Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Предлежание плаценты и тромбофилии

На правах рукописи

Бадалова Ольга Ашхановна

Предлежание плаценты и тромбофилии

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПМГУ Минздрава России).

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович Официальные оппоненты:

Торчинов Амирхан Михайлович - заслуженный врач России и Республики Северная Осетия-Алания, доктор медицинских наук, профессор (Государственного бюджетного образовательного учреждения Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии стоматологического факультета)

Сичинава Лали Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор (Государственного бюджетного образовательного учреждения Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета)

Ведущее учреждение:

ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области.

Защита состоится « » fol 2013 г. /часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10 «а»).

Автореферат разослан

2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Юлия Николаевна Пономарева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современного акушерства является профилактика осложненного течения беременности и репродуктивных потерь. Исследования проблемы генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира независимо друг от друга установили ведущую роль антифосфолипидных антител, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, в патогенезе предлежания плаценты, внутриутробной задержки развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также в патогенезе синдрома потери плода и других осложнений беременности (Баймурадова С.М., 2006; Бицадзе В.О., 2004 г.; Макацария А.Д. соавт., 2011). Кроме того, изучение проблемы тромбофилии позволило глубже понять патологию механизмов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и формирования осложнений в системе «мать-плацента-плод». При доношенной беременности аномальное предлежание плаценты отмечается лишь в 1% случаев. Несмотря на это предлежание плаценты рассматривают как фактор высокого риска отягощенного течения, невынашивания беременности и массивных кровотечений, представляющих опасность для жизни женщины и плода. Материнская и перинатальная летальность при предлежании плаценты составляет 0,9% и 26% соответственно. Основными причинами являются геморрагическое кровотечение и шок (Presley А., 1931; Morrison Р., 2005). В развитии предлежания плаценты предполагается дефектная имплантация как следствие оперативного родоразрешения в анамнезе, внутриматочных вмешательств. Среди возможных факторов риска указывается возраст старше 30-35 лет, курение и употребление наркотических средств, нарушение васкуляризации децидуальной оболочки, многоплодная беременность. Ранее акушерские осложнения рассматривались как симптомокомплекс, и их лечение носило в основном симптоматический характер. На данном этапе

развития современного акушерства изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений, ведется профилактика исходя из патогенетической обоснованности. Все это обусловлено широким внедрением последних достижений в области клинической иммунологии, гемостазиологии в акушерстве (Баркаган 3.С.,2003; Насонов Е.Л.,2003., Манухин И.Б., 2005 г. и др.).

В последние годы активно ведется исследование роли тромбофилии в развитии акушерских осложнений. Доказана связь тромбофилии с невынашиванием беременности, гестозом, преждевременной отслойкой плаценты, задержкой развития плода. Обсуждается корреляция тромбофилии с ранними преэмбрионическими потерями, бесплодием и неудачами ЭКО. На сегодняшний день очевидно, что к невынашиванию или отягощенному течению беременности приводит поломка на этапе имплантации, нидации плодного яйца в стенку матки с последующей дефектной инвазией трофобласта и формированием сосудистого русла.

Предполагается, что дефекты имплантации плодного яйца, имеющие место при циркуляции антифосфолипидных антител и/или антифосфолипидном синдроме, генетически опосредованном гипофибринолизе (вследствие полиморфизмов «675 4G/5G» в генах ингибитора активатора плазминогена 1 типа PAI-1, полиморфизма «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, мутации в генах MTHFR С677Т, полиморфизма «1298 А/С» метилентетрагидрофолат редуктазы (МТАС), полиморфизма «1958 G/A» метилентетрагидрофолат дегидрогеназы, полиморфизма «2756» метионин синтазы (MTS), полиморфизма F Hag «46 С/Т») могут быть также причиной формирования предлежания плаценты (Баймурадова С.М., 2008 г.).

Однако многие проблемы между предлежанием плаценты и тромбофилией требуют дальнейшего уточнения; это и обуславливает актуальность планируемого исследования главной целью, которого является

усовершенствование алгоритма ведения пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией.

Цель исследования: Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток с аномалиями прикрепления плаценты в анамнезе, изучить патогенез формирования предлежания плаценты.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту аномалий прикрепления плаценты у женщин с предлежанием плаценты и тромбофилией, изучить частоту предлежания плаценты в 3 триместре у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом без тромбофилии, изучить частоту предлежания плаценты в 3 триместре у первобеременных и повторнобеременных.

2. Исследовать особенности течения беременности (наличие синдрома потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки развития плода, тромбозы) у пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией.

3. Оценить частоту спектра генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты.

4. Оценить клиническую значимость выявления маркеров скрытой (приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты как в анамнезе, так и при данной беременности.

5. Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты в анамнезе и при данной беременности.

Научная новизна

Изучена частота предлежания плаценты (в III триместре беременности) у первобеременных и повторнобеременных женщин с отягощенным акушерским и гинекологическим анамнезом, проведен анализ частоты предлежания у беременных в зависимости от наличия и отсутствия тромбофилии.

Изучена частота и спектр генетической и приобретенной тромбофилии (спектр кофакторов антифосфолипидных антител) у женщин с предлежанием плаценты.

Оценена клиническая значимость выявления маркеров скрытой (приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе.

Усовершенствован алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты.

Практическая значимость

Проведенное исследование дало возможность проанализировать роль генетической и приобретенной тромбофилии в развитии такого осложнения беременности, как предлежание плаценты, усовершенствовать принципы ведения пациенток с тромбофилией и предлежанием плаценты в анамнезе и в настоящую беременность, это позволяет снизить частоту отягощенного течения беременности и родов (аномального прикрепления плаценты, тромбогеморрагических осложнений). Данное исследование позволяет сделать вывод о значении выявления тромбофилии для выработки тактики ведения беременности у пациенток с предлежанием плаценты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Во всех случаях у пациенток с предлежанием плаценты выявляются генетические и приобретенные тромбофилии, оказывающие влияние на течение и исход беременности.

2. Мультигенные и сочетанные формы тромбофилии присутствуют во всех случаях синдрома потери плода у пациенток с предлежанием плаценты.

3. Применение низкомолекулярного гепарина, витаминов группы В, фолиевой кислоты, микронизированного прогестерона высокоэффективны в профилактике повторных репродуктивных потерь у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе и предлежанием плаценты.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику Медицинского женского Центра г.Москвы, родильного дома №4 г. Москвы.

Личный вклад автора

Бадалова O.A. в результате своей научно-практической деятельности самостоятельно собрала материал, сформулировала полученные результаты, дала им оценку и анализ с учетом современных представлений о проблеме предлежания плаценты и тромбофилии. Личный вклад Бадаловой O.A. в работу заключается в определении цели и задач исследования, анализе и обобщении результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Все клинические обследования пациенток, их наблюдение в стационаре и в амбулаторных условиях, определение тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, назначение и коррекция исследуемой терапии осуществлялись при непосредственном участии автора. Бадаловой O.A. изучены отечественные и иностранные литературные источники по теме исследования. Автор непосредственно участвовал в подготовке научных статей, тезисов, постерных презентаций и устных докладов, которые были представлены на российских и международных конференциях. Обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, анализ и оценка научной информации проведены лично Бадаловой O.A.

Апробация диссертационного материала

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Медицинского Университета имени И.М. Сеченова, Всероссийском форуме « Мать и дитя» (Москва, октябрь 2007).

Апробация работы состоялась 12.09.2012 г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками и 7 таблицами. Библиографический указатель включает список литературы, состоящий из 98 работ на русском языке и 113 на иностранных языках.

Публикации

По представленной работе опубликовано 5 научных работ, в том числе в 3 журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Содержание диссертации Материалы и методы исследования

Общая клиническая характеристика обследованных больных.

Для решения поставленных задач нами всего было обследовано 136 пациенток. Из них 66: 1 п=15 (предлежание плаценты при данной беременности), 2 п=30 (предлежание плаценты в анамнезе), 3 п=21 (предлежание плаценты и синдром потери плода (СПП) в анамнезе).

Контрольная группа - 70 человек — соматически здоровые женщины. Средний возраст пациенток с физиологическим течением беременности составил 20-40 лет.

Клиническими критериями отбора пациенток послужили: 1. Анамнез:

- Соматический (Экстрагенитальные заболевания: пороки сердца и артериальная гипертензия, варикозная болезнь, заболевание почек и

хронический пиелонефрит, сахарный диабет (I и II типы), анемия, миопия высокой степени, грипп и ОРВИ, мигрень).

- Гинекологический (миомэктомия, СПКЯ, эктопия шейки матки, аменорея, воспаления сальпингоофорит, ИППП) пациентки обращались с угрозой прерывания беременности на ранних сроках и до 20 недель гестации. Жалобы на тянущие боли внизу живота и пояснице у всех женщин, кровянистые выделения из половых путей у большинства пациенток на ранних сроках

2. Акушерские осложнения у беременных были следующие: ВЗРП, гипотрофия плода, самопроизвольные выкидыши и внутриутробная гибель плода. Так, у пациенток с синдромом потери плода был отягощен семейный, акушерский, гинекологический и тромбогеморрагический анамнез.

Диагноз синдром потери плода включает:

-1 или более самопроизвольных выкидышей при сроке беременности 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);

-мертворождения;

-ранняя неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;

-3 или более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

Методы исследования

Клинико-лабораторное обследование наших пациенток включало лабораторные и инструментальные методы. В качестве лабораторных методов проводился клинический и биохимический анализ крови, исследование мочи, системы гемостаза. Инструментальные методы включали УЗИ, цветной допплер, кардиотокографию в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ.

Исследование системы гемостаза

Забор крови производился сухой стерильной иглой из локтевой вены в пластиковую пробирку в соотношении с антикоагулянтом 9:1. В качестве антикоагулянта использовали 3,8% раствор трехзамещенного цитрата натрия. Необходимая обработка и выполнение срочных тестов проводились в течение 2 часов после взятия крови. Последовательное центрифугирование крови и плазмы позволяло получить богатую тромбоцитами плазму. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 5 минут. Для приготовления бестромбоцитарной плазмы кровь центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 10 минут. У пациенток было проведено исследование системы гемостаза, включая определение АЧТВ, протромбинового индекса (ПИ), тромбинового времени, уровня фибриногена, уровня AT 3, тромбоэластографии («Hellige», Германия), определение агрегации тромбоцитов (Payton, США), уровней D-димера (латекс-тест Dimertest, Agen, Австрия), растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), определение глобальной функции протеина С (прибор «START4», Stago, Франция), определение генетических форм тромбофилии методом ПЦР (мутации MTHFR С677Т, FV Leiden, протромбина G20210A, полиморфизмов генов, регулирующих систему фибринолиза). Диагностика АФС включала определение АФА, их кофакторов (антитела к бета-2 гликопротеину 1, антитела к протромбину, антитела к анексину 5) (ELISA; Stago, Asserachrom АРА), волчаночного антикоагулянта (ВА) в 3 этапа (с использованием разведенного яда гадюки Рассела, Stago, Франция).

1. Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение растворимых комплексов фибрин-мономеров (Stago La Roch, Франция) -латекс-тест, основанный на взаимодействии высокоспецифичных антител к фибрин-мономерам, фиксированных на латексных частицах. Выявление положительного теста на наличие растворимых комплексов фибрин-мономеров свидетельствует об активации внутрисосудистого свертывания крови и тромбинемии.

2. Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение D-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen, Australia), который основан на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру, фиксированных на латексных частицах. D-димер характеризует перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови; является одним из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза.

3. Исследование плазменного звена системы гемостаза.

A) Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной активации факторов контакта (FXII и FXI) каолином и стандартного содержания фосфолипидов (частичный тромбопластин) с использованием коммерческих наборов АРТТ, Stago, Франция.

Б) Определение протромбинового индекса (ПИ), характеризующего активность внешнего пути свертывания крови и функциональную активность VII фактора, проводилось с использованием коммерческих наборов Thromboplastin, Stago.

B) Оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany): "r+k" (хронометрический показатель), "ma" (максимальная амплитуда), «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров коагуляции.

4. Определение количества тромбоцитов.

Контроль количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Thrombocounter».

5. Исследование функциональной активности тромбоцитов.

Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре Payton

(США) по методу Born (106), с графической регистрацией интенсивности и

динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра.

6. Определение антител к тромбоцитам.

Определяли методом иммунофлюоресценции тромбоцитов, суть которого состоит в обнаружении антитромбоцитарных антител с помощью меченых люминесцентным красителем иммунных сывороток против глобулинов человека.

7. Определение антифосфолипидных антител. Основные принципы их выявления.

Выявление антифосфолипидных антител (АФА) основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.).

Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа:

1) скрининг-тесты;

2) коррекционная проба;

3) подтверждающая проба с фосфолипидами.

Одновременно определение антикардиолипиновых антител (АФА) осуществлялось ELISA-методом и включало выявления изотипа и титра антител.

Генетические обусловленные формы тромбофилии выявляли с помощью молекулярных анализов. Молекулярный анализ генетических дефектов гемостаза F V Leiden 169 IG-А,определение мутации гена фолатзависимого фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR С677Т, а также мутации в гене Pt G20210A и полиморфизмов генов «4G /5G» PAI-1, «I|D» ТРА, фибриногена, FHag « 46 С/Т» - рецепторов тромбоцитов выполнялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для статистической обработки данных использовались стандартные методы с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки (т),

коэффициента достоверности (Р). Достоверность различий между данными рассчитывалась с помощью 1>теста Стьюдента для параметрических величин. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Неправильное предлежание плаценты и тромбофилни

Обследовано 66 женщин, которые составили следующие группы: предлежание плаценты при данной беременности п=15; предлежание плаценты в анамнезе п=30; предлежание плаценты и СПП в анамнезе п=21.

Достижения лабораторной диагностики молекулярной гемостазиологии и внедрение науки в практическое акушерство позволили нам определить важнейшую роль тромбофилии в развитии осложнений беременности. Благоприятное течение беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе «мать-плацента-плод». В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА-1), тканевого фактора (ТФ) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта. Со своей стороны эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа (Т-РА и и РА) и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. В условиях эндогенного гипофибринолиза, циркуляции антифосфолипидных антител (со стороны матери и/или плода) могут меняться качественные характеристики плодного яйца, эндометрия, вызывая десинхронизацию процессов фибринолиза и фибринообразования, распада экстрацеллюлярного матрикса и регуляции сосудистого тонуса.

Проведенное нами клиническое обследование включало в себя изучение данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований. Всем беременным для оценки внутриутробного развития плода проводилось УЗИ, допплерометрическое исследование, КТГ-мониторинг, также при наличии показаний проводилось обследование системы гемостаза, гормонального профиля, гистеросальпингография, лечебно-диагностическая лапароскопия. Наиболее частыми экстрагенитальными заболеваниями у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода, указанными в таблице 1, были пороки сердца и артериальная гипертензия 6,7%, хронический пиелонефрит 13,7% и варикозная болезнь 13,7%, в части нарушения углеводного обмена включающего сахарный диабет 1,5%.

Таблица 1. Экстрагенитальные заболевания у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода __

Заболевания Предлежа Предлежа Предлежа Все Контроль

абс. (%) ние ние ние обследован ная группа

плаценты плаценты плаценты ные п=66, п=70

при в анамнезе и СПП в кроме

данной п=30 анамнезе контрольно

беременно п=21 й группы

сти п=15

Пороки сердца и АГ 1 (6,7%) 2 (6,7%) 1 (4.8%) 4 (6,7%) 2 (2,8%)

Варикозная 4 (26,7%) 3(10%) 2(9,6%) 9(13.7%) 2 (2,8%)

болезнь

Заболевание 4 (26,7%) 3 (10%) 2 (9,6%) 9(13,7%) 5 (7.1%)

почек и хр.

пиелонефрит

Сахарный диабет 0 1 (3,3%) 0 1 (1,5%) 2 (2,8%)

Анемия 2(13,3%) 1 (3,3%) 3 (14,2%) 6(9,1 %) 5 (7,1%)

Миопия высокой 0 1 (3,3%) 1 (4,8%) 2 (3,03%) 4 (5,7%)

степени

Грипп и ОРВИ 1 (6,7%) 1 (3,3%) 1 (4,8%) 3 (4,6%) 3 (4,3%)

Мигрень 2(13,3%) 0 1 (4,8%) 3 (4,6%) 2 (2,8%)

Вирусные заболевания во время беременности могут приводить к

анэмбрионии, неразвивающейся беременности, самопроизвольным выкидышам, антенатальной гибели плода. В настоящее время установлено, что вирусы могут передаваться плоду несколькими путями, но наибольшее значение имеет трансплацентарный путь передачи инфекции. Плацента

представляет собой физиологический барьер, препятствующий проникновению вируса к плоду. Однако на ранних этапах беременности быстро делящиеся клетки формирующегося трофобласта, имеющие высокий уровень обменных процессов, являются прекрасной средой для репликации вируса. Помимо вирусной инфекции в прерывании беременности играет существенную роль бактериально-вирусная ассоциация, она является одним из факторов привычного невынашивания беременности. Частота морфологически верифицированного, бессимптомно протекающего воспалительного процесса в эндометрии у пациенток с привычным невынашиванием составляет 64% вне зависимости от клинической картины прерывания беременности (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Актуальные вопросы невынашивания беременности, 2009). Хориоамнионит обычно является результатом восходящей инфекции, что более характерно для 2 триместра беременности. Учитывая все вышесказанное, нами проводилось обследование инфекционного профиля, которое включало определение титров антител (иммуноглобулинов С, М) к вирусу простого герпеса первых и вторых типов, цитомегаловирусу, а также возбудителей микоплазменной. уреаплазменной и хламидиной инфекции из цервикального канала методом ПЦР. Проводилось также бактериологическое исследование отделяемого из влагалища и цервикального канала для диагностики кандидозного вульвовагинита. Пациентки 1 группы (предлежание плаценты при данной беременности п=15) пролечены с 20 недели беременности, второй группы (предлежание плаценты в анамнезе п=30) и третьей группы (предлежание плаценты и СПП в анамнезе) - до наступления запланированной беременности.

Исследования инфекционного профиля включали: микроскопию мазка из цервикального канала на микрофлору, а также ПЦР-диагностику (на уреаплазму, кандидозный кольпит, гарденерелез, микоплазму, хламидию, токсоплазму, краснуху, цитомегаловирус, герпес).

По результатам обследования, указанным в таблице 2, наиболее часто встречается уреаплазмоз, цитомегаловирус, микоплазма, герпес (1 и II типа), а также кандидоз, гарденерелез.

Таблица 2. Инфекционный профиль у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода ___

Возбудитель абс. (%) Предлежа ниє плаценты при данной беременн ости п=15 Предлежа ние плаценты в анамнезе п=30 Предлежа ние плаценты и СПП в анамнезе п=21 Все обследован ные п=66, кроме контрольно й группы Контроль ная группа п=70

Candida albcans 4 (27%) 3 (10%) 3 (14%) 10 (15%) 4 (5,7%)

Herpes simples 1 4 (27%) 3 (10%) 2 (10%) 9 (14%) 2 (2,8%)

Herpes simples2 5 (33%) 4(13%) 2 (10%) 11 (16%) 2 (2,8%)

Cutomegalovir us 3 (20%) 7 (23%) 3 (14%) 13 (19%) 2 (2,8%)

Gardnerela vaginalis 1 (7%) 5 (16%) 4 (20%) 10 (15%) 3 (4,3%)

Trehomanada vaginalis 1 (7%) 0 0 1 (1,5%) 0

Mucoplasma 3 (20%) 4(13%) 5 (24%) 12(18%) 2 (2,8%)

Chlamidiya trachomatis 1 (7%) 1 (3%) 2 (10%) 4 (6%) 0

Ureaplasma 3 (20%) 7 (23%) 5 (24%) 15 (23%) 2 (2,8%)

У всех обследованных пациенток, указанных в таблице 3, был

отягощен семейный акушерско-гинекологический анамнез: миома матки 10%, аденомиоз 10%, Эктопия шейки матки 18%, СПКЯ 21%, бесплодие 29%, рубец на матке 6%, аборты 14%. В динамике наблюдения выявлено, что эктопия цилиндрического эпителия обследованных групп выявлена у 12 пациенток (18%).

Таблица 3. Отягощенный гинекологический анамнез у пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода_

Заболевания Предлежа Предлежа Предлежа Все Контроль

абс. (%) ние ние ние ооследован ная группа

плаценты плаценты плаценты ные п=66, п=70

при в и СПП в кроме

данной анамнезе анамнезе контрольно

беременн п=30 п=21 й группы

ости п=15

Миома 3 (20%) 4(13%) 0 7(10%) 2 (2,8%)

матки

Аденомиоз 2(13%) 3 (10%) 2(10%) 7 (10%) 2 (2,8%)

Эктопия 3 (20%) 5 (16%) 4 (20%) 12(18%) 4 (5,7%)

шеики матки

СПКЯ 4 (27%) 7 (23% 3 (14%) 14(21%) 2 (2,8%)

Бесплодие 4 (27%) 10(33) 5 (24%) 19(29%) 2 (2,8%)

Рубец на 1 (7%) 1 (3%) 2 (10%) 4 (6%) 0

матке

Аборты 5 (33%) 2 (6%) 2(10%) 9(14%) 3 (4,3%)

Полученные нами данные из таблицы 4 спектр тромбофилии у

пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода показали, что генетическая тромбофилия присутствует у 48 пациенток (72,7%), мультигенная тромбофилия выявлена у 23 пациенток (34,8%), сочетанная тромбофилия выявлена у 21 пациенток, что составляет 31,8%. Полиморфизмы, влияющие на метаболизм фолатов, осложненные течения беременности, дефекты нервной трубки у плода, полиморфизмы «1958G/A» метилентетрагидрофолат дегидрогеназы выявлены всего у 1 пациентки, что составляет 1,5%. Полиморфизмы «1298 А/С» метилентетрагидрофолат редуктазы выявлены у 4 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 6%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки - 3%. Полиморфизмы «2756» метионин синтазы выявлены у 1 пациентки, - гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 5 пациенток - 7,6%. Полиморфизмы F Hag «46 С/Т» выявлены у 1 пациентки, - гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 3 пациентки -4,5%. Полиморфизмы 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа РА 1-1 выявлены у 5 пациенток - гомозиготная форма, что составляет

7,6%; гетерозиготная форма составляет 4 пациентки - 6%. Полиморфизм «I/D» в гене активатора плазминогена выявлен у 3 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 4,5%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки — 3%. АФС выявлен у 16 пациенток, что составляет 24,2%. Мутация FV Leiden выявлена у 5 пациенток, что составляет 7,5%.

Таблица 4. Спектр тромбофилии у пациенток с аномальным расположением плаценты и синдромом потери плода__

Спектр Предлежание Предлежание Предлежание Все

тромбофилии плаценты при плаценты в плаценты и обследованные

абс. (%) данной анамнезе п=30 СПГ1 в п=66

беременности п= 15 анамнезе п=21

Генетическая 13 (86.7%) 20 (66,7%) 15 (71,4%) 48 (72,7%)

тромбофилия

Мульги генная 13 (86,7%) 6 (20%) 4 (19%) 23 (34,8%)

тромбофилия

С'очетамиая 10 (66.7%) 8 (26.7%) 3 (14.2%) 21 (31,8%)

тромбофилия

АФС 2(13,3%) 10(33,3%) 4 (19%) 16 (24,2%)

FV Leiden 2(13,3%) 1 (3%) 2 (9,5%) 5 (7,5%)

+/+ +/+

+/- +/-

MTHFR С 677Т +/+2(13,3%) +/+3 (10%) +/+ 1 (4,7%) 6 (9%)

+/-3 (20%) +/-5 (16,7%) +/-4 (19%) 12 (18,1%)

MTHFD 1958 G/A +/+ (-) +/+ (-) +/+ (-)

+/-(-) 1 (6,6%) +/-(-) +/- (-) 1 (1,5%)

MTHFR 1298 А/С +/+ (-) 1 (6,6%) +/+2 (6,7%) +/+ 1 (4,7%) 4 (6%)

+/- (-) +/-1 (3%) +/-1 (4,7%) 2 (3%)

2756 метионин +/+(-) +/+(-) +/+1 (4,7%) 1 (1,5%)

синтазы (MTS) +/-(-) +/-4(13,3%) +/-1 (4,7%) 5 (7,6%)

46 A/G редуктазы +/+ (-) +/+ (-) 1(3%) +/+ (-) 1 (1,5%)

метионинсинтетаз +/- (-) +/-(-) +/- (-)1 (4,7%) 1 (1,5%)

ы (MTRR)

675 4 G/5G РА 1-1 +/+(->2(13,3%) +/+3 (10%) +/+ (-) 5 (7,6%)

+/- (-) +/- 2 (6,7%) +/- (-) 2 (9,5%) 4 (6%)

L/D тканевого +/+ (-) +/+ 2 (6,7%) +/+ 1 (4,7%) 3 (4,5%)

активатора +/- 1 (6,6%) +/- 1 (3%) +/- (-) 2 (3%)

плазминогена

ТРА

Фибриноген +/+ (-) +/+ 1 (3%) +/+ (-) 1 (1,5%)

+/-(-) +/-(-) +/- 1 (4,7%) 1 (1,5%)

F Hag 46 С/Т +/+ I (6,6%) +/+ (-) +/+ (-) 1 (1,5%)

+/+ (-) +/- 2 (6,7%) +/- 1 (4,7%) 3 (4,5%)

Примечание: Нет мутации -/-; гетерозиготная форма мутации +/-; гомозиготная форма +/+.

Учитывая высокую частоту тромбофилии у пациенток с аномальным расположение плаценты по клиническим группам (рисунок 1), предлежание плаценты при данной беременности п=15 выявлен высокий процент генетической тромбофилии - 86,7%; предлежание плаценты в анамнезе п=30 генетическая тромбофилия составила - 66,7%; предлежание плаценты и СПП в анамнезе п=21 генетическая тромбофилия составила- 71,4%.Это позволило нам выдвенуть суждение о ранней профилактике осложнений во время беременности, коррекции дозы НМГ в зависимости от срока беременности, и данных системы гемостаза, а также в послеродовом периоде. Рисунок 1. Частота и спектр генетической и приобретенной тромбофилии

80'% 70% 604 50% .1ОК

Данные, указанные в таблице 5, позволили нам предположить наличие причинно-следственных связей между тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты, прогнозировать отягощенное течение беременности, СПП, предлежание плаценты, возникновение тромбогеморрагических осложнений у таких пациенток и дали возможность предупредить и минимизировать в дальнейшем эти осложнения.

Таблица 5. Спектр тромбофилии у пациенток с СПП в анамнезе

Мутации Предлежание Предлежа Предлежание Все

(полиморфизмы) плаценты при ние плаценты и обследован

абс. (%) данной плаценты в СПП в ные п=66

беременности анамнезе анамнезе

п=15 п=30 п=21

MTHERC 677Т +/+ 1(6,7%) +/+2(6,7%) +/+1 (4,8%) 13(14,6%)

+/-2(13.3%) +/-4(13,3%) +/-3(14,2%)

FV Leiden +/+2(13,3%) +/+(-) 5(7,6%)

+/-1(3,3%) +/-2(9,5%)

PtG20210A +/+(-);+/-1(6,7%) 1(1,5%)

Полиморфизмы +/+1(6,7%) +/+2(6,7%) 5(7,6%)

6754 G/5 G в гене +/-1(3,3%) +/-1(4,8%)

ингибитора

активатора

плазминогена 1

типа РА1-1

Примечание: Нет мутации -/-; гетерозиготная форма мутации +/-; гомозиготная форма +/+.

Из рисунка 2, мы считаем целесообразным пациенток с предлежанием

плаценты в анамнезе, равно как при данной беременности, обследовать с целью выявления генетического гипофибринолиза и циркуляции АФА. Это позволит предотвратить как дефекты имплантации и плацентации, так и частоту акушерских кровотечений, а соответственно - снизить материнскую смертность и улучшить перинатальные исходы.

Рисунок 2. Структура тромбофилии у пациенток с аномальным расположением плаценты ______________

ОЧ,0 . j 1 і

■ и

Гснстическгя IV у л ы и гс н н а я Ссчстанная А*Т'С

і сюмОофи л и я троглОофилия тромОофили*

У всех обследованных пациенток с предлежанием плаценты выявляются генетические и приобретенные тромбофилии, оказывающие влияние на течение и исход беременности. В связи с этим мы предлагаем проводить скрининг на наличие генетической тромбофилии у пациенток с аномальным расположением плаценты.

Выводы

1. Пациенткам как с синдромом потери плода и предлежанием плаценты в анамнезе, так и с предлежанием плаценты при данной беременности необходимо обследование на приобретенную и генетическую тромбофилию.

2. Пациентки с предлежанием плаценты, ранними преэмбрионическими потерями, СПКЯ являются группой риска по невынашиванию беременности и формированию предлежания плаценты, а также по формированию тромбогеморрагических осложнений в родах.

3. У пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода в 72,7% случаев выявлена генетическая тромбофилия. При этом мутации FV Leiden - 7,5%.

Полиморфизмы 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа РА 1-1 выявлены у 5 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 7,6%; гетерозиготная форма составляет 4 пациентки - 6%.

Полиморфизм «1/D» в гене активатора плазминогена выявлен у 3 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 4,5%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки - 3%.

Полиморфизмы F Hag «46 С/Т» выявлены у 1 пациентки, -гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 3 пациентки - 4,5%.

У 24,2% пациенток определяется АФС-синдром.

4. Применение низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, витаминов группы В, натурального прогестерона начинается с фертильного цикла и в течение всей беременности, что позволяет предотвратить

повторные потери плода у женщин с сочетанными формами тромбофилии, предлежанием плаценты и СПП в анамнезе.

5. Индивидуализация ведения пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией, с динамическим контролем маркерами тромбофилии, циркуляции АФС-антител позволила снизить риск отягощенного течения беременности.

6. У пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе и тромбофилией последующая беременность должна планироваться с учетом патогенетических механизмов скрытых генетических дефектов гемостаза.

Практические рекомендации

1. Всем пациенткам с предлежанием плаценты в анамнезе и при данной беременности необходимо исследование на наличие исходных дефектов системы гемостаза, в первую очередь выявление циркуляции АФС, антигенов и антител к кофакторам фосфолипидов, полиморфизма 6754 G/5G , PAI -1, 1/D, тканевого активатора плазминогена 1, F Hag 46 С/Т.

2. Генетически обусловленный гипофибринолиз, а также его сочетание с АФС-синдромом и другими формами тромбофилии у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, СПКЯ является показанием для назначения НМГ (низкомолекулярных гепаринов: фраксипарин, клексан), антиоксидантной и витаминотерапии в предгравидарном периоде.

3. У пациенток с тромбофилией и placenta pravia в анамнезе необходимо проводить профилактическую терапию в фертильном цикле и во время беременности, обязательно при динамическом контроле за уровнем маркеров ДВС-синдрома, общеоценочных гемостазиологических тестов. К ним относятся:

1) АЧТВ, ПИ, тромбоэластограмма, функциональная активность тромбоцитов, факторов свертывания крови;

2) время акклюзии сосуда;

3) маркеры ДВС-синдрома (РКМФ, Д-димер).

4. При обнаружении резко повышенных маркеров ДВС-синдрома у пациенток с предлежанием плаценты показано обследование на генетическую тромбофилию.

5. При выявлении невыраженных признаков активации внутрисосудистого свертывания крови (Д-димера, гипер- или гипоагрегации тромбоцитов) показано исследование на циркуляцию АФ-антител, кофакторов к фосфолипидам, уровень гомоцистеинемии.

6. Ведение пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией должно быть индивидуально с учетом выявленных дефектов гемостаза: при динамическом контроле за реальными маркерами тромбофилии (Д-димер, кофактор к фосфолипидам) патогенетическая терапия включает в себя низкомолекулярный гепарин, лечебную дозу фолиевой кислоты, антиагрегантную, антиоксидантную и иммуноглобулинотерапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1)Баймурадова С.М., Бадалова O.A. Генетическая и приобретенная формы тромбофилии в генезе предлежания плаценты. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2007. - с.18-19.

2) Бадалова O.A. Клиническое значение определения молекулярных маркеров тромбофилии и эндотелиопатии у пациенток с метаболическим синдромом и отягощенным акушерским анамнезом. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2007. - с.329-330.

3) Бадалова O.A. Особенности ведения беременности у пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией. // «Врач» 2011-№8-с.78-80.

4) Бадалова О. А Антифосфолипидный синдром и аномалии прикрепления плаценты. // «Врач» 2011-№11-е.65-67.

5) Бадалова O.A. Клинико-диагностическая значимость полиморфизма генов, предрасполагающих к развитию воспаления и тромбофилии. // «Врач» 2012- №1-с.83-84.

12-24247

2012248986

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 248. Тираж 100 экз.

2012248986

Одной из важнейших проблем современного акушерства является профилактика осложненного течения беременности и репродуктивных потерь. Исследования проблемы генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира независимо друг от друга установили ведущую роль антифосфолипидных антител, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, в патогенезе предлежания плаценты, внутриутробной задержки развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также в патогенезе синдрома потери плода и других осложнений беременности [Баймурадова С.М., 2006; Бицадзе В.О., 2004 г.; Макацария А.Д. соавт., 2011]. Кроме того, изучение проблемы тромбофилии позволило глубже понять патологию механизмов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и формирования осложнений в системе «мать-плацента-плод». При доношенной беременности аномальное предлежание плаценты отмечается лишь в 1% случаев. Несмотря на это предлежание плаценты рассматривают как фактор высокого риска отягощенного течения, невынашивания беременности и массивных кровотечений, представляющих опасность для жизни женщины и плода. Материнская и перинатальная летальность при предлежании плаценты составляет 0,9% и 26% соответственно. Основными причинами являются кровотечение, гемморагический шок [Presley А., 1931; Morrison Р., 2005]. В развитии предлежания плаценты предполагается дефектная имплантация как следствие оперативного родоразрешения в анамнезе, внутриматочных вмешательств. Среди возможных факторов риска указывается возраст старше 30-35 лет, курение и употребление наркотических средств, нарушение васкуляризации децидуальной оболочки, многоплодная беременность. Ранее акушерские осложнения рассматривались как симптомокомплекс, и их лечение носило в основном симптоматический характер. На данном этапе развития современного акушерства изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений, ведется профилактика исходя из патогенетической обоснованности. Все это обусловлено широким внедрением последних достижений в области клинической иммунологии, гемостазиологии в акушерстве [Баркаган 3.с.,2003; Насонов E.JI.,2003., Манухин И.Б., 2005 г. и др.].

В последние годы активно ведется исследование роли тромбофилии в развитии акушерских осложнений. Доказана связь тромбофилии с невынашиванием беременности, гестозом, преждевременной отслойкой плаценты, задержкой развития плода. Обсуждается корреляция тромбофилии с ранними преэмбрионическими потерями, бесплодием и неудачами ЭКО. На сегодняшний день очевидно, что к невынашиванию или отягощенному течению беременности приводит поломка на этапе имплантации, нидации плодного яйца в стенку матки с последующей дефектной инвазией трофобласта и формированием сосудистого русла.

Предполагается, что дефекты имплантации плодного яйца, имеющие место при циркуляции антифосфолипидных антител и/или антифосфолипидном синдроме, генетически опосредованном гипофибринолизе (вследствие полиморфизмов «675 4G/5G» в генах ингибитора активатора плазминогена 1 типа PAI-1, полиморфизма «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, мутации в генах MTHFR С677Т, полиморфизма «1298 А/С» метилентетрагидрофолат редуктазы (МТАС), полиморфизма «1958 G/A» метилентетрагидрофолат дегидрогеназы, полиморфизма «2756» метионин синтазы (MTS), полиморфизма F Hag «46 С/Т») могут быть также причиной формирования предлежания плаценты [Баймурадова С.М., 2007 г.].

Однако многие проблемы между предлежанием плаценты и тромбофилией требуют дальнейшего уточнения; это и обуславливает актуальность планируемого исследования главной целью, которого является усовершенствование алгоритма ведения пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией.

Цель исследования

Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток с аномалиями прикрепления плаценты в анамнезе, изучить патогенез формирования предлежания плаценты.

Основные задачи исследования

1. Изучить частоту аномалий прикрепления плаценты у женщин с предлежанием плаценты и тромбофилией, изучить частоту предлежания плаценты в 3 триместре у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом без тромбофилии, изучить частоту предлежания плаценты в 3 триместре у первобеременных и повторнобеременных.

2. Исследовать особенности течения беременности (наличие синдрома потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки развития плода, тромбозы) у пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией.

3. Оценить частоту спектра генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты.

4. Оценить клиническую значимость выявления маркеров скрытой (приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с предлежанием плаценты как в анамнезе, так и при данной беременности.

5. Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты в анамнезе и при данной беременности.

Научная новизна работы

Изучена частота предлежания плаценты (в III триместре беременности) у первобеременных и повторнобеременных женщин с отягощенным акушерским и гинекологическим анамнезом, проведен анализ частоты предлежания у беременных в зависимости от наличия и отсутствия тромбофилии.

Изучена частота и спектр генетической и приобретенной тромбофилии (спектр кофакторов антифосфолипидных антител) у женщин с преддежанием плаценты.

Оценена клиническая значимость выявления маркеров скрытой (приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с преддежанием плаценты в анамнезе.

Усовершенствован алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и аномалиями прикрепления плаценты.

Практическая значимость

Проведенное исследование дало возможность проанализировать роль генетической и приобретенной тромбофилии в развитии такого осложнения беременности, как предлежание плаценты, усовершенствовать принципы ведения пациенток с тромбофилией и предлежанием плаценты в анамнезе и в настоящую беременность, это позволяет снизить частоту отягощенного течения беременности и родов (аномального прикрепления плаценты, тромбогеморрагических осложнений). Данное исследование позволяет сделать вывод о значении выявления тромбофилии для выработки тактики ведения беременности у пациенток с предлежанием плаценты.

ВЫВОДЫ:

1. Пациенткам как с синдромом потери плода и предлежанием плаценты в анамнезе, так и с предлежанием плаценты при данной беременности необходимо обследование на приобретенную и генетическую тромбофилию.

2. Пациентки с предлежанием плаценты, ранними преэмбрионическими потерями, СПКЯ являются группой риска по невынашиванию беременности и формированию предлежания плаценты, а также по формированию тромбогеморрагических осложнений в родах.

3. У пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода в 72,7% случаев выявлена генетическая тромбофилия. При этом мутации FV Leiden - 7,5%.

Полиморфизмы 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа РА1-1 выявлены у 5 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 7,6%; гетерозиготная форма составляет 4 пациентки - 6%.

Полиморфизм «1/D» в гене активатора плазминогена выявлен у 3 пациенток - гомозиготная форма, что составляет 4,5%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки - 3%.

Полиморфизмы F Hag «46 С/Т» выявлены у 1 пациентки, -гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 3 пациентки - 4,5%.

У 24,2% пациенток определяется АФС-синдром.

4. Применение низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, витаминов группы В, натурального прогестерона начинается с фертильного цикла и в течение всей беременности, что позволяет предотвратить повторные потери плода у женщин с сочетанными формами тромбофилии, предлежанием плаценты и CI111 в анамнезе.

5. Индивидуализация ведения пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией, с динамическим контролем маркерами тромбофилии, циркуляции АФС-аитител позволила снизить риск отягощенного течения беременности.

6. У пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе и тромбофилией последующая беременность должна планироваться с учетом патогенетических механизмов скрытых генетических дефектов гемостаза.

Практические рекомендации:

1. Всем пациенткам с предлежанием плаценты в анамнезе и при данной беременности необходимо исследование на наличие исходных дефектов системы гемостаза, в первую очередь выявление циркуляции АФС, антигенов и антител к кофакторам фосфолипидов, полиморфизма 6754 G/5G, PAI -1, 1/D, тканевого активатора плазминогена 1, F Hag 46 С/Т.

2. Генетически обусловленный гипофибринолиз, а также его сочетание с АФС-синдромом и другими формами тромбофилии у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, СПКЯ является показанием для назначения НМГ (низкомолекулярных гепаринов: фраксипарин, клексан), антиоксидантной и витаминотерапии в предгравидарном периоде.

3. У пациенток с тромбофилией и placenta pravia в анамнезе необходимо проводить профилактическую терапию в фертильном цикле и во время беременности, обязательно при динамическом контроле за уровнем маркеров ДВС-синдрома, общеоценочных гемостазиологических тестов. К ним относятся:

1) АЧТВ, ПИ, тромбоэластограмма, функциональная активность тромбоцитов, факторов свертывания крови;

2) время акклюзии сосуда;

3) маркеры ДВС-синдрома (РКМФ, Д-димер).

4. При обнаружении резко повышенных маркеров ДВС-синдрома у пациенток с предлежанием плаценты показано обследование на генетическую тромбофилию.

5. При выявлении невыраженных признаков активации внутрисосудистого свертывания крови (Д-димера, гипер- или гипоагрегации тромбоцитов) показано исследование на циркуляцию АФ-антител, кофакторов к фосфолипидам, уровень гомоцистеинемии.

6. Ведение пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией должно быть индивидуально с учетом выявленных дефектов гемостаза: при динамическом контроле за реальными маркерами тромбофилии (Д-димер, кофактор к фосфолипидам) патогенетическая терапия включает в себя низкомолекулярный гепарин, лечебную дозу фолиевой кислоты, антиагрегантную, антиоксидантную и иммуноглобулинотерапию.