment of heroin dependence in Russia / V.Y. Egorova, E.M.Krupitsky, E.E.Zvartau, D.V.Masalov, M.V.Tsoi, A.M.Burakov, T.Y.Didenko, T.N.Romanova, E.B.Ivanova, A.Y.Bespalov, E.Verbitskaya, N.G.Neznanov, A.Y.Grinenko, G.Woody .// ECNP Workshop on Neurophychopharmacology for Young Scientists in Europe: Book of abstr., March 3-6 2005. - Nice, 2005. - P. S 69.

9. Egorova (Wahlgren) V.Y. Craving in heroin addicts maintained on naltrexone / V.Y. Egorova, E.M.Krupitsky, E.E.Zvartau, D.V.Masalov, M.V.Tsoi, A.M.Burakov, T.Y.Didenko, T.N.Romanova, A.Y.Bespalov, E.Verbitskaya, E.B.Ivanova, N.G.Neznanov, A.Y.Grinenko, G.Woody // European Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 15, Suppl. 2. - P. S 285.

10. Egorova (Wahlgren) V.Y. Naltrexone with or without fluoxetine for preventing relapse to heroin addiction in St. Petersburg, Russia / E.M.Krupitsky, E.E.Zvartau, D.V. Masalov, M.V.Tsoi, A.M.Burakov, V.Y.Egorova, T.Y.Didenko, T.N.Romanova, E.B.Ivanova, A.Y.Bespalov, E.V.Verbitskaya, N.G.Neznanov, A.Y.Grinenko, C.P. O'Brien, G.Woody // Journal of Substance Abuse Treatment. - 2006. - V. 31. - P. 319-328.

* Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Подписано в печать 8.10.2008. Формат 60x84/16 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ЗАО «КопиСерпис». Печать ризографическая. Заказ № 2/1008. П. л. 1.0. Уч.-изд. л. 1.0. Тираж 100 экз.

ЗАО «КопиСервис» Адрес: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 3. тел.: (812) 327 5098

Оглавление диссертации Вальгрен, Валентина Юрьевна :: 2008 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИИ (обзор литературных источников).

1.1 Клиническая характерис тика постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией.

1.1.1 Эпидемиология распространенности опийной наркомании в России.

1.1.2 Общая характеристика постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией.

1.1.3 Тендерные различия в клинико-психопатологических характеристиках больных героиновой наркоманией.

1.2 Фармакологические методы стабилизации ремиссий при опийной наркомании.

1.2.1 Использование лигандов опиоидных рецепторов в стабилизации ремиссий и профилактике рецидивов героиновой наркомании.

1.2.2 Методы фармакологической стабилизации ремиссий при опийной наркомании, не связанные с воздействием на опиоидные рецепторы.

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика исследования.

2.1.1. Характеристика групп больных.

2.2 Методы клинико-психопатологического обследования больных героиновой наркоманией.

2.2.1 Квалифицированные шкалы и методы оценки употребления наркотиков и алкоголя.

2.2.2 Клинико-психопатологические методы исследования.

2.2.3 Тест оценки степени риска инфицирования ВИЧ (ТОСР).

2.2.4 Биологические методы исследования.

2.3 Методы статистической обработки материала.

ГЛАВА 3.ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК И ТЕНДЕРНЫХ РАЗЛИЧИЙ У БОЛЬНЫХ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ В РАННЕМ ПОСТАБСТИНЕНТНОМ ПЕРИОДЕ.

3.1 Демографические характеристики.

3.2 Результаты исследования тендерных различий в клинико-психопатологических характеристиках больных опийной наркоманией.

3.3 Результаты исследования взаимосвязей между клиническими характеристиками опийной наркомании и выраженностью психиатрических симптомов.

3.3.1 Корреляционный анализ.

3.3.2 Регрессионный анализ.

3.4 Результаты исследования взаимосвязей между риском ВИЧинфицирования и тяжестью клинико-психопатологических симптомов.

3.4.1 Корреляции.

3.4.2 Регрессия.

3.5 Обсуждение результатов.

ГЛАВА 4.РЕЗУЛБТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НАЛТРЕКСОНА ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ РЕМИССИИ У БОЛЬНЫХ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ.

4.1 Результаты исследования комплайенса.

4.2 Результаты клинико-психопатологического обследования больных.

4.2.1 Результаты исследования влияния применения налтрексона на длительность ремиссии при опийной наркомании.

4.2.2 Результаты исследования мочи на опиаты иммуннохроматографическими экспресс-тестами.

4.2.3 Результаты исследования влияния налтрексона на употребление алкоголя и других наркотических веществ.

4.3 Результаты исследования влияния применения налтрексона на динамику психометрических показателей.

4.3.1 Результаты исследования влияния применения налтрексона на динамику влечения к героину.

4.3.2 Результаты исследования влияния применения налтрексона на динамику депрессии.

4.3.3 Результаты исследования влияния применения налтрексона на динамику тревоги.

4.3.4 Результаты исследования влияния применения налтрексона на динамику синдрома ангедонии.

4.3.5 Результаты исследования влияния применения налтрексона на динамику агрессии.

4.3.6 Результаты исследования влияния применения налтрексона на показатели индекса тяжести зависимости.

4.3.7 Результаты исследования влияния применения налтрексона на показатели краткой шкалы психиатрической оценки.

4.3.8 Результаты исследования влияния применения налтрексона на показатели шкалы оценки общего функционирования.

4.3.9 Результаты исследования влияния применения налтрексона на показатели теста оценки степени риска ВИЧ - инфицирования.

4.4 Результаты исследования влияния клинико-психопатологических факторов на эффективность лечения.

4.5 Результаты исследования влияния тендерного фактора на эффективность терапии.

4.6 Побочные эффекты.

4.7 Обсуждение результатов.

Введение диссертации по теме "Наркология", Вальгрен, Валентина Юрьевна, автореферат

Актуальность темы.

Распространенность злоупотребления наркотическими веществами и заболеваний, обусловленных зависимостью от них, является одной из важных и актуальных проблем современного общества. Эпидемический рост числа больных опийной наркоманией в нашей стране отмечался, по меньшей мере, до 2000г. (Кошкина Е.А., 2001). Несмотря на наметившуюся в последние несколько лет тенденцию к стабилизации показателя распространенности героиновой наркомании, эта проблема остается актуальной, т.к. продолжает расти показатель первичной заболеваемости наркоманий (в 2005г. он увеличился на 16,3% по сравнению с предыдущим годом), в структуре которой по-прежнему доминирует зависимость от опиатов - 86,2% (Кошкина Е.А., 2006).

Детальное изучение клинико-исихопатологических характеристик больных необходимо для индивидуализации проводимой терапии и повышения ее эффективности. Выбор конкретных групп лекарств и индивидуальный подбор препаратов с целью достижения максимальной эффективности и безопасности лечения определяются фазой заболевания (интоксикация, абстиненция, постабстинентный период) и индивидуальными особенностями больного.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности полного антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов героиновой наркомании с учетом клинико-психопатологических характеристик больных. Задачи исследования.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Научная новизна.

Впервые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании была продемонстрирована эффективность применения налтрексона в отношении стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов героиновой наркомании. Показано, что налтрексон не влияет на выраженность постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Впервые описано влияние клинико-психопатологических характеристик больных и тендерного фактора на эффективность лечения героиновой наркомании налтрексоном. Доказана важность таких факторов, как благоприятный реабилитационный фон и социальная поддержка для повышения эффективности терапии больных героиновой наркоманией налтрексоном.

Практическая значимость.

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании проблемной комиссии кафедры фармакологии и кафедры психиатрии и наркологии СПбГМУ им.И.П.Павлова и на заседании проблемной комиссии НИПНИ им.В.М.Бехтерева. Материалы работы доложены на 2-й научно-практической конференции «Медицинская профилактика наркологических заболеваний» (СПб., 2002), международной коллегии врачей по лекарственной зависимости (Квебек, 2002), международном рабочем совещании «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования» (СПб., 2003), научной конференции с международным участием «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе» (СПб., 2003), на 15-й международной конференции «СПИД, рак и общественное здоровье» (СПб., 2006), на Европейском конгрессе по нейропсихофармакологии (Москва, 2005), на семинаре для молодых ученых Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Ницца, Франция, 2005). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Внедрение результатов в практику.

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией"

ВЫВОДЫ.

2. Налтрексон не оказывает влияния на выраженность патологического влечения к опиатам, депрессии, тревоги, агрессивности, и других постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией.

3. Успешное участие в программе лечения уменьшает тяжесть депрессии, тревоги, постабстинентных расстройств, снижает агрессивность и интенсивность патологического влечения к опиатам, а также улучшает социальное функционирование у тех больных, которые находятся в ремиссии (независимо от вида фармакотерапии - налтрексон или плацебо).

4. Успешное участие в программе лечения уменьшает риск ВИЧ-инфицирования у больных, находящихся в ремиссии, независимо от вида фармакотерапии (налтрексон или плацебо). Налтрексон опосредованно снижает представленность паттернов поведения, связанного с высоким риском ВИЧ-инфицирования инъекционным путем, благодаря эффективной стабилизации ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

2. В комплекс лечебно-реабилигационных мероприятий важно включать элементы, направленные на улучшение реабилитационного фона и социальной поддержки больных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Вальгрен, Валентина Юрьевна

1. Альтшулер В.Б., Пузиенко В. А., Соколова Е.П. Психопатологические расстройства у больных наркоманиями и токсикоманиями в период становления ремиссии и их лечение в стационаре: Методические рекомендации. М., 1989. — С. 1-15.

2. Беляева Т.В., Антонова Т.В., Лиознов Д.А. Героиновая наркомания и инфекции // Героиновая наркомания: Актуальные проблемы. — СПб., 2002. С.111 - 125.

3. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихология антагонистов КМОА- рецепторов. СПб.: Невский Диалект, 2000. -297с.

4. Благов Л.Н. Эмоциональные расстройства в клинике опийной наркомании//Материалы межд. научн. конф. Гродно, 1993 -С.301-302.

5. Благов Л.Н., Найденова Н.Г., Власова И.Б., Найденова И.Н., Клинические аспекты и фармакотерапия опиоидной зависимости // Наркология. — 2002. №5. - С.41-43

6. Винникова М.А. Клиническая характеристика постабстинентного состояния при героиновой наркомании и его лечение // Вопросы наркологии. 1999. —№3. — С.27-34.

7. Винникова М.А., Небаракова М.А., Небаракова Т.П., Агибалова Т.В. и др. Применение коаксила при лечении больных героиновой наркоманией // Вопросы наркологии. 2000. - № 2. - С. 22-26.

8. Врублевский А.Г., Рохлина M.JL, Воронин К.Э. Современные подходы к фармакотерапии наркоманий //Вопросы наркологии.-1995.-№ 2.С.8-15.

9. Генайло С.П. Особенности преморбида больных наркоманиями // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1990. № 2. -С. 42-47.

10. Драволина O.A., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Подкрепляющие свойства опиатов: нейробиология и нейрофармакология // Героиновая наркомания: Актуальные проблемы. СПб., 2002. - С. 5-34.

11. Иванец H.H. и др. Сравнительное изучение эффективности леривона и амитриптилина в терапии патологического влечения к алкоголю // Вопросы наркологии. -1996. № 1. - С. 42-48.

12. Иванец H.H., Анохина И.П., Стрелец Н.В. Современное состояние проблемы наркоманий в России // Вопросы наркологии. 1997. - №3. - С. 3-12.

13. Иванец H.H. Современная концепция лечения наркоманий // Психиатрия и психофармакотерапия. — 1999. № 3. - С. 19-24.

14. Иванец H.H., Винникова М.А Клинические особенности постабстинетных нарушений при героиновой наркомании и некоторые подходы к их лечению // Ж. неврол. и психиатрии. — 1999. № 9. - С. 28-33.

15. Иванец H.H., Винникова М.А. Героиновая наркомания. М.: Медпрактика, 2000. - 122с.

16. Иванец H.H., Винникова М.А. Применение препарата рисполепт (рисперидон) при лечении больных героиновой наркоманией // Вопросы наркологии-2001. № 6.-С. 11.

17. Иванец H.H., Винникова М.А. Фармакотерапия зависимостей в России // Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования. Международное рабочее совещание NTDA-СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. — СПб., 2003.-С. 11.

18. Киржанова В.В. Распространенность наркомании среди подростков в Российской Федерации // Современные проблемы наркологии. Тез. докл. международной научно-практической конф. М., 2002. - С. 58.

19. Кириллова JI.A. Психопатологические особенности синдрома патологического влечения у больных героиновой наркоманией // Тез. докл. междунар. конф. психиатров. М., 1998. - С. 317-318.

20. Клименко Т.В., Субханбердина A.C. Психопатологичские особенности синдрома патологического влечения к наркотикам в структуре сочетанной психической патологии // Наркология. 2002. — №12. - С.21 -23.

21. Кошкина Е.А. Особенности распространенности патологии, связанной с потреблением психоактивных веществ в России// Современные проблемы наркологии. Тез. докл. международной научно-практической конф. — М., 2001. — С. 59.

22. Кошкина Е.А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения России //Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. - №3. - С.87.

23. Кошкина Е.А. Распространенность наркоманий в России // Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования. Международное рабочее совещание NIDA-СПбГМУ им. Акад. И.П. Павлова. СПб., 2003. - С. 12.

24. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Особенности распространенности наркологических расстройств в Российской Федерации в 2005г. // Вопросы наркологии. 2006. - № 2. - С.50-59.

25. Крупицкий Е.М., Гриненко А .Я. Синдром ангедонии у детоксицированных больных опийной наркоманией: оценка и лечение // Реабилитация наркозависимых: новые реабилитационные технологии и медицинские аспекты. — СПб., 1999.-С. 18.

26. Крупиницкий Е.М., Бураков A.M., Романова Т.Н., Востриков В.В., Диденко Т.Ю., Гриненко Н.И., Славина Т.Ю., Гриненко А.Я. Анкета для оценки синдрома ангедонии у детоксицированных больных опийной наркоманией // Вопросы наркологии. 2000. - № 4. -С.43-47.

27. Майкова Т.Н. Состояние вегетативной нервной системы у больных опийной наркоманией в фазе формирования ремиссии: Дисс. канд. мед.наук: 14.00.45 / Днепропетровск. Мед. ин-т. Днепропетровск, 1992. - 228с.

28. Мерсер Д.Е., Вуди Д. Индивидуальное консультирование наркозависимых. -Варшава: Stefan Batoiy Foundation, 2001. -232с.

29. Надеждин A.B. О применении «заместительной терапии» у больных опийной наркоманией // Вопросы наркологии. 2001. - №5. - С.66-71.

30. Надеждин A.B. Безнадзорность и правонарушения у несовершеннолетних наркологических больных // Современные проблемы наркологии. Тез. докл. междунар. конф. -М., 2002. С. 42.

31. Надеждин A.B. и соавт. Антидепрессант феварин в комплексной терапии героиновой наркомании //Вопросы Наркологии. 2002. -№3- С.26.

32. Рохлина M.JI. Аффективные расстройства у больных героиновой наркоманией // Международная конференция психиатров. Тез. докл. научн. конф. — 1998. — С.341-342.

33. Рохлина М.Л., Иванец H.H. К вопросу о лечении больных наркоманиями, зараженных ВИЧ //Вопросы наркологии. 1999. - № 1. - С. 40-46.

34. Рохлина M.JL, Мохначев С.О. Особенности формирования и течения героиновой наркомании у женщин // Вопросы наркологии. 2001. —№3. - С.16-26.

35. Рохлина М.Л. Аффективные расстройства при героиновой наркомании на разных этапах заболевания // Наркология. — 2005 № 12. - С. 36-39.

36. Пятницкая И.Н. Наркомании. М., Медицина, 1994. - 544с.

37. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Злоупотребление опиоидами и опиоидная зависимость. М., Медицина, 2005. - 304 с.

38. Тиханов Р.А., Шайдукова JI.K. Поведенческие расстройства у женщин, злоупотребляющих опиоидами: промискуитетный тип // Вопр. наркол. 2005. —№ 2.-С. 36-42.

39. Трайнина Е.Г., Куликов С.А., Мельников А.А. Суицидоопасные состояния в структуре наркологических заболеваний // Тез. Докл 8-го Всесоюзн. съезда невропатологов, психиатров, наркологов. М., 1988. - т.1. — С. 442-444.

40. Целинский Б.П. Криминологическая характеристика незаконного оборота наркотиков в Российской Федерации // Вопросы наркологии. — 2001. № 6. - С. 3.

41. Юлдашев B.JI. Формирование наркомании и токсикоманий у девочек-подростков: Автореф. Дис. . канд. мед наук: 14.00.45. -М., 1990. -23с.

42. Akil Н., Owens С., Gutstein Н., Taylor L., Curran Е., Watson S. Endogenous opioids: overview and current issues // Drug Alcohol Depend. 1998. - V. 51. - P. 127-140.

43. Alvanzo,AA, E F McCance-Katz. Conflict tactics of opiate-dependent men and women. //College on Problems of Drug Dependence. Conference Proceeding. — Quebec City, Canada, 2007. P.35.

44. Anglin M.D., Hser Y. I., Booth M. W. Sex differences in addict careers. 4. Treatment // Am.J.Drug Alcohol Abuse. 1987. - V. 13. - P. 253-280.

45. Anglin M.D., Hser Y. Т., McGlothlin W. H. Sex differences in addict careers. 2. Becoming addicted // Am.J.Drug Alcohol Abuse. 1987. - V. 13. - P. 59-71.

46. Anker J.L., Milman D. H., Kahan S. A., Valenti C. Drug usage and related patterns of behavior in university students. I. General survey and marihuana use // J.Am.Coll.Health Assoc.-1971.-V. 19.-P. 178-186.

47. Avants S.K., Warburton L. A., Margolin A. The influence of coping and depression on abstinence from illicit drug use in methadone-maintained patients // Am.J.Drug Alcohol Abuse. -2000. -V. 26. P. 399-416.

48. Ball J.C., Corty E. Basic issues pertaining to the effectiveness of methadone maintenance treatment // NIDA Res.Monogr. 1988. - V. 86. - P. 178-191.

49. Ball J.C., Ross A., Jaffe J. H. Cocaine and heroin use by methadone maintenance patients // NIDA Res.Monogr. 1989. - V. 95. - P. 328.

50. Beck A.T., Ward C. FI., Mendelson M., Mock J., Erbaugh J. An inventory for measuring depression // Arch.Gen.Psychiatry. 1961. —V. 4. — P. 561-571.

51. Beckett A.H., Casy A. F. Synthetic analgesics: stereochemical considerations // J.Pharm.Pharmacol. 1954.- V. 6.-P. 986-1001.

52. Bickel W.K., Stitzer M. L., Bigelow G. E., Liebson I. A., Jasinski D. R., Johnson R. E. Buprenorphine: dose-related blockade of opioid challenge effects in opioid dependent humans // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1988. - V. 247. - P. 47-53.

53. Bickel W.K., DeGrandpre R. J., Higgins S. T. Behavioral economics: a novel experimental approach to the study of drug dependence // Drug Alcohol Depend. — 1993.-V. 33.-P. 173-192.

54. Blume S.B. Addiction in women // Textbook of Substance Abuse Treatment. — Washington: Am.Psych. Assoc. Press, 1999. P. 485-494.

55. Booth R.E., Lehman W. E., Brewster .1. T., Sinitsyna L., Dvoryak S. Gender differences in sex risk behaviors among Ukraine injection drug users // J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 2007. - V. 46. - P. 112-117.

56. Byqvist S., Olsson B. Male drug abuse, criminality and subcultural affiliation in a career perspective // J.Psychoactive Drugs. — 1998. — V. 30. — P. 53-68.

57. Byqvist S. Criminality among female drug abusers // J.Psychoactive Drugs. 1999. — V.31.-P. 353-362.

58. Byqvist S. Polydrug misuse patterns in Sweden. Gender differences // Subst.Use.Misuse. 1999. -V. 34. - P. 195-216.

59. Byqvist S. Drug-abusing women in Sweden: marginalization, social exclusion and gender differences // J.Psychoactive Drugs. 2006. - V. 38. - P. 427-440.

60. Byqvist S. Patterns of drug use among drug misusers in Sweden. Gender differences // Subst.Use.Misuse. -2006. V. 41. - P. 1817-1835.

61. Callahan E.J., Rawson R. A., McCleave B., Arias R., Glazer M., Liberman R. P. The treatment of heroin addiction: naltrexone alone and with behavior therapy // Int.J.Addict. 1980.-V. 15. - P. 795-807.

62. Chambers C.D., Hinesley R. K., Moldestad M. Narcotic addiction in females: a race comparison // Int.J.Addict. 1970. - V. 5. - P. 257-278.

63. Chang G., Carroll K. M., Behr H. M., Kosten T. R. Improving treatment outcome in pregnant opiate-dependent women // J.Subst.Abuse Treat. 1992. - V. 9. - P. 327-330.

64. Charney D.A., Paraherakis A. M., Negrete J. C., Gill K. J. The impact of depression on the outcome of addictions treatment // J.Subst.Abuse Treat. 1998. - V. 15. - P. 123130.

65. Chatham L.R., Hiller M. L., Rowan-Szal G. A., Joe G. W., Simpson D. D. Gender differences at admission and follow-up in a sample of methadone maintenance clients // Subst.Use.Misuse. 1999. - V. 34. - P. 1137-1165.

66. Cleland C.M., Des J., Perlis T. E., Stimson G., Poznyak V. HIV risk behaviors among female IDUs in developing and transitional countries // BMC.Public Health. 2007. -V. 7.-P. 271.

67. Cornish J.W., Metzger D., Woody G. E., Wilson D., McLellan A. T., Vandergrift B., O'Brien C. P. Naltrexone pharmacotherapy for opioid dependent federal probationers //J.Subst.Abuse Treat. 1997. -V.14. - P. 529 - 534.

68. Dawe S., Gerada C., Strang J. Establishment of a liaison service for pregnant opiate-dependent women // Br.J.Addict. 1992. - V. 87. - P. 867-871.

69. Densen-Gerber J., Wathey R., Speller M. L. Women and addiction: the sociologie autopsy//Leg.Med.Annu. 1977. - V. 1976. - P. 261-269.

70. Densen-Gerber J. Sexuality of chemically dependent women // J.Am.Med.Womens Assoc. 1982. - V. 37. - P. 207-210.

71. Dobkin P.L., De C. M., Paraherakis A., Gill K. The role of functional social support in treatment retention and outcomes among outpatient adult substance abusers // Addiction . 2002. - V. 97. - P. 347-356.

72. Dole V.P., Nyswander M. A medical treatment for diacetylmorphine (heroin) addiction. A clinical trial with methadone hydrochloride // JAMA. 1965. - V. 193. - P. 646-650.

73. Dole V.P., Nyswander M. E. Methadone maintenance treatment. A ten-year perspective //JAMA. 1976.-V. 235.-P. 2117-2119.

74. Fals-Stewart W., O'Farrell T. J. Behavioral family counseling and naltrexone for male opioid-dependent patients // J.Consult Clin.Psychol. 2003. - V. 71. - P. 432-442.

75. Festinger D.S., Lamb R. J., Kountz M. R., Kirby K. C., Marlowe D. Pretreatment dropout as a function of treatment delay and client variables // Addict.Behav. 1995. -V. 20.-P. 111-115.

76. Freedman R.R., Czertko G. A comparison of thrice weekly LAAM and daily methadone in employed heroin addicts // Drug Alcohol Depend. 1981. - V. 8. - P. 215-222.

77. Freye E. Opioid agonists, antagonists and mixed narcotic analgesics. -Berlin, Springerverlag, 1987.-433p.

78. Friedman S.R., Furst R. T., Jose B., Curtis R., Neaigus A., Des J., Goldstein M. F., Ildefonso G. Drug scenc roles and HIV risk // Addiction. 1998. - V. 93. - P. 14031416.

79. Frosch D., Shoptaw S., Huber A., Rawson R. A., Ling W. Sexual HIV risk among gay and bisexual male methamphetamine abusers // J.Subst.Abuse Treat. 1996. - V. 13. — P. 483-486.

80. Gilbert P., Allan S., Brough S., Melley S., Miles J. N. Relationship of anhedonia and anxiety to social rank, defeat and entrapment // J.Affect.Disord. — 2002. V. 71. - P. 141-151.

81. Goldstein A., Aaronov L., Kalman S.M. Principles of drag action: the basis of pharmacology. New York, Harper and Row, 1968. - 428p.

82. Grabowski J. Effects of contingent payment on compliance with a naltrexone regimen. // Am.J.Drug Alcohol Abuse. 1979. - P. 355-365.

83. Grella C.E., Joshi V. Gender differences in drug treatment careers among clients in the national Drug Abuse Treatment Outcome Study // Am.J.Drug Alcohol Abuse. 1999. -V. 25.-P. 385-406.

84. Guthrie S.K. Pharmacologic interventions for the treatment of opioid dependence and withdrawal // DICP. 1990. - V. 24. - P. 721-734.

85. Hansen S.S. Drug abusers in Danish mental hospitals // Addiction. 1997. - V., 92. - P. 429-435.

86. Hartz D.T., Banys P., Hall S. M. Repeat users of substance abuse services at a VA Medical Center // Psychiatr.Serv. 1995. - V. 46. - P. 285-287.

87. Hoffman J.A., Moolchan E. T. The phases-of-treatment model for methadone maintenance: implementation and evaluation // J.Psychoactive Drugs. 1994. - V. 26. -P. 181-197.

88. Howard J., Borges P. Needle sharing in the Haight: some social and psychological functions // J.Health Soc.Behav. 1970. - V. 11. - P. 220 - 230.

89. Hser Y.I., Anglin M. D., Booth M. W. Sex differences in addict careers. 3. Addiction // Am.J.Drug Alcohol Abuse. 1987,-V. 13.-P. 231-251.

90. Hser Y.I., Anglin M. D., McGlothlin W. Sex differences in addict careers. 1. Initiation of use // Am.J.Drug Alcohol Abuse. 1987. - V. 13. - P. 33 -57.

91. Jarvis M.A., Schnoll S. I-L Methadone treatment during pregnancy // J.Psychoactive Drugs.-1994.-V. 26.-P. 155-161.

92. Johnson R.E., Eissenberg T., Stitzer M. L., Strain E. C., Liebson I. A., Bigelow G. E. A placebo controlled clinical trial of buprenorphine as a treatment for opioid dependence // Drug Alcohol Depend. 1995. - V. 40. - P. 17-25.

93. Jones H.E., Johnson R. E., Fudala P. J., Henningfield J. E., Heishman S. J. Nalmefene: blockade of intravenous morphine challenge effects in opioid abusing humans // Drug Alcohol Depend. 2000. - V. 60. - P. 29-37.

94. Judson B.A., Carney T. M., Goldstein A. Naltrexone treatment of heroin addiction: efficacy and safety in a double-blind dosage comparison // Drug Alcohol Depend. -1981.-V. 7.-P. 325-346.

95. Kassinove H., Sukhodolsky D. G., Eckhardt C. I., Tsytsarev S. V. Development of a Russian State-Trait Anger Expression Inventory // J.Clin.Psychol. 1997. - V. 53. — P. 543-557.

96. Kleber H.D., Kosten T. R. Naltrexone induction: psychologic and pharmacologic strategies // J.Clin.Psychiatry. 1984. - V. 45. - P. 29-38.

97. Kreek M.J. Methadone-related opioid agonist pharmacotherapy for heroin addiction. History, recent molecular and neurochemical research and future in mainstream medicine // Ann.N.Y.Acad.Sci. 2000. - V . 909. - P. 186-216.

98. Kreek M.J., Laforge K. S., Butelman E. Pharmacotherapy of addictions // Nat.Rev.Drug Discov. 2002. - V. 1. - P. 710-726.

99. Marsch L.A. The efficacy of methadone maintenance interventions in reducing illicit opiate use, HIV risk behavior and criminality: a meta-analysis // Addiction. 1998. — V. 93.-P. 515-532.

100. Martin W.R., Eades C. G., Thompson J. A., Huppler R. E., Gilbert P. E. The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1976. - V. 197. - P. 517—532.

101. McLellan A.T., Luborsky L., Cacciola J., Griffith J., Evans F., Barr H. L., O'Brien C. P. New data from the Addiction Severity Index. Reliability and validity in three centers // J.Nerv.Ment.Dis. 1985. - V. 173. -P. 412 - 423.

102. Metzger D., Woody G., De Philippis D., McLellan A. T., O'Brien C. P., Piatt J. J. Risk factors for needle sharing among methadone-treated patients // Am.J.Psychiatry. 1991. -V. 148.-P. 636-640.

103. Milman D.H., Anker J. L. Patterns of drug usage among university students. IV. Use of marihuana, amphetamines, opium, and LSD by undergraduates // J.Am.Coll.Health Assoc.-1971,-V. 20.-P. 96-105.

104. Moise R., Reed B. G., Conell C. Women in drug abuse treatment programs: factors that influence retention at very early and later stages in two treatment modalities. A summary //Int.J.Addict-1981. -V.16. -P. 1295-1300.

105. Moise R., Reed B. G., Ryan V. Issues in the treatment of heroin-addicted women: a comparison of men and women entering two types of drug abuse programs // Int.J.Addict. 1982. - V. 17.-P. 109-139.

106. Morgan O., Griffiths C., Hickman M. Association between availability of heroin and methadone and fatal poisoning in England and Wales 1993-2004 // Int.J.Epidemiol. -2006.-V. 35.-P. 1579-1585.

107. Morgan O., Griffiths C., Toson B., Rooney C., Majeed A., Hickman M. Trends in deaths related to drug misuse in England and Wales, 1993-2004 // Health Stat.Q. -2006.-P. 23-27.

108. Narita M., Tseng L. F. Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive "epsilon-opioid receptor" in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception // Jpn.J.Pharmacol. 1998. - V. 76. - P. 233 - 253.

109. Nunes,E.V.; Donovan,S.J.; Brady,R.; Quitkin,F.M. Evaluation and treatment of mood and anxiety disorders in opioid-dependent patients // J.Psychoactive Drugs. — 1994. — V.26. -P.147-153.

110. O'Brien C.P., Greenstein R. A., Mintz J., Woody G. E. Clinical experience with naltrexone // Am.J.Drug Alcohol Abuse. 1975. - V. 2. - P. 365 - 377.

111. Overall J.E., Gorham D.R. The brief psychiatric rating scale. // Psychological Reports. — 1962.-P. 799-812.

112. Pan Z.Z. mu-Opposing actions of the kappa-opioid receptor // Trends Pharmacol.Sci. — 1998.-V. 19.-P. 94-98.

113. Paraherakis A., Charney D. A., Palacios-Boix J., Gill K. An abstinence-oriented program for substance use disorders: poorer outcome associated with opiate dependence // Can.J.Psychiatry. 2000. - V. 45. - P. 927-931.

114. Passos S.R., Camacho L. A. Client characteristics at a center for treatment of drug dependence // Rev.Saude Publica. 1998. - V. 32. - P. 64-71.

115. Passos S.R., Camacho L. A. Factors associated with immediate dropout of outpatient treatment for drug abuse in Rio de Janeiro // Soc.Psychiatry Psychiatr.Epidemiol. — 2000.-V. 35.-P. 513-517.

116. Persaud N.E., Klaskala W. I., Baum M. K., Duncan R. C. Sexually transmitted infections, drug use, and risky sex among female sex workers in Guyana // Sex Transm.Infect. 2000. - V. 76. - P. 318.

117. Pert C.B., Snyder S. H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue // Science. — 1973.-V. 179.-P. 1011-1014.

118. Powell J., Dawe S., Richards D., Gossop M. Marks I., Strang J., Gray J. Can opiate addicts tell us about their relapse risk? Subjective predictors of clinical prognosis // Addict.Behav. 1993. - V. 18. - P. 473-490.

119. Prather J.E., Fidell L. S. Drug use and abuse among women: an overview// Int.J.Addict.- 1978. V. 13.-P. 863-885.

120. Quaglio G., Lugoboni F., Pajusco B., Fornasiero A., Lechi A., Mezzelani P., Pattaro C., Jarlais D. C. Heterosexual relationships among heroin users in Italy // Drug Alcohol Depend. 2004. -V. 75. - P. 207-213.

121. Ravndal E., Vaglum P. Psychopathology and substance abuse as predictors of program completion in a therapeutic community for drug abusers: a prospective study // Acta Psychiatr.Scand. 1991 - V. 83. - P. 217-222.

122. Rawson R.A., Hasson A. L., Huber A. M., McCann M. J., Ling W. A 3-year progress report on the implementation of LAAM in the United States // Addiction. 1998. - V. 93.-P. 533-540.

123. Reisine T. Opiate receptors // Neuropharmacology. 1995. — V. 34. - P . 463 - 472.

124. Resnick R.B., Schuyten-Re snick E., Washton A. M. Narcotic antagonists in the treatment of opioid dependence: review and commentary // Compr.Psychiatry. 1979. — V. 20.-P. 116-125.

125. Rosenbaum M., Murphy S. Getting the treatment: recycling women addicts // ¿Psychoactive Drugs. 1981. - V. 13. - P. 1-13.

126. Rothman R.B., Holaday J.W., Porreca F., 1993, Allosteric coupling among opioid receptors: e\ idence for an opioid receptor complex: Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin, Springer-Verlag. - P. 217-237.

127. Rounsaville B.J., Weissman M. M., Rosenberger P. H., Wilber C. H., Kleber H. D. Detecting depressive disorders in drug abusers: a comparison of screening instruments // J.Affect.Disord. 1979. - V. 1. - P. 255-267.

128. Rounsavillc R J., Wcissman M. M., Crits-Christoph K., Wilber C., Kleber H. Diagnosis and symptoms of depression in opiate addicts. Course and relationship to treatment outcome // Arch.Gen.Psychiatry. 1982. - V. 39. - P. 151-156.

129. Rounsavillc J., Kleber H. D. Untreated opiate addicts. How do they differ from those seeking treatment? // Arch.Gen.Psychiatry. 1985. - V. 42. - P. 1072-1077.

130. Rounsavillc B.T. Can psychotherapy rescue naltrexone treatment of opioid addiction? // NIDA Res.Monogr. 1995.-V. 150. - P. 37-52.

131. San L., Pomarol G., Peri J. M., Olle J. M., Cami J. Follow-up after a six-month maintenance period on naltrexone versus placebo in heroin addicts // Br.J.Addict. — 1991.-V. 86. -P. 983- 990.

132. Schottenfeld R.S., Pakcs J. R., Oliveto A., Ziedonis D., Kosten T. R. Buprenorphine vs methadone n ¡aintenancc treatment for concurrent opioid dependence and cocaine abuse // Arch.Gen.Psychiatry. • 1997. V. 54. - P . 713-720.

133. Schottenfeld U.S., Pakcs J. R., Kosten T. R. Prognostic factors in Buprenorphine-versus methadone-maintained patients // J.Nerv.Ment.Dis. — 1998. -V. 186. P. 35^43.

134. Shah C., Hii/'ifill D., Simitian L. Methadone treatment of geriatric heroin addicts // X World Congress of Psychiatry. Madrid, 1996. - P. 367-369.

135. Simon E.J. Miller J. M., Edelman 1. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (31 i) Etorphine to rat-brain homogenate // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1973. -V. 79. -P. 1947 1949.

136. Spielbergci C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. Manual for the state-trait anxiety inventory. Palo Alto, CA, Consulting Press, 1970.

137. Spielbergci v\D., Rehciscr E. C., Sydeman S. J. Measuring the experience, expression, and control t .'anger //Issues Compr.Pediatr.Nurs. 1995. - V. 18. - P. 207-232.

138. Strain E.C Uitzer M. 1., Liebson I. A., Bigelow G. E. Methadone dose and treatment outcome // t, ug Alcohol Depend. 1993. - V. 33. - P. 105-117.

139. Strain E.( . Stitzer M. L., Liebson I. A., Bigelow G. E. Dose-response effects of methadone the treatment of opioid dependence // Ann.Intem.Med. 1993. - V. 119. -P. 23-27.

140. Terenius 1Wahlstrom /V. Search for an endogenous ligand for the opiate receptor // Acta Physic ; Scand. 1975. -V. 94. - P. 74-81.

141. Ternes J. W O'Brien C. P. The opioids: abuse liability and treatments for dependence // Adv.Alcoh ' Subst.Abuse. 1990. - V. 9. - P. 27^15.

142. Wall R., P Social coi 688-722.

143. Washton physician <■ 89-96.

144. Weber R. infection t maintenai1. Williams Int.J.Add

145. Bates ,V. M. Some characteristics of female narcotic addicts // 1970. 5.-P. 245-256.iMel'/.m-! H., Navaline H., McLellan T., O'Brien C. P. Psychiatric beha\ i and HIV infection // NIDA Res.Monogr. 1997. - V. 172.

146. Индекс тяжести зависимости

147. Стабо. нетначитетьно немного2 Умеренно3 Знамнтетьно4 Очень сильно, много1. Общая информация

148. КОНТАКТНЬТГ ТЕ ШФОНЫ1 i ФПС)юдствгашков

149. GI3 i ОТ СУБЪЕКТА ФЕДЕРАЩШ1. G14 I. долго Вы живетепо эгом} .дрес п1ZT1. Зег

150. Gl5 Являетесь тн Вы пгн В-шп семья с ооственнньамл жилья''1. ZUП1 — Нет2 — Тюрьма

151. Я I осяктлдя>?ипи для чеч^нпя яльогоиима или н^хопзшик

152. I <х.шп.^1кгйция нз гя праоасч с фнляческим здоровьем

153. Гостгтддшишя для ткихиаг^ического1<*ЧРННЯ6 Цр\тое

154. СО В течение с ко :ьких днейШ

155. ПРОФИЛЬ ТЯуЕСЕСТИ ЗАВИСИМОСТИ1.Дл <3 1. G1S ДАТА РОЛ-ДЬШШ 7 дапмесяи год) 1 М 1 1 1 | 6

156. G17 НАЦИОНАЛЬНОСТЬ üpyrm) | | 1 — С Т1вят.&гиг 2 KiBKai KT': i Азиатская 14

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией

Оглавление диссертации Вальгрен, Валентина Юрьевна :: 2008 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Наркология", Вальгрен, Валентина Юрьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Вальгрен, Валентина Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций