Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Предменструальный синдром

На правах рукописи

ЛЕДИНА Антонина Виталиевна

ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

14.01.01 - «Акушерство и гинекология»

14.02.02 - «Эпидемиология»

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005555672

Москва, 2014

005555672

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

Прилепская Вера Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академик В.И. Кулакова» Минздрава РФ, заместитель директора по научной работе

Акимкин Василий Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, чле корреспондент РАН, ФБУН «Научно-исследовательский институ дезинфектологии» Роспотребнадзора, заместитель директора по научной работе

Официальные оппоненты:

Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессо ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университе им. И.М. Сеченова» Минздрава России, научно-исследовательский центр, главны научный сотрудник научно-исследовательского отдела женского здоровья

Ткаченко Людмила Владимировна - доктор медицинских наук, профессо ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России, факультет усовершенствования врачей, заведующий кафедро акушерства и гинекологии

Семененко Татьяна Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор ФГБУ "Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологи имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России, руководител отдела эпидемиологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательно учреждение высшего профессионального образования «Московски государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 17 » декабря 2014 г. в 13 часов на заседани диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального государственног бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, г. Москва, у Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерапьног государственного бюджетного учреждения «Научный Центр акушерств гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерств здравоохранения Российской Федерации: http ://sciense.ncagp.ru/index.php?_t8=4&pr_p3_ 15=8 Автореферат разослан «30» октября 2014 г.

Ученый секретарь -,

диссертационного совета

доктор медицинских наук ¿^Я - Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Термином «предменструальный синдром» или «синдром предменструального напряжения» обозначают патологическое состояние, характеризующиеся разнообразными циклически повторяющимися физическими, эмоциональными, поведенческими и познавательными симптомами, которые развиваются в течение лютеиновой фазы менструального цикла и исчезают вскоре после начала менструации [E.W. Freeman, 1997; U. Halbreich, 2004; S.R. Johnson, 2004]. В соответствии с Международной классификацией болезней 10 пересмотра предменструальный синдром (ПМС) относится к классу «болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом» (шифр N 94.3).

Несмотря на то, что первые научные публикации о ПМС появились более века назад, многие аспекты этого патологического состояния остаются неизученными. Это касается эпидемиологических аспектов ПМС: данные о его распространенности разноречивы и варьируют в широких пределах - от 30 до 95% [И.А. Токарева, 2005; Т.М. Лекарева, 2007; В.В. Singh, 1998; Т. Takeda, 2006]. Остаются дискуссионными вопросы, касающиеся частоты и особенностей клинического течения ПМС и, в частности, его тяжелых форм, приводящих к снижению качества жизни, социальной активности женщин, а в ряде случаев - и к потере трудоспособности. По данным зарубежных исследователей, тяжелое течение ПМС выявляется у 11 % и более пациенток [Т. Takeda, 2006; N. Nisar, 2008], информация о частоте тяжелых форм синдрома в отечественных работах отсутствует. Она касается частоты ПМС средней степени тяжести, которая колеблется от 36,2% до 45,5% [Е.В. Сливанкова, 2007; И.А. Токарева, 2005]. Недостаточно освещены вопросы зависимости клинического течения синдрома от возраста женщин и длительности течения ПМС. Отечественными и зарубежными учеными чаще обследовалась когорта молодых женщин [О.В. Курушина, 2006; N. Nisar, 2008; В.A. Issa, 2010; G. Pinar, 2011], что не дает полного представления об

эпидемиологических и клинических особенностях течения ПМС у женщин других возрастных групп.

До настоящего времени остаются предметом дискуссии вопросы этиологии ПМС, а данные о факторах, приводящих к развитию этого патологического состояния, имеющиеся в литературе, значительно варьируют в зависимости от особенностей региона проживания, характеристики выборки, во многом спорны и порой противоречивы.

Углубленное изучение генетических предикторов различных заболеваний и, в частности ПМС, является одним из перспективных направлений науки. В зарубежной литературе существуют немногочисленные [L.Huo et al., 2007; J.L. Magnay et al., 2006, 2010; M. Gingnell et al., 2010], а в отечественной -единичные работы [Н.В. Аганезова, 2007, 2011], представляющие результаты исследований генных полиморфизмов у женщин с ПМС. Вместе с тем, информация о роли полиморфизма генов транспортеров серотонина и допамина, рецепторов прогестерона, эстрогенов представляет возможность рассматривать их в качестве факторов риска развития психо-эмоциональных нарушений, низкой устойчивости к стрессам и физическим перегрузкам, и в будущем может служить обоснованием назначения таргетного лечения ПМС [Т.В. Lonsdorf et al., 2009; Н. Kuzelova et al., 2010].

Значительное число методов медикаментозного и немедикаментозного воздействия, существующее в настоящее время, обусловлено преимущественно тем, что отсутствует единая теория развития ПМС. Большинство авторов трактуют предменструальный синдром как гетерогенное состояние, что обусловливает многообразие взглядов на различные аспекты этого патологического состояния как с научных, так и практических позиций [Е.А. Межевитинова, 2003; В.Н. Прилепская, 2006, 2007; В.Е. Балан, 2013, И.В. Кузнецова, В.А. Коновалов, 2013; A. Rapkin, 2003; W. Wuttke et al., 2003; J. Cunningham et al., 2013]. Исследования по изучению медикаментозных и немедикаментозных методов лечения в сравнительном аспекте немногочисленны, не разработаны универсальные принципы назначения терапии с учетом влияния ПМС на качество жизни женщин (КЖ). Количество работ по его изучению с использованием

апробированных международных опросников в динамике лечения

ограничено [J1.B. Ткаченко, 2010; A.J. Rapkin, S.A Winer., 2009; М. Yang et al., 2010; G. Pinar et al., 2011]. Сравнительные исследования эффективности фито- и гормональной терапии, позволяющие дифференцированно, на доказательном уровне подходить к назначению соответствующего лечения, в литературе отсутствуют. Не определены принципы мониторинга пациенток с ПМС в процессе лечения и реабилитации, в частности, с использованием обучающих программ, направленных на профилактику развития ПМС.

Таким образом, отсутствие данных о распространенности, профилактике, особенностях клинического течения ПМС, возрастной характеристике женщин с ПМС, наряду с отсутствием четкого представления о факторах риска и основных диагностических критериях предменструального синдрома, об эффективности различных методов лечения и влияния его на качество жизни женщин обусловливает необходимость комплексного изучения проблемы ПМС. Всё вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: повышение эффективности диагностики, лечения, качества жизни женщин с предменструальным синдромом на основании изучения эпидемиологических, клинических, генетических и других его особенностей с выделением групп высокого риска по развитию ПМС и разработкой на основании полученных данных рациональной системы диагностики, лечения и профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологические особенности распространенности предменструального синдрома у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста.

2. Определить особенности клинического течения ПМС у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с оценкой тяжести основных его проявлений.

3. Выявить наиболее значимые факторы риска по развитию ПМС на основании анализа эпидемиологических, клинических и молекулярно-генетических методов исследования.

4. Определить состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем (ФСГ, ЛГ, ТТГ пролактин, эстрадиол, прогестерон, свободных фракций тироксина и трийодтиронина) по данным гормонального обследования и полиморфизма генов рецепторных взаимодействий у женщин с различной степенью тяжести предменструального синдрома.

5. В сравнительном аспекте изучить эффективность и приемлемость фитотерапии (экстракт плодов прутняка обыкновенного) и гормонотерапии (микродозированный дроспиренон-содержащий комбинированный оральный контрацептив (КОК) в режиме 24+4) при лечении женщин с предменструальным синдромом различной степени тяжести.

6. Изучить качество жизни женщин, страдающих ПМС, до и после лечения с использованием международных оценочных шкал.

7. Разработать и внедрить в практику принципы дифференцированного лечения и профилактики ПМС у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста, определить тактику их ведения и оценить эффективность комплекса мероприятий по критериям качества жизни.

Научная новизна

Исследование является первой диссертацией, в которой на большом контингенте женщин, проживающих в шести федеральных округах России, изучены эпидемиологические аспекты предменструального синдрома, получены данные о его высокой распространенности (у 62,6% женщин репродуктивного возраста).

Установлено, что тяжесть течения ПМС зависит от региона проживания, несвоевременно начатого лечения или его отсутствия, возраста женщины. Факторами, способствующими повышению риска развития ПМС, помимо неблагоприятных условий окружающей среды, являются хронические экстрагенитальные заболевания, преимущественно нервной системы, органов

пищеварения и мочеполовой системы (р<0,05), социальный статус женщин и курение наряду с низкой физической активностью. Регионами с наибольшей распространенностью ПМС являются Уральский (80,0%) и Сибирский (71,1%) федеральные округа, характеризующиеся сочетанием сложных климатических и экологических условий.

Исследование полиморфизмов генов рецепторных взаимодействий позволило получить новые данные о значении замен в гене глутатион-Б-трансферазы и гене рецептора дофамина как факторах, ассоциированных с повышенным риском развития психо-соматической патологии и тяжелых форм ПМС.

Проведенное репрезентативное эпидемиологическое исследование с применением многомерного корреляционного анализа позволило выявить современные особенности клинического течения тяжелых форм ПМС. Наиболее частыми симптомами ПМС явились следующие: колебания настроения и плаксивость (35,4%), внутреннее напряжение и раздражительность (24,7%), депрессивное настроение и печаль (22,4%); физические и нейро-обменно-эндокринные нарушения: головные боли, боли внизу живота (35,6%), изменение аппетита (30,2%) и др. Таким образом, ПМС характеризуется полисимптомностью проявлений, встречающихся в различных комбинациях.

Показано, что частота ПМС у женщин раннего репродуктивного возраста достоверно выше, чем у женщин позднего репродуктивного возраста (67,0% и 56,3%, соответственно) (р<0,05). Вместе с тем, в позднем репродуктивном возрасте тяжелые формы ПМС диагностируются чаще - у каждой второй (51,9%) женщины, в то время как у пациенток раннего репродуктивного возраста они встречаются в два раза реже (26,0%) (р<0,05).

Практическая значимость работы

Полученные на основе эпидемиологического анализа данные о высокой частоте предменструального синдрома у женщин репродуктивного возраста (62,6%) послужили основанием для разработки комплекса мероприятий по лечению и профилактике ПМС. Установлена прямая зависимость тяжести ПМС от длительности его течения с обоснованием необходимости раннего начала лечения.

Впервые в сравнительном аспекте изучены эффективность, приемлемость фитопрепарата (40 мг экстракта плодов прутняка обыкновенного) и контрацептивного гормона (20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона) при лечении женщин с предменструальным синдромом, доказаны преимущества дифференцированной терапии в зависимости от особенностей клинического течения и тяжести ПМС. Дано научное обоснование использования гормонального лечения при преобладании в клинической картине психоэмоциональных симптомов и негормональной терапии - при преобладании обменно-эндокринных проявлений ПМС.

Впервые на основе анализа международных оценочных шкал (Medical Outcomes Study-Short Form - MOS SF-36) изучено влияние предменструального синдрома на качество жизни (КЖ) женщин, которое выражается в значительном нарушении как психологической, так и физической составляющей здоровья. Гормональное, фитолечение, обучение врачей и пациенток по программам, направленным на профилактику ПМС и формирование здорового образа жизни, повышают КЖ женщин, что нашло отражение в показателях всех шкал опросника MOS SF-36.

Исследование уровня информированности врачей о предменструальном синдроме выявило недостаточность знаний по данной проблеме, в большей степени в недооценке его влияния на качество жизни женщины, отсутствие системы диспансерного наблюдения за пациентками с ПМС, универсальной тактики их ведения и, что особенно важно - системы профилактических мероприятий.

Анализ полученных данных позволил разработать и оценить эффективность принципов комплексного подхода к обследованию, наблюдению, лечению, мониторированию женщин, страдающих ПМС.

Личный вклад автора

Личное участие автора выразилось в обосновании основной идеи исследования, разработке дизайна, выработке методологии и выборе методов ее выполнения. Автором лично проводилась разработка и апробация анкет,

программы обучающего семинара, интервьюирование женщин, отбор пациенток для включения в исследование. Автор принимала непосредственное участие в процессе клинического обследования, лечения и наблюдения за пациентками, в статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов. В работу вошли результаты исследований, проведенных совместно с В.Н. Прилепской, В.Г. Акимкиным, Е.А. Межевитиновой, A.B. Тагиевой, Ф.С. Ревазовой, P.A. Сасуновой, которые были представлены в публикациях в соавторстве.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Эпидемиологические особенности предменструального синдрома характеризуются его высокой распространенностью (62,6%), преимущественно у женщин раннего репродуктивного возраста, проживающих в Уральском и Сибирском федеральных округах, являющихся наиболее неблагоприятными по экологическим и климатическим условиям. Основные особенности ПМС -полисимптомность клинических проявлений и его тяжелое течение у женщин позднего репродуктивного возраста.

2. Наиболее значимыми факторами, способствующими повышению риска развития ПМС, помимо неблагоприятных факторов окружающей среды являются: наличие у женщин хронических экстрагенитальных заболеваний (органов пищеварения, нервной, мочеполовой систем, р<0,05), а также курение, низкая физическая активность, одиночество (незамужние), полиморфизм гена глутатион-S-трансферазы PI (GSTP1) в локусах 313 и 341 и локуса -521 Т/Т (rsl800955) гена рецептора дофамина DRD4.

3. Качество жизни женщин с ПМС значительно снижено, что характеризуется изменением показателей как физической, так и психической шкал опросника MOS SF-36, в большей степени, показателей ролевого физического, ролевого эмоционального, социального функционирования, психического здоровья, а также в снижении работоспособности.

4. Выбор метода лечения пациенток зависит от степени тяжести и клинических особенностей предменструального синдрома. Дифференцированное

применение негормональной (при преобладании обменно-эндокринных проявлений) и гормональной терапии (при превалировании психоэмоциональных симптомов) позволяет достичь высокой эффективности лечения у 66,1% и 71,3% женщин соответственно и повышения качества их жизни.

5. Система профилактики ПМС должна базироваться на учете факторов риска развития ПМС, применении современных методов диагностики и лечения, наряду с обучением врачей и пациенток в соответствии со специально разработанными программами.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на выездных семинарах с тренинговыми курсами для практикующих врачей (Красноярск, Омск, Новосибирск, Нижний Новгород, 2003), Международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003), научной конференции «Phytopharmaka und Phytotherapie» (Берлин, 2005), региональном Форуме «Мать и Дитя» (Казань, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2009), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно поликлиническая практика - новые горизонты» (Москва, 2010), научно-практической конференции «Актуальные проблемы гинекологии» (Москва, 2010), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (Москва, 2011), И Междисциплинарном форуме «Медицина молочной железы» (Москва, 2012), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012), научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2013), научно-практической конференции «Актуальные проблемы женского здоровья: заболевания, ассоциированные с менструальным циклом» (Москва, 2013), научно-практической конференции «Актуальные вопросы гинекологии» (Москва, 2013), XX Юбилейном Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014), XIII

и

Congress of the European Society of Contraception and Reproductive Health (Lisbon, 28-31 May, 2014).

Диссертация была обсуждена и рекомендована к защите на межклинической конференции ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России 28.11.2013 г. (протокол № 32), на апробационной комиссии Центра 23.12.2013 г. (протокол № 16), на Ученом совете ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России 04.02.2014 г. (протокол № 3).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения и результаты диссертационной работы внедрены в лечебный процесс и используются в повседневной практической работе врачей ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, БУЗ городская больница №56 Департамента здравоохранения г. Москвы, ФНКЦ Федерального медико-биологического агентства России.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Основной текст диссертации изложен на 309 страницах компьютерного текста в текстовом редакторе Microsoft World, состоит из введения, обзора

литературы, главы, посвященной описанию дизайна, материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 99 отечественных и 325 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 109 таблицами и 50 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методология и методы исследования

В работе использованы эпидемиологические, клинические, специальные (гормональный, молекулярно-генетический, биохимический, эхографический, рентгенологический и др.) методы обследования. В соответствии с поставленными задачами структура представленной работы разделена на 8 этапов, соответствующих выполненным эпидемиологическим и клиническим исследованиям (КИ). Количество включенных на каждом этапе пациенток зависело от типа, цели проводимого исследования и поставленных для его решения задач (таблица 1).

Эпидемиологическое исследование, целью которого было изучение распространенности, факторов риска развития ПМС, особенностей его клинического течения, состоявшее в анкетировании, интервьюировании женщин репродуктивного возраста и статистическом анализе полученных данных, проведено в соответствии с общепринятыми рекомендациями [Б.Л. Черкасский, 2001; В.И. Покровский, Н.И. Брико и др., 2010].

Изученная статистическая совокупность была сформирована из 1500 женщин, проживающих в шести федеральных округах (ФО) Российской Федерации: Центральном (ЦФО), Северо-западном (СЗФО), Приволжском (ПФО), Уральском (УФО), Сибирском (СФО), Дальневосточном (ДВФО); городах: Москва, Курск, Белгород, Железногорск, Владимир, Суздаль, Рязань, Петрозаводск, Калининград, Саранск, Екатеринбург, Челябинск, Тюмень, Омск, Норильск, Новокузнецк, Кемерово, Новосибирск, Владивосток, Хабаровск, Южно-Сахалинск, населенных пунктах Московской, Курской, Белгородской, Владимирской, Сахалинской областей - Настасьино, Беседино, Стрелецкое,

Луговое и др. Базовое учреждение - ФБГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

Таблица 1. Общий объем и структура проведенных исследований

Дизайн и цель исследования Когорта

Эпидемиологическое одномоментное КИ. Цель - изучить распространенность ПМС у женщин различных регионов России 1500

Ретроспективное исследование случай-контроль. Цель определить возможные факторы риска развития ПМС на основании изучения репродуктивного здоровья и экстрагенитальной патологии 1500

Одномоментное исследование системы гемостаза, функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем, липидного спектра крови 254

Одномоментное исследование полиморфизмов генов глутатион-Б-трансферазы, рецепторов серотонина, натрий-зависимого транспортера норадренапина, рецепторов дофамина и эстрадиола 178

Рандомизированное КИ. Цель - изучить эффективность, приемлемость гормональной контрацепции микродозированными КОК и фитотерапии 243

Рандомизированное КИ. Цель: изучить влияние ПМС на качество жизни у женщин до и после лечения 243

Проспективное когортное исследование. Цель - изучить целесообразность и эффективность обучающих программ для пациенток, страдающих ПМС 101

Одномоментное исследование. Цель - оценить информированность врачей о ПМС 340

Дизайн исследования соответствовал критериям одномоментного КИ; анкетированием было охвачено 1500 женщин в возрасте от 16 до 49 лет, средний возраст 25,7±5,4 лет, длительность исследования составила 18 месяцев. Эпидемиологическое исследование (метод - анкетирование), осуществлялось с использованием международных шкал (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 1994 - DSM), шкалы самооценки опросника симптомов предменструального напряжения (СПМН-опросник) [М. Steiner, 1980], специализированного опросника по исследованию качества жизни женщин (MOS SF-36, 1992) и специально разработанных и апробированных анкет. Диагностика

ПМС проводилась на основании анализа заполненных женщинами анкет, составленных в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и американской коллегии акушеров-гинекологов (ACOG) [U. Halbreich, 2007]. Для оценки тяжести клинических симптомов использовалась 10-бальная шкала, где «0» = отсутствие симптомов, «1-3» = легкие проявления, «46» = умеренные проявления, «7-10» = тяжелые проявления ПМС.

С целью изучения эффективности, приемлемости и разработки тактики дифференцированного подхода к негормональной и гормональной терапии проведено рандомизированное клиническое исследование, в которое включено 254 женщины, обратившиеся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Рандомизация проведена методом случайных цифр. Перед назначением лечения пациентки прошли обследование, включающее объективное, гинекологическое, общее клиническое исследования, специальные методы обследования, эхографическое исследование органов малого таза, молочных желез и почек (обследование проводилось в отделении ультразвуковой и функциональной диагностики ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий - профессор А.И. Гус); рентгенологическое обследование молочных желез (обследование проводилось в отделе визуальной диагностики ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий - д.м.н. С.М. Воеводин). При наличии показаний пациентки были консультированы терапевтом, психоневрологом, урологом, маммологом.

Лабораторное, клиническое и специальное обследование женщин проводилось с целью оптимизации диагностики ПМС, выявления факторов риска, сопутствующей патологии и включало визуальный осмотр, определение уровня гормонов в плазме крови электрохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе «Immulite». Биохимические показатели сыворотки крови исследовались методом спектрофотометрии с использованием комбинированных диагностических наборов фирмы «Biosystems» (Испания) на автоматическом анализаторе «Hitachi 917» (Япония). Исследования проводились в научно - диагностической лаборатории ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (заведующий - к.м.н. Т.Ю. Иванец). Определение концентрации

фибриногена, протромбинового индексаУМНО, АЧТВ, уровня Д-димера

осуществлялось клотгинговым методом на автоматическом коагулометре SYSMEXCA-1500 (Япония). Качественное определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) осуществлялось с помощью реагента РКМФ-тест (ортофенантролиновый) (ООО «Технология-Стандарт»). Тромбоцитарное звено гемостаза оценивалось турбидиметрическим методом на агрегометре ChronoLog-490, США со стимулятором АДФ*10"3 (Chrono-LogCorp, Havertown, РА, США). Исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (заведующий - к.м.н. JI.B. Кречетова).

Одномоментное исследование полиморфизмов генов (глутатион-S-трансферазы (GST), рецепторов серотонина, натрий-зависимого транспортера норадреналина, рецепторов дофамина (DRD), рецепторов эстрадиола), участвующих в рецепторных взаимодействиях методом полимеразной цепной реакции с анализом кривых плавления проведено в лаборатории молекулярно-генетических методов исследования ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова» Минздрава России (заведующий - д.б.н. Д.Ю. Трофимов). ДНК выделяли модифицированным методом Higuchi [R. Higuchi, Н. Erlich, 1989], генотипирование - по методике, разработанной ООО «НПО ДНК-Технология» (Россия).

На основании результатов обследования и рекомендаций ВОЗ (2010) оценено соответствие пациенток критериям включения/невключения в исследование. Критерии включения: наличие симптомов, интенсивность которых оценивалась 4 и более баллов визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), возраст 16-49 лет, продолжительность менструальных циклов в течение последних 12 месяцев 24 - 35 дней, отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии, отсутствие противопоказаний к назначению препаратов исследования, наличие информированного согласия. Критерии невключения: прием в течение 6 предыдущих месяцев и в период исследования гормональных контрацептивов, гормонов гипоталамуса, гипофиза, нейролептиков и антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов пролактина; психиатрическое, недавно проведенное хирургическое, другое лечение ПМС;

эндокринные заболевания (сахарный диабет, гиперпролактинемия (>20 нг/мл), гипо/гипертиреоз, опухоль гипофиза), хронические заболевания почек, печени, язва желудка в активной стадии, синдром мальабсорбции, гиперсекреция желчных кислот; заболевания молочных желез, галакторея, кормление грудью, беременность в настоящее время или планируемая.

После оценки соответствия критериям включения/невключения негормональное лечение, с применением фитопрепарата, содержащего 40 мг сухого экстракта плодов прутняка обыкновенного по 1 таблетке ежедневно в течение 6 месяцев, было назначено 121 женщине; гормональное - препаратом, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона по одной таблетке в день в режиме 24+4, назначено 122 пациенткам с ПМС средней и тяжелой степени тяжести (11 пациенток не были включены в исследование на этапе скрининга).

С целью изучения влияния ПМС на качество жизни женщин проведено рандомизированное клиническое исследование путем анкетирования 243 женщин до и после проведенного лечения, а также проспективное когортное исследование с анкетированием 101 студентки до и после обучающего семинара. Оценка КЖ проводилась на основании общего опросника MOS SF-36, включающего 36 вопросов и являющегося наиболее распространенным современным, отвечающим всем требованиям опросником по оценке КЖ [А.А. Новик, Т.И. Ионова, 2007]. Женщины заполняли его дважды - до и после лечения, или до и после обучающего курса.

С целью изучения информированности о ПМС и предпочтениях в выборе метода лечебного воздействия 340 практикующих врачей акушеров-гинекологов из регионов России заполнили специальные апробированные анкеты.

Анкетирование врачей, пациенток в рамках выполненной работы было добровольным. Более половины участников опросов (51,3%) по собственному желанию указывали в анкетах и опросниках свои данные, адреса, что предоставило возможность обратной связи с ними.

Статистическая обработка результатов производилась в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики с использованием современных программ Статистика - 6 и SPSS, Microsoft Excel 7 для Windows 98, Biostat. Данные описательной статистики представлены в виде средних значений и

их стандартных отклонений, качественные - в виде абсолютных и относительных частот. Показатели опросника MOS SF-36 оценивались по результатам шкалирования с использованием специальных кодов и ключей. Обработка полученных показателей проводилась с оценкой среднего значения показателей (М), средней величины квадратичного отклонения (Е), показателя средней ошибки (т), разницы средних показателей дневников (Д), критерия Стьюдента (t) для средних величин, вероятности ошибки (Р). Для выявления различий между группами по каждому изучаемому показателю применялся дисперсный анализ. Сравнение количественных показателей в группах осуществлялось по критериям Манна - Уитни (для 2-х групп), их изменения в различные сроки лечения оценивались по критериям Вилкоксона (для 2-х временных точек). Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при р<0,05 (95% уровень достоверности). Для изучения связи между показателями применялся метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции, и установлением его значимости по критерию t с 95% уровнем надежности (р<0,05). При коэффициенте корреляции г = 03 взаимосвязь считалась слабой, при г = 0,5-0,7 - умеренной, г = 0,7 и выше - сильной.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Результаты одномоментного эпидемиологического исследования по изучению распространенности и тяжести ПМС у женщин репродуктивного возраста (на основании анкетирования по специально разработанной анкете и международной шкалы DSM-IVt

Интервьюирование и анкетирование проводилось на базе высших и средних учебных заведений, предприятий и организаций шести федеральных округов России.

Анкеты заполнили 1500 женщин репродуктивного возраста (от 16 до 49 лет), из которых 76,4% респонденток проживали в городах, 23,6% - в сельской местности, что в полной мере в пропорциональном отношении соответствовало административному распределению населения России: доля женского населения, проживающего в городах, по данным Всероссийской переписи населения 2010 г.

составляет 74,5%, а в изучаемых регионах - 77,7%, т.е. опрошенные женщины были репрезентативны населению Российской Федерации в полной мере.

В соответствии с данными зарубежных авторов, частота ПМС колеблется от 30 до 95% [D.R. Mishell, 2005; S. Tschudin, 2010; J.L. Dueñas, 2011]; изучение этого показателя в России ранее не проводились. В представленном нами исследовании распространенности ПМС у женщин репродуктивного возраста, проживающих в различных регионах, предменструальный синдром был выявлен у 926 (62,6%) женщин, при этом в УФО - у 120 (80,0%) женщин, в СФО - у 170 (71,1%), что было достоверно выше, чем в других регионах России (р<0,05) (рисунок 1).

Из изученных нами регионов Уральский и Сибирский ФО являются наиболее индустриально развитыми, в них сконцентрировано большое количество промышленных объектов, обусловливающих интенсивную техногенную нагрузку на экологию и, как следствие этого, отрицательное воздействие на организм женщины, что в совокупности со сложными климатическими условиями, может являться одной из причин высокой частоты ПМС у жительниц этих округов.

в %

эо 80.

80 ^^ 71,1*

70 64 5 ■ 62.6

яш И

11111ИI

1ДФО СЗФО ПФО УФО СФО ДВФО ВСЕГО

Примечание:* - р<0,05.

Рисунок 1. Распространенность ПМС у женщин репродуктивного возраста, в %

Распространенность и тяжесть течения предменструального синдрома различаются в разных странах и регионах: тяжелое течение ПМС выявлено у 1,2% японских женщин [Т. Takeda et al., 2006], у 5-8% женщин США [К.А. Yonkers et al., 2008] и у 11,2% - Пакистана [N. Nisar et al., 2008]. По результатам исследований, проведенных на небольших когортах российских женщин, средняя степень тяжести ПМС колеблется от 36,2% [Е.В. Сливанкова, 2007] до 45,5% женщин [И.А. Токарева, 2005], т.е. от трети до половины женщин испытывают значительное

ухудшение самочувствия, приводящее к нарушению социальной адаптации и снижению трудоспособности перед менструацией. Данные о частоте тяжелых форм ПМС в России отсутствуют.

По результатам наших исследований ПМС легкой степени тяжести в соответствии с показателями визуальной аналоговой шкалы выявлен у 242 (25,8%) респонденток, средней степени - у 362 (38,6%), тяжелый - у 335 женщин, что составило 35,7%. При этом статистически значимые различия в частоте тяжелой формы ПМС, соответствующей 7-10 баллам визуальной аналоговой шкалы, у женщин, проживающих в шести федеральных округах, выявлены не были (таблица 2). Эти данные, в достаточной мере отражающие ситуацию с частотой и особенностями клинического течения ПМС у женщин России, свидетельствуют о его высокой распространенности в целом и тяжелых форм, в частности.

С целью изучения тяжести ПМС в зависимости от возраста респонденток было опрошено 623 женщины позднего репродуктивного возраста и 877 - раннего репродуктивного возраста.

Таблица 2. Тяжесть ПМС у женщин репродуктивного возраста на основании данных визуальной аналоговой шкалы

Тяжесть ЦФО СЗФО ПФО УФО (1)) СФО ДВФО Всего

ПМС (С) (г) (Р) (5) (О) (V)

1-3 балла 75 27 40 45 49 6 242

% 23,7* 28,4* 20,1 37,5* 28,8* 15,8 25,8*

>Р >Р >С,Р,0,У >Р >Р,0

4-6 баллов 136 31 93 32 51 19 362

% 42,9* 32,6 46,7* 26,7 30,0 50,0* 38,6*

>5, Ъ, и > г,и,5,у >и,8

7-10 баллов 106 37 66 43 70 13 335

% 33,4 38,9 33,2 35,8 41,2 34,2 35,7

Примечание: * - р < 0,05

Проведенные за рубежом исследования выявили высокую частоту ПМС у молодых девушек. Г^аг N. (2008) при обследовании молодых незамужних женщин, средний возраст которых составил 21,2±1,9 лет, диагностировал предменструальный синдром более чем у половины из них (51%). Иаркт А. (2013) показала, что по меньшей мере 20% подростков страдают тяжелым или средней степени тяжести ПМС, осложненным различными функциональными нарушениями.

В когорте женщин раннего репродуктивного возраста ПМС выявлен нами у 588 (67,0%) женщин, что статистически значимо превышало частоту ПМС у женщин позднего репродуктивного возраста (351/56,3%) (р<0,05). Таким образом, предменструальный синдром у более молодых женщин развивается достоверно чаще, чем у женщин позднего репродуктивного возраста (таблица 3). Это, по-видимому, обусловлено меньшей устойчивостью организма в молодом возрасте к повышенным психологическим, эмоциональным и физическим нагрузкам, и, как следствие этого, приводит к психофизиологической, психоэмоциональной, социальной дезадаптации, что свидетельствует о необходимости раннего проведения мероприятий в отношении диагностики и профилактики ПМС, и как можно более раннего его лечения.

В результате исследования были выявлены статистически значимые различия в особенностях клинического течения ПМС в зависимости от возраста: в раннем репродуктивном возрасте ПМС легкой степени тяжести диагностирован у трети женщин (170/28,9%), средней степени - почти у половины женщин (265/45,1%), у каждой четвертой (153/26,0%) - диагностирован ПМС тяжелой степени.

Таблица 3. Частота ПМС у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста, п=1500

Возраст ЦФО СЗФО ПФО УФО СФО ДВФО Всего

Всего (п) 485 171 375 150 239 80 1500

Женщины раннего репродуктивного возраста

288 101 210 88 142 48 877/58,5%

С ПМС (п) 201 64 121 71 103 28 588

% 69,8 63,4 57,6 80,7 72,5 58,3 67,0*

Без ПМС Гп) 87 37 89 17 39 20 289

% 30,2 36,6 42,4 19,3 27,5 41,7 33,0

Женщины позднего реп родуктивного возраста

ВСЕГО 197 70 165 62 97 32 623/41,5%

С ПМС (п) 116 31 78 49 67 10 351

% 58,9 44,3 43,7 79,0 69,1 31,3 56,3*

Без ПМС м 81 39 87 13 30 22 272

% 41,1 55,7 52,7 21,0 30,9 68,8 43,7

Примечание: *- р<0,05

Семидесяти двум женщинам (20,5%) позднего репродуктивного возраста поставлен диагноз ПМС легкой степени тяжести, 97 (27,6%) - средней степени, что было достоверно ниже по сравнению с женщинами раннего репродуктивного возраста (соответственно у 170 (28,9%) и 265 (45,1%)) (р<0,05).

Частота ПМС у женщин раннего

репродуктивного возраста (%)

26 вЯшг28'9*

/

Ч у

Н Легкая □ Средняя ■ Тяжелая

Частота ПМС у женщин позднего репродуктивного возраста (%)

20,5

51.9* _

.27.6

0 Легкая передняя а Тяжелая

Примечание: *- р <0,05

Рисунок 2. Тяжесть предменструального синдрома у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста

При этом тяжелым ПМС страдали более половины женщин (182/51,9%) позднего репродуктивного возраста, что превышало аналогичный показатель в группе женщин раннего репродуктивного возраста (153/26,0%), (р<0,05). Средний возраст женщин с тяжелым течением ПМС составил 35,6±4,1, с ПМС средней степени тяжести - 31,7±4,1 лет, в возрасте 21,9±3,2 лет чаще отмечалось легкое течение синдрома, т.е. предменструальный синдром легкой и средней степени тяжести превалировал у женщин раннего репродуктивного возраста (рис. 2).

10 15

40 *Б 50

Рисунок 3. Корреляционная зависимость степени тяжести ПМС

от возраста женщин (п=939). На основании корреляционного анализа Пирсона была выявлена прямая

умеренная зависимость степени тяжести ПМС от возраста женщин (г=0,46588,

р<0,05) во всех изучаемых регионах (рис. 3), и прямая сильная зависимость между

степенью тяжести ПМС и длительностью его течения (г=0,76 р<0,05).

60

г ~~Вил ицфо

Я Н асЗФ0

III И! lll ..^ =

16-20 лет 21-30 лет 31-40 лет после 40 лет

Рисунок 4. Возраст женщин при первичной манифестации ПМС (п=939).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о необходимости своевременного начала лечения предменструального синдрома для профилактики развития тяжелых форм заболевания.

Анализ первичной манифестации ПМС в зависимости от возраста свидетельствует о том, что наибольшему риску развития ПМС подвержены женщины раннего репродуктивного возраста (средний возраст 24,3±3,9 лет) (рис. 4).

В соответствии с корреляционным анализом Пирсона также выявлена прямая сильная зависимость между возрастом первичной манифестации ПМС и степенью тяжести предменструального синдрома, (г=0,74, р<0,05), который, как показали результаты наших исследований, протекает более тяжело при большей длительности течения, что характерно для женщин более старшего возраста.

Как было установлено на основании результатов анкетирования, наиболее вероятной причиной возникновения ПМС у 635 (67,6%) женщин были стрессовые ситуации (экзамены, переутомление, физические перегрузки), у 11,6% женщин -перенесенные инфекционные заболевания, у 6,2% - перемена места жительства, т.е. факторы, приводящие к срыву адаптации организма, способствующие прогрессированию ПМС с отрицательным влиянием на организм женщины. Так, 863 (91,9%) женщины испытывали негативное воздействие симптомов на здоровье и социальную активность, 170 (18,1%) из них расценили это влияние как умеренное, 136 (14,5%) - как значительное (рис.5). При этом для улучшения самочувствия, по мнению пациенток с ПМС, каждой третьей из них требуется

большая продолжительность отдыха (286/30,5%), каждой пятой (192/20,4%) -изменение рациона питания или изменение ритма жизни в целом (183/19,5%).

Существенных различий в уровне жизни и материальном положении женщин с и без ПМС мы не обнаружили: он с одинаковой частотой встречался у женщин с различным материальным достатком. Это может свидетельствовать о том, что материальное положение не оказывает существенного влияния на возникновение этой патологии.

70<И,

Рисунок 5 . Оценка влияния ПМС на жизнь респонденток (в %) (п=939)

Обратило на себя внимание, то что тяжесть симптомов ПМС не зависела от уровня образования респонденток: со средним образованием было 167 (11,1%) женщин, средне-специальным - 189 (12,6%), неполным высшим - 720 (48,0%) и высшим - 424 (28,3%) женщин.

В целом, данные литературы о связи предменструального синдрома с уровнем образования противоречивы [Н.В. Аганезова, 2011; М. Fornaro и G. Perugi, 2010; P.C. Cirillo et al., 2012]. В частности нами, при более детальном анализе было установлено, что в округах со сложными климатическими и экологическими условиями (УФО и СФО), где ПМС регистрируется более часто, число женщин с высшим образованием было достоверно больше (114/76,0%) - в УФО и (167/69,9%) - в СФО, чем в других регионах (р<0,05).

Изучение возможных факторов риска показало, что употребление алкоголя не является значимым фактором риска развития ПМС в отличие от курения. Число курильщиц, выкуривающих 15 и более сигарет в день, среди страдающих ПМС, было достоверно выше и составило 16,3% против 11,2% - у женщин без ПМС, р<0,05), что позволяет считать курение фактором риска развития ПМС.

Нами выявлена определенная, закономерность между семейным положением женщин и наличием ПМС: среди респонденток с ПМС было значительно больше незамужних женщин (632/67,3%), чем замужних (257/45,8%), р<0,05, что может свидетельствовать о влиянии одиночества на частоту ПМС.

Важно также отметить, что у женщин, ведущих активный образ жизни, ПМС встречался достоверно реже - 25,3% (142) по сравнению с женщинами, не занимающимися спортом - 38,7% (363) (р<0,05). Корреляционный анализ позволил выявить умеренную отрицательную зависимость между частотой занятий спортом и тяжестью ПМС (г = - 0,51674, р<0,05).

Значительная часть эпидемиологического исследования касалась изучения особенностей клинического течения тяжелых форм ПМС, что позволило определить основные, наиболее часто встречающиеся симптомы, соответствующие 7-10 баллам ВАШ; различного характера психоневрологические симптомы - частая смена настроения, невосприимчивость к критике, обидчивость - наблюдались в у 332 (35,4%) респонденток; раздражительность, тревожность - у 232 (24,7%) женщин; депрессивное настроение, печаль, чувство безысходности - у 210 (22,4%) респонденток. Физические и обменно-эндокринные проявления: головные боли, боли в спине, внизу живота беспокоили 334 (35,6%), изменение пищевого поведения 284 (30,2%) женщины и др. В целом, общее количество симптомов, встречающихся в различных комбинациях во II фазу менструального цикла, составило от 5 до 15.

Один из значимых этапов эпидемиологического исследования состоял в изучении частоты экстрагенитальных, инфекционных заболеваний и патологии репродуктивной системы, что позволило получить объективную информацию о состоянии здоровья женщин, факторах риска развития предменструального синдрома. По данным М.Н. Кузнецовой (1971), С. Forrester-Knauss et al. (2011) у женщин с ПМС показатели здоровья характеризуются большей частотой заболеваний. Они чаще страдают ожирением, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, других органов и систем [T.W. Strine et al., 2005; N. Panay, 2009; E.R. Bertone-Johnson et al., 2010], приводящих к снижению трудоспособности вплоть до е8 потери [М. Steiner, 2000; А.М. Case, 2001]. Так, манифестация

эпизодов мигрени наблюдалась у 50% женщин [J.L. Brandes, 2006], катамениальной эпилепсии у 10-70% пациенток [D.S. Reddy, 2004], бронхиальной астмы в 40% случаев [K.S. Tan, 2001] именно в лютеиновую фазу менструального цикла, чаще у пациенток с ПМС.

Эпидемиологическое одномоментное исследование, охватившее когорту из 1500 женщин в возрасте от 16 до 49 лет (средний возраст 25,7±5,4 года), позволило выявить факторы риска развития ПМС: пациентки с ПМС достоверно чаще страдают болезнями органов пищеварения - 382 (40,7%), нервной - 140 (14,9%), мочевыделительной систем - 133 (14,2%) (р<0,05). Среднее число заболеваний, приходящихся на одну женщину с ПМС, также превышает среднестатистические значения.

Результаты анализа репродуктивной функции женщин с ПМС показали, что у них болезненные менструации наблюдаются достоверно чаще (у 341 (36,3%) и 131 (23,4%), чем у женщин без него (р<0,05), что позволило с помощью корреляционного анализа выявить зависимость Спирмена между наличием ПМС и болезненными менструациями (г = 0,410, р<0,05).

В отношении инфекционных заболеваний: изучение анамнеза и результатов анкетирования позволило установить отсутствие статистически значимых различий в структуре и распространенности инфекционной патологии у женщин, страдающих ПМС и без него, тогда как некоторые авторы относят нейроинфекции к факторам риска ПМС (Т.Ф. Татарчук, 2003). Мы можем говорить о связи манифестации, первичного эпизода ПМС с острыми инфекционными заболеваниями (у 109/11,6%) и их триггерной роли в развитии патологического процесса.

Изучение контрацептивного анамнеза показало, что использование того или иного метода контрацепции не оказывало влияния на частоту развития ПМС, не было выявлено и достоверных различий в предпочтениях при выборе метода контрацепции у женщин с ПМС.

Таким образом, проведенное эпидемиологическое исследование свидетельствует о высокой распространенности предменструального синдрома у женщин в различных регионах России, о зависимости частоты и тяжести течения

ПМС от конкретного региона проживания, возраста в целом и возраста первичной манифестации ПМС, длительности его течения, социального статуса, физической активности пациенток и наличия вредных привычек.

К факторам, способствующим риску развития ПМС следует отнести сопутствующую хроническую экстрагенитальную патологию (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, нервной и мочевыделительной системы) и патологию менструального цикла в виде дисменореи. Получены достоверные данные об отрицательном влиянии ПМС на качество жизни - у 206 (32,6%), что обусловливает необходимость раннего выявления и столь же раннего начала лечения пациенток с этим до конца еще не изученным патологическим состоянием.

Результаты рандомизированного клинического исследования по изучению эффективности и приемлемости фитопрепарата и комбинированного микродозированного контрацептива. применяемых для лечения предменструального синдрома

Для лечения ПМС предложено большое количество разнообразных методов медикаментозной и немедикаментозной терапии, что обусловлено, главным образом, отсутствием четкого понимания механизмов развития столь многообразных его проявлений [A.M. Whelan, 2009]. Основными методами лечения ПМС являются гормональные и негормональные средства, в частности, современные контрацептивные гормоны и фитопрепараты, последние использовались еще в традиционной народной медицине для лечения гинекологических заболеваний, эмоциональных расстройств.

С целью изучения эффективности, приемлемости различных видов лечения и определения тактики дифференцированного подхода к терапии было проведено рандомизированное КИ. Одна из задач его состояла в выявлении факторов риска развития ПМС на основе комплекса исследований: клинического, биохимического, эхографического, гормонального (исследована гормональная функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем), молекулярно-генетического (исследование генного полиморфизма) обследования. Для подтверждения диагноза, установления особенностей клинического течения ПМС женщины в

течение 2 менструальных циклов до назначения лечении, на протяжении 6-ти последующих циклов терапии, ежедневно заполняли ПМС-дневники и на основании ВАШ оценивали интенсивность проявлений ПМС. СПМН-анкету пациентки заполнили трижды: дважды - до и однократно - после лечения.

Результаты клинико-лабораторного обследования, проведенного до назначения терапии, не выявили статистически значимых отклонений, выходящих за рамки референсных значений в показателях клинического, биохимического, гормонального анализов, в результатах исследования липидного спектра и свертывающей системы крови.

Исследование полиморфизмов генов рецепторных взаимодействий, как возможных факторов риска развития различных соматических и психических заболеваний в настоящее время является перспективным направлением медицины. Психосоматические расстройства, как показывают исследования L. Huo et al. (2007); J.L. Magnay et al. (2010), могут быть обусловлены мутациями генов, регулирующих функции рецепторов дофамина, нейромедиаторов, нейротрансмиттеров, других генов, что подтверждает генетическую предрасположенность ряда психических и эмоциональных нарушений, которые нередко наблюдаются у женщин с ПМС [G.I. Elmer, 2002].

В соответствии с аллергической теорией, ПМС является результатом гиперчувствительности организма к эндогенным стероидным гормонам [A. Itsekson et al., 2004, 2011]. Ферментом, который может играть роль в развитии ПМС является глутатион-Б-трансфераза (GST), она, активно участвуя в детоксикации ксенобиотиков, путем их конъюгации с глутатионом, играет ключевую роль в обеспечении устойчивости клеток к перекисному окислению липидов, взаимодействию со свободными радикалами и предотвращению поломок ДНК [Д.В. Бахаев и др., 2012].

Изучение полиморфизма гена GSTP1, для которого описаны два основных двухаллельных полиморфных локуса: 313 A>G (Ilel05Val) (rsl695 или rs8191450) и 341 С>Т (Alall4Val) (rsll38272), позволило установить статистически значимые различия для двух замен в этом гене. В обоих случаях наблюдалась ассоциация распространенного аллеля с ПМС: для локуса 313 A>G (Ile 105Val) генотипическая

частота аллеля А составила 79,2% в группе женщин с тяжелыми проявлениям ПМС и 68,5% у женщин без ПМС (р=0,02) (таблица 4). Для локуса 341 ОТ (А1а114Уа1) аллель С встречался с частотой 95,5% и 89,9%, соответственно (р = 0,04).

Таблица 4. Распределение гаплотипов по локусам 313 A>G (Не 105Val) и 341 ОТ (Alai 14Val) гена GSTP1 в обследованных группах.

Гаплотип Частота, %

ПМС контроль

АС 79,2* 68,5

GC 16,3 21,3

GT 4,5* 10,1

Примечание: * - р <0,05

При анализе распределения аллелей полиморфного локуса гена DRD4 - 521 С>Т (rsl800955) установлено статистически значимое повышение генотипической частоты аллеля Т у пациенток с тяжелыми психо-эмоциональными проявлениями ПМС (70,8% против 57,3% у условно здоровых женщин, р = 0,008), что согласно аутосомно-рецессивной модели носительства генотипа Т/Т ассоциировано с ПМС (OR = 2,6 (1,43 - 7,79), р = 0,002.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что полиморфизм генов глутатион-Б-трансферазы PI и дофаминовых рецепторов D4 могут играть существенную роль в предрасположенности к возникновению психоэмоциональных расстройств у женщин и, в частности, при ПМС, что, возможно, в будущем позволит разработать новые подходы к таргетной терапии этих состояний для пациенток, имеющих данный полиморфизм.

Лечение ПМС представляет определенные трудности ввиду отсутствия четких рекомендаций и данных об этиологии и патогенезе заболевания, разноречивых сообщениях об эффективности предложенных многочисленных методов его терапии.

Мы провели лечение фито- и гормональным препаратами 243 женщин в возрасте от 16-ти до 49-ти лет (средний возраст 29,1±6,4 года) со средне-тяжелой или тяжелой формой ПМС, которые соответствовали критериям включения/невключения. В период прескринингового обследования пациентки методом случайных цифр были рандомизированы в 2 равнозначные группы:

пациентки группы I (п=121) получали лечение стандартизированным, на основе экстракта плодов прутняка обыкновенного, фитопрепаратом, по 1 таблетке в день, что соответствовало 40 мг сухого экстракта (препарат Циклодинон); пациентки группы II (п=122) - гормональное лечение комбинированным микро-дозированным контрацептивным препаратом, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (препарат Джес) по схеме 24+4 (24 дня -прием содержащих гормоны таблеток и 4 дня - таблетки без гормонов). Эти препараты были выбраны исходя из гормональной теории развития ПМС и ранее полученных данных о патогенетическом влиянии на ПМС активных компонентов (главным образом, детерпенов) прутняка обыкновенного, обладающих допаминэргической активностью и гормональных контрацептивов, оказывающих регулирующее действие на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (V/. \Vuttke с1 а1„ 2003).

Становление менструальной функции, данные репродуктивного, контрацептивного анамнеза, распространенности экстрагенитальной и гинекологической патологии у женщин обеих групп не имели статистически значимых различий. Важно отметить, что у большого числа женщин обеих групп (у 54 (42,5%) и у 62 (48,8%) женщин I и П-й групп, соответственно) менструации были болезненные при сохраненном ритме и характере менструального кровотечения. Из особенностей течения ПМС: в I группе чаще диагностировались психоэмоциональное напряжение и раздражительность - у 90 (74,4%) женщин, изменение аппетита и пищевых пристрастий - у 85 (70,2%), масталгия, мастодиния - у 81 (66,9%), агрессивность и конфликтность (у 77/63,6%). У женщин группы II -психоэмоциональное напряжение и/или раздражительность - у 92 (75,4%), агрессивность и повышенная конфликтность - у 83 (68,0%), депрессивное настроение - у 78 (63,9,6%), масталгия и мастодиния - у 76 (62,3%).

Анализ результатов лечения женщин группы I позволил выявить высокую эффективность фитопрепарата, в большей степени в отношении обменно-эндокринных проявлений ПМС. Так, по окончании лечения повышение аппетита наблюдалось у 35 (28,9%) женщин I группы против 52 (42,6%) - группы II (р<0,05). Во II -й группе в течение первого месяца приема КОК частота и интенсивность

масталгии/мастодинии увеличилась, и эти симптомы наблюдалась у 73,0% пациенток (до начала лечения - у 62,3% женщин). Усиление масталгии в первые месяцы приема КОК связано с особенностями действия препарата, что ранее было показано как в наших работах (2011), так и в других исследованиях [M.S. Ismail et al., 1998; H.M. Назарова, 2010]. После окончания периода наблюдения уменьшение частоты масталгии отметили половина - 62 (50,8%) женщин группы II (р > 0,05), тогда как в группе I уже через два месяца приема фитопрепарата масталгия наблюдалась у 51,2% пациенток, к окончанию лечения только треть женщин (33,1%) жаловалась на боли в молочных железах. Во П-й группе более выраженная динамика регистрировалась в отношении психоэмоциональных симптомов: через 2 месяца приема КОК агрессивность, конфликтность встречались у менее чем у половины (41,8%) пациенток (до лечения - у 68,0% женщин) (р<0,05). В I группе женщин частота таких симптомов как раздражительность, агрессивность имели не столь выраженную тенденцию к снижению, и даже через 3 месяца терапии около половины из них (52,1%, р>0,05) беспокоили эти симптомы.

Более выраженная динамика в отношении всех симптомов при лечении как фито-, так и гормональными препаратами зарегистрирована в течение первых трех месяцев. Следует отметить, что на фоне терапии у женщин обеих групп отмечался положительный лечебный эффект в отношении дисменореи. До лечения 54 (42,5%) женщин I группы и 62 (48,8%) пациенток II группы беспокоили боли внизу живота, поясничной области во время менструации, после лечения - 19 (35,2%) пациенток группы I и 32 (51,6%) - группы II отметили уменьшение болевых ощущений во время менструации или их исчезновение (р<0,05).

По результатам оценки СПМН-опросников, заполненных женщинами трижды, и отражающих их субъективные ощущения и самочувствие, доля пациенток, у которых наступило значительное клиническое улучшение, составила 66,1% и 71,3% в I и Н-й группах соответственно и статистически не различалась в обеих группах (рисунок 6). Таким образом, применение обоих препаратов показало высокую эффективность в отношении симптомов ПМС при отсутствии тяжелых неблагоприятных явлений и побочных реакций.

Рисунок 6. Доля женщин групп I и II, у которых наступило улучшение состояния после лечения, рассчитанная на основе шкалы самооценки СПМН-опросника

Эффективность лечения была подтверждена данными анализа ПМС- и СПМН-анкет и результатами опроса, проводившегося с использованием специализированного международного опросника по качеству жизни MOS SF-36. Количество работ по изучению КЖ женщин с ПМС до и после проведенного лечения крайне ограничено. Вместе с тем, этот показатель в последнее время ставится в основу большинства медицинских проектов по изучению здоровья населения [A.A. Новик, Т.Н. Ионова, 2007].

Исследование, проведенное в двух группах женщин, не обнаружило статистически значимых различий изучаемых показателей качества жизни до начала терапии. Однако, в динамике лечения фитопрепаратом и КОК выявлены достоверные различия, характеризующие особенности лечебного действия этих лекарственных средств. До лечения профиль КЖ женщин обеих групп характеризовался выраженными изменениями показателей ролевого физического функционирования (РФФ), социального функционирования (СФ) и ролевого эмоционального функционирования (РЭФ), которые характеризуют, соответственно, влияние физического здоровья на выполнение обычной работы, влияние физического и эмоционального состояния на социальную активность и взаимоотношения с окружающими, и влияние эмоционального состояния на способность женщин выполнять повседневную работу. После проведенного лечения у женщин группы I статистически значимо повысились средние показатели физической (РФФ с 36,5±28,1 до 87,5±12,5 баллов) и психологической составляющей здоровья женщин - шкалы «жизнеспособность» (Ж), отражающей

жизненную активность, полноту сил и энергии. Этот показатель повысился с 51,9±15,9 до 82,8±9,6 баллов. Показатель шкалы РЭФ вырос с 50,4±31,6 до 80,9±18,5, шкалы «психическое здоровье» (ПЗ), характеризующей эмоциональный настрой женщины - с 51,6±14,4 до 82,3±5,8 баллов. В группе II более значимое улучшение было отмечено по шкалам РЭФ с 47,7±25,0 до 69,8±14,9 баллов, РФФ с 41,8±23,9 до 82,0± 11,5 баллов, Ж с 69,1±11,4 до 81,5±8,0 баллов. После лечения у пациенток I группы выявлено значимое повышение показателей шкалы «физическое функционирование» (ФФ - 88,8±5,4 и 74,9±8,6 баллов в I и Н-й группах соответственно, р<0,05), и психологической (СФ - 75,6±8,2 и 65,9±16,7 баллов, соответственно, р<0,05) компоненты здоровья, т.е. повысились выносливость, физическая активность вследствие уменьшения влияния физических и эмоциональных факторов, в то время как у пациенток группы II достоверно улучшились данные физической составляющей здоровья (показатели шкалы «боль» - 72,6±11,4 и 81,8±10,2 баллов, р<0,05), т.е. уменьшилось ограничивающее влияние болевого фактора на способность заниматься обычной деятельностью в предменструальный период.

Важно отметить, что средние суммарные показатели качества жизни женщин после лечения повысились на 34,2% и 21,4% в I и Н-й группах, соответственно, что позволяет сделать вывод о разноплановом действии фитопрепаратов и более выраженном эффекте КОК в отношении дисменореи и тазовых болей, возникающих в предменструальные дни.

Таким образом, результаты рандомизированного исследования позволили сделать заключение о высокой эффективности и приемлемости дифференцированного подхода к применению растительного препарата, содержащего 40 мг сухого экстракта плодов прутняка обыкновенного и гормонального препарата, содержащего 20 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, а также о положительном влиянии лечения на состояние здоровья пациенток и качество их жизни, что было объективно подтверждено международными критериями оценки качества жизни.

На качество жизни человека могут оказывать положительное влияние не только лекарственные препараты, но также физические и психологические методы

воздействия [T. Brovold, 2013; J. Wang et al., 2013]. При развитии ПМС y пациенток нередко наряду с медицинскими, возникают проблемы социального и психологического характера, поэтому проведение обучающих семинаров, тренингов могут мотивировать пациенток к ведению здорового образа жизни и, как следствие этого, оказывать профилактический эффект в отношении развития ПМС [J. Р. С. Chau et al., 1998].

Проспективное когортное исследование было проведено с целью изучения целесообразности и эффективности внедрения базисных программ для обучения здоровому образу жизни 101 девушки - студентки Курского педагогического университета, которые были разделены на 2 группы: основная группа - 53 студентки исторического факультета и 48 - филологического факультета (группа сравнения). Такое распределение по группам сделано для минимизации контактов между участницами. Девушки не имели тяжелой сопутствующей патологии, не принимали гормональные и психотропные препараты, по меньшей мере, 6 месяцев. Первый этап исследования состоял в анкетировании; после анализа результатов последнего, для участниц основной группы совместно с психоневрологом был проведен обучающий семинар по специально разработанной программе с освещением круга вопросов, касающихся репродуктивного здоровья, ПМС, даны рекомендации, которым участницы исследования должны были следовать, как минимум, в течение периода исследования.

При повторном анкетировании, проведенном через 3,5 месяца, выявлено достоверное снижение частоты следующих симптомов: раздражительность, агрессивность, утомляемость (до проведения школы-семинара отмечались у 18 (34,0%) студенток, после - у 7 (13,2%); колебания настроения, плаксивость, повышенная чувствительность к критике, обидчивость (у 17 (32,1%) и 8 (15,1%) девушек до и после обучения (р<0,05). Динамика изменения показателей коррелировала с результатами опросника MOS SF-36, что выражалось в повышении показателей шкал «психическое здоровье» с 57,4±19,9 до 82,1 ±6,9 (р<0,05), «жизнеспособность» с 59,1±18,9 до 83,5±7,9 балла (р<0,05), «ролевое эмоциональное функционирование» с 65,1±22,3 до 75,6±23,5 (р<0,05), «общее

здоровье» с 70,8±11,8 до 85,7±9,1 баллов (р<0,05), в уменьшении деформации диаграммы и улучшении профиля качества жизни (рисунок 7.).

фф 100 ФФ 100

пз* /60 / 40 . РФ Ф ПЗ у ю РФФ

РЭФ / / 20 РЭФ И 20

СФ 03* СФ оз

Ж* -До обучающего семинара -После обучающего семинара Ж -•—После 1-го опроса -•—После 2-го опроса

Примечание - * - р<0,05

Рис. 7 Профиль качества жизни девушек Рис. 8 Профиль качества жизни девушек основной группы до и после семинара группы сравнения после I и II опросов

(п = 53) (п=48)

Все девушки положительно восприняли обучение, а у 60,4 % студенток

соблюдение рекомендаций оказало значительное влияние на их самочувствие и I

психологическое состояние в предменструальные дни. Проведенный через 3,5

месяца опрос студенток группы сравнения не выявил изменений показателей КЖ

(рисунок 8.). Для них обучающий семинар был проведен после повторного

анкетирования. Предложенный дизайн исследования предполагал ограничение

контактов между участницами исследования, что позволило сделать вывод о том,

что уменьшение симптоматики ПМС было обусловлено результатами

образовательной программы, а не влиянием других факторов.

Проведенная школа по обучению и предложенные рекомендации по коррекции пищевого, психологического поведения, физической активности, оказали положительный эффект на здоровье и КЖ девушек, и могут быть рекомендованы в качестве профилактических мероприятий в отношении ПМС.

От своевременности и правильности назначения эффективного лечения, своевременной диагностики и профилактики любого патологического состояния зависит здоровье человека и качество его жизни [Н. Метгег, 2000]. Для выяснения информированности врачей об особенностях течения предменструального синдрома, предпочтениях в выборе лечебной тактики и профилактических мер,

проведено одномоментное эпидемиологическое исследование,

состоявшее в анкетировании с применением специально разработанной и апробированной анкеты 340 акушеров-гинекологов из различных регионов России. В городских учреждениях здравоохранения работали 297 (87,4%) врачей, амбулаторно-поликлиническую помощь оказывал - 221 (65%) врач со стажем работы по специальности от 1 до 47 лет (медиана 38 лет).

Анкетирование показало, что 79,1% из них редко (1-3 раза в месяц) или крайне редко (1-3 раза в год) диагностируют ПМС, объясняя это отсутствием жалоб со стороны пациенток 120 (44,6%) и/или недостатком времени на приёме -56 (20,8%). Вместе с тем, 128 (48,9%) врачей считают, что диагностику, лечение и профилактические мероприятия в отношении ПМС должны проводить акушеры-гинекологи. Изучение лечебной тактики ведения пациенток показало, что выбор метода лечения проводился без учета данных доказательной медицины, наиболее часто - 181 (60,7%) врачи выбирали в качестве лечебного средства самые различные гормональные препараты в комбинации с другими методами лечения. Коррекции диеты, соблюдению режима труда, отдыха и физических нагрузок в комплексе с медикаментозной терапией уделялось недостаточно внимания. Только треть акушеров-гинекологов считали эти методы лечебного воздействия важными и эффективными, что создает предпосылки для дальнейшего изучения и распространения информации о предменструальном синдроме, методах его лечения и профилактики.

Таким образом, в результате проведенного исследования были решены вопросы, касающиеся диагностики, лечения и профилактики ПМС, что в соответствии с нашими данными, позволяет повысить качество жизни женщин репродуктивного возраста при такой часто встречающейся и сложной патологии, как предменструальный синдромом.

Результаты эпидемиологического анализа свидетельствуют о значительной распространенности ПМС, о зависимости его клинических особенностей от неблагоприятных условий региона проживания. Вкупе с результатами современного комплексного обследования, с акцентом на изучении генетических предикторов, установлены факторы риска, особенности клинического течения

ПМС в зависимости от возраста и ряда социальных факторов. На основании полученных данных разработан алгоритм дифференцированного лечения и профилактики ПМС с учетом состояния организма женщины и тяжести предменструального синдрома.

ВЫВОДЫ

1. По результатам эпидемиологического исследования, основанного на анкетировании 1500 женщин репродуктивного возраста с применением международной шкалы ОБМЛУ, у 62,6% респонденток выявлены регулярно возникающие симптомы предменструального синдрома, которые наиболее часто встречались у жительниц Уральского (80,0%) и Сибирского (71,1%) федеральных округов, являющихся неблагоприятными в отношении климатических и экологических условий.

2. Распространенность предменструального синдрома среди 877 женщин раннего репродуктивного возраста составила 67,0%, среди 623 женщин позднего репродуктивного возраста - 56,3%. Более высокая частота тяжелого течения ПМС характерна для женщин позднего репродуктивного возраста (50,9%) по сравнению с ранним (26,9%), р<0,05. Высокому риску развития ПМС подвержены молодые женщины (средний возраст 24,3±3,9 лет), у которых ПМС встречался чаще и при отсутствии своевременного лечения приобретал тяжелое течение.

3. Наиболее значимыми факторами, способствующими повышению риска развития ПМС, являются хронические заболевания органов пищеварения - 40,7%, нервной - 14,9% и мочевой - 14,2% систем; социальное положение (67,3% -незамужние), низкая физическая активность и курение (21,5% и 16,7% соответственно), (р<0,05).

4. Статистически значимых гормональных, биохимических и других лабораторных критериев диагностики ПМС не выявлено. Молекулярно-генетическое исследование позволило установить ассоциацию тяжести предменструального синдрома с полиморфизмом гена глутатион-Б-трансферазы

PI (GSTP1) по локусам 313 A>G (Ilel05Val) и 341 C>T (Alall4Val), генотипа -521 T/T рецептора дофамина D4 (DRD4) (OR=2.6 (1.43-7.79), (р=0,002).

5. Тяжесть ПМС обусловлена психоэмоциональными (обидчивость - у 35,4%, раздражительность и тревожность - у 24,7%, депрессивное настроение - у 22,4%, агрессивность - у 20,7%), обменно-эндокринными нарушениями (масталгия - у 21,1%, изменение аппетита - у 30,2%, отеки - у 19,9%), дисменореей (36,3%), что в целом приводит к значительному снижению работоспособности у каждой пятой женщины (19,4%).

6. Тактика ведения пациенток с ПМС должна быть дифференцированной и зависит от тяжести его течения. При легкой форме ПМС эффективно проведение обучающих семинаров, «школы пациентов» с участием психоневролога (эффективность - 60,4%). При средней и тяжелой степени ПМС с преобладанием психоневрологических симптомов эффективно применение дроспиренон-содержащего КОК в режиме 24+4 (эффективность 71,3%). При преобладании обменно-эндокринных нарушений - применение фитопрепарата, содержащего экстракт плодов прутняка обыкновенного (эффективность - 66,1%.)

7. Качество жизни женщин с ПМС значительно нарушено, особенно при его тяжелой форме, что проявляется более значимым снижением показателей шкал «ролевое физическое функционирование» (41,8±23,9 баллов), «ролевое эмоциональное функционирование» (47,7±25,0), «жизнеспособность» (69,1±11,4), деформацией диаграммы и профилей качества жизни (р<0,05).

8. Система профилактики ПМС в первую очередь должна быть направлена на своевременную диагностику заболевания, лечение сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической патологии, повышение квалификации врачей, проведение «школ здоровья» для пациенток, с особым акцентом на формирование здорового образа жизни, отказ от курения, снижение психоэмоциональных нагрузок.

9. Диспансерное наблюдение за пациентками предусматривает динамический контроль не только в процессе, но и после окончания лечения на протяжении 6

месяцев, в течение которых при необходимости решается вопрос о целесообразности повторного обследования и/или продолжении курса лечения.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

1. Предменструальный синдром (ПМС) у женщин репродуктивного возраста протекает в легкой, средне-тяжелой, и тяжелой формах. Наиболее часто ПМС встречается у женщин, проживающих в Уральском (80,0%) и Сибирском (71,1%) федеральных округах, что следует учитывать при планировании профилактических мероприятий.

2. Диагностика ПМС должна базироваться на характерных клинических симптомах (психоэмоциональных, обменно-эндокринных и др.), цикличности их появления (до менструации) и исчезновения (после неё). Достоверные и общедоступные лабораторные критерии диагностики ПМС отсутствуют. Перед назначением лечения необходимо комплексное обследование пациенток, направленное на выявление гинекологической и сопутствующей экстрагенитальной патологии, консультирование с привлечением смежных специалистов (психоневролога, терапевта, гастроэнтеролога и др.).

3. Женщин с тяжелыми формами ПМС целесообразно направлять в специализированные учреждения для проведения молекулярно-генетического обследования с целью выявления генотипов генов глутатион-Б-трансферазы (GTSTP1), указывающего на предрасположенность к психо-неврологическим нарушениям, и рецептора дофамина (DRD4) - на предрасположенность к развитию дисфорических расстройств. Пациенткам с генотипами 313 А/А и 341 С/С гена GSTP1 и генотипом DRD4 -521 Т/Т рекомендуется консультация и лечение у психоневролога.

4. Залогом успеха лечения ПМС является ранее его выявление. Тактика ведения пациенток должна быть дифференцированной, базироваться на данных обследования и зависит от тяжести течения ПМС. При преобладании обменно-эндокринных симптомов показано лечение препаратом, содержащим экстракт прутняка обыкновенного (Циклодинон); при превалировании

психоэмоциональных нарушений - лечение дроспиренон-содержащим КОК в режиме 24+4 (Джес). Длительность курса лечения - 6 месяцев.

5. Тактика ведения женщин с легкой формой ПМС на первом этапе и его профилактика должна состоять в проведении обучающих школ-семинаров (с участием психоневролога), которые направлены на формирование здорового образа жизни, оптимальное чередование труда и отдыха, отказ от курения, что в целом способствует повышению качества жизни женщин.

6. В случае сочетания предменструального синдрома с дисменореей (после исключения её органической причины) наиболее эффективно применение гормональной терапии дроспиренон-содержащим контрацептивом.

7. Лечение женщин, страдающих ПМС, должно проводиться врачами в условиях диспансерного наблюдения, с контрольными осмотрами через 1, 3 и 6 месяцев. Длительность и особенности дальнейшего наблюдения зависят эффективности назначенной терапии, состояния здоровья женщины, гинекологического статуса и результатов обследования, включая генетическое (в соответствии с показаниями).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Ледина A.B. Предменструальный синдром // Решение женских проблем с помощью фитотерапии. Журнал для тех, кто лечит. - Изд. дом «Здоровье». - 2003. - №12. - С.17-27.

2. Прилепская В.Н., Ледина A.B. Возможности лечения предменструального синдрома Агнукастоном // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Волгоград, 13-14 мая 2004 года. - Волгоград, 2004. - С. 147-148.

3. Vera N. Prilepskaya, Antionina V. Ledina Efficacy and Tolerability of Agnucaston@ Film Coated Tablets for the Treatment of the Premenstrual Syndrome (PMS)//Kongressband Phytopharmaka und Phytotherapie - Berlin, 6-8 Oktober 2005. - S.16.

4. V.N. Prilepskaya, A.V. Ledina, A.V. Tagieva, F.S. Revazova. Vitex agnus castus: Successful treatment of moderate to severe premenstrual syndrome. Maturitas.-V.55, Suppl.l. - 2006. - Nov. 1. - S 55-S 63 (Scopus).

5. B.H. Прилепская, A.B. Ледина, A.B. Тагиева, Ф.С. Ревазова. Лечение предменструального синдрома препаратом на основе сухого экстракта авраамова дерева // Проблемы репродукции. - 2007. - №2.- С. 28-34.

6. Ледина A.B. Новые возможности фитотерапии в лечении предменструального синдрома // Клин, гинекология (избранные лекции) под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М. - МЕДпресс-информ. - 2007. - С. 347-353.

7. Бурлев В. А., Ледина A.B., Ильясова H.A. Флавоноиды: значение антиоксидантных и антиангиогенных свойств в гинекологии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2010. - №1. - С. 24-31.

8. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Флавоноиды: биологические эффекты и применение в медицине// Военно-медицинский журнал. - 2010. - №5. - С. 44-46.

9. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Эффективность лечения масталгии, возникшей на фоне приема комбинированных оральных контрацертивов, препаратом экстракта Vitex Agnus Castus // Акушерство и гинекология. - 2011. - N 7(1). -С.63-67.

10. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Масталгия: клиника, диагностика, лечение // Гинекология. - 2011. - Т.13. - N 5. - С. 66-69.

11. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Мастодинон в лечении масталгии, возникшей при приеме комбинированных пероральных контрацептивов // Материалы Всероссийского Конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы. - Москва, 22.-25.03.2011. - С. 252-253.

12. Межевитинова Е.А., Ледина A.B., Иванова Е.А., Сасунова P.A. Дроспиренон в эволюции гормональной контрацепции //Гинекология. - 2011. - N 2. - С. 16-19.

13. Сасунова P.A., Межевитинова Е.А., Ледина A.B., Гарданова Ж.Р., Иванова Е.В., Летуновская А.Б. Критерии эффективности и приемлемости современной гормональной контрацепции в терапии ПМС и ПМДР // Материалы Всероссийского Конгресса с международным участием «Амбулаторно-

поликлиническая практика: проблемы и перспективы» - Москва,

22 - 25.03.2011. - С. 324-325.

14. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Эффективность лечения тяжелого предменструального синдрома дроспиренонсодержащим препаратом // Гинекология. - 2012. - № 3. - С. 53-57.

15. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Масталгия. Лечение экстрактом Vitex Agnus Castus И Доктор. Ру. - 2012. - №1(68). - С.13-19.

16. Прилепская В.Н., Ледина A.B. Применение гомеопатических препаратов для лечения масталгии и мастопатии // Лечащий врач. - 2012. - № 11. - С. 31-34.

17. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром. К вопросу о клинико-диагностических критериях // Фарматека. - 2012- №12(245) -С.13-17.

18. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром: возможности негормонального лечения // Акушерство и гинекология. - 2012. - N 1. - С. 75-79.

19. Ледина A.B., Акимкин В.Г., Прилепская В.Н. Исторические, эпидемиологические аспекты и факторы риска развития предменструального синдрома //Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -

2012.-№4.-С. 33-38.

20. A.V. Ledina and V.N. Prilepskaya. Improvement of Quality of Life of Women with a Premenstrual Syndrome as Estimate of Efficiency of Herbal Medical Treatment on the Basis of Vitex Agnus Castus // Middle-East Journal of Scientific Research. -

2013.- V.17, N.4. - P. 472-476 / DOI: 10.5829 (Scopus).

21. Ледина A.B. Качество жизни женщин как критерий эффективности лечения предменструального синдрома// Гинекология. - 2013.-Т.15,№6.-С.4-7.

22. Ледина A.B., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром: возможности негормональной терапии // Здоровье женщины. - 2013.- Т. 77, №1.- С.79-83.

23. Ледина A.B., Акимкин В.Г., Прилепская В.Н. Экстрагенитальная, гинекологическая и инфекционная патология как возможные факторы риска развития предменструального синдрома // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2014. - № 1 (74). - С. 81-87.

24. Ледина A.B., Прилепская В.Н., Акимкин В.Г. Предменструальный синдром: распространенность и основные проявления (результаты эпидемиологического

исследования) // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2014. - № 2 (75). - С. 66-71.

25. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Качество жизни женщин с предменструальным синдромом в динамике лечения негормональными и гормональными препаратами // Гинекология. - 2014. - Т.16, № 3 - С. 28-31.

26. Ледина А.В., Прилепская В.Н., Акимкин В.Г. Целесообразность и эффективность обучающих программ для пациенток, страдающих предменструальным синдромом (результаты когортного перекрестного исследования) // Фарматека. - 2014. - № 12 (285). - С. 38-43.

27. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Улучшение качества жизни женщин с ПМС как оценка эффективности лечения растительным препаратом на основе сухого экстракта плодов прутняка// Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя» и V съезда акушеров-гинекологов России - Москва, 24-27 сентября 2013. - С. 332-333.

28. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Распространенность предменструального синдрома у женщин шести Федеральных Округов России // Материалы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 20 - 23 января 2014 г.- С.12-13.

29. Ледина А.В., Прилепская В.Н., Акимкин В.Г. Распространенность предменструального синдрома (по данным эпидемиологического исследования) // Материалы Юбилейного Всероссийского Конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь — в эпицентре женского здоровья» - Москва, 2014- С. 232-233.

30. Prilepskaya V.N., Ledina A.V. Effect of combined microdose preparation containing 20 mkg of ethinylestradiol and 3 mg of drospirenon in treatment of premenstrual syndrome // The Official Journal of European Society of Contraception and Reproductive Health. Book of abstracts of the XIII Congress of the European Society of Contraception and Reproductive Health. - Lisbon, 28-31 May, 2014. - P. 205.

Список сокращений

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДВФО - Дальневосточный федеральный округ

«Ж» - шкапа «Жизнеспособность»

кж - качество жизни

ки - клиническое исследование

кок - комбинированные оральные контрацептивы

лг - лютеинизирующий гормон

«оз» - шкала «Общее здоровье»

«пз» - шкала «Психологическое здоровье

пмс - предменструальный синдром

ПФО - Приволжский федеральный округ

«РФФ» - шкала «Ролевое физическое функционирование»

«РЭФ» - шкала «Ролевое эмоциональное функционирование

СЗФО - Северо-Западный федеральный округ

спмн - синдром предменструального напряжения

«СФ» - шкала «Социальное функционирование»

СФО - Сибирский федеральный округ

ттг - тиреотропный гормон

УФО - Уральский федеральный округ

ФО - Федеральный округ

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

«ФФ» - шкала «Физическое функционирование»

ЦФО - Центральный федеральный округ

ээ - этинилэстрадиол

ACOG - American College of Obstetricians and Gynecologists

DRD - рецепторы дофамина

DSM - Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders

GST - глутатион -S- трансфераза

MOS SF-36 - Medical Outcomes Study-Short Form

Приложение

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН С ПРЕДМЕСТРУАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

Консультирование

Комплексное обследование: клинические и специальные методы Консультация у профильных специалистов Исключение органической н психо-соматической патологии Предположительный диагноз - ПМС

Заполнение ПМС-дневников пациентками - 2 месяца

Анализ ПМС-дневников врачом Оценка результатов обследования Установление диагноза «ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ» Определение степени тяжести ПМС

Дифференцированное назначение терапии в зависимости от тяжести ПМС и его основных клинических проявлений

ЛЕГКАЯ

Обучающие программы, тренинги, школы для пациентов с

участием психоневролога

СРЕДНЯЯ

31

ТЯЖЕЛАЯ

Клиническая картина

с преобладанием психо-эмоциональных нарушений

21

К

Клиническая картина

с преобладанием обменно-эндокринных нарушений

При отсутствии

эффекта в зависимости от тяжести ПМС

Оценка эффективности лечения Диспансерное наблюдение, длительность наблюдения - 6 месяцев

При отсутствии эффекта в процессе диспансерного наблюдения

Молекулярно-гинетическое обследование: при выявлении полиморфизмов генов вТвРЬ 0К04 -Обследование и лечение у психоневролога

Ледина Антонина Виталиевна

Предменструальный синдром: эпидемиология, клиника, диагностика и лечение

Формат 60x90/16, Усл. печ. листов 2,5. Тираж 150 экз. Подписано в печать 16.09.2014. Заказ №222 Типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 1 19571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86