Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Предикторы снижения овариального резерва в группах риска у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

Госсен Валерия Александровна

ПРЕДИКТОРЫ СНИЖЕНИЯ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА В ГРУППАХ РИСКА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ И ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2015

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университета Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гурьева Валентина Андреевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медицинского факультета федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский

государственный университет» Пасман Наталья Михайловна

доктор медицинских наук, заведующий лабораторией проблем репродукции федерального государственного бюджетного учреждения института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения

Российской академии наук Овсянникова Татьяна Викторовна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « ¿-¿<^•/2015 г. в _часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.03 при Сибирском государственном медицинском университете но адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сибирского государственного медицинского университета и на сайте www.ssmu.ru

Автореферат разослан «2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Герасимов Александр Владимирович

I РОГХИИГКЛЯ

j Г 01Л7.!.Л1'С I HI 1111А Я T

: ¡j и ь л fi ( ■ г i- ka J

i_____ZiLü___

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Одной из важнейших задач государства в области социальной политики является сохранение и улучшение репродуктивного здоровья, определяющего возможность его воспроизводства и сохранения нормального генофонда (Кулаков В .И., Серов ВН., 2009; Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2009; Уварова Е.В., 2009; Радзинский В.Е., 2010). По данным современных исследований у 15 % женщин фертильного возраста репродуктивная функция не может быть осуществлена, а в 63% случаев реализация ее крайне затруднительна (Левина Л.И., 2006; Киселев A.M., Коновалов O.E., 2011). Причины снижения фертильности современных женщин гетерогенны и могут быть обусловлены следующими факторами: генетическими, ферментативными, аутоиммунными, инфекционно-токсичес-кими, ятрогенными, психологическими, а также их сочетанием (Conway G.S., 2007; Rafique S., Sterling E., 2012). Прогноз состоятельности репродуктивной функции во многом зависит от того, в каких условиях протекал эмбриональный органогенез гонад в периоде «утробного детства», от воздействия повреждающих факторов на морфофункциональное состояние яичников в подростковом периоде и от факторов, воздействующих на репродуктивную функцию в периоде ее зрелости (Коколина В.Ф., 2006; Серов В.Н., Кира Е.Ф., Аполихина И.А., и соавт., 2008; Медведева A.B., 2007; Уварова Е.В., 2009; Лещенко ОЛ., 2011; Oroz С., Bailey H., Hollows К., et al., 2012). Ранний половой дебют, увеличение частоты гинекологических заболевший и соматической патологии у девочек подросткового возраста снижают их репродуктивный потенциал (Уварова Е.В., 2009; Лещенко О.Я., 2011; Халимова Д.Р., 2012). Изменился и социальный портрет современной женщины: деторождение откладывается на более поздний возраст, при котором отмечается снижение овариального резерва (Мишиева Н.Г., 2008). Частота преждевременного снижения овариального резерва в общей популяции у женщин репродуктивного возраста составляет около 1%, с вторичной формой аменореей - от 4 до 18% случаев (Kathryn J.,Wendy W.J. 2006; Nobuhiro S., Stephanie A., Rajkovic A., 2007). У девочек частота преждевременного снижения овариального резерва встречается в соотношении 1:10 000 и составляет 0,01% (Laborsky J.L., et. al., 2003; Goswami D., Conway G.S., 2007). Данные о частоте встречаемости сниженного овариального резерва у девочек-подростков с вторичной аменореей отсутствуют.

Несмотря на имеющиеся публикации о состоянии овариального резерва и факторах, способствующих его снижению (Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., 2008; Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., 2009; Nelson S. M., De Vos M, Devroey P, 2010; La Marca A., 2011; Гаспаров A.C., Дубинская Е.Д., Титов Д.С., 2014), до настоящего времени не установлена степень влияния этих факторов, их значимость в периоде «утробного детства», в периоде становления репродуктивной системы и в возрасте ее зрелости, что не позволяет формировать группы риска на доклиническом этапе и своевременно оценить возможность деторождения. Указанные обстоятельства послужили основанием для проведения данного исследования и предопределили его цель и задачи.

Цель работы: определить предикторы низкого овариального резерва путем установления значимости повреждающих факторов с периода «утробного детства» у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста для обоснования репродуктивного поведения и возможности своевременной реализации репродуктивной функции.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Оценить состояние овариального резерва у девочек-подростков с вторичной аменореей.

2. Определить состояние овариального резерва у женщин репродуктивного возраста группы риска.

3. Установить повреждающие факторы, способствующие снижению фолликулярного резерва, и оценить их прогностическую значимость у девочек и женщин групп риска.

4. На основании анализа наиболее значимых факторов разработать шкалу прогноза снижения овариального резерва у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста, проживающих в Алтайском крае.

5. Определить прогноз фертильности для женщин групп риска в программах ВРТ по уровню изучаемых маркеров овариального резерва и сумме баллов прогностического коэффициента.

Научная новизна исследования. Впервые проведена оценка овариального резерва у девочек подросткового возраста с вторичной аменореей, установлены факторы, способствующие снижению фолликулярного запаса с периода «утробного детства». Определены факторы, обусловливающие снижение яичнико-

вого резерва у женщин репродуктивного возраста с нарушенной репродуктивной функцией с периода «утробного детства». Рассчитаны прогностические коэффициенты повреждающих факторов, разработана прогностическая карта риска снижения овариального резерва для девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста, проживающих в Алтайском крае.

Практическая значимость работы. Полученные результаты позволили составить классификатор факторов риска для девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста, что дает возможность формировать группы риска, прогнозировать и мониторировать снижение овариального резерва на доклиническом этапе. Знание повреждающих факторов, обусловливающих снижение овариального резерва у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста, позволило составить прогностическую карту снижения репродуктивного потенциала и развития преждевременного истощения овариального резерва в возрастном аспекте в группах риска. Результаты исследования позволили установить комплекс гормональных и ультразвуковых маркеров овариального резерва для прогноза фертильности женщин групп риска в программах ВРТ в соответствии с суммой баллов прогностического коэффициента.

На основании полученных данных составлены методические рекомендации для практических врачей по факторам риска и их прогностической значимости.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее значимыми факторами, снижающими овариальный резерв у девочек-подростков в периоде «утробного детства», являются: осложненное течение беременности и инфекции, перенесенные на ранних сроках. В подростковом периоде - оперативные вмешательства на яичниках, детские инфекционные заболевания, гипотиреоз, курение.

2. К предикторам низкого овариального резерва у женщин репродуктивного возраста относятся: тубоовариальные опухоли, рецидивирующие, длительно текущие воспалительные процессы органов малого таза, эндометриоз яичников, множественная миома матки, аутоиммунный тиреоидит, оперативные вмешательства на придатках и никотиновая зависимость.

3. Знание предикторов низкого овариального резерва и их прогностической значимости позволяет выделить группы риска на раннем этапе, что дает

возможность правильно определить репродуктивное поведение и своевременно распорядиться оставшимся репродуктивным потенциалом.

Внедрение результатов в практику. Полученные результаты внедрены в работу в КГБУЗ женской консультации родильного дома №1 г. Барнаула (клинический родильный дом № 1 г. Барнаула, главный врач - Нечаев В.И.), кабинетов гинеколога детских поликлиник г. Барнаула (главный внештатный городской детский гинеколог - Т.Э. Тяпкина). Также полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: IX городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь - Барнаулу», Барнаул, 17 ноября 2009 г.; Научно-практической конференции, посвященной дню Российской науки, Барнаул, АГМУ, 2010 г.; Итоговой научно-практической конференции НОМУС АГМУ, Барнаул, 2010 г., Научно-практической конференции, посвященной дню Российской науки, Барнаул, АГМУ 2011 г.; Юбилейной научно-практической конференции НОМУС АГМУ, Барнаул, 2011 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы патологии и репродукции», Барнаул, 2011 г.; Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в перинатологии, репродуктивной медицине и педиатрии» Новосибирск, 2011 г.; Научно-практической конференции, посвященной дню Российской науки, Барнаул, АГМУ, 2012 г.; Общероссийской научной конференции, репродуктивный потенциал России. Сибирские чтения, Новосибирск апрель 2012г.; XVI международной научно-практической конференции «от предложения к установлению истины». Кемерово, апрель 2012 г.; Научно-практической конференции, посвященной дню Российской науки, Барнаул, АГМУ 2013 г.; Научно-практической конференции, посвященной дню Российской науки, Барнаул, АГМУ 2014 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 223 источника

(отечественных - 80, иностранных - 143), приложения. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 26 таблицами.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа явилась фрагментом программы научных исследований Алтайского государственного медицинского университета. Проведение исследования одобрено на заседании Этического комитета при ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России (протокол № 11 от 25.12.2009). Диссертация выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России под руководством заведующей кафедрой д.м.н., профессора В.А. Гурьевой. Набор материала проведен за период с 2009-2013гг. на клинической базе кафедры -КГБУЗ «Краевой клинической больницы» (главный врач - д.м.н., профессор В.А. Блыкомов), в отделении оперативной гинекологии, гнойной хирургии, а также в Краевом центре сохранения и восстановления репродуктивной функции и в кабинетах гинеколога детских поликлиник г. Барнаула (главный внештатный городской детский гинеколог - Т.Э. Тяпкина).

Критерии включения в исследование: девочки подросткового возраста от 14 до 18 лет с вторичной формой аменореи - отсутствием самостоятельных менструаций в течение шести и более месяцев; женщины репродуктивного возраста от 19 до 45 лет с нарушенной репродуктивной функцией (первичное, вторичное бесплодие), добровольно согласившиеся на включение в программу исследования.

Критерии включения в контрольную группу, девочки подросткового возраста от 14 до 18 лет с ненарушенной менструальной функцией, проходившие профилактический осмотр, добровольно согласившиеся продолжить дальнейшее обследование; женщины репродуктивного возраста от 19 до 45 лет с ненарушенной репродуктивной функцией, обратившиеся в женскую консультацию по поводу подбора метода контрацепции.

Критерии исключения из исследования: девочки и женщины с врожденной патологией яичников - дисгенезией гонад, женщины пери- и менопаузального возраста, а также девочки и женщины с наличием декомпенсированной соматической патологии.

Для оценки овариального резерва и установления факторов, способствующих снижению репродуктивного потенциала, в исследование было включено 327 пациенток. В зависимости от возраста они были разделены на две основные группы: девочки-подростки (п=93) с вторичной аменореей, средний возраст которых составил 16,3±0,1 лет, и женщины репродуктивного возраста (п~174) с нарушенной фертильной функцией, их средний возраст составил 33,7±0,5 года. В группу сравнения вошли 30 девочек подросткового возраста с ненарушенной менструальной функцией (16±0,3 лет) и 30 женщин репродуктивного возраста с ненарушенной системой репродукции (31,5±0,7 год). Пациентки в исследуемых группах были сопоставимы по месту проживания, возрасту наступления менархе, социальному статусу, роду занятий и соматической патологии.

Оценку овариального резерва проводили пассивным способом с помощью определения уровня гормонов в сыворотке крови: ФСГ, ЛГ, Е2, а также основного маркера овариального резерва AMT. Дополнительно девочкам-подросткам определяли уровень ингибина В. Проводилось ультразвуковое обследование органов малого таза с оценкой овариального резерва: объема яичников и количества антральных фолликулов в срезе. Для уточнения генеза нарушения менструальной функции у девочек и у женщин исследовали гормональный статус, включающий определение в сыворотке крови методом ИФА уровня пролактина (ПРЛ), кортизола, дегидроэпиандростендиола сульфата (ДЭАС), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4). Для установления или исключения аутоиммунного заболевания щитовидной железы женщинам определяли антитела к тирео-пероксидазе (АТ-ТПО).

Дополнительно у девочек-подростков в качестве факторов риска были определены: индекс массы тела (ИМТ), уровень тревожности (шкала самооценки уровня тревожности Ч.Д. Спилберга), особенности питания (оценка фактического питания по системе «Еврокодов» Мартинчик А.Н. и соавт., 1997), оценка поступления витаминов и микроэлементов с пищей (анкетирование по наличию признаков, позво-ляю1цих установить основные клинические проявления, свидетельствующие о возможной недостаточности витаминов и микроэлементов).

Для установления причин снижения овариального резерва в исследуемых группах проводили медико-социальный аудит с помощью анкетирования, интервьюирования (клинические симптомы экстрагенитальной патологии, время их появления, длительность заболевания, состояние менструальной функции и

репродуктивной системы, наследственность, образ жизни и вредные привычки) и анализа медицинской документации (карта беременной, форма № 111/У и амбулаторная карта форма N 025/у-04).

С цепью оценки эффективности прогноза исходов ВРТ по уровню маркеров ОР и сумме балов прогностических коэффициентов проводили мониторинг 120 пациенток в одном цикле. В программе ЭКО для индукции суперовуляции использовались стандартные протоколы. У 73% пациенток применялся «длинный» протокол с использованием диферелина (Ipsen), 0,1 мг или де-капептила (Ferring) 0,1 мг и пре-парагов-гонадотропинов: пурегона (MSD) 150-250 ME, ме-нопура (Ferring) 225 ME или гонала (Merk serano) 225 ME. А у 27% женщин стимуляция суперовуляции проводилась по протоколу с использованием тех же препарагов-гонадотропинов и антагониста - цетротида (Merk serono) 0,25 mg. Перенос эмбрионов проводили под ультразвуковым контролем на 3-й день культивирования. Для переноса отбирали эмбрионы с наиболее высокой оценкой их качества (А, AB). Наступление беременности диагностировали через две недели после переноса эмбрионов путем определения гормона беременности b-ХГЧ. Через 3 недели при ультразвуковом исследовании устанавливали число и локализацию имплантированных эмбрионов.

Статистическая обработка. Статистический анализ данных выполнен с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel 2010» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6.1, StatSoft Inc. (США). Для проверки на нормальность распределений использовали критерий Шалиро-Уилка. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде М±ш, где М-среднее выборочное, m-стандартная ошибка среднего (Гланц С., 1998., Лукьянова Е.А., 2003). Для сравнения абсолютных значений в независимых выборках использовали непараметрический критерий - у2. При наличии малых частот (менее 10) для данного критерия использовали поправку Йейтса на непрерывность. При частотах меньше 5 использовали метод четырехпольных таблиц сопряженности Фишера и t-критерий Стьюдента для независимых совокупностей, уровень статистической значимости принимали соответствующий р<0,05. Применяли непараметрическис методы для сравнения числовых данных двух независимых групп U-критерий Манна-Уитни, для сравнения числовых данных более двух групп применяли критерий Краскела-Уолписа. Для оценки связи изучаемых факторов и результативных признаков использовалась вероятностная методика вычисления отношения шансов (ОШ) с помощью па-

кета статистической программы MedCalc 12.1.4.0. Прогностическая карта риска возникновения сниженного овариального резерва разработана по методике Генкина A.A. и Гублера Е.В. (1964), усовершенствованной Шиганом E.H. (1968).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходя из полученных результатов частота встречаемости сниженного ОР среди обследованных девочек-подростков с вторичной формой аменореи составила 9,7% (9). Эти девочки (средний возраст - 16,8±0,4 лет) и составили первую подгруппу. Вторую подгруппу составили 84 девочки (90,3%) со средним возрастом 16,1±0,2 лет, показатели фолликулярного запаса которых не имели отклонений от референсных значений. В ходе исследования была проведена сравнительная оценка гормонограмм обследуемых групп и установлены статистически значимые различия по показателям, характеризующим низкий овари-альный резерв у девочек первой подгруппы по отношению ко второй и группе сравнения (таблица 1).

Таблица 1 - Показатели гормонов у девочек-подростков в сравниваемых подгруппах

Гормоны Основная группа девочек с аменореей (п=93) Группа сравнения (п-30) Pu Pi.» Р2.з

1-я подгруппа (п=9) 2-я подгруппа (п=84)

М±ш М±ш М±т

AM Г нг/мл. 0,4 ±0,1 6,5 ± 0,6 5,5 ±0,7 0,000007 0,000001 0,923102

Ингнбин В пг/мл. 6,8 ± 2,7 65,9 i 4,3 73 ±5 0,000007 0,000010 0,194739

ФСГМЕ/л. 47,6 ± 19 7,2 ± 0,7 5,9±0,5 0,001728 0,002027 0,055974

ЛГ МЕ/л. Эстралиол пмоль/л 19,3*3,2 9,7 ±0,7 7,2 ± 1,5 0,000410 0,002517 0,009592 Ö~Ö46Ö60~

40,2 ± 9,2 88 ± 9,7 94,5 ± 9,8 0,002044 0,013306 "I

Примечание: Р^ - достоверность различий между первой и второй подгруппой (р<0,05) Р) ] - достоверность раггшчий между первой подгруппой и группой сравнения (р<0,05) Р2 3 - достоверность различий между второй подгруппой и группой сравнения (р<0,05)

Как видно из таблицы, у девочек-подростков первой подгруппы уровень AMT составил 0,4±0,1нг/мл, что в 13,8 раза ниже в сравнении с девочками группы контроля (5,5±0,7 нг/мл) и в 16,3 раза ниже, чем у девочек второй подгруппы (6,5±0,6нг/мл), (р<0,0001). В первой подгруппе отмечается и снижение второго, не менее важного маркера овариального резерва, - ингибина В до 6,&£2,7 пг/мл, что значимо ниже в сравнении с девочками второй подгруппы (65,9±4,3 пг/мл, р<0,0001) и контрольной группы (73,0±5,0 пг/мл, р<0,0001). Средний уровень ФСГ в сыворотке крови у девочек-подросгков первой подгруппы в 8,1 раза превышал показатели группы сравнения (5,9±0,5 МЕ/л, р<0,005) и в 6,6 раза был более высоким (47,6 МЕ/л) по отношению к девочкам второй подгруппы (7,2 МЕ/л, р<0,005). Уровень ЛГ (19,3±3,2 МЕ/л) у девочек со сниженным ОР был в 2,7 раза выше значений группы сравнения (7,2±1,5 МЕ/л, р<0,001) и почти в 2 раза превышал значения ЛГ девочек второй подгруппы (9,7±0,7 МЕ/л, р<0,001). Установлено и снижение уровня эсградиола у девочек первой подгруппы (40,2±9,2 пмоль/л), что более чем в 2 раза меньше в сравнении с девочками группы контроля (94,5± 9,8 пмоль/л, р<0,05) и второй подгруппы (88±9,7 пмоль/л, р<0,01).

Уровень пролактнна, ТТГ, Т4, а также кортизола и дегидроэпиандростен-диола в группах сравнения не имели статистически значимых различий, при этом они не превышали референсных значений.

По данным УЗИ яичников, в сравниваемых подгруппах установлено достоверно значимое уменьшение размеров яичников у девочек первой подгруппы, указывающее на функциональную недостаточность. Так, объем правого яичника (4,6±0,5см3, р<0,05) у девочек первой подгруппы был почти в два раза меньше в сравнении с девочками с ненарушенным менструальным циклом (9,2±0,4 см3, р<0,05) и в 1,5 раза меньше в сравнении с девочками второй подгруппы (6,8±0,3 см3, р<0,05). Объем левого яичника у девочек первой подгруппы составил 3,9±0,4см\ что в 2,5 раза меньше в сравнении со здоровыми девочками (8,5±0,9 см3, р<0,05) и в 2 раза меньше в сравнении с девочками второй подгруппы (6,4±0,4см3, р<0,05). У 77,8% девочек первой подгруппы со сниженным ОР в каждом яичнике определялось не более 5 антральных фолликулов. Во вто-

рой подгруппе уменьшение антральных фолликулов до 5 встречалось лишь в 4,7% случаев. В группе сравнения менее 5 антральных фолликулов в яичнике не определялось (таблица 2).

Таблица 2 - Ультразвуковые параметры овариального резерва у девочек подросткового возраста в сравниваемых группах

Ультразвуковые параметры Девочки основной группы с аменореей п=93 Группа сравнения п=30

I подгруппа п=9 II подгруппа п=84

М±ш М±т М±т

Объем яичников, см3 ПЯ ЛЯ ПЯ ЛЯ ПЯ ЛЯ

4,6±0,5*0 3,9±0,4*0 6,8±0,3 6,4±0,4 9,2±0,4 8,5±0,9

Количество антральных фолликулов

I подгруппа п=9 II подгруппа п=84 Группа сравнения п=30

абс. % абс. % абс. %

Менее 5 фолликулов 7* 77,8 4 4,7 0 0

5-10 фолликулов 2* 22,2 51 60,7 20 66,7

10-15 фолликулов 0 0 29 34,5 10 33,3

Примечание: * достоверность различия между первой и второй подгруппой (р<0,05).

О - достоверность различия между первой подгруппой и группой сранения (р<0,05).

Женщины репродуктивного возраста основной группы с нарушенной репродуктивной функцией (п=174), также в зависимости от результата обследования овариального резерва, были выделены в две подгруппы: первую подгруппу составили 91 женщина (52,3%) с показателями низкого овариального резерва (35,7±0,6 лет). Во вторую вошли 83 (47,7 %) пациентки с показателями нормального овариального резерва (31,8±1,1 лет).

У женщин первой подгруппы степень снижения ОР была более выражена по сравнению с девочками-подростками первой подгруппы. Так, средний уровень АМГ' у женщин первой подгруппы составил 0,3 нг/мл, что в 13,6 раза было ниже по отношению к группе сравнения (4,1 ±0,5 нг/мл) и в 9,3 раза меньше (р<0,0001), чем у женщин второй подгруппы (2,8±0,2 нг/мл). Уровень эстра-диола у женщин со сниженным ОР (48,0±6,5 мМЕУмл) был в 2 раза ниже, чем у женщин второй подгруппы и женщин с референсными значениями ОР (р<0,0001). Средний уровень ФСГ повышался почти до 32 мМЕ/мл, а уровень

ЛГ - до 16,5 мМЕ/мл, что соответственно в 5 и в 2 раза превышало значения этих показателей в группе сравнения (таблица 3).

Таблица 3 - Гормональные показатели овариального резерва у женщин репродуктивного возраста в сравниваемых подгруппах

Гормоны Основной группы п=174 Группа сравнения п=30 М± m Р[.2 Pu Р2.3

I подгруппа, сниженный ОР (п=91) М±ш II подгруппа с нормальным ОР (п=83) М±ш

АМГ нг/мл. 0,3 ± 0,03 2,8 ± 0,2 4,1 ±0,5 0,000001 0,000001 0,005

ФСГ мМЕ/мл. 31,7 ± 3,1 7,5 ± 0,5 6,6 ± 0,6 0,000001 0,000001 0,6

ЛГ мМЕ/мл. 16,5 ± 1,3 7,2 ± 0,7 7,6 ± 1 0,0001 0,000001 0,4

Эсградиол мМ Ei/мл 48 ± 6,5 73 ± 7,4 107,2±18,4 0,000001 0,0001 0,07

Примечание: Ри - достоверность различий между первой и второй подгруппой (р<0,05) р,.з - достоверность различий между первой подгруппой и группой сравнения (р<0,05) Р2.3 - достоверность различий между второй подгруппой и группой сравнения (р<0,05).

Определение уровня пролактина, кортизола, ДЭАС, ТТГ и свободного Т4 у пациенток сравниваемых подгрупп не выявило статистически значимых различий.

Параметры функционального состояния яичников, полученные при УЗИ, так же, как и биохимические маркеры, указывали на снижение ОР у женщин первой подгруппы: объем правого яичника у них составил 3,1±0,3 см3, объем левого яичника - 2,8±0,2см3, что статистически значимо ниже объема яичников у женщин группы сравнения и второй подгруппы (р<0,05). О снижении ОР в первой подгруппе свидетельствует и количество антральных фолликулов в срезе. Так, в первой подгруппе у 96,7% женщин в каждом яичнике определялось не более 5 антральных фолликулов, среднее количество их составило 3,2±0,3. Во второй подгруппе женщин менее 5 антральных фолликулов встречалось лишь у 6%, среднее количество фолликулов составило 6,7±1,8, а в группе сравнения в 3,3% случаев среднее количество антральных фолликулов составило 9,6±2,9 (таблица 4).

Таблица 4 - Ультразвуковые параметры овариальиого резерва у женщин репродуктивного возраста в сравниваемых подгруппах

Ультразвуковые параметры Женщины основной с нарушенной репродуктивной функцией п=174 Группа сравнения п-30

I подгруппа п=91 II подгруппа п=83

М±ш М±т М±т

Объем яичников, см3 ПЯ ЛЯ ПЯ ЛЯ ПЯ ЛЯ

3,1±0,2*0 2,8±0,2*0 6,1*0,2 5,3±0,Э 8,2±0,6 7,5±0,4

Количество антральных фолликулов

I подгруппа п=91 II подгруппа п=83 Группа сравнения п=30

абс. % абс. % абс. %

Менее 5 фолликулов 88 96,7 5 6 1 3,3

5-10 фолликулов 3 3,3 71 85,5 21 70

10-15 фолликулов 0 0 7 8,4 8 26,7

Примечание: * достоверность различия между первой и второй подгруппой (р<0,05). О - достоверность различия между первой подгруппой и группой сравнения (р<0,05).

На следующем этапе исследования устанавливались предикторы, снижающие овариальный резерв у девочск-подростков и женщин репродуктивного возраста со времени «утробного детства». Период «утробного детства» у девочек-подростков со сниженным ОР протекал в условиях осложненного течения беременности: длительная угроза прерывания беременности (100%, р=0,0001), плацентарная недостаточность (66,7%, р=0,001), преэклампсия (66,7%, р=0,01), перенесенные на ранних сроках инфекции (33,3%, р=0,03), преждевременные роды (55,5%, р=0,0001), гипотрофия плода (33,3%, р=0,03), алкоголизм родителей (33,3%, р<0,05) и острая асфиксия в родах (22,2%, р<0,05). Во второй подгруппе и группе сравнения внутриутробный период протекал в более благоприятных условиях. К тому же в группе сравнения не было установлено таких повреждающих факторов, как алкоголизм родителей и острая асфиксия в родах.

Установленные факторы риска в периоде «утробного детства» оценены с позиции их прогностической значимости: плацентарная недостаточность и преэклампсия имели самую высокую прогностическую значимость. Риск снижения ОР при наличии этих факторов повышался в 18 раз (ОЯ=18 (95% 2,9-112)). Преждевременные роды увеличивали риск в 15,6 раза (0^15,6 (95% ДИ 3,6-21,5)). Длительно текущая угроза повышала риск в 14,9 раза (011=14,9 (95% ДИ 1,26-18,4), а перенесенные во время беременности инфекционные заболевания повышали риск в 14,5 раз (011=14,5

(95% ДИ 1,27-164,4)), во столько же повышался риск при гипотрофии плода (СЖ=14,5 (95% ДИ 1,27-164,4)).

В пубертатном периоде также установлены предикторы снижения ОР: у девочек первой подгруппы чаще встречались такие инфекционные заболевания, как краснуха (66,7%, р=0,002) и паротит (33,3%, р=0,03). Более половины девочек со сниженным ОР (66,7%, р=0,002) относились к диспансерной группе «часто и длительно болеющих». У девочек-подростков со сниженным ОР чаще встречался гипотиреоз (33,3%, р=0,03 ) и был установлен лишь один случай сахарного диабета первого типа. Каждая третья девочка со сниженным ОР была курящей (44,5%, р=0,04). В 44,5% случаев у девочек была отягощенная наследственность по нарушению репродуктивной функции (р=0,002). В таком же проценте случаев наблюдался фактор оперативного вмешательства на яичниках -резекция яичника (44,5%, р-0,007).

Сравнительный анализ значений отношения шансов показал, что максимально значимое влияние на состояние ОР у девочек-подроспсов первой подгруппы оказывали оперативные вмешательства на яичниках и отягощенная наследственность, повышающие риск в 23,2 раза (ОЯ=23,2 (95% ДИ 2,1-252,7)). В 18 раз (ОЯ-18 (95% ДИ 2,9-112,1)) риск повышался у девочек, переболевших краснухой и входящих в диспансерную группу «часто и длительно болеющих». Гипотиреоз повышает риск в 14,5 раз (ОЯ=14,5 (95% ДИ 1,27-164,3)), такой же риск имели девочки, переболевшие паротитом (011=14,5(95%1,3-164,4)). Никотиновая зависимость увеличивает риск в 12 раза (011=7,2 (95% ДИ 1 ,2-42,5)).

У женщин репродуктивного возраста были также установлены предикторы снижения ОР. В 28,6% (р=0,002) случаев женщины со сниженным овариальным резервом были преждевременно рожденными (до 36 недель). В пубертатном возрасте у них, как и у девочек-подростков, достоверно чаще встречались детские инфекционные заболевания, в частности краснуха (23,1%, р=0,04). В репродуктивном возрасте одним из возможных факторов явилась патология щитовидной железы (в 30,8% случаев установлен гипотиреоз, а в 16,5%- аутоиммунный тиреоидит, при котором среднее значение АТ-ТПО составило -228,6±60,3 МЕ/мл). Из гинекологической патологии повреждающими факторами явились: эндометриоидные кисты яичников (34,1%, р=0,004), множественная миома матки (25,3%, р=0,01), тубоовариальные образования (34,1%, р=0,001), требующие оперативного лечения, и хронический рецидивирующий

сальпингоофорит (47,3%, р=0,001). Из повреждающих факторов у женщин стоит отметить никотиновую зависимость: в 42,9% случаев женщины в группе со сниженным ОР были длительно курящими - с количеством выкуренных сигарет более десяти в сутки.

В качестве факторов снижающих ОР у женщин также явились оперативные вмешательства, которые встречались - в 84,6% случаев, что в 2 раза чаще в сравнении с женщинами второй подгруппы (42,2%, р=0,01) и в 5 раз чаще, чем в группе сравнения (16,7%, рЮ,001). Анализ оперативных вмешательств показал, что двусторонняя резекция яичников наблюдалась в 23,3% (р=0,008) случаев, резекция правого яичника - в 23,1% (р=0,01), резекция левого яичника - в 19,8% (р=0,04), аднексэктомия справа - в 21,9% (р=0,01), и аднексэктомия слева - в 12,1% случаев (р<0,05). Как возможный повреждающий фактор стоит отметить надвлагалищную ампутацию матки без придатков, которая в 25,3% случаев выполнялась только у женщин со сниженным ОР.

При оценке прогностической значимости предикторов снижения ОР максимальный риск установлен у женщин с гнойными тубоовариальными образованиями. В этом случае вероятность снижения овариального резерва повышается в 17,3 раза (011=17,3 (95% ДИ 2,3-132,8)). У преждевременно рожденных женщин риск снижения ОР увеличивается в 11,6 раза (011=11,6 (95% ДИ 1,5-86,9)). Субтотапьная гистерэктомия по поводу множественной миомы матки, увеличивает риск в 9,8 раза (ОЯ=9,8(95% ДИ 1,26-76,1)). Эндометриоз яичников увеличивает риск снижения овариального резерва в 7,2 раза (ОЯ=7,2 (95% ДИ 1,632,4)), а хронический рецидивирующий сальпингоофорит увеличивает риск в 5,8 раза (ОЯ=5,8 (95% ДИ 1,9-18,03)). При аутоиммунном тиреоидите риск увеличивается в 5,7 раза (ОЯ=5,7 (95% ДИ 0,7-45,3)), а при гипотиреозе - в 2,9 раза (ОЯ=2,9 (95% ДИ 0,92-9,05). Перенесенная в пубертаггном возрасте краснуха увеличивает риск в 4,2 раза (ОЯ=4,2 (95% ДИ 0,9-19,1)). Риск снижения ОР у никотинозависимых женщин увеличивается в 3 раза (011=3 (95% ДИ 1,18,04)). При оперативных вмешательствах на придатках матки риск зависел от объема оперативного вмешательства. Так, двусторонняя резекция яичников увеличивает риск в 9,8 раза (011=9,8 (95% ДИ 1,3-76,1)). При резекции правого яичника риск увеличивается в 8,7 раза (011=8,7 (95% ДИ 1,1-67,7)), левого - в 5,7 раза (ОЯ=5,7 (95% ДИ 0,7-45,3)). Аднексэктомия увеличивает риск в 8,1 раза (ОЯ=8,1 (95% ДИ 1,04-63,7)).

Следующим этапом на основании установленных предикторов снижения ОР была разработана прогностическая шкала рисков, позволяющая сформировать группы высокого, среднего и низкого риска. У девочек пубертатного периода построен общий упрощенный классификатор для отбора лиц в группы риска, где для каждого фактора установлено ранговое место с прогностическим коэффициентом (таблица 5).

Таблица - 5 Классификатор распределения факторов риска по рангу (ранг соответствует прогностическому коэффициенту)

Ранг (место) Фактор Прогностический коэффициент (баллы)

Оперативные вмешательства (цисгэктомия) 6

1 Отягощенная наследственность (по нарушению репродуктивной функции) б

Преждевременные роды 6

Угроза прерывания беременности 5

Перенесенные инфекции 5

2 Гипотрофия плода 5

Паротит 5

Гипотиреоз 5

Плацентарная недостаточность 4

3 Преэклампсия 4

Краснуха 4

Диспансерная группа «часто и длительно болеющие» 4

А Курение 3

Полученная прогностическая карта дает возможность врачу оценить степень риска преждевременного снижения ОР у девочек-подростков группы риска. Оценка степени риска проводится путем сложения коэффициентов факторов. К группе низкого риска следует относить девочек с прогностическим коэффициентом, составляющим сумму баллов до 21, при этом факторы будут оказывать минимальное влияние на репродуктивный потенциал. К средней группе риска следует относить девочек, имеющих прогностический коэффициент от 22 до 44 балла, при этом будет считаться, что факторы оказывают воздействие средней силы и способны негативно сказываться на состоянии ОР. К высокой группе риска относятся девочки в том случае, если прогностический коэффициент превышает 45 баллов, риск снижения ОР у них максимален.

У женщин репродуктивного возраста аналогичным образом была разработана прогностическая карта и построен общий упрощенный классификатор для отбора лиц в группы риска (таблица 6).

Таблица - 6 Классификатор распределения факторов риска по рангу (ранг соответствует прогностическому коэффициенту)

Ранг (место) Фактор Прогностический коэффициент (баллы)

1 Преждевременные роды 5

Гнойные тубоовариальные образования 5

Оперативные вмешательства на яичниках (аднек-сэктомия, цистэктомия, двусторонняя резекция яичников) 5

2 Эндометриоз яичников 4

Множественная миома матки 4

3 Краснуха 3

Хронический сальшшгоофорит 3

Аутоиммунный тиреоидит 3

4 Гипотиреоз 2

Курение 2

Для причисления женщин к низкой группе риска необходимо иметь прогностический коэффициент до 12 баллов, в этом случае факторы оказывают минимальное влияние на репродуктивный потенциал. К средней группе риска необходимо относить женщин, имеющих прогностический коэффициент от 13 до 26 баллов, и к высокой группе риска относятся женщины в том случае, если прогностический коэффициент превышает 27 баллов. Риск снижения ОР в этом случае максимален.

С целью установления эффективности прогноза исходов ВРТ в соответствии со средней суммой баллов прогностического коэффициента и уровнем маркеров ОР проводили мониторинг в одном цикле 120 пациенток группы риска. Женщины были распределены соответственно имеющихся факторов негативно воздействующих на яичниковый резерв и уровню маркеров ОР на три подфуппы:

К первой подгруппе были отнесены 34 женщины (28,3%) с наиболее низкими показателями ОР и неблагоприятным прогнозом для фертильности имеющих наибольшую сумму прогностического коэффициента Я=30,1±0,6: АМГ -0,2±0,03 нг/мл, ФСГ - 47,9±4,8 мМЕ/мл, эстрадиол - 43,6±5,6 пг/мл. При объеме правого яичника - 3,1±0,3см3, левого - 2,9±0,2см3, количестве антральных фол-

ликулов - менее 5. В этом случае целесообразно предупредить пациентку о неблагоприятном прогнозе фертильности.

Вторую подгруппу составили 31 женщина (25,8%) с вероятно благоприятным прогнозом фертильности, более высокими показателями ОР и с умеренным риском по сумме прогностических коэффициентов (R=17±0,7), что предполагало повышение шанса положительного исхода ЭКО. При этом средний уровень АМГ составлял 1,02±0,2 нг/мл, средний уровень ФСГ превышал нормальные показатели в 1,7 раза (17,4±0,6 мМЕ/мл), ниже референсных значений был уровень эстрадиола - 73±7,4пг/мл. Средний объем правого яичника составлял 5,8±2,3 см3, левого - 5,2±1,2 см3, количество антральных фолликулов - более 5. Этих пациенток можно рассматривать как вероятно перспективных для реализации репродуктивной функции в программах ВРТ.

Третью подгруппу составили 55 женщин (45,8%) с благоприятным прогнозом и минимальным риском снижения ОР (сумма прогностического коэффициента R=8,2±0,4). Все параметры гормональных и ультразвуковых маркеров ова-риального резерва соответствовали нормальному ОР: АМГ - 2,5*0,2 нг/мл, при среднем ФСГ - 5,8±0,2 мМЕ/мл, эстрадиола - 90,5±8,6 пг/мл; объем правого яичника - 8,2 ± 1,9см3, левого - 7,6±0,6 см3, количество антральных фолликулов - более 5. Женщин третьей подгруппы можно рассматривать как наиболее перспективных для реализации репродуктивной функции в программах ВРТ.

После первого цикла ЭКО у женщин в первой подгруппе беременность наступила лишь в 2,9% случае, в 52,9% случаев женщинам была рекомендована донация ооцитов; во второй подгруппе беременность наступила в 16,2% случаев; в третьей подгруппе женщин беременность наступила в 27,3% случаев.

Таким образом, функциональное состояние яичников во многом зависит от факторов, определяющих эмбриональный органогенез гонад в периоде «утробного детства», от наличия повреждающих факторов в периоде детства, пубертата и репродуктивном возрасте. Знание предикторов, снижающих ОР, и определение рисков инфертильности позволяет женщине правильно распорядиться оставшимся репродуктивным резервом для реализации материнства, в том числе и отсроченного, с помощью программ ВРТ.

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости сниженного овариального резерва в группах риска у девочек-подростков с вторичной формой аменореи составляет 9,7% случаев, у женщин репродуктивного возраста с нарушенной репродуктивной функцией - 52,3%-

2. В периоде «утробного детства» значимыми предикторами снижения овариального резерва являются: плацентарная недостаточность (011=18 (95%2,9-112)); преэклампсия (ОЯ=18 (95%2,9-112)); преждевременные роды (ОЯ=16,2 (95% ДИ 3,32-94,84)); длительно текущая угроза прерывания беременности (011=14,9 (95% ДИ1,26-18,4)); перенесенные во время беременности инфекции (011=14,5 (95% ДИ1,27-164,4)) и гипотрофия плода (011=14,5 (95% ДИ1,27-164,4)).

3.В подростковом возрасте прогностическими факторами, снижающими овариальный резерв, являются: оперативные вмешательства на яичниках (011=23,2 (95% ДИ 2,1-252,7)), отягощенная наследственность (ОЯ=23,2 (95% ДИ 2,1-252,7)) краснуха (ОЯ=18 (95% ДИ 2,9-112,1)), паротит (011=14,5 (95% ДИ 1,27-164,3)), гипотиреоз (ОЯ=14,5 (95% 1,3-164,4)), принадлежность к диспансерной группе «часто и длительно болеющие» (ОЯ=18 (95% ДИ 2,9-112,1)) и курение (ОЯ=7,2 (95% ДИ 1,2-42,5)).

4. В репродуктивном возрасте в качестве предикторов, определяющих снижение овариального резерва, выступают: подвергшиеся оперативному лечению гнойные тубоовариальные образования (ОЙ. 17,3 (95% ДИ 2,3-132,8)), множественная миома матки (ОЯ 9,8 (95% ДИ 1,26-76,1)) и эндометриоидные кисты яичников (ОЯ 7,2 (95% ДИ 1,6-32,4)); хронические рецидивирующие воспалительные заболевания придатков матки (ОЯ 5,8 (95% ДИ 1,9-18,03)); аутоиммунный тирсоидит (ОЯ=5,7 (95% ДИ 0,7-45,3)); никотиновая зависимость (0Я=3 (95% ДИ 1,1-8,04)).

5. Риск снижения ОР увеличивают и оперативные вмешательства: двусторонняя резекция яичников - в 9,8 раза (ОЯ=9,8 (95% ДИ 1,3-76,1)); резекция правого яичника - в 8,7 раза (ОЯ=8,7 (95% ДИ 1,1-67,7)); резекция левого - в 5,7 раза (ОЯ=5,7 (95% ДИ 0,7-45,3)); аднексэктомия справа - в 8,1 раза (ОЯ=8,1(95% ДИ 1,04-63,7)).

6. К низкой группе риска необходимо относить девочек, имеющих сумму прогностического коэффициента (Я) до 21 балла, к средней группе риска - от 22 до 44 баллов, к высокой группе риска - свыше 45 баллов. У женщин к низкой группе риска относятся женщины с прогностическим коэффициентом (Я)

до 12 баллов, к средней группе риска - от 13 до 26 баллов, к высокой группе риска - более 27 баллов.

7. Прогнозирование исходов в программах ВРТ возможно по уровню маркеров овариального резерва и сумме баллов прогностического коэффициента (Я): неблагоприятный прогноз - АМГ 0,2±0,03 нг/мл; ФСГ - 47,9±4,8 мМЕ/мл; эсградиол - 43,6±5,6 пг/мл; объем правого яичника - ЗД±0,Зсм3, левого - 2,9±0,2см3, количество антральных фолликулов - менее 5; 11=30,1 ±0,6. Вероятно благоприятный прогноз: АМГ-1,02±0,2 нг/мл; ФСГ - 17,4±0,6 мМЕ/мл; эсградиол - 73±7,4пг/мл; объем правого яичника - 5,8±2,3 см3, левого - 5,2±1 Д см3, количество антральных фолликулов - более 5; Я=17±0,7. Благоприятный прогноз: АМГ - 2,5±0,2 нг/мл, при среднем ФСГ - 5,8±0,2 мМЕ/мл, эстрадиол - 90,5±8,6 пг/мл; объем правого яичника - 8,2± 1,9см3, левого -7,6±0,6 см3, количество антральных фолликулов - более 5; Я=8,2±0,4.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для формирования групп риска по снижению ОР врачам акушерам-гинекологам необходимо выявлять факторы риска у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста, не реализовавших материнство, с учетом значимости влияния каждого фактора на репродуктивную функцию.

1. Степень риска снижения овариального резерва у девочек-подростков следует определять по сумме баллов прогностического коэффициента (Я) со времени «утробного детства». При осложненном течении беременности в качестве повреждающих факторов необходимо учитывать следующие: угрозу прерывания беременности (11=5); инфекции, перенесенные на раннем сроке беременности (Я=5); гипотрофию плода (Я=5); плацентарную недостаточность (Я=-4); преэклампсию (Я=4); преждевременные роды с низкой массой плода (Я=6).

В препубертатном и пубертатном возрасте следует учитывать: оперативные вмешательства на придатках (Я=6); отягощенную наследственность по нарушению репродуктивной функции (Я=6); эпидемический паротит (Я=5); гипотиреоз (Я=5); краснуху (11=4); принадлежность к диспансерной фуппс «часто и длительно болеющие» (Я-4); курение (Я=3).

Сумма установленных коэффициентов для каждого фактора позволяет получить количество баллов, определяющих вероятность развития сниженного овариального резерва:

К низкой группе риска необходимо относить девочек с суммой прогностического коэффициента (Я) до 21 балла, факторы в этом случае будут оказывать минимальное повреждающее воздействие на фертильность.

К средней группе риска относятся девочки с суммой прогностического коэффициента (Я) от 22 до 44 баллов.

К высокой группе риска девочки относятся в том случае, если сумма прогностического коэффициента (Я) выше 45 баллов, в таком случае факторы будут оказывать максимальное повреждающее воздействие на состояние овариалыюго резерва.

2. В репродуктивном возрасте степень риска также необходимо рассчитывать по сумме баллов прогностического коэффициента (Я): преждевременно рожденные женщины (11=5), перенесенная краснуха (Я-З); гнойные тубоовари-альные образования (Я=5); эндометриоидные кисты яичников (Я=4); множественная миома матки, подлежащая оперативному лечению (Я=4); рецидивирующие, длительно текущие сальпингооофориты (Я=3), аутоиммунный тирео-идит (Я=3); гипотиреоз (Я=2); никотиновая зависимость (Я=2); оперативные вмешательства на яичниках (Я=5).

К низкой группе риска необходимо относить женщин, имеющих сумму прогностического коэффициента (Я) до 12 баллов.

К средней группе риска относятся женщины с суммой прогностического коэффициента (Я) от 13 до 26 баллов.

К высокой группе риска женщины относятся в том случае, если сумма прогностического коэффициента (Я) составляет более 27 баллов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Куракина, В.А. Состояние овариального резерва девушек группы риска с аменореей / В.А. Куракина, В.А. Гурьева // Материалы IV региональн. науч. форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 90-91.

2. Куракина, В.А. Формирование групп риска на основании установления повреждающих факторов овариального резерва у девочек подростков / В.А Куракина // Молодежь-Барнаулу: сб. науч. тр. - Барнаул, 2010. -<3.60-61.

3. Куракина, В.А. Факторы, повреждающие овариальный резерв у девочек-подростков группы риска с аменореей / В.А Куракина, В.А. Гурьева // Сб. науч. тр., посвящ. юбилею санаторий «Барнаульский». - Барнаул, 2011. - С. 73-74.

4. Куракина, В.А. Риски снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста / В.А. Гурьева, В.А Куракина, Е.. Юдина // Актуальные вопросы патологии репродукции: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с международн. участ., посвящ. 25-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГМУ. - Барнаул, 2011. - С.86-90.

5. Куракина, В.А. Состояние фолликулогенеза как один из критериев планирования репродуктивного поведения / Куракина В.А. // Вестн. РГМУ. - Спец. вып. № 1. - Материалы VI междунар. (XV Всерос. Пироговской науч. мед. конф. студентов и молодых ученых). - М., 2011. - С.39.

6. Куракина, В .А. Роль современных маркеров в оценке овариального резерва у девочек-подростков группы риска. Факторы, повреждающие ова-риальный резерв / В.А. Куракина // Вестн. РГМУ. - Спец. вып. № 1. - Материалы VII междунар. (XVI Всерос. Пироговской науч. мед. конф. студентов и молодых ученых). - М., 2012. - С.57.

7. Куракина, В.А. Современный взгляд на оценку овариального резерва у девушек-подростков групп риска, значимость повреждающих факторов / В.А. Куракина // Современные проблемы науки и образования. - № 5. -2012. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.science-education. ru/105-7163.

8. Куракина, В.А. Оценка факторов определяющих овариальный резерв у женщин с нарушенной репродуктивной функцией / В.А. Куракина // Журн. акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, вып. 6. - С 76-80.

9. Куракина, В.А. Оценка овариального резерва и прогностической значимости повреждающих факторов у девочек-подростков возраста с вторичной аменореей / В.А. Гурьева, В.А. Куракина, Л.Г. Волощенко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. -2012. -№ 3. - С.33-41.

10. Куракина, В.А. Предикторы снижения овариального резерва у женщин групп риска / В А. Гурьева, В.А. Куракина // Материалы VII общерос. семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». - Сочи, 2014. - С. 19.

11. Куракина, В.А. Прогностическая значимость факторов риска в снижении овариального резерва у женщин группы риска / В.А. Гурьева, В.А. Куракина // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - М., 2014. - С. 471-472.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AMT - антимюллеров гормон Е2 - эстрадиол

ЛГ - лютеинизирующий гормон ПН - плацентарная недостаточность ПРЛ - пролактин Т4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЧДБ - «часто и длительно болеющие»

ОР - овариальный резерв

АТ-ТПО - антитела к тиреопероксидазе

1

5 - - 4 1

2012476997

Подписано в печать 06.03.2015 Форма! 60*90/16 Бумага офсетная. Печать ркюграфическия. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 эю Объем 1.0 п. л. 'Заказ № 70 Алтайский государственный медицинский университет

г. Плршул, пр Лснинн.'Ю

2012476997