Автореферат и диссертация по медицине (14.01.27) на тему:Эффективность применения имплантата налтрексона для стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией

На правах рукописи

ТЮРИНА Арина Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИМПЛАНТАТА НАЛТРЕКСОНА ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ РЕМИССИИ У БОЛЬНЫХ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИЕЙ

Специальности: 14.01.27 - наркология

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

г1 оя 2013

Санкт-Петербург 2013

005539042

Работа выполнена в Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университет имени академика И.П. Павлова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Крупицкий Евгений Михайлович, доктор медицинских наук, профессор Звартау Эдвин Эдуардович

Официальные оппоненты: Софронов Александр Генрихович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии СевероЗападного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Петров Александр Николаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией психофармакологии Института токсикологии Федерального медико-биологического агентства

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита состоится 12 декабря 2013 г. в 10 часов 30 минут на заседании совета

Д 208.093.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-

Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им.

В.М. Бехтерева (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан 12 ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Чехлатый Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Согласно данным Национального научного центра наркологии, большинство наркозависимых в России являются потребителями опиатов (Кошкина Е.А., 2012). По сообщению Организации Объединенных Наций («Всемирный доклад о наркотиках», 2010) число лиц, зависимых от опиатов, в Российской Федерации составляет от 1,6 млн. до 1,8 млн. человек. В последние годы наблюдается стабилизация показателя первичной заболеваемости опийной наркоманией, однако уровень учтенной распространенности данного заболевания по-прежнему остается стабильно высоким, что свидетельствует об актуальности проблемы зависимости от опиатов.

В настоящее время терапия синдрома отмены опиатов у больных опийной наркоманией достаточно хорошо разработана. Однако эффективность мероприятий, направленных на удержание больных с синдромом зависимости от опиатов в ремиссии, остается недостаточной. В связи с этим, повышение эффективности стабилизации ремиссии и профилактики рецидивов опийной наркомании является одной из важных задач современной наркологии.

Одним из основных специфических лекарственных средств, применяемых для лечения опийной наркомании в России, является налтрексон. По механизму действия налтрексон - конкурентный антагонист опиоидных рецепторов, который блокирует или значительно уменьшает действие опиатов (Kleber Н. et al., 1985). Результаты ранее проведенных исследований продемонстрировали определенную эффективность применения пероральной формы налтрексона для стабилизации ремиссий опийной наркомании при условии контроля приверженности приему препарата (комплаенса) со стороны родственников больных (Иванец H.H., 2000; Fals-Stewart W. et al., 2003; Krupitsky E.M. et al., 2004, 2006), однако, это далеко не всегда возможно, и низкий комплаенс существенно ограничивает эффективность данного вида лечения (Kleber Н., 2007).

На комплаенс и, соответственно, на эффективность терапии налтрексо-ном могут влиять постабстииентные расстройства (влечение к опиатам, депрессия, тревога, ангедония) у больных с зависимостью от опиатов. Поэтому одним из возможных подходов к купированию постабстинентных расстройств и, тем самым, вероятному улучшению комплаенса с приемом налтрексона представлялось применение антидепрессантов (Krupitsky Е.М. et al., 2006). Однако двойное слепое рандомизированное исследование эффективности комбиниро-

ванного применения налтрексона с флуоксетином продемонстрировало весьма ограниченный эффект такой комбинации по сравнению с использованием одного налтрексона, более выраженный у женщин (Krupitsky Е.М. et al., 2006).

Другим подходом к решению проблемы низкого комплаенса с приемом налтрексона является использование пролонгированных лекарственных форм данного препарата (Krupitsky Е.М., Blokhina Е.А., 2010; Krupitsky Е.М. et al., 2010). В России зарегистрированы две пролонгированные лекарственные формы налтрексона: инъекционная форма - Вивитрол (Krupitsky Е.М. et al., 2011) и имплантируемая форма - Продетоксон (Иванец H.H., Анохина И.П., Винникова М.А., 2005). Эффективность инъекционной формы налтрексона (Вивитрола) по сравнению с плацебо при лечении опийной наркомании была продемонстрирована в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мульти-центровом клиническом исследовании (Krupitsky Е.М. et al., 2011). Ограничением данного исследования являлось отсутствие сравнения инъекционной формы с пероральным налтрексоном. Кроме того, необходимо отметить, что продолжительность действия Вивитрола составляет 3-4 недели, что требует от пациента достаточно частых визитов в клинику для продолжения терапии. Имплантируемая форма налтрексона обеспечивает более длительную блокаду опиоидных рецепторов продолжительностью 2-3 месяца (Кукес В.Г., Раменская Г.В., Сулимов Г.Ю., Гусейнова C.B., 2006). Однако исследования эффективности применения имплантируемой формы налтрексона (Продетоксона) для лечения опийной наркомании в соответствии с принципами доказательной медицины ранее не проводилось.

Степень разработанности темы исследования. Кроме российского им-плантата налтрексона, существует еще несколько форм имплантируемого налтрексона, разработанных в Австралии, США и Китае. Эффективность австралийского имплантата налтрексона была показана только относительно пе-роралыюй формы этого препарата в сравнительно небольшом по объёму клиническом исследовании (70 больных опийной наркоманией) (Hülse G.K. et al., 2009), a также еще в одном ограниченном клиническом исследовании с участием 56 пациентов (Кише N. et al., 2009). В настоящее время зарубежные имплантируемые формы налтрексона официально не зарегистрированы.

Таким образом, проведение строго доказательного клинического исследования эффективности и безопасности российского имплантата налтрексона

как по сравнению с плацебо, так и с пероральной формой налтрексона, представлялось важной и актуальной задачей.

В связи с вышесказанным были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: оценить возможность повышения эффективности противорецидивной фармакотерапии и стабилизации ремиссии при опийной наркомании путем длительной блокады опиоидных рецепторов с помощью имплантируемой лекарственной формы налтрексона в сравнении с пероральной лекарственной формой в двойном слепом с двойной маскировкой рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность и переносимость имплантируемой лекарственной формы налтрексона (Продетоксона) по сравнению с плацебо-контролем при длительном курсовом лечении опийной наркомании.

2. Изучить эффективность и переносимость имплантируемой лекарственной формы налтрексона (Продетоксона) по сравнению с пероральной формой налтрексона у больных опийной наркоманией при длительном курсовом лечении.

3. Оценить влияние лечения зависимости от опиатов налтрексоном в имплантируемой лекарственной форме (в сравнении с пероральным налтрексоном и плацебо имплантатом) на выраженность постабстинентных расстройств (депрессия, тревога, патологическое влечение к опиатам, ангедония), а также на общее функционирование больных опийной наркоманией.

4. Определить влияние лечения зависимости от опиатов налтрексоном в имплантируемой лекарственной форме (в сравнении с пероральным налтрексоном и плацебо имплантатом) на поведение больных, связанное с риском ВИЧ-инфицирования.

Научная новизна. Впервые в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с двойной маскировкой продемонстрирована эффективность применения имплантируемой лекарственной формы налтрексона в отношении стабилизации ремиссии и профилактики рецидива опийной наркомании. Данная работа является первым исследованием по изучению эффективности имплантируемой лекарственной формы налтрексона, которое было проведено на большой выборке больных и включало сравнение с пе-

роральным налтрексоном и плацебо-имплантатом. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали хорошую переносимость и безопасность имплантируемой лекарственной формы налтрексона при лечении опийной наркомании. Также впервые продемонстрировано, что длительное применение налтрексона не оказывает влияния на постабстинентные расстройства и не снижает способность пациентов получать удовольствие от естественных жизненных стимулов (ангедонию). Стабилизация ремиссии опийной зависимости позволяет снизить рискованное поведение, связанное с распространением ВИЧ-инфекции, а также уменьшить выраженность патологического влечения к опиатам и улучшить общее функционирование.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность применения имплантата налтрексона для стабилизации ремиссии и профилактики рецидива опийной наркомании в стационарных и амбулаторных наркологических учреждениях, специализирующихся на лечении и реабилитации данной категории больных. Научно обоснована высокая эффективность, а также хорошая переносимость и безопасность длительного применения имплантата налтрексона. Предложена методика сочетания индивидуального наркологического консультирования и фармакотерапии антагонистами опиатных рецепторов, позволяющая повысить эффективность противорецидивной терапии синдрома зависимости от опиатов.

Теоретико-методологическая основа работы. Данная работа является многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо контролируемым клиническим исследованием. Методология исследования базируется на принципах доказательной медицины и основных положениях отечественной и зарубежной психиатрии и наркологии.

Объект исследования — больные опийной наркоманией Предмет исследования — эффективность лечения синдрома зависимости от опиатов имплантируемой лекарственной формой налтрексона.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту: I. Имплантируемая лекарственная форма налтрексона является эффективным средством стабилизации ремиссии и профилактики рецидива у больных с синдромом зависимости от опиатов.

2. Имплантируемая лекарственная форма налтрексона превосходит перо-ральную форму налтрексона по эффективности в отношении стабилизации ремиссии и профилактики рецидива опийной наркомании.

3. Имплантируемая лекарственная форма налтрексона характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью, которые сравнимы с таковыми пе-роральной лекарственной формы налтрексона и плацебо-имплантата, за исключением несколько более высокой частоты хирургических осложнений (раневой инфекции).

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность результатов обеспечена строгим соблюдением принципов доказательной медицины, большим объемом выборки (306 больных), использованием комплекса клинических, психометрических и биохимических методов, а также применением современных методов статистической обработки и анализа дан-

пых.

Результаты данного исследования доложены на Конференции «Школа молодых наркологов и аддиктологов регионов России» (Казань, 2009), Научной сессии Института фармакологии им. A.B. Вальдмана, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, (Санкт-Петербург, 2010), Семинаре для молодых ученых Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (ECNP) (Ницца, Франция, 2010), Санкт-Петербургском обществе фармакологов НИИЭМ РАМН (Санкт-Петербург, 2010), 11-й региональной конференции Европейской коллегии по нейропсихо-фармаколопш (ECNP) (Санкт-Петербург, 2011); 24-м конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Париж, Франция, 2011); научно-практической конференции «Наркология-2010», посвященной 25-летию ФГУ ННЦ Наркологии Минздравсоцразвития России, (Москва, 2010); XV съезде психиатров России (Москва, 2010); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, 3 из них опубликованы в изданиях, внесенных в перечень ВАК, в которых могут печататься основные научные результаты, содержащиеся в кандидатских диссертациях.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную практику ряда наркологических учреждений Санкт-Петербурга и Ленинградской области, включены в учебные планы тематического усовершен-

ствования и профессиональной переподготовки по специальности «психиатрия-наркология» ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Работа изложена на 144 страницах и включает в себя 13 таблиц, 11 рисунков и указатель цитированной литературы (33 отечественных и 103 иностранных источников).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследуемые пациенты. Исследование проводилось на базе Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова (ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова) и Ленинградского областного наркологического диспансера. Из 358 пациентов, отобранных по результатам прескрининга и согласившихся сдать пробу мочи для определения наличия наркотиков, 52 пациента не прошли отбор для участия в проекте (не соответствовали критериям включения / невключения), а 306 больных было включено в исследование, что позволяет рассматривать выборку как репрезентативную в отношении общей популяции опиатзависимых, обращающихся за наркологической помощью. Исследование было одобрено этическими комитетами ПСПбГМУ им. И.П. Павлова и Пенсильванского университета. Все больные, включенные в исследование, подписали информированное согласие.

Критерии включения в исследование: 1) возраст более 18 лет; 2) диагноз синдром зависимости от опиатов по критериям МКБ-10 длительностью не менее одного года 3) воздержание от употребления наркотиков в течение 1 недели или более; 4) отрицательный результат теста мочи на содержание наркотиков и отсутствие алкоголя в выдыхаемом воздухе; 5) отсутствие терапии психотропными средствами; 6) способность понять и подписать форму информированного согласия; 7) наличие одного или более близких людей, способных контролировать прием лекарственных средств, а также предоставлять информацию персоналу исследования; 8) постоянное проживание в Санкт-Петербурге или Ленинградской области; 9) наличие домашнего телефона для связи; 10) отрицательный результат теста на беременность и согласие на использование надеж-

ных методов контрацепции (для женщин детородного возраста); 11) отрицательный результат налоксоновой пробы.

Критерии невключения в исследование: 1) психотическое расстройство или выраженная психическая патология (шизофрения, шизоаффективные психозы, выраженная депрессия, биполярные расстройства, деменция, эпилепсия); 2) обострение неврологических, сердечно-сосудистых, почечных или печеночных заболеваний, открытая форма туберкулеза; 3) СПИД-маркерные заболевания; 4) значительные отклонения от нормы лабораторных показателей (анемия, нестабильный сахарный диабет, АЛТ/АСТ >3 от верхней границы нормы); 5) ожидание тюремного заключения или статус условно освобожденного; 6) участие в другом клиническом исследовании или программе, направленной на лечение опийной наркомании.

Критерии досрочного исключения пациентов из исследования: 1) пропуск более двух последовательных визитов; 2) рецидив зависимости от опиатов; 3) симптомы опиатнош абстинентного синдрома; 4) положительная налоксоновая проба. В случае положительного теста на опиаты в моче или в том случае, когда пациенты сообщали об эпизодическом употреблении героина, им всегда проводилась налоксоновая проба. Если результат пробы был отрицательным, данная ситуация расценивались как срыв, но не рецидив, и проводимое лечение было продолжено.

Методы исследования. Пациенты были случайным образом (в соответствии с генератором случайных чисел) рандомизированы в одну из трех исследуемых групп (по 102 пациента в каждой): налтрексон-имплантат (1000 мг, три имплантации с интервалом 2 месяца) + плацебо перорально ежедневно (НИ+ОП), плацебо-имплантат + налтрексон перорально в дозе 50 мг/сут (ПИ+ОН) и группа двойного плацебо (ПИ+ОП).

Медикаментозная терапия проводилась в соответствии с двойным слепым дизайном с двойной маскировкой. Контейнеры с капсулами и имплантатом были расфасованы и пронумерованы фармацевтом в аптеке ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Персонал исследования и больные не имели доступа к информации о группе рандомизации. В капсулы перорального налтрексона было добавлено 50 мг рибофлавина в качестве флуоресцентного маркера для контроля комплаенса, а также были приготовлены идентично выглядящие капсулы плацебо, тоже содержащие рибофлавин. Имплантат налтрексона или идентично выглядящий

плацебо-имплантат вводили хирургически в подкожную жировую клетчатку передней брюшной стенки после инфильтрационной анестезии с соблюдением правил асептики и антисептики.

Перед включением в программу исследования, при положительном анализе мочи на наркотики, а также перед каждой последующей имплантацией проводили тест с короткодействующим опиоидным антагонистом налоксоном для исключения текущей физической зависимости от опиатов (т.е. рецидива опийной наркомании). Анализ мочи на содержание наркотиков (опиатов, кокаина, амфетаминов, марихуаны, бензодиазепинов и барбитуратов) с помощью иммуннохроматографических экспресс-тестов, а также анализ выдыхаемого воздуха на алкоголь проводили 1 раз в 2 недели — на каждом визите. Регулярность приема пероральной формы оценивали также на каждом визите с помощью подсчета количества оставшихся капсул, визуального определения наличия рибофлавинового маркера в моче по свечению в ультрафиолетовом свете и по сообщению родственников, согласившихся предоставлять информацию о больном исследовательскому персоналу. Кроме того, на каждом визите пациенты проходили сеансы индивидуального наркологического консультирования, психометрическую оценку, а также оценку побочных эффектов.

Индивидуальная краткосрочная психотерапия (наркологическое консультирование) осуществлялась в соответствии с руководством по консультированию наркозависимых, разработанному в США и адаптированному для русскоязычных больных опийной наркоманией (Мерсер Д., Вуди Д., 2001). В руководстве по консультированию был сделан особый акцент на приверженность проводимой терапии и поддержанию трезвости. Информация по снижению риска ВИЧ-инфицирования также являлась частью программы консультирования для всех пациентов, включенных в исследование. Курс психотерапии включал 12 сессий продолжительностью 45 минут каждая.

Клинико-психологическую оценку проводили при помощи батареи международных квантифицированных психометрических инструментов: Индекс тяжести зависимости (McLellan А.Т. et al., 1985); Тест оценки степени риска ВИЧ-инфицирования (Navaline H.A. et al., 1994); Ретроспективная методика оценки употребления алкоголя и наркотиков (Sobell L.C., Sobell М.В., 1992); Визуальная аналоговая шкала влечения к опиатам; Шкала общей оценки функционирования (DSM-IV, 1994); Шкала депрессии Бека (Beck А.Т. et al., 1961);

Краткая шкала психиатрической оценки (Overall J.E., Gorham D.R., 1962); Шкала тревоги Спилбергера (Spielberger C.D. et al., 1976); Шкала физической и социальной ангедонии Чапмена (Chapman L.J. et al., 1976); Шкала ангедонии

Фергюсона (Ferguson J. et al., 2006).

Безопасность оценивали путем опроса пациента о наличии у него жалоб и осмотра места имплантации через 5-7 дней после процедуры и на всех последующих визитах раз в две недели, а также путем забора крови для определения уровня печеночных ферментов спустя 12 и 24 недели с момента включения в исследование.

Статистические методы. Статистический анализ проводился с использованием пакета статистических программ SPSS (Statistical Package for the Social Sciences SPSS-17). Надежность и контроль правильности ввода данных был обеспечен системой «двойного ввода». Оценки первичных показателей эффективности проводилась при помощи анализа выживаемости Каплана-Мейера с лог-ранговым критерием Мантеля-Кокса для группового сравнения (Kaplan E.L., Meier P., 1958). Критерием удержания в программе лечения было отсутствие пропусков двух и более последовательных визитов в исследовательский центр, а также отсутствие рецидива героиновой зависимости. В качестве вторичных показателей эффективности были выбраны: кумулятивный процент отрицательных результатов анализа мочи на содержание опиатов в течение 24-недельного периода терапии и психометрические показатели. Не сданные пациентами пробы мочи (т.е. пропущенные визиты) рассматривались при проведении статистического анализа как опиат-положительные. Анализ дихотомических переменных проводился с помощью точного критерия Фишера с моделированием методом Монте-Карло для 3 и более групп. Анализ континуальных переменных проводился по методике многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA) с факторами группы терапии и времени визита в качестве независимых переменных. Для анализа изменений порядковых или не имеющих нормальное распределение показателей использовали непараметрический критерий парных сравнений Вилкоксона. Показатели переносимости и безопасности включали все зарегистрированные негативные проявления (частоту и тяжесть побочных эффектов), а также определение уровня ферментов печени на 12 и 24 неделе проекта. Размер выборки соответствовал мощности 80%, двухсторонней ошибки первого рода а=0,5 при величине эффекта в 20% или более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования клинической эффективности применения пероральной и имплантируемой форм налтрексона для стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией Клинико-демографические характеристики исследуемой когорты. Средний возраст больных составил (М±80) 28,2 ± 4,2 (диапазон 17- 40) лет. От общего числа больных 27,5% были женщины, 72,5% — мужчины. Средняя продолжительность зависимости от опиатов была 8,0 ± 3,9 лет, количество предыдущих курсов стационарного лечения в среднем составило 4,3±0,21. У подавляющего большинства больных имелся гепатит С (96%; п=293), гепатит В был выявлен у 15% (п=47) участников, и почти у половины была диагностирована ВИЧ-инфекция (47%; п=144). Кроме опиатов, чаше других наркотических веществ пациенты употребляли марихуану (27%; п=82); несколько реже - амфетамины (12%; п=26) и седативные средства (преимущественно бензодиазепины) (11%; п=34). Употребление кокаина не было выявлено ни у одного из участников. Среднее количество потребляемого алкоголя в пересчете на чистый этанол составило 9,6±0,96 г/день. На момент начала исследования группы достоверно не отличались ни по одной из оцениваемых клинико-демографических характеристик (таблица 1).

Таблица 1 — Демографические и клинические характеристики исследуе-

мой когорты

Показатели Группы Показатели по всей когорте

НИ+ОП ПИ+ОН ПИ+ОП

1 2 3 4 5

Количество участников 102 102 102 306

Возраст (лет) (М±БЕ) 28,0 ±0,40 27,9±0,39 28,7±0,45 28,2±0,24

Пол Мужской N (%) 74 (72,5) 74 (72,5) 74 (72,5) 222 (72,5)

Женский N (%) 28 (27,5) 28 (27,5) 28 (27,5) 84 (27,5)

Длительность употребления опиатов (в годах) (М±БЕ) 7,8±0,38 7,9±0,41 8,3±0,39 8.0±0,23

Средняя суточная доза героина (мг) (М±8Е) 1,1±0,07 0,9±0,08 0,9±0,07 1,0±0,04

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4 5

Количество предыдущих курсов лечения от наркотической зависимости (М±БЕ) 4,9±0,41 4,3±0,37 3,8±0,31 4,3±0,21

Наличие работы N (%) 47 (46,1) 42(41,2) 51 (50,0) 140(46)

Употребление амфетаминов N (%) 12(11,8) 6 (5,9) 18(17,6) 26 (12)

Употребление кокаина N (%) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

Употребление марихуаны N (%) 35 (34,3) 22(21,6) 25 (24,5) 82 (27)

Употребление бензодиазе-пинов N (%) 15(14,7) 10(9,8) 9 (8,8) 34(11)

Употребление алкоголя (г этанола/день) (М±БЕ) 10,2±1,69 9,0±1,72 9,6±1,58 9,6±0,96

ВИЧ+ N (%) 44 (43,0) 53 (52,0) 47 (46,5) 144 (47)

Гепатит В N (%) 18 (17,8) 16(16,0) 13 (13,0) 47 (15)

Гепатит С N (%) 98 (96,1) 98 (96,0) 96(95,1) 293 (96)

ТОСР инъекционный риск 8,0±0,47 8,1±0,44 8,7±0,49 8,2±0,27

ШООФ 64,7±0,81 62,8±0,72 62,5±0,90 63,3±0,47

ИТЗ медицинские проблемы (М±БЕ) 0,13±0,023 0,07±0,011 0,09±0,014 0,10±0,012

ИТЗ работа (М±8Е) 0,68±0,028 0,72±0,026 0,76±0,026 0,73±0,020

ИТЗ проблемы с алкоголем СМ±8Е) 0,11±0,012 0,08±0,009 0,10±0,009 0,10±0,006

ИТЗ проблемы с наркотиками (М±8Е) 0,29±0,006 0,29±0,006 0,29±0,009 0,29±0,004

ИТЗ проблемы с законом ПШ^Е") 0,И±0,021 0,07±0,011 0,10±0,015 0,09±0,009

ИТЗ семейные проблемы (М±8Е) 0,34±0,030 0,31±0,019 0,30±0,019 0,32±0,013

ИТЗ психиатрические проблемы (М±БЕ) 1 0,15±0,018 0,19±0,020 0,18±0,021 0,17±0,011

Примечание. 1) Достоверных межгрупповых различий не выявлено. 2) Сокращения: ТОСР - тест оценки степени риска ВИЧ-инфицирования, ШООФ - Шкала оценки общего

функционирования, ИТЗ - Индекс тяжести зависимости.

Показатели приверженности приему пероральных препаратов. Процент содержания рибофлавинового маркера в образцах мочи, собранных на визитах раз в две недели, находился в диапазоне от 70-100% во всех исследуемых группах (таблица 2). Эти данные совпадали с результатами, полученными при подсчете количества оставшихся капсул и информацией, предоставленной родственниками больных, что свидетельствовало о том, что пациенты, приходившие на назначенные визиты, регулярно принимали пероральную форму препарата. При анализе данных приверженности приему пероральных препаратов статистически значимых межгрупповых различий обнаружено не было.

Таблица 2 - Приверженность приему перорального препарата (рибофла-

виновый маркер в моче)

Показатели Группы Общее число

ПИ+ОП ПИ+ОН НИ+ОП

Наличие рибофлавина N 268 385 622 1275

% 87,3 88,5 84,4 86,2

Количество визитов N 307 435 • 737 1479

% 100,0 100,0 100,0 100,0

Примечание. Достоверных межгрупповых различий не выявлено.

Первичные показатели эффективности терапии пероральной и имплантируемой формами налтрексона. Удержание в программе лечения независимо от причины выбывания демонстрируют кривые выживаемости Каплана-Мейера на рисунке 1. JIor-Ранг тест выявил достоверный эффект терапии им-плантатом налтрексона (Лог-Ранг тест =62,16; df=2; р<0,001). Достоверные различия были выявлены между группами НИ+ОП и ПИ+ОП (Log Rank тест =68,4; df=l; р<0,001), и НИ+ОП и ПИ+ОН (Лог-Ранг тест =45,2; df=l; р<0,001). Сравнение групп ПИ+ОН и ПИ+ОП показало близкую к статистически значимой, но недостоверную тенденцию к большей эффективности перорального налтрексона (Лог-Ранг тест =3,44; df=l; р=0,069) (рисунок 1).

Г|>уппа

пи-оп

—.НИ-ОП ПИ+ОП-

цензурированиые пи->он-

ценэурироеанные НИ*ОП-

ценэурировзнные

^д ргапк (Маг^е1-Сох) Р(НИ+ОП)- (ПИ+ОП)<0,001 Р(НИ+ОП)- (ПИ+ОН)<0,001 Р(ПИ+ ОН)- (ПИ+ОП)=0,069

Неделя исследования

Рисунок 1 - Анализ выживаемости Каплана-Мейера: выбывание из исследования по любой причине.

На рисунке 2 представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера для случаев выбывания из программы терапии по причине верифицированного рецидива зависимости. Данные результаты схожи с результатами, представленными на рисунке 1, однако, помимо значимых отличий между группой имплан-тата налтрексона и двумя другими группами, в данном статистическом анализе были выявлены достоверные различия между группами ПИ+ОН и ПИ+ОП (Лог-Ранг тест =5,08; <!£=1; р=0,024).

К концу шестого месяца исследования в группе НИ+ОП оставались в программе (т.е. находились в ремиссии) 53% (54 из 102 больных), в то время как в группе ПИ+ОН 16% (16 из 102) (р<0,001; точный критерий Фишера), а в группе ПИ+ОП - 11% (11 из 102) (р<0,001; точный критерий Фишера) участников.

Рисунок 2 - Анализ выживаемости Каплана-Мейера: выбывание из исследование по причине верифицированного рецидива опийной наркомании.

Вторичные показатели эффективности терапии пероральной и имплантируемой формами налтрексона.

Отрицательные результаты анализа мочи на опиаты. Общая доля опиат-негативных анализов мочи была достоверно выше в группе НИ+ОП по сравнению с двумя другими исследуемыми группами на протяжении всего исследования (рисунок 3). Кумулятивная доля отрицательных анализов мочи на опиаты в группе НИ+ОП составила 908/1428 (63,6%), достоверно превышая данное количество в группе ГШ+ОН 610/1428 (42,7%; ОШ = 0,43; 95% ДИ = 0,38-0,50; р<0,001) и ПИ+ОП 487/1428 (34,1%; ОШ = 0,30; 95% ДИ = 0,25-0,35; р<0,001). Кумулятивная пропорция опиат-негативных проб мочи в группе ПИ+ОН была выше, чем в группе ПИ+ОП (ОШ = 0,69; 95% ДИ = 0,60-0,81; р<0,001). Сообщения пациентов об употреблении опиатов соответствовали результатам анализа мочи.

100%

-+- ПН + ПО

-о- пп + он

НИ +ОП

80%.

60%

40%

20%

0% ........'-----Г-------Т--Т-1-Т-Т-Г--г---*---•--1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Недели

Рисунок 3 - Отрицательные анализы мочи на опиаты.

Примечания. Достоверность различий между группами по Точному критерию Фишера: * Различия групп НИ+ПО и ПИ+ОН относительно группы ПИ+ПО - р<0,01; + Различия группы НИ+ПО относительно группы ПИ+ОН - р<0,01.

Употребление других психоактивных веществ (помимо опиатов). Употребление других психоактивных веществ (помимо опиатов) оценивалось у тех пациентов, которые продолжали оставаться в программе исследования (т.е. находились в ремиссии). Данные, полученные по результатам анализов мочи и по сообщению самих пациентов, были весьма схожи. Чаше других наркотиков, пациенты сообщали об употреблении марихуаны (20% (п=359)), что достоверно превышало количество сообщений об употребление амфетаминов (10% (п=176); р<0,0001) и бензодиазепинов (5% (п=88); р<0,0001). Кроме того, больные чаще употребляли амфетамины, чем бензодиазепины (р<0,0001). Достоверных различий в потреблении других наркотических веществ, помимо опиатов (марихуаны, амфетаминов и бензодиазепинов), между группами или во времени выявлено не было. Таким образом, у больных, находившихся в ремиссии, не происходило замещение потребления опиатов потреблением других наркотических веществ. Случаев употребления кокаина среди испытуемых зарегистрировано не было.

Результаты исследования влияния пероральной и имплантируемой форм налтрексона на динамику психометрических показателей у больных опийной наркоманией.

Тревога, депрессия и ангедония. Во всех исследуемых группах при включении в исследование отмечалось повышение показателей тревоги, депрессии и ангедонии относительно нормативных значений. Независимо от группы лечения, в течение первых 1-2 месяцев у всех пациентов, которые продолжали участвовать в исследовании и находились в ремиссии, наблюдалось снижение показателей выраженности данной симптоматики до нормальных или близких к норме значений, при этом статистически значимых межгрупповых различий выявлено не было (таблица 3). Такая динамика психометрических показателей свидетельствует об отсутствии влияния длительной терапии налтрексоном (и, соответственно, продолжительной блокады опиатных рецепторов мозга) на фон настроения, тревогу, а также на способность больных получать удовольствие от нормальных жизненных стимулов (ангедонию).

Таблица 3 — Динамика показателей депрессии, тревоги, ангедонии и влечения к опиатам

Оценочные шкалы Группы Значения показателей по шкалам (М+БЕ) (по месяцам лечения)

1 2 3 4 5

Шкала депрессии Бека 0 3 6

НИ+ПО 18,76+0,916 5,28+0,730* 2,80+0,499*

пи+он 19,92+0,804 7,62+1,459* 6,11+2,003*

пи+оп 20,76+0,836 5,00+1,176* 1,50+0,733*

Шкала тревоги Спил-бергера (реактивная тревога) НИ+ПО 46,4+1,06 36,1+1,17* 34,4+1,34*

пи+он 47,0+0,90 40,6+1,87* 38,8+2,14*

пи+оп 48,6+1,00 38,6+1,91* 36,6+3,82*

ни+по 48,0+0,99 39,4+0,89* 37,7+0,93*

пи+он 48,2+0,91 41,4+1,52* 40,3+1,47*

пи+оп 48,5+0,87 39,0+1,73* 39,2+2,27*

Продолжение таблицы 3

1 2 3 4 5

Шкала тревоги Спил-бергера (личностная тревожность) НИ+ПО 48,0+0,99 39,4+0,89* 37,7+0,93*

ПИ+ОН 48,2+0,91 41,4+1,52* 40,3+1,47*

ПИ+ОП 48,5+0,87 39,0+1,73* 39,2+2,27*

Способность получать удовольствие (шкала ангедонии Фергюсона) НИ+ПО 1,00+0,102 0,13+0,051+ 0,07+0,045+

ПИ+ОН 1,12+0,103 0,28+0,102+ 0,06+0,056+

ПИ+ОП 1,20+0,108 0,17+0,081+ 0+

Интерес к жизни (шкала ангедонии Фергюсона) НИ+ПО 1,15+0,096 0,20+0,059+ 0,06+0,041+

ПИ+ОН 1,24+0,107 0,33+0,098+ 0,06+0,056+

ПИ+ОП 1,43+0,117 0,26+0,113+ 0+

Физическая ангедония (шкала Чапмана) НИ+ПО 28,9+1,39 26,3+1,51* 26,7+1,66*

ПИ+ОН 27,7+1,34 21,8+2,13* 19,6+1,96*

ПИ+ОП 26,4+1,26 23,3+2,92* 14,6+2,96*

Социальная ангедония (шкала Чапмана) НИ+ПО 20,4+0,90 18,4+0,96* 18,6+1,15*

ПИ+ОН 19,4+0,95 17,2+1,63* 15,8+2,93*

ПИ+ОП 18,1+0,86 16,1+1,79* 14,3+2,44*

Влечение к опиатам НИ+ОП 3,05+0,283 0,70+0,172* 0,33+0,196*

ПИ+ОН 3,30+0,288 1,07+0,370* 0,29+0,113*

ПИ+ОП 3,18+0,284 0,53+0,206* 1,09+0,847*

Примечание. 1) Статистическая значимость различий между психометрическими показателями при включении в исследование (0 месяцев) и дальнейшими оценками (дисперсионный анализ (ANOVA), тест Тьюки для post hoc сравнений): * - р<0.05. 2) Статистическая значимость различий между психометрическими показателями при включении в исследование (0 месяцев) и дальнейшими оценками (тест Вилкоксона): + - р<0.05; 3) Достоверных межгрупповых различий не выявлено.

Влечение к опиатам. Влечение к опиатам, измеренное по 10-бальной визуальной аналоговой шкале, при включении в исследование составляла 3-3,5

19

балла. Среди участников, удерживающихся в программе, к концу 6 месяца данный показатель снизился в среднем до 0,3 балла, межгрупповых различий выявлено не было (таблица 3).

Рискованное поведение в отношении ВИЧ-инфицирования (Тест оценки степени риска, ТОСР). Показатель рискованного инъекционного поведения по опроснику ТОСР среди приверженных терапии пациентов был достоверно ниже спустя 3 и 6 месяцев по сравнению с первичной оценкой (р<0,001; ANO VA для повторных измерений, эффект времени F2,176=18,1; р<0,001): в диапазоне 8.0-8.6 в группах при первичной оценке и 4,0±0,71 в группе НИ+ОП, 2,7±0,64 в группе ПИ+ОН и 1,1±0,46 в группе ПИ+ОП по окончании лечения; достоверных отличий между группами обнаружено не было (ANOVA для повторных измерений, эффект время/группа терапии F4,176=1,163; р=0,329). Показатель рискованного полового поведения при включении в проект в среднем по группам составил 4,5 балла, а к концу 6 месяца незначительно снизился до 3,5 - 4,2 баллов. Достоверных различий по группам или во времени данного показателя выявлено не было.

По результатам ТОСР был проведен отдельный статистический анализ, в который были включены как пациенты, к моменту окончания исследования находившиеся в ремиссии, так и больные, у которых произошел рецидив опийной наркомании. Было установлено, что у пациентов в ремиссии показатель поведения, связанного с риском ВИЧ-инфицирования инъекционным и половым путями был значимо ниже, чем у тех, кто был в рецидиве, вне зависимости от исследуемой группы (таблица 4).

Индекс тяжести зависимости (ИТЗ). При включении в исследование пациенты всех трех групп имели сходный профиль по всем шкалам ИТЗ (рисунок 4). У больных, приверженных программе лечения (т.е. находящихся в ремиссии), наблюдалось достоверное улучшение показателей по всем шкалам ИТЗ по окончании 6 месяцев терапии (рисунок 4). Достоверных различий между группами выявлено не было, за исключением показателя по шкале ИТЗ «Работа», средний балл по которому на момент завершения программы терапии (6 месяцев) был значимо выше в группе НИ+ОП (0,41±0,035) по сравнению с группой ПИ+ОН (0,71±0,048; р=0,014; ANOVA с апостерироным тестом Бонферрони) и ПИ+ОП 0,68±0,068 (р=0,01; ANOVA с апостерироным тестом Бонферрони) (рисунок 4).

Таблица 4 - Оценка поведения, связанного с риском ВИЧ-инфицирования, у больных, находящихся в ремиссии, и у больных с рецидивом опийной наркомании на момент завершения исследования

Показатель Ремиссия Рецидив 1 Достоверность различий

N (М±БЕ) N (М±БЕ)

Риск ВИЧ-инфицирования инъекционным путем 79 0,43 ±0,127 34 6,09 ±0,801 -6,97 34,7 р<0,0001

Риск ВИЧ-инфицирования половым путем 79 3,42 ± 0,162 34 4,41 ±0,373 -2,44 45,9 р<0,018

Исходный уровень б месяцев

о„б-0,4-0„2-о,о

ни+оп

пи+он

пи+оп

1 2 3 4 5 8?

Рисунок 4 - Индекс тяжести зависимости.

Примечание. I) Шкалы ИТЗ: I. Медицинский статус. 2. Работа/материальная поддержка. 3. Проблемы с алкоголем. 4. Проблемы с наркотиками. 5. Проблемы с законом. 6. Семья и социальный статус. 7. Психиатрический статус. II) Статистическая достоверность различий (АЫОУА с апостерироным тестом Бонферрони): * - р<0,05 по отношению к двум другим группам.

Шкала общей оценки функционирования (ШООФ). На момент начала исследования группы больных достоверно не отличались по значению показателя ШООФ. Начиная с третьего месяца исследования у пациентов, находящихся в ремиссии, отмечалось статистически значимое увеличение показателя ШООФ по отношению к исходным значениям. При этом показатель ШООФ в группе НИ+ПО достоверно отличался от показателей в двух других группах на сроке 3 месяца и от показателя в группе ПИ+ПО на сроке 6 месяцев (таблица 5).

Таблица 5 - Динамика показателя ШООФ в ходе лечения

Месяц Группа ШООФ (М±8Е) 95% ДИ

Нижняя граница Верхняя граница

0 ПИ+ОП 63,141 ±2,010 59,148 67,133

ПИ+ОН 62,069 ± 1,990 58,115 66,023

НИ+ПО 64,702 ± 1,210 62,299 67,105

3 ПИ+ОП 69,150 ± 1,895 65,385 72,915

ПИ+ОН 70,317 ± 1,877 66,589 74,046

НИ+ПО 76,017 ± 1,141*+ 73,750 78,283

6 ПИ+ОП 70,164 ±2,418 65,359 74,968

ПИ+ОН 74,039 ± 2,395 69,281 78,796

НИ+ПО 80,497 ± 1,456* 77,605 83,389

Примечания. 1) Достоверность различий между группами (дисперсионный анализ АЫСОУА с апостериорным тестом Бонферрони):* Различия группы НИ+ОП относительно группы ПИ+ПО - р<0,05; + Различия группы НИ+ПО относительно группы ПИ+ОН - р<0,05. 2) Различия показателей в 3 и 6 месяцев от исходных значений статистически значимы во всех группах.

Результаты исследования безопасности и переносимости терапии пероральной и имплантируемой формами налтрексона при длительном курсовом лечении опийной наркомании

В ходе данного исследования у 24 (7,8%) участников от общего числа испытуемых были зарегистрированы побочные эффекты. Все выявленные

22

нежелательные реакции можно разделить на 2 группы: хирургические (связанные с хирургической процедурой имплантации) и нехирургические.

Хирургические побочные эффекты. Хирургические побочные реакции в месте имплантации включали раневую инфекцию. Раневая инфекция была зарегистрирована у 9 из 102 пациентов (9%) группы НИ+ОП, 2 из 102 (2%) пациентов группы ПИ+ОН и у 1 из 102 пациентов группы ПИ+ОП (1%) (р=0,008 по сравнению с группой НИ+ОП, точный критерий Фишера). В связи с тем, что количество проведенных имплантаций различалось между группами, мы рассчитывали отношение количества хирургических осложнений к количеству имплантаций. Так, в группе НИ+ОП было зарегистрировано 12 случаев раневой инфекции из 244 имплантаций (5%), в группе ПИ+ОН 2 случая из 181 имплантации (1%) (р=0,02; точный тест Фишера), а в группе ПИ+ОП один случай из 148 имплантаций (1%) (р=0,015; точный тест Фишера). Все случаи раневой инфекции были успешно купированы назначением антибиотиков в течение недели. Тот факт, что в группе НИ+ОП имело место большее количество хирургических осложнений (раневая инфекция) по сравнению с двумя другими группами, может быть связан с попытками пациентов удалить подкожно расположенный имплантат налтрексона. 2 пациента из группы НИ+ОП отказались от участия в исследовании из-за развития данной побочной реакции.

Нехирургические побочные эффекты. Частота развития других (нехирургических) побочных эффектов была относительно невелика: в группе НИ+ОП негативные явления были зарегистрированы у 8 участников из 102 (8%), в группе ПИ+ОН - у 4 из 102 (4%) (р=0.19 по сравнению с группой НИ+ОП, точный критерий Фишера), в группе ПИ+ОП - у 3 из 102 больных (Зо/0) (р=о, 1 по сравнению с группой НИ+ОП, точный критерий Фишера). Поскольку количество выполненных пациентами визитов существенно различалось между группами, было рассчитано также отношение количества нехирургических негативных проявлений к количеству проведенных визитов. Оказалось, что данное соотношение было практически одинаковым во всех группах больных и составило 8/886 (1%) в группе НИ+ОП, 4/522 (1%) в группе ПИ+ОН и 3/394 (1%) в группе ПИ+ОП. Наиболее частыми нехирургическими побочными явлениями были желудочный дискомфорт, тошнота и головокружение. Большинство нехирургических нежелательных явлений отмечались в течение первых 3 месяцев участия в исследовании и не требовали дополнительной фар-

макотерапии. При проведении исследования было зарегистрировано одно серьезное негативное явление, очевидно, не связанное с проводимой терапией: больному из группы ПИ+ОП была произведена холецистэктомия.

Показатели ферментов печени (AJIT и ACT) у больных по группам лечения при включении в исследование и спустя 3 и 6 месяцев терапии значимо не различались. Статистически значимые межгрупповые различия также отсутствовали.

ВЫВОДЫ

1. Имплантат налтрексона (Продетоксон) является более эффективным противорецидивным средством лечения опийной наркомании, по сравнению с пероральной лекарственной формой налтрексона и плацебо-контролем, что доказывается достоверно более высокими значениями первичных (длительность удержания в программе терапии без рецидива) и вторичных (количество отрицательных анализов мочи на опиаты) показателей эффективности.

2. Пероральная форма налтрексона значимо превосходит плацебо-контроль по показателю количества отрицательных анализов мочи на опиаты, а также по числу верифицированных случаев рецидива опийной наркомании.

3. Длительная блокада опиатных рецепторов налтрексоном не влияет на динамику депрессии, тревоги и ангедонии, выраженность которых постепенно снижалась до нормативных значений во всех трех группах (имплантируемый налтрексон, пероральный налтрексон и плацебо-контроль) в ходе лечения.

4. Приверженность программе лечения способствует стабилизации ремиссии, снижению патологического влечения к опиатам, уменьшению тяжести зависимости, улучшению общего функционирования и социальной адаптации у больных опийной наркоманией в группах активной фармакотерапии (имплантируемый налтрексон, пероральный налтрексон) и в группе плацебо-контроля при сочетании с наркологическим консультированием.

5. Приверженность программе лечения и стабилизация ремиссии позволяют снизить рискованное поведение, связанное с распространением ВИЧ-инфекции, у больных опийной наркоманией.

6. Количество негативных реакций, не связанных с хирургической процедурой имплантации, в группах пациентов, получавших имплантируемую и пе-роральную формы налтрексона, было сравнимо с группой двойного плацебо.

Частота хирургических осложнений (раневой инфекции) в группе имплантата налтрексона относительно невысока (5% имплантаций), но значимо выше по сравнению с двумя другими группами (перорального налтрексона и плацебо-контроля).

Практические рекомендации

1. Для стабилизации ремиссии и профилактики рецидивов у больных с синдромом зависимости от опиатов рекомендуется длительное курсовое применение имплантируемой формы налтрексона, которая имеет преимущество перед пероральной формой налтрексона, так как обеспечивает более высокую приверженность пациентов проводимой терапии, и, как следствие, более длительную ремиссию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Научные статьи в журналах по перечню ВАК

1. Тюрина A.A. Терапия опийной наркомании различными лекарственными формами налтрексона / A.A. Тюрина // Ученые Записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2011. - T. XVIII, № 4. - С. 71-76.

2. Тюрина A.A. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения имплантируемой формы налтрексона пролонгированного действия (продетоксона) для профилактики рецидива опийной наркомании / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Е.А. Блохина и др. // Вопросы наркологии. - 2012. - № 6. - С. 3-27.

3. Tyurina A. Randomized Trial of Long-Acting Sustained-Release Naltrexone Implant vs Oral Naltrexone or Placebo for Preventing Relapse to Opioid Dependence / E. Krupitsky, E. Zvartau, E. Blokhina et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 2012. - Vol. 69(9).-P. 973-981.

Другие научные публикации

4. Тюрина A.A. Клинико-демографическая характеристика больных героиновой зависимостью, принимающих участие в исследовании «Лечение героиновой наркомании: налтрексоном и гуанфацином» / В.Я. Палаткин, A.A. Тюрина // Санкт-Петербургские научные чтения. - 2007. - С. 144.

5. Тюрина A.A. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения налтрексона и гуан-фацина для стабилизации ремиссии у больных героиновой наркоманией / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Е.А. Блохина и др. // Актуальные вопросы внеболь-ничной психоневрологической помощи детскому и взрослому населению: Избранные труды: тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 21-22 мая 2009 г. - СПб: Изд. СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2009. - С. 158-159.

6. Тюрина A.A. Предварительные данные двойного слепого рандомизированного исследования эффективности импланта налтрексона (Продетоксона) для лечения опийной наркомании / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Д.В. Маса-лов и др. // Актуальные вопросы внебольничной психоневрологической помощи детскому и взрослому населению: Избранные труды: тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 21-22 мая 2009 г. - СПб: Изд. СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2009. - С. 160161.

7. Тюрина A.A. Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности импланта налтрексона (продетоксона) для лечения опийной наркомании: результаты промежуточного анализа / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Д.В. Масалов и др. // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. - 2009. -T. XVI, № 4. - Приложение. - С. 163-164.

8. Тюрина A.A. Предварительные данные по исследованию эффективности применения пероральной и имплантируемой лекарственных форм налтрексона (продетоксона) для стабилизации ремиссии у больных героиновой наркоманией / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Д.В. Масалов и др. // Школа молодых наркологов и аддиктологов регионов России: сборник материалов под ред. проф. ВД. Менделевича. - Казань: Медицина, 2009. - С. 175-176.

9. Tyurina A. Long acting naltrexone implants for heroin dependence / A. Tyurina, E. Krupitsky, E. Zvartau, G. Woody // Abstracts ECNP Workshop on Neu-ropsychopharmacology for Young Scientists in Europe (4-7 March 2010, Nice, France). - 2010. - Vol. 20, Suppl. 1. -P. 79-80.

10. Тюрина A.A. Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности имплантата налтрексона для лечения опийной наркомании / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Е.А. Блохина и др. // Материалы научно-

практической конференции «Наркология-2010», посвященной 25-летию ФГУ ННЦ Наркологии. - М., 2010. - С. 87-88.

11. Тюрина А.А. Эффективность имплантата налтрексона (продетоксона) при лечении больных опийной наркоманией / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Е.В. Вербицкая и др. // XV съезд психиатров России, Москва, 9-12 ноября 2010 г.: материалы съезда. - М.: "МЕДПРАКТИКА-М", 2010. - С. 254.

12. Тюрина А.А. Сравнительная оценка эффективности применения перо-ральной и имплантируемой лекарственных форм налтрексона (Продетоксона) для стабилизации ремиссии у пациентов с героиновой зависимотью с учетом тендерных различий / А.А. Тюрина // Современный взгляд на проблемы психоневрологии XXI века: тезисы докладов научно- практической конференции молодых ученых в рамках «Бехтеревских чтений», Санкт - Петербург, 2 февраля 2010 г. - СПб.: СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2010. - С. 62-63.

13. Tyurina A. Analysis of the impact of different forms of naltrexone on the syndrome of anhedonia and depression among heroin addicts / A. Tiurina, E. Krupit-sky, E. Blokhina, et al. // European Neuropsychopharmacology. - 2011. - Vol. 21, Suppl. 2. — P. 166.

14. Тюрина А.А. Налтрексон оказывает противорецидивное действие, но не влияет на выраженность ангедонии у больных опийной наркоманией / А.А. Тюрина, Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау и др. // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Т. 39,№ 2. - С. 281.

15. Тюрина А.А. Двойное слепое рандомизированное плацебоконтроли-руемое исследование эффективности применения имплантанта налтрексона для лечения зависимости от опиатов / Е.М. Крупицкий, Э.Э.Зварту, Е.А. Блохина и др. II Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Т. 39, № 2. - С. 226227.

16. Tyurina A. Analysis of impact of different forms of naltrexone on the syndrome of anhedonia and depression among heroin addicts / A. Tyurina, E. Krupitsky, E. Zvartau, G. Woody // Journal of the College of Neuropsychopharmacology. -2011. - Vol. 21, Suppl. 3. - P. 581-582.

17. Тюрина А.А. Фармакогенетика стабилизации ремиссий опийной наркомании налтрексоном / Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Е.А. Блохина, и др. // Инновации в современной фармакологии: IV съезд фармакологов России, Казань, 18-21 сентября 2012 г.: материалы съезда. - Казань, 2012. - С. 102.

Подписано в печать 06.11.2013. Формат 60 х 84/16. Отпечатало с готового оригинал-макета в типографии СПб НИПНИ им В.М. Бехтерева методом оперативной полиграфии. Заказ № 114/13. Тираж 100 экз.

Типография СПб НИПНИ им В.М. Бехтерева. 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3, тел. 365-20-80