Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем

На правах рукописи

АКСЕНОВ Игорь Викторович

ПРИМЕНЕНИЕ АКТОПРОТЕКТОРОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ ЭКЗОГЕННЫХ ОТРАВЛЕНИЙ КАРБОФОСОМ, ДИХЛОРЭТАНОМ И ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ (клинико-экспери^ентальное исследование)

11.00.05 — внутренние болезни 14.00.25 — фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

со

^ ё? О

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1996

Диссертация выполнена в Военно-медицинской академии.

Научные руководители:

доктор медицинских наук А. Е. Сосюкин,

доктор медицинских наук профессор А. В. Смирнов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских даук профессор Ю. 10. Бонитенко,

доктор медицинских наук А. Н. Петров.

Ведущая организация — Главный военный клинический госпиталь им. Н. Н. Бурденко.

Защита диссертации состоится «__»_ 199 г.

в _ часов на заседании диссертационного совета- Д 106.03.02 в

Военно-медицинской академии (по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

Автореферат разослан «__»_1996 г.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В. А. Новицкий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В современной медицинской литературе постоянно публикуются данные, свидетельствующие о широком распространении острых отравлений различными химическими веществами во всех странах мира. Одно из ведущих мест среди зкзотоксикозов в Вооруженных Силах как по частоте, так и по летальности занимают отравления дихлорэтаном и этиленгликолем (Бонитенко Ю.Ю.. 1995]. В нашей стране отравления дихлорэтаном составляют около 5% общего числа отравлений. Имеет тенденцию к увеличению и частота отравлений этиленгликолем и его эфирами [Fraser A.D.,

1993]. Заметное место занимают отравления фосфорорганическими соединениями - 9-15% от общего числа больных [Лужников Е.А.,

1994].

В настоящее время достаточно полно разработаны принципы и методы лечения различных отравлений в токсикогенной фазе интоксикации. включающие применение антидотов, мероприятия интенсивной терапии, используются эффективные способы элиминации яда из организма [Лужников Е.А., 1994: Сосвкин А.Е., 1992: Garella S. et al.. 1993; Tibballs J.. 1993]. Однако, патогенетически обусловленные подходы к терапии постинтоксикационных нарушений в соматогенном периоде разработаны явно недостаточно, отсутствует стройная система лечебных мероприятий, направленных на ускоренное восстановление умственной и физической дееспособности, известно мало эффективных лекарственных средств с реабилитационными свойствами.

Учитывая многогранный и во многом иеспецифический характер нарушений, возникающих в организме в реабилитационном периоде после различных интоксикаций, необходимы фармакологические средства с широким спектром восстановительной активности, воздействующие на базальные клеточные процессы, повышающие резистентность клеток и способность к репарации, увеличивающие общие адаптационные возможности организма. В значительной мере этим требованиям отвечают препараты из нового класса актопротекторов [Гайвиронскан В.В., 1992; Кашина Е.А., 1994: Оковитый и.В., 1995; Плотников М.Б. с соавт., 1993: Смирнов A.B., 1996]. Однако, клиническое использование препаратов этого фармакологического класса при острых отравлениях практически не изучено.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности

применения фармакологических препаратов из класса актопротекто-ров - бемитила и этомерзола в качестве средств, ускоряющих процессы реабилитации после острых экзогенных интоксикаций.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. В эксперименте изучить влияние актопротекторов на процессы восстановления при интоксикациях карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем.

2. Исследовать переносимость нового актопротектора этомерзола здоровыми людьми и оценить его активирующе-восстановитель-ное влияние при длительной утомительной физической нагрузке в сравнении с действием известного актопротектора бемитила.

3. Изучить фармакокинетику этомерзола в здоровом организме и на фоне отравления.

4. Оценить клиническую эффективность этомерзола в качестве средства, ускоряющего процессы реабилитации у больных с отравлениями карбофосом.

Научная новизна состоит в том, что впервые была проведена комплексная экспериментально-клиническая оценка эффективности препаратов из класса актопротекторов - бемитила и этомерзола в качестве средств, ускоряющих восстановление функций организма после острых экзогенных отравлений.

На моделях отравления карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем показана способность актопротекторов активировать процессы реабилитации при данных интоксикациях. Улучшение функционального состояния лабораторных животных характеризовалось ускоренным восстановлением физической работоспособности, нормализацией функций печени и почек, стабилизацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), снижением уровня эндогенной интоксикации, повышением уровня неспецифической резистентности.

Установлена хорошая переносимость этомерзола и выявлено его позитивное влияние на процессы восстановления у здоровых лиц после длительной тяжелой физической нагрузки.

Получены клинические данные об эффективности этомерзола в комплексном лечении больных с отравлениями карбофосом. Установлено, что на фдне курсового введения препарата ускоренное восстановление дееспособности сопровождалось более быстрой нормализацией функций сердечно-сосудистой системы, печени, почек, ста-

билизацией процессов ПОЛ, снижением уровня эндогенной интоксикации. отмечалась позитивная динамика в психоэмоциональном состоянии больных.

Получены данные о фармакокинетике этомерзола, а также о ее особенностях при острых отравлениях, которые заключаются в нарушении процессов абсорбции, распределения и резком замедлении элиминации препарата.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты свидетельствуют о возможности клинического использования ак-топротекторов бензимидазольного ряда в комплексном лечении острых экзогенных отравлений в качестве средств, ускоряющих восстановительные процессы. Выявленные особенности фармакокинетики этомерзола при острых отравлениях будут способствовать выработке наиболее оптимальных схем введения данного препарата больным с экзогенными интоксикациями. Кроме того, этомерзол подобно беми-тилу может применяться при остром утомлении у здоровых лиц.

Основные положения выносимые на зашиту.

1. Актопротекторы - производные бензимидазола бемитил и этомерзол, обладающие неспецифическим восстановительным механизмом действия (активация протеинсинтетических и энергопродуцирую-щих реакций, нормализация функций антиоксидантной системы), являются эффективными средствами ускорения процессов реабилитации после острых интоксикаций карбофосом, дихлорэтаном и этиленгли-колем.

2. Этомерзол отличается хорошей переносимостью и оказывает активирующе-восстановительное влияние на работоспособность как здоровых лиц при длительной утомительной физической нагрузке, так и больных с отравлениями карбофосом.

3. Реабилитационное действие актопротекторов при отравлениях карбофосом находит выражение в более быстрой нормализации психоэмоционального статуса больных, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек, стабилизации процессов ПОЛ, снижении уровня эндогенной интоксикации.

4. Комплекс патофизиологических изменений, возникающих при острых отравлениях, приводит к модифицированию фармакокинетики этомерзола, которое заключается в замедлении процессов абсорбции, распределения, метаболизирования и выведения препарата.

Реализация результатов исследования. Полученные в ходе дис-

2 г!ОС£

сертационного исследования экспериментальные данные послужили обоснованием для расширения показаний, по которым проводятся клинические испытания этомерзола. Результаты проведенных испытаний используются в научной работе и учебном процессе на кафедрах военно-полевой терапии, фармакологии, военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии. В ходе выполнения работы внедрено 1 рационализаторское предложение.

Материалы исследования включены в 3 отчета по плановым научно-исследовательским темам Военно-медицинской академии.

Апробация работы проведена на Российской научной конференции "Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы" (Санкт-Петербург, 1994), научно-практической конференции "Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии" (Санкт-Петербург, 1994). научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1995). научной конференции "Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины" (Санкт-Петербург, 1995), 1-ой Всероссийской конференции токсикологов "Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии" (Санкт-Петербург, 1995), 2-ом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, общую характеристику материалов и методов исследования, полученные результаты, обсуждение и выводы. Работа изложена на 226 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков и 40 таблиц. Список литературы состоит из 368 источников, из них 252 отечественных и 116 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика изучавшихся препаратов. В исследовании изучалась возможность применения и эффективность двух препаратов из класса актопротекторов - бемитила и этомерзола - в качестве средств ускорения реабилитации после тяжелых отравлений.

Бемитил был синтезирован на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии и внедрен в практику в 1984 г в качестве средства повышения работоспособности в экстремальных ситуациях.

Позднее этот препарат нашел и клиническое применение.

Синтезированный в НИИ органической химии АН Украины близкий аналог бемитила - этомерзол обладает широким спектром действия, а по ряду показателей даже превосходит бемитил [Ваизова 0. Е., 1994; Гайворонская В. В., 1992; Кашина Е. А., 1994; Оковитый С. В., 1995]. В настоящее время этот препарат находится в процессе внедрения в клиническую практику.

Крысам препараты вводились внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг через 1 час после отравления и затем 1 раз в сутки. В предварительной серии экспериментов было выявлено, что именно в указанной дозе актопротекторы оказывают максимально выраженный эффект. В клинической части работы этомерзол вводили больным опытных групп внутримышечно по 2 мл 4%'раствора 1-2 раза в день, начиная с 1-2 суток отравления на фоне "стандартной" схемы лечения.

Экспериментальные методы исследования. "Экспериментальные исследования выполнены на 1280 белых беспородных крысах-самцах массой 140-180 г. Изучавшиеся токсические агенты (карбофос, дихлорэтан, этиленгликоль) вводились однократно внутрижелудочно в дозе 1,0 ЛД50. Расчет ЛД50 производился с использованием метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности [Прозоровский В.В., .1978]. Для оценки влияния фармакологических средств на физическую работоспособность (ФР) лабораторных животных использовалась плавательная проба с 7% отягощением [Davson С. et al., 1970]. Биохимические исследования осуществлялись на приборе фирмы Texnlcon Instruments Corporations (США). Активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) определялась по уровню малонового диальдегида (МДА) [Стальная И.Д. с соавт., 1976]. Функция антиоксидантной системы (АОС) оценивалась по концентрации восстановленного глутатиона (ВГ) [Patterson А. et al., 1955] и активности ферментов АОС - супероксиддисмутазы (СОД) [Дубинина Е.Е. с соавт., 1983] и каталазы [Bergmeyr H.U., 1974]. Для исследования лейкоцитарной формулы применяли способ быстрой окраски мазков краской Романовского [Seuffer R.H., 1993]. Эндогенная интоксикация (Эй) оценивалась по лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ) [Кальф-Калиф Я.Я., 1941; Филин В.И.. Костю-ченко А.Л., 1994]. Для оценки неспецифической резистентности (HP) проводилось суммарное цитохимическое выявление катионных белков (КБ) в нейтрофильных гранулоцитах с использованием лизо-

а*

сомально-катионного теста Шигаревский В.Е., 19883.

Количественное определение этомерзола в биологических средах осуществлялось с помощью метода жидкостной хроматографии на хроматографе фирмы "Perkin-Elmer" (США). Для математического моделирования фармакокинетических процессов использовались одно- и двухкамерная модели [Соловьев В.Н. с соавт., 1980; Холодов Л. Е.. Яковлев В.П., 19851.

Оценка переносимости этомерзола и его влияние на умственную и физическую работоспособность здоровых добровольцев-испытуемых. В первой фазе клинических испытаний нового препарата необходимо изучение его влияния на функциональное состояние здорового организма, выявление побочных эффектов и оценка его переносимости. Кроме того, представлялось целесообразным изучить влияние этомерзола на работоспособность испытуемых в сравнении с действием известного актопротектора бемитила, так как работоспособность является интегральным показателем функционального состояния организма.

Для оценки переносимости изучалось влияние препарата на состояние основных функциональных систем с использованием общепринятых клинических методов. Изучение ФР испытуемых в условиях острого утомления проводилось по специально разработанной методике. Проведено две серии исследований. 1 серия была посвящена изучению влияния фармакологических препаратов на работоспособность и функциональное состояние человека при 6-часовой физической нагрузке, 2 серия - при 24-часовой физической нагрузке. В состав базового комплекса используемых методик были включены методики оценки прямых показателей работоспособности (статическая, динамическая и кистевая мышечная выносливость), состояния сердечно-сосудистой системы (ЧСС, АД. ЭКГ в покое и при проведении велоэргометрии), дыхательной системы (время задержки дыхания на вдохе и на выдохе), психоэмоциональной сферы (опросники состояния САН, Спилбергера-Ханина, тест Люшера), операторской и умственной работоспособности (простая сенсомоторная реакция, теп-пинг-тест, "Перекодировка"), статокинетики (тремометрия, маршевая проба Фукудо) [Новиков B.C. с соавт., 1993].

Клинические методы исследования. В процессе выполнения исследования изучено 34 случая острых пероральных отравлений карбофосом (20 мужчин и 14 женщин). Средний возраст обследованных

составил 44.9±2,7 лет. Из обследованных больных с использованием простого слепого метода было сформировано 4 группы: среди больных со средней степенью отравления опытная и контрольная (по 6 человек в каждой) и среди больных с тяжелой степенью также опытная (9 человек) и контрольная (8 человек).

Анализировались анамнез больных, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и в динамике заболевания, результаты общеклинического обследования. Исследование функционального состояния и работоспособности больных включало методики оценки прямых показателей работоспособности (статическая, динамическая и кистевая мышечная выносливость), состояния сердечно-сосудистой системы (ЧСС. АД, ЭКГ, расчет индекса Робертсона (ИР) и индекса Квааса (ИК), интегральная реография тела), дыхательной системы (пробы Штанге и Генча), психоэмоциональной сферы (опросник САН).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальное изучение эффективности актопротекторов этомерзола и бемитила в качестве средств ускоренной реабилитации после тяжелых отравлений. Острые отравления карбофосом (К), дихлорэтаном (ДХЭ) и этиленгликолем (ЭГ) в дозе ЛД50 приводят к выраженному и длительному снижению ФР лабораторных животных (таблица 1). Актопротекторы этомерзол и бемитил способствовали более быстрому восстановлению ФР. К 10 суткам после отравления К работоспособность животных, получавших бемитил, составила 102.0±1.9% от уровня интактных крыс, при использовании этомерзола 107,0+3,2%, а в контрольной группе - 77,7+2,155. При отравлении ДХЭ к 10 суткам на фоне курсового применения этомерзола и бемитила отмечалось полное восстановление ФР крыс - 101.0+3,2% и 99,8±2.4% соответственно, тогда как в контрольной группе работоспособность составила 70,2±3,4%. Полное восстановление ФР крыс в опытных группах после интоксикации ЭГ также отмечалось к 10 суткам, тогда как в контрольной группе к этому моменту работоспособность составила 66,2±2,1%.

Интоксикация К сопровождалась умеренно выраженной токсической гепато- и нефропатией. Отравление ДХЭ характеризовалось развитием печеночной недостаточности, а также повышением уровня азотистых шлаков. Интоксикация ЭГ приводила к острой почечной

Таблица l.

Физическая работоспособность животных при отравлениях (время предельной продолжительности плавания в % от уровня интактных животных, М±т)

Вид Время после Контроль Бемитил Зтомерзол

отравления отравления. (п=30) (П=30) (п=30)

сут

Отравление 1 12.3+1.3 14.2+1.4 14.5+1.5

карбофосом 3 32.0+2.2 38.5+1.7* 39.5+1.8*

5 49.5+2.5 65.8+1.6* 66.3+1.7*

7 63.0+1.4 91.7+1.9* 99.2+1.9*"

10 77.7+2.1 102.0+1.9* 107.0+3.2*

Отравление 1 9.6+1.3 9.8+1.4 9.5±1.2

дихлорэтаном 3 21.3+2.1 23.5+1.5 24.3+1.4

5 33.7+2.2 37.5+1.3* 41.3+1.4*"

7 58. 8+2.3 78.8+2.8* 84.2+2.6*"

10 70.2+3.4 99.8+2.4* 101.0+3.2*

Отравление 1 9.2+0.8 13.0±1.1* 13.8+1.2*

этиленгликолем 3 23.7+1.1 26. 0±1.3* 27.5+1.6'

5 37. 5+1.9 50.3+3.5* 53. 5+3.2*

7 55.2+2.2 88.7+2.8* 94.2±2.4*"

10 66.2+2.1 100.8±1.6* 102.0+2.4*

* - различие с контролем достоверно р<0,05 - различие с бемитилом достоверно р<0,05

недостаточности, при этом также страдала функция печени. Актоп-ротекторы достоверно снижали выраженность цитолитического синдрома. нормализовали участие печени в пигментном обмене, обеспечивали восстановление детокснцирующей функции печени, снижали уровень креатинина и мочевины.

Исследование показателей ПОЛ и АОС свидетельствовало о том, что тяжелые отравления К, ДХЭ и ЭГ приводят к сдвигам про- и ан-тиоксидантного равновесия в сторону усиления процессов ПОЛ. Про-оксидантное влияние изучаемых токсических агентов было различным. При интоксикации ДХЭ наблюдалось наиболее выраженное усиле-

ние процессов ПОЛ. На фоне применения актопротекторов концентрация МДА к 7 суткам снижалась до нормальных значений, в то время как у контрольных животных отмечалось повышение данного показателя. Во всех группах после некоторого снижения концентрации ВГ в первые сутки в дальнейшем к 3 суткам отмечалось повышение этого показателя как в опытных, так и в контрольной группах. Отравления К и ЭГ сопровождались менее значительным повышением уровня МДА, но приводили к снижению концентрации ВГ, которое в опытных группах было выражено меньше. Актопротекторы оказывали нормализующее влияние на процессы ПОЛ при всех изученных отравлениях.

Изучение содержания КБ показало, что к наиболее значительному снижению данного показателя (в 2 раза) приводит интоксикация К. При использовании актопротекторов данный показатель был достоверно выше, чем в контрольной группе начиная с 1 суток после отравления.

Таким образом, данные, полученные в ходе экспериментальной части работы, позволяют утверждать, что тяжелые отравления К, ДХЭ и ЭГ приводят к выраженному снижению ФР. нарушению функции печени и почек, сдвигу равновесия между про- и антиоксидантными системами в сторону активации процессов ПОЛ, развитию ЭИ и снижению НР. Актопротекторы этомерзол и бемитил способствуют ускоренному восстановлению функций организма после различных отравлений. Эффективность актопротекторов в большинстве случаев проявлялась с 3-5 суток и не зависела от вида токсического агента. Более выраженной активностью, по большинству исследованных показателей, обладал этомерзол.

Изучение переносимости этомерзола и влияния актопротекторов на работоспособность здоровых людей в условиях острого утомления. Введение этомерзола здоровым добровольцам не приводило к каким-либо существенным изменениям со стороны функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной системы, печени и почек, не вызывало неблагоприятных сдвигов в психоэмоциональной сфере. Единственным выявленным побочным эффектом этомерзола была умеренная болезненность при введении.

При изучении влияния актопротекторов на работоспособность в условиях острого утомления, в ходе 1 серии исследования (6-часовая физическая нагрузка) выявлено, что препараты бемитил и этомерзол оказывают положительное влияние как на динамическую, так

и на статическую физическую выносливость, отчетливо повышают толерантность сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам. В данной части исследования достоверной разницы в эффективности данных препаратов получено не было. При длительной 24-часовой нагрузке по большинству исследованных показателей этомерзол оказывал выраженное протекторное влияние на функциональное состояние и физическую работоспособность испытуемых. Изучение 3-часового и 2-суточного периодов восстановления выявило у этомерзола отчетливую реабилитационную активность.

Клиническое изучение применения этомерзола при острых отравлениях карбофосом. Комплексная оценка функционального состояния больных в динамике показала, что отравления карбофосом как средней, так и тяжелой степени тяжести сопровождались выраженным длительным снижением работоспособности, значительным сокращением резервных возможностей организма (таблица 2). Проведение проб с задержкой дыхания выявило значительное снижение резервных возможностей функции внешнего дыхания. При использовании этомерзола с 5-7 суток отмечается достоверное увеличение времени задержки дыхания на вдохе и выдохе по сравнению с контролем (р<0.05), Как при отравлениях средней, так и при отравлениях тяжелой степени выявлено резкое снижение мышечной силы. Применение этомерзола достоверно увеличивало мышечную силу с 5 суток после отравления. Расчет таких показателей, как ИР и ИК. выявил нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы. Уже с 3 суток на фоне использования этомерзола отмечалось более быстрое по сравнению с контролем восстановление данных показателей до нормальных величин как среди больных с отравлениями средней степени, так и у больных с тяжелыми интоксикациями (р<0.05). Таким образом, этомерзол оказывал позитивное влияние на восстановление ФР, способствовал нормализации показателей функционального состояния.

Отравление карбофосом сопровождалось значительными сдвигами в психоэмоциональной сфере. Результаты проведенного теста "САН" выявили ухудшение самочувствия и настроения, снижение активности, а также медленное восстановление данных показателей в контрольных группах больных с интоксикацией карбофосом. Применение этомерзола достоверно улучшало самочувствие и настроение, повышало активность больных (р<0.05). Эффективность этомерзола проявлялась с 7-10 суток лечения.

Показатели функционального состояния у больных с отравлением карбофосом (М±т)

Показа- Время Группы больных

тели

отрав- Средняя степень Тяжелая степень

ления.

в сут. Контрольная Опытная Конрольная Опытная

Проба 3 28.4+2. 3 29.1+2.4 15.2И. 1 13.4+0.9

Штанге, 5 32.912. 3 37.8+2.1 19. 1+1. 2 28.3+1.1*

с 7 38.5+1. 9 46.9+1.3* 24.6+1. 7 33.512.0*

10 43. 6±2. 0 54.7+1.6* 29.011. 4 41.2+1.8*

14 35. 111. 5 47.6+1.9*

Проба 3 14.5+1. 2 16.1+0.9 10. 3+0. 7 11.8+1.0

Генча, 5 20.8+1. 6 22.6+1.3 15. 711. 3 18.6+0.9

с 7 25.3+1. 5 34.2+1.0* 21. 811. 7 27. 1+1.2*

10 34.2+1. 4 44.0+1.9* 28. 4+1. 6 38.9+1.3*

14 33. 1+2. 1 42.711.2*

Кистевая 3 15.2+0 6 16.8+0.7 8. 710. 6 7.3+0.2

динамо- 5 35.8+1. 0 51.4+1.3* 28. 5+1. 1 42.2+1.6*

метрия. 7 56.4+1. 3 72.711.4* 45 911. 4 76.7+1.0*

% 10 78.4+1 7 96.0+2.1* 67 3+1. 1 86.4+1.5*

14 83 5+1. 9 94.7+1.4*

Индекс 1 115.4+2.9 118.213.4 124.3+3.4 120.4+3.2

Роберт- 3 109.0+1.8 94.911.3* 112.8+2.1 94.3+2.2*

сона. 7 95.6+1.5 87.311.1* 107.5+2.0 88.6+1.9*

усл. ед. 10 83.310.9 79.711.2 96.3+1.4 87.3+2.1*

14 85.7+1.1 84.411.0

Индекс 1 22.7+0 8 24.711.0 45 411. 6 43.7+2.2

Квааса, 3 19.510 5 15.3+0.7* 34. 0+1 4 21.1+1.3*

усл. ед. 7 16.6+0 6 13.2+0.8* 23.4+1 7 16.8+1.0*

10 13.7+0 3 11.6+0.7* 22. 810.9 14.410.9*

14 16.6+0.6 13.610.7*

* - различие с контролем достоверно р<0.05

Анализ изменений основных биохимических показателей показал, что отравление карбофосом сопровождалось выраженным снижением активности ХЭ. развитием токсической гепато- и нефропатии (таблица 3). Включение этомерзола в комплексное лечение больных

Таблица 3.

Биохимические показатели у больных с отравлением карбофосом (М±га)

Показа- Время Группы больных

отрав- Средняя степень Тяжелая степень

ления.

сут Контрольная Опытная Контрольная Опытная

1 2 3 4 5 6

Холин- 1 2. 810.4 2.5+0.4 1.810.3 2.010.3

эсте- 3 5. 0±0.2 12.9+0.5* 3.1+0.4 8.3Ю.6*

раза, 7 14. 6±0.5 23.5+0.6* 11.210.5 19.4Ю.4*

мкмоль■ 10 22. 8±0. 8 29.7+1.0* 15.6+0.4 26.210.4*

с"1-л"1 14 21.211.1 31.110.9*

АсАТ, 1 0.97+0.08 1.0210.09 1.55Ю.10 1.4910.11

ммоль- 3 1.16±0.05 0.7810.06* 2.0810.12 1.22+0.08*

ч"1-л"1 7 0. 92+0.06 0.51+0.03* 1.21+0.08 0.81+0.06*

10 0.59±0. 05 0. 4010. 07 0.97Ю.07 0.45+0.03*

14 0.4610.05 0. 37Ю. 04

АлАТ, 1 0.67+0.05 0.65+0.06 1.16+0. 11 1.1210.09

ммоль- 3 0.8210.04 0.67+0.03* 1.5810. 09 0.70+0.05*

ч*1-л"1 7 0.63Ю.07 0.51+0.05 1.2010. 07 0.63+0.06*

10 0.57+0.03 0.42+0.04* 0.72+0. 05 0.5710.04*

14 0.5910. 08 0.4510.06

Общий 1 17.1+2.3 15.312.8 21.5+1.9 22.3+2.1

били- 3 20.9+2.1 13.611.3* 25.6+1.4 20.511.7*

рубин. 7 15.011.3 12. 111.6 15.4+1.2 13.9+1.6

мкмоль 10 12.5+1.4 10.510.9 13.7+1.0 13.6+1.7

•л"1 14 12.411.1 10.4+1.1

* - различие с контролем достоверно р<0,05

Продолжение таблицы 3.

1 2 3 4 5 6

Креа- 1 75. 5±5. 6 84. 3±5. 2 87.8±5.6 91.0+4.8

тинин. 3 101.8+5. 1 77.5+3.1* 123.6+5.1 76.6+3.4*

мкмоль 7 92. 3+4. 3 59.0+2.9* 99.8+3.3 73.4+2.8*

•л"1 10 83. 8±3. 5 67.3+5.6 67.2+3.4 61.9±2.4

14 56.5+3.9 59. 7+3. 7

Мочеви- 1 6.75+0.39 7.10+0.44 8. 52±0. 47 8.87+0.34

на, 3 7.45+0.21 4.61+0.15* 11.72+0.22 7.81+0.27*

ммоль 7 6. 04+0. 18 4.82+0.19* 8.16+0.14 6.60+0.18*

■л'1 10 4.61+0.21 4.26+0.25 6.39+0.18 6.04+0.21

14 4.97+0.24 4.83+0.15

* - различие с контролем достоверно р<0,05

с данными интоксикациями способствовало более быстрому восстановлению активности ХЭ, нормализации функции печени и почек.

Острые отравления карбофосом приводят к выраженным сдвигам про- и'антиоксидантного равновесия (таблица 4). При отравлении как тяжелой, так и средней степени отмечалось значительное повышение уровня МДА. Параллельно с усилением процессов ПОЛ отмечалось снижение активности АОС, которое выражалось в снижении уровня ВГ и угнетении активности ферментов - каталазы и СОД. Применение этомерзола способствовало снижению активности процессов ПОЛ и усиливало действие АОС.

Тяжелые отравления карбофосом характеризовались развитием ЭИ, максимально выраженной в 1 сутки интоксикации (таблица 5). Использование этомерзола в комплексной терапии у данной группы больных способствовало снижению уровня ЭИ.

Таким образом, у больных с острыми отравлениями карбофосом средней и тяжелой степени развивается в восстановительном периоде комплекс патофизиологических изменений в деятельности различных органов и систем: нарушение функции сердечно-сосудистой системы, развитие токсической гепато- и нефропатии, эндогенной интоксикации, активация процессов ПОЛ сопровождаются ухудшением функционального состояния, резким снижением работоспособности и

Показатели перекисного окисления липидов у больных с отравлением карбофосом (М±ш)

Пока- Время Группы больных

затели

отрав- Средняя степень Тяжелая степень

сут Контрольная Опытная Контрольная Опытная

МДА, 1 0.56+0.03 0.61±0. 04 0.80+0.04 0. 82+0. 05

в 3 0. 5210.02 0. 38±0. 03* 0. 85+0. 03 0.7110.04*

плазме 7 0.43+0.02 0.27±0.02* 0.78+0.04 0. 52+0. 03*

мкмоль 10 0. 34+0. 03 0. 23+0. 02* 0.65+0.03 0.30+0.02*

•л"1 14 0.39+0.03 0.25+0.02*

вг. 1 0.99+0.06 0.95+0.08 0.86+0.05 0. 92+0.06

в 3 1.31+0.04 1.87+0. 09' 1.15+0.07 1.76Ю.05*

плазме 7 1.55+0.09 2.15±0. И* 1.45+0.04 2.06+0.07*

мкмоль 10 1.79+0.05 2.35+0.07* 1. 68±0. 06 2.16+0.05*

•л"1 14 1.89+0.04 2.25+0.07*

Ката- 1 9.75+0.33 9. 83±0. 42 7.12+0.19 7.60+0.22 .

лаза. 3 10.24+0.21 12.0610.14* 8.64+0.25 9.3210.34

ЕД/г 7 10.82+0.19 13.53+0.17* 9.08+0.11 11.0910.15*

Нв 10 11.57+0.15 14.12+0. 16* 9.70+0.20 12.8510.18*

14 10.04+0.13 14. 4510. 19*

СОД, 1 0.20110.022 0.194+0.017 0. 187+0.026 0.178+0.023

А/мг 3 0.249+0.018 0. 397+0. 023* 0.195+0. 022 0.382+0.015*

Нв 7 0. 297+0.021 0.486±0.027* 0. 266+0. 024 0.450+0.029*

10 0. 361±0. 024 0. 569+0. 020* 0.335+0.027 0.635+0.035*

14 0.37510.021 0.720+0.038*

* - различие с контролем достоверно р<0,05

неблагоприятными сдвигами в психоэмоциональной сфере. Данные изменения требуют достаточно длительного лечения и препятствуют быстрому восстановлению функций организма. Применение актопро-тектора этомерзол в комплексном лечении острых отравлений карбо-

Таблица 5.

Лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу у больных с отравлением карбофосом тяжелой степени (М±ш)

Время после Группы больных

отравления,

сут Контрольная Опытная

1 6. 25±0. 32 6.06+0.29

3 6.57+0.39 4.55+0.25*

7 4. 13+0.21 2.18+0. 16*

10 2.92+0.26 1.41+0.15*

14 1.30+0. 17 1. 08+0.12

* - различие с контролем достоверно р<0,05

фосом способствовало ускоренной реабилитации больных. На фоне курсового применения этомерзола отмечалась более быстрая нормализация функций сердечно-сосудистой системы, печени, почек, процессов ПОЛ. снижалась эндогенная интоксикация. Таким образом, этомерзол является эффективным средством ускоренного восстановления больных с острыми интоксикациями карбофосом.

Исследование фармакокинетики этомерзола. Основные показатели фармакокинетики этомерзола в организме животных приведены в таблице 6. Изучение динамики уровня этомерзола в плазме здоровых животных свидетельствует о достаточно быстром поступлении и распределении препарата в организме, а также его быстрой элиминации из циркулирующей крови. При отравлении карбофосом после достижения максимальной концентрации через 0,5 ч и некоторого снижения концентрации через 1 ч после введения препарата через 2 ч наблюдалась вторая "волна" повышения его уровня, отмечалось также снижение скорости распределения и выведения препарата по сравнению со здоровыми животными. При отравлении дихлорэтаном наблюдалось более значительное замедление процессов распределения и выведения этомерзола. а также повышение максимальной концентрации (Стах) более чем в 2 раза. Интоксикация этиленгликолем значительно модифицировала фармакокинетику этомерзола - отмечалось резкое повышение Стах (в 13,6 раз) и снижение скорости элиминации препарата, наблюдалась выраженная вторая "волна" повыше-

Таблица 6.

Показатели фармакокинетики этомерзола у животных (М±ш)

Группы животных

Показатели Здоровые Отравленные Отравленные

карбофосом дихлорэтаном

п=6 п=6 п=6

Кажущаяся начальная кон-

центрация, мкг/мл 28.34+1.64 9.63+0.87 77. 28+3. 85

Константа скорости распре-

деления. ч"1 - 0.62+0.04 1. 85±0.29

Константа скорости элими-

нации, ч~1 1.60+0.13 0.23+0.04 0.05+0.02

Период полувыведения, ч 0.44+0.08 2. 97+0.31 13.5911.52

Константа скорости абсорб-

ции, ч"1 23. 94±1. 05 9.82+1.37 1.88+0. 28

Период полураспределения,ч 0.03+0.01 0.07+0.01 0. 37+0.06

Константа перехода из пе-

риферической камеры в

центральную, - 0.52+0.08 0.13+0.02

Длительность латентного

периода, ч 0. 02+0.01 0.03+0.01 0.40+0.07

ния концентрации через 2 ч после введения, которая не позволила рассчитать основные фармакокинетические параметры в рамках существующих математических моделей фармакокинетического моделирования. Таким образом, выявленные особенности могут свидетельствовать о нарушении процессов абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения препарата, а их выраженность и направленность зависят от вида токсического агента, вызывавшего отравление.

Основные фармакокинетические показатели этомерзола у людей приведены в таблице 7. У здоровых лиц фармакокинетика этомерзола характеризовалась достаточно быстрым поступлением препарата в системный кровоток и в дальнейшем быстрой его элиминацией. При интоксикации карбофосом фармакокинетика этомерзола значительно модифицировалась, что выражалось в замедлении абсорбции и распределения. снижении скорости элиминации препарата, при этом бо-

Показатели фармакокинетики этомерзола у здоровых лиц и у больных с отравлениями карбофосом (Mim)

Группы обследованных

Показатели Здоровые Больные с Больные с

лица отравлением отравлением

карбофосом карбофосом

средней тяжелой

степени степени

11=8 п=5 п=6

Кажущаяся начальная кон-

центрация, мкг/мл 7 01±0.84 25.68+2.17 48.10+3.54

Константа скорости распре-

деления, ч"1 2. 43±0. 52 2. 5010.83 0.51+0.08

Константа скорости элими-

нации, ч"1 0 34+0.06 0. 08+0. 01 0. 09+0. 01

Период полувыведения, ч 2 08+0.38 9. 0010. 86 7.78+0.91

Константа скорости абсорб-

ции, ч"1 10 31 + 1.46 2. 38+0.18 0. 4410. 07

Период полураспределения, ч 0 0710.02 0. 2910.03 1.4710.20

Константа перехода из пе-

риферической камеры в

центральную, ч"1 1 50±0.12 0.41Ю.08 0. 2310. 04

Длительность латентного

периода, ч 0. 08+0. 02 0.38+0.05 0. 2910.03

лее выраженные изменения наблюдались при тяжелых отравлениях. Динамика уровня препарата в плазме больных с отравлениями как средней, так и тяжелой степени тяжести подчинялась биэкспоненци-альной зависимости.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что актопротекторы являются эффективными средствами ускорения процессов восстановления после острых экзогенных интоксикаций. При их назначении в данных случаях следует учитывать значительные изменения фармакокинетики актопротекторов на фоне отравлений.

вывода

1. Острые экспериментальные отравления животных карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем в дозе ЛД50 приводят к выраженному снижению физической работоспособности, нарушению функции печени и почек, активации процессов перекисного окисления липидов, развитию эндотоксикоза и снижению неспецифической резистентности.

2. Применение актопротекторов этомерзола и бемитила с целью фармакологической коррекции постинтоксикационных нарушений способствует ускоренной нормализации функции печени и почек, показателей системы ПОЛ, снижает уровень эндотоксикоза, стимулирует неспецифическую резистентность организма и приводит к более раннему восстановлению физической работоспособности у крыс при острых экспериментальных отравлениях карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем (к 7-ым суткам по сравнению с 10-ми сутками в контрольной груше животных). Реабилитационная активность актопротекторов принципиально не зависит от вида яда. вызвавшего отравление. Наибольшим эффектом обладает этомерзол.

3. В ходе первой фазы клинического испытания выявлена хорошая переносимость этомерзола. Этомерзол оказывает у здоровых лиц при длительной (6- и 24-часовой) физической нагрузке положительное влияние на умственную работоспособность, динамическую и статическую физическую выносливость, ликвидирует статокинетические дисфункции, возникающие при 6-часовой физической нагрузке, проявляет отчетливую реабилитационную активность. По выраженности защитно-восстановительного эффекта в условиях острого утомления у здоровых лиц этомерзол превосходит бемитил.

4. У больных с острыми отравлениями карбофосом средней и тяжелой степени в восстановительном периоде развивается комплекс патофизиологических изменений в деятельности различных органов и систем: нарушение функций сердечно-сосудистой системы, развитие токсической гепато- и нефропатии, эндогенной интоксикации, активация процессов перекисного окисления липидов, что приводит к резкому снижении физической работоспособности и неблагоприятным сдвигам в психоэмоциональной сфере. Данные изменения требуют длительного лечения (до 15-16 суток) и препятствуют быстрому восстановлению функционального- состояния организма.

5. Этомерзол является эффективным средством ускоренной реабилитации больных с острыми интоксикациями карбофосом. На фоне

курсового применения этомерзола происходит более быстрое восстановление белковосинтетической функции печени, купирование цито-литического синдрома, нормализация пигментного обмена, уменьшается уровень азотистых шлаков в крови, снижается активность процессов свободнорадикального окисления и выраженность эндогенной интоксикации, улучшается психоэмоциональное состояние и увеличивается физическая работоспособность больных (к 7-ым суткам при средней степени отравления и к 10-ым при тяжелых интоксикациях, тогда как в контрольных группах нормализация показателей происходит к 11-ым суткам при средней степени и к 16-ым при тяжелой).

6. Острые экзогенные отравления карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем приводят к значительному изменению фармакокинетики этомерзола. При этом модифицирование фармакокинетики зависит от характера токсического действия яда и степени тяжести отравления и заключается в замедлении процессов абсорбции, распределения, метаболизирования и выведения препарата. У больных с отравлениями карбофосом более выраженные изменения фармакокинетики этомерзола наблюдаются при тяжелых интоксикациях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс лечебных мероприятий, применяемых в терапии острых пероралькых интоксикаций карбофосом, в качестве средства для ускорения восстановительных процессов в организме отравленных, следует включить актопротектор этомерзол. Введение препарата целесообразно назначать с первых суток интоксикации.

2. Учитывая особенности фармакокинетики этомерзола на фоне интоксикации карбофосом и ее зависимость от степени тяжести отравления. необходим дифференцированный подход к схеме введения препарата. При тяжелых отравлениях карбофосом, когда имеют место выраженные нарушения макро- и микроциркуляции, функции печени и почек, целесообразно вводить препарат в уменьшенной дозе - 1 раз в сутки (2 мл 435 раствора внутримышечно) в течение первых 3-х суток после отравления, а в дальнейшем - 2 раза в сутки в течение 7-10 дней.

3. Продолжить клиническое изучение актопротектора этомерзола как средства ускоренной реабилитации при различных острых экзогенных отравлениях.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние этомерзола и бемитила на физическую работоспособность и показатели гемодинамики в условиях утомления при длительных физических нагрузках // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Мат. конф. - СПб., 1994.- Вып. 3. - С. 173. (Со-авт.: Бахтин М.Ю.. Ихалайнен А.А., ШустовЕ. Б.).

2. Антигипоксанты и актопротекторы в качестве перспективных неспецифических защитно-лечебно-реабилитационных средств при интоксикациях // Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: Мат. конф.- СПб.. 1994.- С. 151-152. (Соавт.: Смирнов A.B.. Шпиленя Л.С., Гайворонская В.В., Зарубина И.В.).

3. Использование этомерзола при острых отравлениях дихлорэтаном // Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: Мат. конф.- СПб.,1994.- С.153-154. (Соавт.: Сосюкин А.Е.. Шустов Е.Б., Бонитенко Е.Ю.).

4. Вопросы терапии бытовых отравлений фосфорорганическими инсектицидами // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Мат. конф. - СПб., 1995. - С.'601-602. (Соавт.: Сосюкин А. Е., Бонитенко Е.Ю., Имангулов P.P., Першин В.Н.. Кочерегин В. Н., Бонитенко Е.Ю.).

5. Использование метода жидкостной хроматографии в диагностике отравлений лекарственными препаратами // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: - Мат. конф. - СПб., 1995. -С.214-215. (Соавт.: Губанов А.И., Шилов В.В.).

6. Опыт клинического применения актопротектора этомерзол при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. 1 Всеросс. конф. токсикологов. - СПб. .1995. - Вып. 2 - С. 66. (Соавт.: Сосюкин А. Е., Першин В.Н., Зуев В. В.. Зарубина И. В.).

7. Роль нарушений кислотно-основного состояния в патогенезе интоксикаций этиленгликолем и его эфирами // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. 1 Всеросс. конф. токсикологов.- СПб. ,1995,- Вып. 4 - С. 2. (Соавт.: Бонитенко Е.Ю., Васильев С. А.).

8. Особенности фармакокинетики этомерзола при острых отравлениях карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. 1 Всеросс. конф. токсикологов.- СПб. ,1995. - Вып.4 - С.51. (Соавт.:

Сосюкин А. Е., Губанов А. И., Томконий Д. В.).

9. Этомерзол ¡и бемитил — эффективные средства! ускоренной реабилитации после отравлений дихлорэтаном // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. I Всеросс. «онф. токсикологов. — СПб., 1995.— Вып. 4 — С. 52. (Соавт.: Сосюкин А. Е„ Зуев В. В.).

10. Проявления синдрома эндогенной интоксикации при острых отравлениях карбофосам и дихлорэтаном //Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. 1 Всеросс. кайф, токсикологов. — СПб., 1995.— Вып. 4—С. 53. (Соавт.: Сосюкин А. Е., Першин В. Н., Зуев В. В., Удинцев А. В.).

11. Актопротекторы—¡перспективные средства восстановления после ¡тяжелых отравлений фосфороргамическими соединениями // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. 1 Всеросс. конф. токсикологов.— СПб., 1995. —Вып. 4—С. 54. (Соавт.: Сосюкин А. Е.. Имаи-гулов Р. Р., Зуев В. В., Федюнин Р. В.).

12. Перспективы использования актопротекторов в лечении острых экзогенных отравлений//Актуальные вопросы военно-морской и ¡клинической ¡медицины: Тез. докл. юбил. конф., посвящ. 280-летию 1 Военно-морского госпиталя.— СПб., 1995.— С. 256—257. (Соавт.: Сосюкин А. Е., Першин В. Н., Тон-копий Д. В., Зуев В. В., Бонотенко Е. В., Федюнин Р. В.).

13. Проявление синдром,а эндогенной интоксикации при острых экзогенных отравлениях и возможности его коррекции с помощью актопротекторов//Актуальные ¡вопросы военно-морской и клинической медицины: Тез. докл. юбил. конф., посвящ. 280-летию 1 Военно-морского госпиталя. — СПб., 1995.— С. 257—258. (Соавт..: Сосюкин А. Е„ Першин: В. Н., Зуев В. В., Тен<копий Д. В., Удинцев А. В.).

14. Направления использования актопротекторов в лечебной .практике и фармакологии здорового человека//II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. — М., 1995. — С. 13. (Соавт.: Панчо В. Ю., Гайворон-скг.я В. В., Оковитый С. В., Лобзин Ю. В., Шустов Е. Б., Муравьев А. В., Каткова- Е. Б., Бобров Л. Л., Гук И. Н., Улейчик С. Г, Голофеевсмий В. Ю., Родионов А. Н., Смирнов А. В.).

Поди, к печ. 8.:0.96 г, Печ. л. 1'/«. Зак. 1062.

Тин. ВМедА

Бесплатно.