Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Эффективность и токсичность трех режимов стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей

На правах рукописи

Сухачева Марина Васильевна

Эффективность и токсичность трех режимов стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей

Специальность: 14.00.29 - гематология и переливание крови 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Минздрава Российской Федерации (директор ГУ НИИ детской гематологии - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор А.И. Карачунский Кандидат медицинских наук Рогачева Е.Р.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Мякова Н. В.

доктор медицинских наук, профессор кафедры

детских болезней №2 РГМУ Неудахин Е. В.

Ведущее учреждение: Научный центр здоровья детей РАМН

Зашита диссертации состоится "_"_2004 г. в_час. на заседании

Диссертационного совета Д 208.050.01 в НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Важным моментом в создании новых протоколов являются повышение эффективности и уменьшение их токсичности. В России анализ результатов первого мультицентрового исследования ALL-BFM90-MB91 показал, что уровень рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации ни чем не отличается от такого в оригинальных протоколах BFM90 (Германия), АЮР (Италия) и основных других западных протоколов. Однако бессобытийная и общая выживаемости оказались ниже на 10-12% по обеим программам. Анализ показал, что эти различия связаны с более высокой летальностью от терапии и, прежде всего, с более высоким уровнем ранних смертей (46%) на обеих программах против 0,8-1% в оригинальных протоколах BFM90 (Германия), АЮР (Италия) и основных других западных протоколов. Базовым стероидом в протоколе ALL-MB-91 является дексаметазон. Несмотря на высокую эффективность дексаметазона в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей, было показано, что он ассоциируется с более высоким уровнем возникновения психозов, стероидного диабета и самое главное инфекционных осложнений в периоде индукции (Карачунский А.И. 1999г, Мякова Н.В. 2002г, Тимаков А.М. 2002г, Махортых Т.Ж. 2003г).

В рамках нового мультицентрового исследования ALL-MB 2002, наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и мониторирования пациентов в периоде индукции, была поставлена задача проверить различные режимы стероидной терапии, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2. Литературные данные по исследованию стероидов для лечения ОЛЛ у детей свидетельствуют о том, что очень важным моментом является достаточно высокая концентрация глюкокортикоидов в ликворе. При старых режимах химиотерапии, преимущество дексаметазона неоспоримо. Для создания аналогичных концентраций в ликворе с помощью других глюкокортикоидов, например, преднизолона, требуются дозы намного превышающие общепринятые. Однако в таких дозах преднизолон применятся не может из-за известных побочных проявлений: снижения резистентности к инфекциям, развития синдрома Кушинга, расстройств деятельности желудочно-кишечного тракта, остеопороза, мышечных атрофий, нарушений психических функций (del Vallado JF 1964, Parlemuter L 1972, Goodmen LS 1975, Gilman A 1975, Feunter MM 1975). Поэтому выбор эффективного и наименее токсичного стероида - актуальная и важная задача педиатрии и гематологии. Наше внимание привлек другой стероид - метилпреднизолон.

MC. НАЦИОНАЛЬНА» КК&Л НОТИСА

Детальный анализ литературы, позволил обнаружить единичные работы по применению метилпреднизолона для лечения ОЛЛ и лимфом. При этом препарат применялся исключительно в дозах 1-2 мг/м2 короткими трех-пятидневными курсами. Из литературных данных и результатов применения метилпреднизолона во многих областях педиатрии следует, что в отличие от преднизолона и дексаметазона, возможно, он меньше влияет на функции нейтрофилов, относительно редко вызывает синдром Кушинга, развитие побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, развитие остеопороза; не вызывает мышечной атрофии, мало влияет на психические функции, минимально связывается с транскортином (del Vallado JF 1964, Parlemuter L 1972, Goodmen LS 1975, Gilman A 1975, Feunter MM 1975). В связи с этим проведено рандомизированное исследование трех различных режимов стероидной терапии в периоде индукции ремиссии ОЛЛ у детей, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2.

Цель исследования: Выбор эффективного режима стероидной терапии ОЛЛ у детей методом сравнительного анализа токсичности, раннего ответа на терапию и уровня достижения ремиссии в рандомизированном мультицентровом исследовании.

Задачи исследования:

1. Сравнить ранний ответ на терапию и уровни достижения ремиссии при трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии ОЛЛ у детей (дексаметазон 6 мг/м2, метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2).

2. Проанализировать органную токсичность при трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии ОЛЛ у детей.

3. Провести сравнительный анализ частоты возникновения и характера инфекционных осложнений при трех режимах стероидной терапии в индукции-ремиссии ОЛЛ у детей.

4. Оценить выполнимость индукции ремиссии ОЛЛ при трех режимах стероидной терапии.

Научная новизна

Впервые в мире применен новый дозовый режим метилпреднизолона в течение одного месяца в качестве основного глюкокортикоидного препарата в индукции ремиссии ОЛЛ у детей.

Впервые в мире проведено рандомизированное многоцентровое клиническое исследование трех режимов стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей: уже доказавший свою эффективность дексаметазон в дозе 6 мг/м2/сут против метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2/сут против метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2/сут. Выявлено, что при трех анализируемых режимах ранний ответ на терапию и уровень достижения ремиссии не различаются.

Впервые проведен сравнительный анализ выраженности побочных эффектов трех режимов стероидной терапии. Выявлено, что уровень органной токсичности в целом был невысоким и в основном при трех анализируемых режимах не различался. Не было зарегистрировано ни одного случая серьезной органной токсичности, в том числе и среди больных, получавших метилпреднизолон в дозе 120 мг/м2. Выявлено, что от базового глюкокортикоидного режима (среди исследуемых) не зависит частота возникновения наиболее тяжелых и угрожающих жизни осложнений в период индукционной терапии ОЛЛ - инфекционных процессов бактериально-грибковой этиологии..

Практическая значимость

Применение нового глюокортикоида - метилпреднизолона для лечения ОЛЛ у детей показало, что он обладает выраженным антилейкемическим эффектом. Отработано применение метилпреднизолона в двух дозовых режимах 60 мг/м2 и 120 мг/м2. Обнаружено, что при использовании метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 редукция властных клеток происходит даже быстрее, чем при применении дексаметазона и метшшреднизолона в дозе 60 мг/м2. Токсичность стероидной терапии была минимальна и одинакова на всех трех ветвях.

Оказалось, что режим с метилпреднизолоном 120 мг/м2 выполним, легок и не имеет особой токсичности, а именно: повышение уровня трансаминаз, низкая частота возникновения абдоминальных болей и рвоты, гипертензии, неконтролируемой гипергликемии и возникновений тяжелых инфекций. Режимы с метилпреднизолоном в дозе 60 мг/м2 и 120 мг/м2 опробованы и могут применяться в индукционной терапии ОЛЛ у детей.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на рабочих совещаниях Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (2002, 2003, 2004 г.). Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ Детской Гематологии и Российской детской клинической больницы 27 апреля 2003 г. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

Структура и объем диссертация

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и состоит из

введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций,

приложения, библиографического указателя, включающего_работы отечественных и

_- зарубежных авторов, и списка сокращений. Работа иллюстрирована_

таблицами,_рисунками и двумя выписками из историй болезни пациентов.

Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор ГУ НИИ ДГ -член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы МЗ РФ (главный врач - проф. Н.Н.Ваганов), Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы (главный врач - заслуженный врач России, академик РАЕН, проф. М.А. Корнюшин), Московской областной онкологической больницы (главный врач -Совкова Р.Ф.)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты

В исследование были включены только первичные больные, т.е. те больные, которые не получали никакой предшествующей химиотерапии до момента регистрации в рамках данного исследования. При этом пациенты, получившие предшествующее лечение только преднизолоном продолжительностью до 10 дней, также рассматриваются в качестве первичных пациентов, поскольку такая терапия проводится в России часто и соответствует циторедуктивной предварительной фазе.

2.1.1. Набор первичных пациентов

В настоящей работе были проанализированы все пациенты с ОЛЛ, поступившие с апреля 2002 г. по октябрь 2003 г. в отделения онкогематологии и амбулаторной гематологии Российской Детской Клинической Больницы (РДКБ), зав.отделениями Литвинов Д.В. и к.м.н.. Тюкалова Н.Р., в отделение гематологии Московской детской городской клинической больницы №1 (МДГКБ), зав.отделением к.м.н. Кондратчик К.Л. и в отделение онкогематологии Московского областного онкологического диспансера (МООД), зав.отделением к.м.н. Варфоломеева С.Р.

Критерии включения в исследование: V в исследование были включены все первичные пациенты, которые соответствовали критериям протокола ОЛЛ MB 2002 (диагноз ОЛЛ, возраст, отсутствие предшествующей химиотерапии, отсутствие тяжелых хронических заболеваний и тяжелых врожденных пороков)..

После регистрации первичных больных группой рандомизированного исследования ALL MB НИИДГ проводились следующие действия:

• Если пациенты соответствовали условиям включения в исследование, то автоматически производилась рандомизация на одну из программ лечения ОЛЛ: метилпреднизолон (Medrol) 120 мг/м2, метилпреднизолон (Medrol) 60 мг/м2, дексаметазон (Dexa) 6 мг/м2, после чего результаты рандомизации немедленно сообщались в клинику. Прежде чем сообщать о новом больном, врачи конкретной клиники должны были точно для себя определиться, будут ли они рандомизировать данного пациента, и получить соответствующее согласие родителей (Рандомизированные пациенты).

• Пациенты, умершие до начала терапии из исследования исключались.

За анализируемый период в участвующие в данном исследовании клиники поступило 142 ребенка с ОЛЛ. Из них в РДКБ - 52, в МООД - 45 и в МДГКБ - 45 пациентов. Не все эти больные соответствовали критериям включения в данное исследование. Окончательно в анализ было включено 130 детей; из них 48 из РДКБ, 42 -из МООД и 40 из МДГКБ.

Из 142 первичных пациентов с ОЛЛ, поступивших в анализируемый период в РДКБ, МООД и МДГКБ, 1 ребенок умер до начала терапии, не соответствовали критериям вхождения в исследование 3 больных, в трех случаях выявлена ошибка диагностики, два пациента получали предшествующую химиотерапию, в одном случае был отказ родителей от рандомизации и в одном - отказ от лечения, один ребенок переведен в клинику, не участвующую в исследовании.

В данной работе проведен сравнительный анализ трех групп пациентов:

• Пациенты, рандомизированные в индукцию на ветвь с дексаметазоном 6 мг/м2 - 47 больных

• Пациенты, рандомизированные в индукцию на ветвь с медролом 60 мг/м2 - 42 больных

• Пациенты, рандомизированные в индукцию на ветвь с медролом 120 мг/м2 - 41 больной.

При этом в анализ ответа на терапию на 8 день были включены все 130 пациентов. В анализ ответа на 15 день - 129 пациентов, т.к. у одного ребенка на ветви с метилпреднизолоном 60 мг/м2 не удалось получить костный мозг на 15 день лечения.

В анализ уровня достижения ремиссии на 36 день были включены 129 пациентов, т.к. 1 ребенок на ветви с метилпреднизолоном 120 мг/м2 не дожил до окончания индукции.

В анализ токсичности включены 130 пациентов. В анализ выполнимости индукции -

129 пациентов, т.к. 1 ребенок на ветви с метилпреднизолоном 120 мг/м2 не дожил до

окончания индукции.

2.2. Описание терапии индукции острого лимфобластного лейкоза у детей ЛЬЬ-МВ-2002.

Схема индукции ремиссии по протоколу ЛЬЬ МВ-2002 представлена на рис.1.

Протокол МВ 2002

16 22

Рис. 1. Схема индукция ремиссии ОЛЛ у детей по протоколу МВ-2002.

Три рукава индукции абсолютно идентичны, за исключением типа стероидных гормонов, и поэтому описываются вместе.

Индукция ремиссии начиналась с интратекального введения 3-х препаратов (МТХ/АИА-С/РКЕБ) проводятся в 0/1 день терапии, которые затем повторялись в 8, 15, 22, 29, 36 дни лечения. Дозирование препаратов - соответственно возрасту и группе риска (в группе промежуточного риска увеличена доза цитозара).

ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ФАЗА ЛЕЧЕНИЯ СТЕРОИДАМИ - ДНИ С 1-ГО ПО 7-ОЙ:

При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза дексаметазона для профилактики синдрома острого лизиса опухоли должна составлять 0,5-1-1,5 мг/м2, метилпреднизолон 6 - 10мг/м2. В дальнейшем, исходя из клинического ответа (редукция количества лейкемических клеток/уменьшение органомегалии), лабораторным параметрам (мочевая кислота, креатинин, мочевина, электролиты, фосфат) и диуреза, доза

дексаметазона/метилпреднизолона должна быть увеличена до терапевтической не позднее 5-го дня от начала терапии. К седьмому дню проведения циторедуктивной предварительной фазы кумулятивная доза стероида должна составлять не менее 50% от полной дозы за данный временной промежуток (21 мг/м2 для дексаметазона и 220 мг/м2 , 440 мг/м2 для метилпреднизолона).

ОСНОВНАЯ ФАЗА: ДНИ С 8-ГО ПО 28-ОЙ:

Дексаметазон 6 мг/м2/сут или метилпреднизолон 60 мг/м2/сут или 120 мг/м2/сут принимается per os ежедневно в два или три приема с интервалом в 8 или 12 часов с 8-го по 28-й дни.

С 29 дня терапии - снижение дозы глюкокортикоида.Дексаметазон: 29-31 дни - 3 мг/м2, 32 - 34 дни - 1,5 мг/м2, 35 - 36 дни -0,75 мг/м2 - далее дексаметазон отменяется полностью; метилпреднизолон 60 мг/м2: 29 - 31 дни - 30 мг\м2, 32 - 34 дни - 15 мг/м2, 35 - 36 дни -8мг/м2 - далее метилпреднизолон отменяется полностью; метилпреднизолон 120 мг\м2: 29 - 31 дни — 60 мг/м2, 32-34 дни - 30 мг\м2, 35-36 дни - 15 мг\м2 - далее отменяется полностью.

ВИНКРИСТИН: (VCR) 1.5 мг/м2 (максимальная доза 2 мг) вводился внутривенно струйно в 8, 15, 22, 29, 36 дни.

РУБОМИЦИН (ДАУНОРУБИЦИН): (DNR) 45 мг/м2 вводился внутривенно капельно за 6 часов на восьмой день терапии. Введение препарата на 22 день терапии происходило только у пациентов промежуточной и высокой групп риска либо у пациентов стандартной группы риска при наличии на 15 день лечения более 10% бластов в костном мозге. Пункции костного мозга производятся в 0/1, 15 и 36 дни индукции.

2.3. Анализ результатов. Анализ результатов проведен на основании проспективной обработки историй болезни. Диагностика и определение событий:

Диагноз острого лимфобластного лейкоза ставился на основании морфологического, цитохимического и иммунологического исследования костного мозга пациентов при наличии бластоза более 25%, с лимфобластными цитохимическими и иммунологическими характеристиками опухолевого субстрата.

Диагноз поражения ЦНС ставился при наличии более 5% лимфобластов в цитопрепарате и цитозе более 5 клеток/мкл.

Поражение средостения диагностировалось на основании рентгенограмм грудной клетки в прямой и боковой проекциях.

Регистрация ремиссии проводилась при наличии в костномозговом пунктате менее 5% бластных клеток при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии.

Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней терапии.

Пациент считался выбывшим из-под наблюдения (Lost to follow up - LFU) при отсутствии информации о нем более 1 года.

I. Ответ на терапию.

На 8 день монотерапии глюкокортикоидом у всех пациентов определялось абсолютное число бластных клеток в 1 мкл крови. Количество бластных клеток менее 1000/мкл расценивалось как хороший ответ на терапию, от 1000 и более - как плохой ответ на 8 день индукции.

На 15 день индукции у всех пациентов определялся процент бластных клеток в костном мозге. Содержание бластных клеток в КМ до 25% расценивалось как хороший ответ на терапию, от 25% и выше - как плохой ответ на 15 день индукции.

Оценивался уровень достижения ремиссии. Достигшими ремиссии считались пациенты, у которых число бластных клеток в КМ на 36 день индукции не превышало 5% при хорошей клеточности КМ.

II. Токсичность терапии.

Сравнительная оценка побочных эффектов на трех режимах стероидной терапии основывалась на частоте возникновения и выраженности клинических и лабораторных симптомов органной токсичности в соответствии с критериями Шкалы токсичности ВОЗ от 30.04.1999 г. В соответствии с критериями ВОЗ изучались следующие параметры:

1. Токсическое воздействие на печень (гепатотоксичность) - на основании повышения уровней общего билирубина, АЛТ и ACT; снижения уровня альбумина как показателя синтетической функции печени. Критическими считались и учитывались уровни: общего билирубина свыше 40 ммоль/л (от П степени токсичности в соответствии со шкалой ВОЗ); АЛТ свыше 300 ЕД/л, ACT свыше 300 ЕД/л (от II степени токсичности в соответствии со шкалой ВОЗ).

2. Стероидный диабет диагностировали на основании повышения уровня глюкозы крови от 12 ммоль/л и выше (от II степени токсичности в соответствии со шкалой ВОЗ). Дополнительно проанализирована частота потребности в инсулинотерапии. Инсулинотерапии требовали пациенты, у которых уровень глюкозы крови был более 12 ммоль/л. Критерии и методы назначения инсулина:

Инсулин назначается при уровне гликемии натощак более 12 ммоль/л.

Способ введения инсулина через инфузомат со скоростью 0,05-0,1 ЕД/кг/час. При этом контроль гликемии проводят каждые 3 часа, контролируя этим скорость подачи инсулина. Доза 0,1 ЕД/кг/час является максимально допустимой. Для суточной инфузии используется человеческий инсулин короткого действия. Если при

максимальных дозах инсулина короткого действия контроля над уровнем гликемии не достигли, то его заменяют на аналог инсулина (Хумалок) - дозы и режим введения при этом такие же, как и у инсулина короткого действия.

3. Прибавка массы тела: 5 - 10% - 1 ст., 10-20%- 2ст., >20% - 3 ст. токсичности в соответствии со шкалой ВОЗ.

4. Артериальная гипертензия учитывалась при значениях АД 140 мм рт.ст. и выше (от

1 степени токсичности в соответствии со шкалой ВОЗ).

5. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (гастротоксичность) мы оценивали по частоте возникновения и интенсивности болей в животе и рвоты не связанные с винкристиновой невропатией и/или инфекциями. Боли в животе, купирующиеся самостоятельно или медикаментозно, не влияющие на качество жизни соответствуют 1-2 степени токсичности в соответствии со шкалой ВОЗ. Рвота, возникающая 1 раз в 24 часа, соответствует 1 степени токсичности; 2-5 раз за 24 часа -

2 степени токсичности; от 6 раз в течение суток - 3 степени токсичности в соответствии со шкалой ВОЗ.

6. Инфекционные осложнения, анализ которых оказался наиболее сложным, т.к. в значительной части случаев верификация возбудителя не проводилась или была неинформативна, отсутствовали четкие критерии диагностики инфекционного эпизода, субъективная оценка клинической картины врачом, отсутствуют четкие критерии определения тяжести течения инфекционного процесса, превентивное назначение антибактериальной терапии пациентам в аплазии. Поэтому было принято решение проанализировать характер, длительность, интенсивность антибактериальной терапии. Были выделены следующие группы пациентов:

1 группа — пациенты, получавшие интенсивную антибактериальную терапию длительностью не менее 5 дней (меронем или тиснам в монорежиме или в комбинации с другими препаратами; или фортум амикацин ванкомицин метронидазол) были расценены как пациенты с вероятной тяжелой бактериальной инфекцией.

2 группа — пациенты, получавшие парентерально противогрибковую терапию (амфотерицин В или дифлюкан) не менее 5 дней были расценены как пациенты с вероятной грибковой инфекцией

3 группа — пациенты, получавшие не менее 5 дней одновременно с интенсивной антибактериальной терапией (меронем или тиенам в монорежиме или в комбинации с другими препаратами; или комбинацию фортум амикацин ванкомицин метронидазол) и противогрибковую терапию (дифлюкан внутривенно, амфотерицин В) были расценены как пациенты с вероятным грибково-бактериальным сепсисом

При анализе частоты и тяжести инфекционных осложнений при трех режимах стероидной терапии сравнивалось количество и процент больных, имевших охарактеризованные выше инфекционные эпизоды.

III. Выполнимость индукции, оценка которой проводилась на основании определения длительности индукции у каждого больного, выраженная в днях по отношению к запланированной, составляющей 36 дней.

При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался Chi -square тест для таблиц сопряженности, а при сравнении групп по количественным признакам - медианный тест. Оценивался уровень достоверности р, различия считались достоверными при

Анализ всех показателей: проводился с помощью непараметрических статистических методов с использованием программы для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 6.0.

Результаты исследования

Инициальные характеристики пациентов представлены в табл.1. Видно, что никаких различий касательно возраста, пола, инициального поражения ЦНС, средостения, инициальному лейкоцитозу, а так же иммунофенотипу властных клеток обнаружено не было.

Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от возраста, пола, инициального поражения ЦНС, инициального поражения средостения.

Параметр Dexa б мг/м2 Medrol 60 мг/м5 Medrol 120 мг/м2 Р

Все пациенты 47(100%) 42 (100%) 41(100%) 0,0619

Возраст <1 года 2 (4,2%) 0 (0%) 0(0%)

1-9 лет 38 (80,9%) 27 (64,2%) 27 (65,8%)

>=10 лет 7 (14,9%) 15(35,8%) 14 (34,2%)

Медиана возраста (тш-тах) 5,22 (0,28-14,42) 6,5 (1,39-16,28) 5,72 (1,58-5,41) 0,4933

Пол (М/Д) 24/23 27/15 20/21 0,3032

ЦНС поражение 2 (4,2%) 5(11,9%) 3 (7,3%) 0,3986

Поражение средостения 5(10,6%) 4 (9,5%) 4 (9,7%) 0,9829

Лейкоцитоз <50.000/мкл 34 (72,3) 32 (76,2) 30 (73,2%) 0,9119

Лейкоцитоз >=50.000/мкл 13 (27,7) 10(23,8) И (26,8%)

Не известный иммунофенотип бластных клеток (число больных) 4 4 1

Известный иммунофенотип бластных клеток (абс/%) 43(100,0%) 38 (100,0%) 40 (100,0%) 0,5957

не-Т 36 (83,7%) 30 (78,9%) 35 (87,5%)

Т 7(16,3%) 8 (21,1%) 5 (12,5%)

РАННИЙ ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ.

В табл.2 представлен ранний ответ на терапию на 8, 15, 36 дни монотерапии глюкокортикоидами. Различий между тремя группами получено не было. Таблица 2. Ранний ответ на трех ветвях стероидной терапии в периоде индукции ОЛЛ у

детей.

Параметр Иеха 6 мг/м2 Ме<1го1 60 мг/м2 Ме<1го1 120 мг/м2 Р

п % п % п %

Ответ на 8 день терапии

Все пациенты 47 100,0 42 100,0 41 100,0

<1000 властных клеток в 1 мкл периферической крови 41 87,2 40 95,2 40 97,6 0,1304

>=1000 властных клеток в 1 мкл периферической крови 6 12,8 2 4,8 1 2,4

Ответ на 15 день терапии

Все пациенты 47 100,0 41 100,0 41 100,0

<25 % властных клеток в КМ 43 91,5 39 95,1 35 85,4 03061

>=25 % властных клеток в КМ 4 8,5 2 4,9 б 14,5

Ответ па 36 день терапии

Все пациенты 47 100,0 42 100,0 40 100,0

<=5 % властных клеток в КМ 45 95,7 41 97,6 39 97,5 0,8438

>5 % властных клеток в КМ 2 4,3 1 2,4 1 2,5

В табл. 3 представлены общие результаты лечения пациентов с ОЛЛ. Таблица 3. Результаты лечения пациентов на трех ветвях стероидной терапии в периоде

индукции ОЛЛ.

Выживаемость - ранняя смерть Иеха 6 мг/м^ Ме<1го160 мг/м* Меёто! 120 мг/м''

п % п % п %

Все пациенты 47 100,0 42 100,0 41 100,0

Смерть в индукции 0 0 0 0 1 2,4

Мопгевропскг 0 0 0 0 1 2,4

Достигли ремиссии • 47 100 42 100 39 95,1

Рецидив 1 2,1 1 2,3 2 5,1

Смерть в ремиссии 0 0 0 0 0 0

Потеря наблюдения 0 0 0 0 1 2,5

Остаются в ремиссии 46 97,8 41 97,6 36 92,3

ОРГАННАЯ ТОКСИЧНОСТЬ, ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ВЫПОЛНИМОСТЬ ИНДУКЦИИ ПРИ ТРЕХ РЕЖИМАХ СТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ В ИНДУКЦИИ РЕМИССИИ ОЛЛ УДЕТЕЙ

ТОКСИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ПЕЧЕНЬ

Статистически значимых различий по уровню общего билирубина в периоде индукции в трех исследуемых группах получено не было, ни по частоте повышения уровня общего билирубина >= 40 ммоль/л (р=0,1337), ни по значениям средней, медианы, минимального и максимального значений (р=0,7869) (табл.4).

Таблица 4. Частота повышения уровня общего билирубина >=40 ммоль/л в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Ветвь индукции Коя-во пациент ов Билирубин >= 40 ммоль/л Среднее ммоль/л Медиана ммоль/л Мин ммоль/л Макс ммоль/л Р

п % Р

Беха 6 мг/м2 47 7 14,9 0,1337 22,30 18,00 9,00 66,00. 0,7869

Мес1го1 60 мг/м2 42 5 11,9 26,43 20,00 6,00 108,00

Мес1го1 120 мг/м2 41 1 2,4 20,62 19,00 10,00 57,00

На рис. 2 представлен график «ящик с усами», иллюстрирующий уровень билирубина для трех анализируемых групп пациентов.

В группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м2 у 75% пациентов общий билирубин не повышался свыше 28 ммоль/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 60 мг/м2 у 75% пациентов общий билирубин не повышался свыше 30 ммоль/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 120 мг/м2 у 75% пациентов общий билирубин не повышался свыше 26 ммоль/л.

Рис. 2. Максимальный уровень общего билирубина в периоде индукционной терапии ОЛЛ у детей.

В табл. 5 представлена частота повышения уровня АЛТ>= 300 ЕД/л. Статистически значимых различий по уровню АЛТ в периоде индукции в трех исследуемых группах получено не было, ни по частоте повышения уровня АЛТ>=300 ЕД/л (р=0,0649), ни по значениям средней, медианы, минимального и максимального значений (р=0,0737).

Таблица 5. Частота повышения уровня АЛТ>=300 ЕД/л в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Ветвь Кол-во АЛТ >=300 ЕД/л Среднее ЕД/л Медиана ЕД/л мин ЕД/л макс ЕД/л р

и % Р

Оеха 6 мг/м2 47 27 57.4 544,98 398,00 41,00 2182,00

Мес1го1 60 мг/м2 42 14 33,3 ),0649 357,63 221,00 20,00 2270,00 г-со О

Ме&о] 120 мг/м2 41 21 51,2 527,58 305,00 41,00 2240,00

На рис. 3 представлен график, иллюстрирующий уровень АЛТ для трех анализируемых групп пациентов

В группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м2 у 75% пациентов АЛТ не повышалась свыше 750 ЕД/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 60 мг/м2 у 75% пациентов АЛТ не повышалась свыше 370 ЕД/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 120 мг/м2 у 75% пациентов АЛТ не повышалась свыше 740 ЕД/л

Рис. 3. Максимальный уровень АЛТ в периоде индукционной терапии ОЛЛ у детей

В табл. 6 представлена частота повышения уровня АСТ>= 300 ЕД/л.

Были получены статистически значимые различия по уровню средней, медианы, минимальных и максимальных значений между группой, получавшей в качестве базового стероида дексаметазон и группами, получавших в качестве базового стероида медрол (р= 0,0184). В то же время статистически значимых различий по частоте повышения уровня АСТ>=300 ЕД/л между тремя исследуемыми группами не получено (р=0,6214). Таблица 6. Частота повышения уровня АСТ>=300 ЕД/л в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Протокол Кол-во ACT >=300 ЕД/л Среднее Медиана - мин макс ЕД/л Р

пацие нтов п % Р ЕД/л ЕД/л ЕД/л

Dexa 6 мг/м2 47 6 12,8 171,71 109,00 16,00 1495,00

Medrol 60 мг/м2 42 4 9,5 ■ч-<4 126,07 66,00 16,00 760,00 ),0184

Medrol 120 мг/м2 41 7 17,1 176,03 112,00 30,00 700,00

На рис. 4 представлен график, иллюстрирующий уровень ACT для трех анализируемых групп пациентов.

В группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м2 у 7 5% пациентов ACT не повышалась свыше 230 ЕД/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 60 мг/м2 у 75% пациентов ACT не повышалась свыше 150 ЕД/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 120 мг/м2 у 75% пациентов ACT не повышалась свыше 210 ЕД/л.

Рис. 4. Максимальный уровень ACT в периоде индукционной терапии ОЛЛ у

детей

В табл. 7 представлен уровень альбумина для трех групп пациентов. Статистически значимых различий по уровню альбумина в периоде индукции в трех исследуемых группах получено не было ни по значениям средней, медианы, ни по уровню минимального и максимального значения (р=0,5389). Таблица 7. Уровень альбумина в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Ветвь КОЛ-ВО : пациентов Среднее г/л Медиана г/л мин г/л макс г/л Р

Оеха 6 мг/м2 47 36,35 37,00 22,00 48,00 0,5389

Мес1го1 60 мг/м2 42 35,14 36,00 20,00 45,00

Ме<1го1 120 мг/м2 41 33,61 34,00 23,00 43,00

На рис. 5 представлен график, иллюстрирующий уровень альбумина для трех анализируемых групп пациентов.

В группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м2 у 75% пациентов альбумин не понижался менее 34 г/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 60 мг/м2 у 75% пациентов альбумин не понижался менее 33 г/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 120 мг/м2 у 75% пациентов альбумин не понижался менее 30 г/л.

Рис. 5. Уровень альбумина в периоде индукционной терапии ОЛЛ у детей.

Развития признаков клинически значимой серьезной печеночной дисфункции и энцефалопатии мы не наблюдали ни в одном случае.

ТОКСИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НАЖЕЛУД ОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

Нами выявлено, что в группе с медролом 60 мг/м2 самостоятельные боли в животе встречаются достоверно реже (р=0,0237), чем в двух других группах (Табл. 8). Однако они были кратковременны, проходили самостоятельно и не представляли значимой клинической проблемы.

Таблица 8. Частота возникновения абдоминальных болей в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Ветвь Общее количество абдоминальные боли

пациентов п % Р

Веха 6 мг/м2 47 6 12,8

Меёго160 мг/м2 42 4 9,5 0,0237

Ме<!го1120 мг/м2 41 10 24,4

В табл. 9 представлена частота возникновения и интенсивность рвоты в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ не связанные с инфекциями и артериальной пшертензией. Статистически значимых различий в группе с частотой эпизодов рвоты 1раз/сутки (р=0,8728) и в группе с частотой эпизодов рвоты 2-5раз/сутки (р=0,5886) не получено. Рвота 6-10 раз/сутки достоверно чаще возникает в группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м2 по сравнению с двумя другими группами (р=0,0261).

Таблица 9. Частота возникновения рвоты в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Ветвь Общее кол-во 1раз в 24ч 2-5 раз в 24ч. 6-10 в 24 ч. всего

пациен тов п % Р п % Р п % Р п % Р

Оеха 6 мг/м2 47 5 10,6 1 2,1 4 8,5 10 21,3

Мес1го1 60 мг/м2 42 6 14,3 0,8728 2 4,8 98854 0 0,0 3,0261 8 19,0 3,8823

\iedrol 120 мг/м2 41 5 12,2 2 4,9 0 0,0 7 17,1

СТЕРОИДНЫЙ ДИАБЕТ Стероидный диабет мы диагностировали на основании уровня гликемии >=12 ммоль/л, а так же потребности в инсулине.

В табл. 10 представлена частота повышения глюкозы >= 12 ммоль/л. Частота возникновения гипергликемии была достоверно выше на ветви с медролом 120 мг/м2 (р=0,0204), при этом по средней, медиане, минимальному и максимальному значениям статистически значимых различий не получено (р=0,1049).

Таблица 10. Частота повышения уровня глюкозы >=12 ммоль/л в периоде индукции

ремиссии у детей с ОЛЛ.

Протокол Общее кол-во Глюкоза крови >=12 ммоль/л Среднее ммоль/л Медиана ммоль/л мин ммоль/л макс ммоль/л Р

пациентов п % Р

Беха б мг/м2 47 1 2,1 6,87 6,67 3,80 13,00

Ме<1го1 60 мг/м2 42 1 2,4 ),0204 7,51 7,37 4,40 16,80 ),1049

Ме(5го1 120 мг/м2 41 6 14,6 9,10 8,48 4,50 18,60

На рис. 6 представлен график, иллюстрирующий уровень гликемии трех анализируемых групп пациентов.

В группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон б мг/м2 у 75% пациентов уровень гликемии не превышал 8 ммоль/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 60 мг/м2 у 75% пациентов уровень гликемии не превышал 8,7 ммоль/л; среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 120 мг/м2 у 75% пациентов уровень гликемии не превышал 10,5 ммоль/л.

Рис 6. Максимальный уровень гликемии в периоде индукционной терапии ОЛЛ у детей.

Потребность в инсулинотерапии возникла у 4 пациентов (8,5%) на медроле 120 мг/м2 и 1(2,4%) пациент на медроле 60 мг/м2. Однако во всех этих случаях гипергликемия оказалась абсолютно контролируемой, обратимой и не представляла серьезной клинической проблемы. Ни одного случая гипергликемической комы или диабетического кетоацидоза зарегистрировано не было.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ В табл. 11 представлена частота повышения уровня систолического артериального давления >140 мм рт ст.

Артериальная гипертензии встречалась статистически достоверно реже на ветви с дексаметазоном 6 мг/м2 (р=0,0337) по сравнению с двумя другими группами. Таблица 11. Частота повышения уровня систолического артериального давления >140 мм рт ст в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

МАССА ТЕЛА

В табл. 12 представлена частота прибавки массы тела у наблюдаемых больных. Статистически значимых различий увеличения массы тела в периоде индукции в трех исследуемых группах получено не было, ни по частоте увеличения веса (р =0,8409), ни по значениям средней, медианы, минимального и максимального значений (р =0,6843).

Таблица 12. Частота прибавки массы тела в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Протокол Общее кол-во пациентов Увеличение веса Среднее % Медиана % Мин % Макс % Р

п % Р

Бежа 6 мг/м2 47 6 12,8 0,8409 103,50 100,00 100,00 200,00 0,6843

Меёго! 60 мг/м2 42 4 101,53 100,00 100,00 117,00

Мес1го1 120 мг/м2 41 6 14,6 101,90 100,00 100,00 123,00

На рис. 7 представлен график, иллюстрирующий максимальный уровень увеличения веса для трех анализируемых групп пациентов.

В группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м2 у 75% пациентов вес не увеличился; также как и среди пациентов, получавших в качестве базового стероида и медрол 60 мг/м2, и медрол 120 мг/м2.

Рис. 7. Максимальный уровень увеличения массы тела в периоде индукционной терапии ОЛЛ у детей(%).

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Общий уровень серьезных инфекционных осложнений составил 22,3% от общего количества пациентов, при этом: тяжелые бактериальные инфекции — 2,3%; грибковые инфекции - 0,8%; тяжелые бактериально-грибковые инфекции - 19,2%.

В табл. 13 представлена частота возникновения инфекционных осложнений в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ в зависимости от режима стероидной терапии и варианта противоинфекционной терапии.

Статистически значимых различий ни в группе с частотой тяжелых бактериальных инфекций (р =0,3270), ни в группе грибковых инфекций (р=0,3479), ни в группе тяжелых бактериально-грибковых инфекций (р=0,5270) не получено.

Таблица 13. Частота инфекционных эпизодов в периоде индукции ремиссии у детей с ОЛЛ.

Эпизоды инфекционных осложнений

Общее кол-во больных

Ветвь Тяжелые бактериальные Грибковые Тяжелые бактериально-грибковые Всего

п % Р п % Р п % Р п % Р

Оеха 6 мг/м2 47 0 0 0 0 8 17,02 8 17,02

Мейго! 60 мг/м2 42 2 4,76 0,3270 1 2,4 0,3479 19,05 0,8420 11 26,19 0,5270

Ме<1го1 120 мг/м2 41 1 2,44 0 0 9 21,95 10 24,39

ВЫПОЛНИМОСТЬ ИНДУКЦИИ В табл. 14 представлена выполнимость индукционной терапии на трех режимах стероидной терапии выраженная в днях.

Статистически значимых различий в продолжительности индукционной терапии в трех исследуемых группах получено не было ни по значениям средней, ни по значениям медианы, минимального и максимального значений (р =0,6519).

Таблица 14. Выполнимость индукционпой терапии на протоколе MB 2002 у детей с ОЛЛ (дни).

Протокол Число детей Среднее Медиана мин макс Р

Беха 6 мг/м2 47 37,0 36,0 33,0 42,0 0,9724

Мес1го1 60 мг/м2 42 37,2 36,0 34,0 45,0

Ме<1го1 120 мг/м2 40 37,1 36,0 34,0 46,0

На рис. 8 представлен график, иллюстрирующий выполнимость индукционной терапии для трех анализируемых групп пациентов. В группе пациентов, получавших в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м у 75% пациентов выполнимость индукции не превышала 38 дней; также как и среди пациентов, получавших в качестве базового стероида медрол 60 мг/м2, медрол 120 мг/м2.

Рис. 8. Выполнимость индукционной терапии ОЛЛ у детей (дни).

ВЫВОДЫ

1) В индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей ответ на 8 день монотерапии глюкокортикоидам статистически достоверно не различался: при применении дексаметазона в дозе 6 мг/м2 более 1000 бластных клеток в 1 мкл крови было у 12,8% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2- у 4,8% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2- у 2,4% пациентов.

2) В индукции ремиссии острого лимфобласгаого лейкоза у детей ответ на 15 день терапии статистически достоверно не различался: при применении дексаметазона в дозе 6 мг/м2 более 25% бластных клеток в костном мозге было у 8,5% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 - у 4,9% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 - у 14,5% пациентов.

3) В индукции ремиссии острого лимфобласгаого лейкоза у детей уровень достижения ремиссии на 36 день терапии статистически достоверно не различался и составил: при применении дексаметазона в дозе 6 мг/м2 95,7%, при применении метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2- 97,6%, при применении метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2— 97,5% пациентов.

4) Ни одного тяжелого случая органной токсичности зафиксировано не было, а именно: почечной и печеночной недостаточности, неконтролируемой гипергликемии, гипергликемической комы, судорог, панкреатита, септического шока.

5) Тяжелые инфекционные осложнения в период индукции возникли у 20% пациентов, с одинаковой частотой при всех трех режимах стероидной терапии.

6) Выполнимость индукционной терапии при трех режимах стероидной терапии статистически достоверно не различалась, и при всех режимах продолжительность составила 100% или 36 дней.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Режим с метилпреднизолоном в дозовом режиме 120 мг/м2 опробован и рекомендуется как один из режимов индукционной терапии ОЛЛ у детей.

2) Созданная нами база данных может эффективно использоваться для мониторирования токсичности различных режимов химиотерапии у больных с ОЛЛ.

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. Стренева О.В., Дудкин СЛ., МахортыхТ.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина А.В., Тимаков А.М., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И.

«Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом: промежуточный анализ мультицентрового исследования АИ.-МВ91 и А1Х-ВРМ90». Материала: X Российского национального конгресса 'Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003г., Москва

2. Дудкин С.А., Чуниховский С.П., Стренева О.В., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Х., Сухачева М.В., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Карачунский А.И.

«Промежуточный анализ мультицентрового исследования АЬЬ-МВ91 и АЬЬ-ВРМ90: результаты терапии детей с инициальным гиперлейкоцитозом и Т-клеточными вариантами ОЛЛ». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003г., с. 204-205

3. Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин СА, Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина А.В., Тимаков А.М., Лаврухин Д.Б., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования А1Х-МВ91 и АЬЬ-ВРМ90: ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003г., с. 296

4. Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин СА, Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина А.В., Тимаков А.М., Лаврухин Д.Б., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования А1Х-МВ91 и АЬЬ-ВРМ90: ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003г., с. 296-297

Список сокращений:

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

КМ - костный мозг

МДГКБ - Московская детская городская клиническая больница №1 Мкл - микролитр

МООД - Московский областной онкологический диспансер

НИИ ДГ - Научно-исследовательский институт детской гематологии МЗ РФ

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

РДКБ - Российская детская клиническая больница

ЦНС - центральная нервная система

ALL MB 91 - отечественный протокол лечения ОЛЛ у детей Москва-Берлин

ALL BFM 90 - протокол лечения ОЛЛ у детей кооперативной группы Берлин-Франкфурт-Мюнстер (Германия)

AIEOP - итальянская ассоциация детских гематологов и онкологов по изучению ОЛЛ. ARA-C - цитарабин, цитозар Cph - циклофосфан Dexa - дексаметазон

DFCI - протокол лечения ОЛЛ у детей кооперативной группы Dana Farber Cancer Center (США)

DNR - даунорубицин

EFS - бессобытийная выживаемость

HDMP - высокие дозы метилпреднизолона

L-asp - L-аспарагиназа

Lost to follow up - LFU

Medrol - метилпреднизолон

Mtx - метотрексат

Nonresponder- пациент, не ответивший на терапию

Pr, PRED - преднизолон

Vcr-винкристин

WBC - white blood cell - лейкоциты

Издательство ООО "МАКС Пресс". Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 06.07.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 800. Тел. 939-3890, 939-3891, 928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В.Ломоносова.

U 4 - 1 A 9 08

Важным моментом в создании новых протоколов являются повышение эффективности и уменьшение их токсичности. В России анализ результатов первого мультицентрового исследования ALL-BFM90-MB91 показал, что уровень рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации ни чем не отличается от такого в оригинальных протоколах BFM90 (Германия), AIOP (Италия) и основных других западных протоколов. Однако бессобытийная и общая выживаемости оказались ниже на 10-12% по обеим программам. Анализ показал, что эти различия связаны с более высокой летальностью от терапии и, прежде всего, с более высоким уровнем ранних смертей (46%) на обеих программах против 0,8-1% в оригинальных протоколах BFM90 (Германия), АГОР (Италия) и основных других западных протоколов. Базовым стероидом в протоколе ALL-MB-91 является дексаметазон. Несмотря на высокую эффективность дексаметазона в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей, было показано, что он ассоциируется с более высоким уровнем возникновения психозов, стероидного диабета и самое главное инфекционных осложнений в периоде индукции (Карачунский А.И. 1999г, Мякова Н.В. 2002г, Тимаков А.М. 2002г, Махортых Т.Ж. 2003г).В рамках нового мультицентрового исследования ALL-MB 2002, наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и мониторирования пациентов в периоде индукции, была поставлена задача проверить различные режимы стероидной терапии, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м . Литературные данные по исследованию стероидов для лечения ОЛЛ у детей свидетельствуют о том, что очень важным моментом является достаточно высокая концентрация глюкокортикоидов в ликворе. При старых режимах химиотерапии, преимущество дексаметазона неоспоримо. Для создания аналогичных концентраций в ликворе с помощью других глюкокортикоидов, например, преднизолона, требуются дозы намного превышающие общепринятые. Однако в таких дозах преднизолон применятся не может из-за известных побочных проявлений: снижения резистентности к инфекциям, развития синдрома Кушинга, расстройств деятельности желудочно-кишечного тракта, остеопороза, мышечных атрофии, нарушений психических функций (del Vallado JF 1964, Parlemuter L 1972, Goodmen LS 1975, Gilman A 1975, Feunter MM 1975). Поэтому выбор эффективного и наименее токсичного стероида - актуальная и важная задача педиатрии и гематологии. Наше внимание привлек другой стероид - метилпреднизолон.Детальный анализ литературы, позволил обнаружить единичные работы по применению метилпреднизолона для лечения ОЛЛ и лимфом. При этом препарат применялся исключительно в дозах 1-2 мг/м короткими трех-пятидневными курсами. Из литературных данных и результатов применения метилпреднизолона во многих областях педиатрии следует, что в отличие от преднизолона и дексаметазона, возможно, он меньше влияет на функции нейтрофилов, относительно редко вызывает синдром Кушинга, развитие побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, развитие остеопороза; не вызывает мышечной атрофии, мало влияет на психические функции, минимально связывается с транскортином (del Vallado JF 1964, Parlemuter L 1972, Goodmen LS 1975, Gilman A 1975, Feunter MM 1975). В связи с этим проведено рандомизированное исследование трех различных режимов стероидной терапии в периоде индукции ремиссии ОЛЛ у детей, а именно: дексаметазон 6 мг/м против метилпреднизолона 60 мг/м и метилпреднизолона 120 мг/м2.ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Выбор эффективного режима стероидной терапии ОЛЛ у детей методом сравнительного анализа токсичности, раннего ответа на терапию и уровня достижения ремиссии в рандомизированном мультицентровом исследовании.ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Сравнить ранний ответ на терапию и уровни достижения ремиссии при трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии ОЛЛ у детей (дексаметазон 6 мг/м , метилпреднизолона 60 мг/м и метилпреднизолона 120 мг/м ).2. Проанализировать органную токсичность при трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии ОЛЛ у детей.3. Провести сравнительный анализ частоты возникновения и характера инфекционных осложнений при трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии ОЛЛ у детей.4. Оценить выполнимость индукции ремиссии ОЛЛ при трех режимах стероидной терапии.НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в мире применен новый дозовый режим метилпреднизолона в течение одного месяца в качестве основного глкжокортикоидного препарата в индукции ремиссии ОЛЛ у детей.Впервые в мире проведено рандомизированное многоцентровое клиническое исследование трех режимов стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей: уже доказавший свою эффективность дексаметазон в дозе 6 мг/м2/сут против метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2/сут против метилпреднизолона в дозе 120 мг/м /сут. Выявлено, что при трех анализируемых режимах ранний ответ на терапию и уровень достижения ремиссии не различаются.Впервые проведен сравнительный анализ выраженности побочных эффектов трех режимов стероидной терапии. Выявлено, что уровень органной токсичности в целом был невысоким и в основном при трех анализируемых режимах не различался. Не было зарегистрировано ни одного случая серьезной органной токсичности, в том числе и среди больных, получавших метилпреднизолон в дозе 120 мг/м2/сут. Выявлено, что от базового глюкокортикоидного режима (среди исследуемых) не зависит частота возникновения наиболее тяжелых и угрожающих жизни осложнений в период индукционной терапии ОЛЛ - инфекционных процессов бактериально-грибковой этиологии.ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Применение нового глюкокортикоида - метилпреднизолона для лечения ОЛЛ у детей показало, что он обладает выраженным антилейкемическим эффектом.Отработано применение метилпреднизолона в двух дозовых режимах 60 мг/м2 и 120 мг/м2. Обнаружено, что при использовании метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 редукция бластных клеток происходит даже быстрее, чем при применении дексаметазона и метилпреднизолона в дозе 60 мг/м . Токсичность стероидной терапии была минимальна и одинакова на всех трех ветвях.Оказалось, что режим с метилпреднизолоном 120 мг/м выполним, легок и не имеет особой токсичности, а именно: редкое повышение уровня трансаминаз; низкая частота возникновения абдоминальных болей, рвоты, гипертензии, неконтролируемой гипергликемии и возникновений тяжелых инфекций. Режимы с метилпреднизолоном в дозе 60 мг/м2 и 120 мг/м2 опробованы и могут применяться в индукционной терапии ОЛЛ у детей.

ВЫВОДЫ

1) При трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей ответ на 8 день монотерапии глюкокортикоидам достоверно не различался: при применении дексаметазона в дозе 6 мг/м более 1000 бластных клеток в 1 мкл крови было у 12,8% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 - у 4,8% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 - у 2,4% пациентов.

2) При трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей ответ на 15 день терапии достоверно не различался: при применении дексаметазона в дозе 6 мг/м2 более 25% бластных клеток в костном мозге было у 8,5% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 - у 4,9% пациентов, при применении метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 - у 14,5% пациентов.

3) При трех режимах стероидной терапии в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей уровень достижения ремиссии на 36 день терапии достоверно не различался и составил: при применении дексаметазона в дозе 6 мг/м2 95,7%, при применении метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 - 97,6%, при применении метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2- 97,5% пациентов.

4) Ни одного тяжелого случая органной токсичности зафиксировано не было.

5) Тяжелые инфекционные осложнения в период индукции возникли у 22,3% пациентов, с одинаковой частотой при всех трех режимах стероидной терапии.

6) Выполнимость индукционной терапии при трех режимах стероидной терапии достоверно не различалась, и при всех режимах медиана составила 100% или 36 дней.

7) Режим с медролом 120мг/м2 опробован и выполним, не привел к нарастанию токсических проявлений, к тому же оказался более успешным с точки зрения достижения ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Режим с метилпреднизолоном в дозовом режиме 120 мг/м2 опробован и может применяться как один из режимов индукционной терапии ОЛЛ у детей.

2) Коррекции требует гипрегликемия при уровне глюкозы в крови натощак более 10ммоль/л.

3) Созданная нами база данных может эффективно использоваться для мониторирования токсичности различных режимов химиотерапии у больных с ОЛЛ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина А.В., Тимаков А.М., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И.

Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом: промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90». Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003г., Москва

2. Дудкин С.А., Чуниховский С.П., Стренева О.В., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Рогачева Е.Р., Лаврухин ДБ., Карачунский А.И.

Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: результаты терапии детей с инициальным гиперлейкоцитозом и Т-клеточными вариантами ОЛЛ». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003г., с. 204-205

3. Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина А.В., Тимаков А.М., Лаврухин ДБ., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003г., с. 296

4. Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина А.В., Тимаков А.М., Лаврухин ДБ., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003г., с. 296-297