Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Предикторы прогрессирования гипертрофии левого желудочка у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией и оценка кардиопротективного эффекта ивабрадина в ее регрессе

На правах рукописи

ЕЛЬЦОВА Марина Аркадьевна

ПРЕДИКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ОЦЕНКА КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ИВАБРАДИНА В ЕЕ РЕГРЕССЕ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 о ЩП 2т

Пермь - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшег профессионального образования «Пермская государственная медицинская академ имени академика ЕЛ. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Козиолова Наталья Андреевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Ховаева Ярослава Борисовна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшег профессионального образования «Ростовский государственный медицински' университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » мая 2010 года на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Росздрава по адресу: г. Пермь, у Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.Вагне Росздрава по адресу: Пермь, ул. Петропавловская, 26. Автореферат разослан « » апреля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

На современном этапе сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ) является частой комбинированной сердечно-сосудистой патологией. По данным российского исследования ПРЕМЬЕР встречаемость сочетания АГ и ИБС среди амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) достигает 67% (С.А. Шальнова, 2006). АГ и ИБС - заболевания с одинаковыми факторами риска, сходными механизмами развития и прогрессирования, негативно влияющие на общий сердечно-сосудистый риск больного. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в их лечении, они, по-прежнему, остаются наиболее частыми причинами потери трудоспособности и смертности больных (S.D. Kristensen et al., 2008).

Данные крупных эпидемиологических исследований продемонстрировали, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска возникновения ИБС у больных с АГ, в том числе инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, желудочковых нарушений ритма и внезапной кардиальной смерти, и также приводит к возрастанию сердечно-сосудистой летальности в 2,3 раза (К.Е. Berkin et al., 2008).

В исследованиях J.D. Borer и соавт. (2003), INITIATIVE (2003), W. Ruzullo и соавт. (2004), BEAUTIFUL (2008) показана возможность лечения больных стабильной стенокардией препаратом ивабрадин. Ивабрадин - препарат селективного и специфического действия, реализующий свой антиишемический и антиангинальный эффекты за счет ингибирования 1гканалов клеток синусового узла. Известны данные не только о выраженном антиишемическом эффекте ивабрадина при ИБС, но и о его положительном влиянии на систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) (G. Jondeau et al., 2006). Влияние ивабрадина на вариабельность ритма сердца и артериальное давление (АД), маркеры внезапной кардиальной смерти, а также маркеры ГЛЖ у больных ИБС в сочетании с АГ не изучались.

Таким образом, определение клинико-патогенетических особенностей прогрессирования ГЛЖ, изучение влияния ивабрадина в составе комплексной терапии на ее регресс, а также маркеры внезапной кардиальной смерти и суточный профиль АД у больных ИБС в сочетании с АГ является актуальной кардиологической задачей.

Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Определить предикторы прогрессирования ГЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК) в сочетании с АГ и оценить кардиопротективный эффект ивабрадина в ее регрессе в составе комплексной терапии.

Задачи исследования

¡.Охарактеризовать клинико-патогенетические особенности больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в зависимости от выраженности ГЛЖ.

2.Представить динамику антиангинального и антиишемического эффектов у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения с включением в терапию ивабрадина.

З.Оценить динамику суточного профиля АД у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне терапии ивабрадином в составе комплексного лечения.

4.Представить анализ динамики маркеров внезапной кардиальной смерти у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне терапии ивабрадином в составе комплексного лечения.

5,Оценить влияние ивабрадина на геометрию ЛЖ и показатели систолической функции ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения.

б.Оценить влияние ивабрадина на показатели коллагенового матрикса миокарда ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения.

Научная новизна

Впервые представлены дополнительные маркеры прогрессирования ГЛЖ у больных стабильной стенокардией и АГ.

Впервые оценено влияние ивабрадина в комплексной терапии больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на суточный профиль АД.

Впервые изучена динамика маркеров внезапной кардиальной смерти на фоне терапии ивабрадином в комплексном лечении больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ.

Впервые проведен анализ влияния ивабрадина на геометрию и процессы коллагенолиза в миокарде ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине.

Для более точной и ранней оценки выраженности ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ИБС и АГ предложена методика определения состояния коллагенового матрикса миокарда ЛЖ по данным уровня маркеров фиброза в сыворотке крови: тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа (Т1МР-1) и С-концевой телопептид коллагена 1 типа (СТР-1).

Впервые было показано, что включение в комплексную терапию больных стабильной стенокардией и АГ препарата ивабрадин обеспечивает не только клинический антиишемический эффект, но и кардиопротективное действие, проявляющееся коррекцией ГЛЖ, в том числе на уровне коллагенового матрикса миокарда ЛЖ, положительной динамикой маркеров внезапной кардиальной смерти и умеренным снижением АД.

Положения, выносимые на защиту

1. Выраженность ГЛЖ у больных стабильной стенокардией П-Ш ФК в сочетании с АГ ассоциируется с возрастом больных, большей продолжительностью гипертонической болезни, низким ФК стабильной стенокардии, ночной систолической гипертонией, с поражением других органов-мишеней и развитием ассоциированных клинических состояний, замедлением эффективного коллагенолиза в миокарде ЛЖ и формированием его фиброза.

2. Ивабрадин в составе комплексной терапии ИБС, как в комбинации с Р-адреноблокатором, так и без него, обеспечивает не только улучшение течение стабильной стенокардии, но и обладает кардиопротективным эффектом, обеспечивая коррекцию маркеров внезапной кардиальной смерти и умеренное антигипертензивное действие у больных ИБС в сочетании с АГ.

3. Ивабрадин в составе трехкомпонентной антиишемической терапии приводит к максимальному обратному ремоделированию миокарда ЛЖ, улучшая состояние коллагенового матрикса миокарда ЛЖ и напряжения миокардиального стресса у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического и терапевтического отделений МУЗ МСЧ №9 им. М.А. Тверье г. Перми, терапевтических отделений № 3,4,7

ГУЗ Пермского краевого госпиталя для ветеранов войн г. Перми. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Связь работы с научными программами Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии ГОУ ВПО «ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Росздрава» 31 марта 2010 года (протокол №7).

Публикации

Основные положения диссертации представлены в 16 научных работах, в т.ч. 2 статьи в журнале, входящим в список рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение № 2382644 от 27 февраля 2010 года «Способ коррекции гипертрофии левого желудочка у больных ИБС в сочетании с гипертонической болезнью».

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала дополнительные диагностические тесты, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 132 страницы машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 185 источников, из которых 161 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования. Дизайн настоящего исследования определялся поставленной целью и задачами, в соответствии с которыми были установлены следующие критерии включения в исследование:

1. Возраст от 30 до 65 лет;

2. Наличие стабильной стенокардии II-III ФК, подтвержденной анамнестическими и клиническими данными, диагностическими тестами;

3. Наличие АГ III стадии, любой степени повышения АД;

4. Частота сердечных сокращений (ЧСС) более 60 ударов в минуту;

5. Наличие у больных ГЛЖ, подтвержденной по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) при проведении эхокардиографии (ЭхоКГ);

6. Получение информированного согласия на участие в исследовании. Пациент исключался из исследования в случае наличия следующих состояний:

1. Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром;

2. Хроническая сердечная недостаточность выше IIБ стадии и III ФК;

3. Вторичная стенокардия;

4. Клинически значимые сопутствующие заболевания и состояния, требующие постоянного агрессивного лечения;

5. Противопоказания к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ß-адреноблокаторов и ивабрадина;

6. Онкологические заболевания;

7. Острые воспалительные и инфекционные заболевания;

8. Деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия и дальнейшему адекватному контакту с больным в период наблюдения;

9. Иные причины (переезд, проживание в отдаленных районах и т.п.), препятствующие дальнейшему контакту с больным в период наблюдения.

Исследование было проспективным, сравнительным, рандомизированным, клиническим испытанием. Объем наблюдений составил 205 пациентов стабильной стенокардией II-III ФК в сочетании с АГ. Среди них была выделена когорта больных -90 человек с наличием ГЛЖ, оцененная по ИММЛЖ, соответствующая критериям включения и не имеющая критериев исключения. В зависимости от антиишемической терапии методом простой рандомизации были выделены 3 группы больных по 30 человек. В первую группу определены пациенты, в терапию которых были включены периндоприл

и ивабрадин, во вторую группу - больные, лечение которых, проводилось периндоприлом, бисопрололом и ивабрадином, в третьей группе больным назначались периндоприл и бисопролол. Длительность терапии составила 6 месяцев. Пациенты в группах достоверно не различались по факторам риска, сопутствующим заболеваниям, поражению органов-мишеней, терапии ИБС и АГ (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика пациентов, включенных в исследование (п=90)

Показатель 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=30) Р/-2 Р2-3 Р1-3 Рте

Пол, абс.м/ж 21/9 18/12 14/16 0,866 0,724 0,466 0,640

Возраст, лет 55,7±4,8 54,9±5,6 57,5±4,8 0,555 0,058 0,152 0,134

ФК стенокардии 2,2±0,3 2,3±0,4 2,27±0,4 0,278 0,772 0,446 0,563

Количество приступов стенокардии в неделю 4,7±2,2 4,6±2,3 4,4±2,3 0,863 0,734 0,606 0,873

Количество таблеток нитроглицерина в неделю 5,1+1,6 4,9±1,9 4,8±2,0 0,645 0,859 0,524 0,814

Исходное офисное САД, мм рт. ст. 175,2±23,9 170,0±31,4 173,3±21,9 0,473 0,639 0,749 0,657

Исходное офисное ДАД, мм рт. ст. 90,0±12,7 95,2±14,1 93,0±11,4 0,139 0,509 0,340 0,335

ИМ, абс./% 13/43,3 12/40,0 9/30,0 0,944 0,756 0,631 0,753

СД, абс./% 1/3,3 2/6,7 1/3,3 0,978 0,978 0,472 0,789

Атеросклероз сонных артерий, абс./% 1/3,3 3/10,0 2/6,6 0,651 0,971 0,978 0,625

Курильщики, абс./% 12/40,0 10/33,3 7/23,3 0,908 0,713 0,461 0,604

ИМТ, кг/м2 32,1±9,8 30,5±11,1 29,2+10,7 0,556 0,646 0,278 0,568

ЫТ-ргоВМ>, пг/мл 889,4±140 852,9±175 884,5±196,2 0,376 0,513 0,912 0,673

ИММЛЖ, г/л 142,5+9,1 144,1±7,8 140,3±9,2 0,468 0,09 0,356 0,244

Все пациенты, включенные в исследование, прошли общеклиническое обследование. Для верификации стабильной стенокардии и оценки антиишемической терапии использовались данные анамнеза и клинического состояния, результаты суточного мониторирования ЭКГ. Диагноз АГ верифицировался на основании критериев, представленных в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2004 г.).

Оценка вариабельности и нарушений ритма сердца, дисперсия интервала QT (QT, QTc, QTdc) проводились с помощью суточного мониторирования ЭКГ на аппарате «Card(X)plore» («Meditech», Венгрия). Оценка вариабельности и суточного профиля АД проводилась с помощью суточного мониторирования АД на аппарате Card(X)plore фирмы "Meditech" (Венгрия). Геометрия и систолическая функция левого желудочка оценивались с помощью ЭхоКГ на аппарате «Acuson CV 70» (Siemens, Германия) с оценкой фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по методу Тейхольц. Оценка состояния коллагенового матрикса миокарда левого желудочка проводилась с помощью определения уровня TIMP-1 и уровня СТР-1 в сыворотке крови, а также определялся уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), как маркер миокардиального стресса.

Периндоприл назначался пациентам всех групп в суточной дозе 4-8 мг в сутки. Бисопролол в суточной дозе 2,5-5 мг в сутки назначался пациентам 2-й и 3-й групп. Ивабрадин назначался пациентам 1-й и 2-й групп в суточной дозе 5-15 мг в 2 приема с учетом исходной ЧСС и эффективности лечения с последующей титрацией дозы.

Статистический анализ Изученные количественные параметры представлены в виде М±а, где M - среднее арифметическое, где а - среднее стандартное отклонение. Статистический анализ результатов произведен с применением критерия Стьюдента для сравнения количественных признаков в двух группах, для трех групп - с использованием однофакторного дисперсионного анализа. Для оценки различий качественных признаков использовались критерии х-квадрат и точный критерий Фишера (для групп, содержащих менее 100 наблюдений). Для выявления различий в двух группах при нормальном распределении, но с малым количеством данным (30 и менее), в двух группах с разными дисперсиями использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Достоверными считались различия при р<0,05. Для множественного сравнения групп при ненормальном распределении применялся критерий Крускала-Уоллеса с поправкой Бонферрони pß. Достоверными считались различия при р<0,017. Для корреляционного анализа применялись коэффициент корреляции Пирсона (г). Достоверными считались различия при р<0,05. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0; Microsoft Excel ХР.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В зависимости от степени выраженности ГЛЖ, определенной по ИММЛЖ, все пациенты до лечения были разделены на 3 терцили: в первую терциль вошли пациенты с

нормальным значением ИММЛЖ <134 г/м2 для мужчин, <110 г/м2 для женщин -44 человека (48,8%), у которых определялось концентрическое ремоделирование левого желудочка по данным ЭхоКГ; во вторую терциль - пациенты с ИММЛЖ >134<150 г/м2 у мужчин и >110<140г/м2 у женщин - 27 больных (30%); в третью терциль - пациенты с ИММЛЖ >150 г/м2 у мужчин и >140г/м2 у женщин - 19 пациентов (21,2%). Пациенты между терцилями достоверно отличались по возрасту (р,„г=0,001). По мере увеличения ИММЛЖ у пациентов наблюдалась достоверно большая продолжительность гипертонической болезни (р;.^=0,012), более низкий ФК стабильной стенокардии (р^=0,016), более низкий уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (р,„г=0,001), более высокий уровень ОТ-ргоВИР (р,„г=0,010) и большая скорость распространения пульсовой волны (СПВ) в каротидно-феморальном сегменте (р;..3=0,016) (табл. 2).

Таблица 2

Клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардии в сочетании с __АГ в зависимости от уровня ИММЛЖ (п=90)__

Показатель 1 терциль (п=44) 2 терциль (п=27) 3 терциль (п=19) Р\-г Рг-ъ Р\-ъ Рта*

Возраст, годы 50,1±3,1 54±3,5 56,6+3,8 0,01 0,05 <0,001 <0,001

Продолжительность АГ, годы 5,1±1,4 8,3+2,0 9,7+1,6 0,034 0,05 0,012 0,033

ФК стенокардии 2,08±0,08 2,10±0,29 2,50+0,52 0,197 0,054 0,016 0,053

СКФ, мл/мин/1,73м2 111,3±8,9 101,9± 11,8 79,0±10,4 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

КГ-ргоВИР, пг/мл 189,4±140 252,9+175 1684,5+ 1496,2 0,396 0,01 0,008 0,01

СПВ в КФС, м/с 9,4±2,1 11,5+1,1 13,4±1,3 0,123 0,566 0,016 0,134

Примечание: * - достоверность различий между показателями в терцилях (р<0,017)

Пациенты в терцилях достоверно не различались по полу, индексу массы тела (ИМТ), частоте курения, общему холестерину (ОХС), продолжительности стенокардии, инфаркту миокарда (ИМ) в анамнезе, сопутствующим заболеваниям, среднему исходному офисному систолическому АД (САД) и диастолическому АД (ДАД).

Пациенты в терцилях достоверно различались по общей продолжительности ишемических эпизодов в сутки по данным суточного мониторирования ЭКГ. У больных с увеличением ИММЛЖ наблюдалась достоверно большая общая продолжительность ишемических эпизодов в сутки, чем у пациентов с нормальным ИММЛЖ. Остальные показатели, отражающие степень выраженности ишемии миокарда (среднее количество

ишемичееких эпизодов в сутки, суммарная величина смещения сегмента БТ в сутки) достоверных различий между терцилями не имели.

При оценке показателей суточного мониторирования АД обнаружены достоверные различия между терцилями по среднему ночному САД и среднему суточному пульсовому АД (рт8=0,001) (табл.3).

Таблица 3

Показатели суточного мониторирования АД в зависимости от ИММЛЖ у больных

стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией (п=90)

показатель 1 терциль (п=44) 2 терциль (п=27) 3 терциль (п=19) Р\-1 Рг-ъ />1-3 Рпч,*

Среднее суточное пульсовое АД, мм рт.ст. 42,2+0,9 47,4+1,0 51,4±1,1 0,144 0,008 <0,001 0,003

Среднее ночное САД, мм рт.ст. 126,2±12,7 128,6+10,5 140,2± 14,0 0,345 0,011 0,009 0,014

Примечание: * - достоверность различий между показателями в терцилях (р<0,017)

При анализе показателей «нагрузки давлением» по данным суточного мониторирования АД у больных выявлены достоверные различия между терцилями по индексу времени САД за ночь (ртг=0,003), а именно в третьей терцили индекс времени САД за ночь был 70,1+28,7%, что достоверно выше, чем в первой терцили - 42,2+26,3% <¿«=0,005).

Пациенты в терцилях достоверно не различались по вариабельности САД и ДАД за день и ночь и по типам суточных кривых АД.

При анализе маркеров внезапной кардиальной смерти у пациентов обнаружены достоверные различия между терцилями по желудочковым нарушениям ритма сердца. По мере увеличения ИММЛЖ определялось достоверно большее общее количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) за сутки (/>,„¿.<0,001), большее среднее количество парных ЖЭ на одного больного (рт8=0,008) и большее среднее количество политопных ЖЭ на одного больного (/),„.,=0,011) (табл. 4).

По мере нарастания уровня ИММЛЖ у пациентов было отмечено достоверное уменьшение стандартного отклонения величин всех анализируемых интервалов ЯЯ за рассматриваемый период наблюдения (ЯВЫМ) (рт1=0,004). Триангулярный индекс (ЬШУп) в третьей терцили составил 27,3±8,9, что достоверно ниже, чем в первой терцили -32,7±11,5 (р,.3=0,012) (табл. 5).

СВВР (средневзвешенная вариация ритмограммы) и среднесуточная ЧСС достоверно не различались между терцилями (рт2=0,817 и р,„¡,=0,864 соответственно). Пациенты достоверно не различались между терцилями по показателям интервала ОТ: среднесуточному интервалу ОТ, среднесуточному корригированному интервалу ОТ (ОТс), среднесуточной корригированной дисперсии интервала ОТ (ОТа!) (ртг=0,808, Рт!=0,934,р„г=0,734 соответственно).

Таблица 4

Виды желудочковых нарушений ритма сердца у больных стабильной стенокардией в

сочетании с АГ в зависимости от уровня ИММЛЖ (п=90)

Показатель 1 терциль (п=44) 2 терциль (п=27) 3 терциль (п=19) Р\-г Р2-3 Р\-ъ Рт*

общее 309,1±94,3 392,2± 401,6+ 0,022 0,082 <0,001 <0,001

количество ЖЭ за сутки 105,9 125,7

среднее 9,3+2,0 12,0+2,2 17,0±3,5 0,101 0,099 <0,001 0,008

количество

парных ЖЭ на

одного больного

среднее 8,0±9,7 15,0±10Д 20,0±12,7 0,055 0,146 <0,001 0,011

количество

политопных ЖЭ на

одного больного

Примечание: * - достоверность различий между показателями в терцилях (р<0,017)

Таблица 5

Показатели вариабельности ритма сердца у больных стабильной стенокардией в

сочетании с артериальной гипертензией в зависимости от уровня ИММЛЖ (п=90)

Показатель 1 терциль (п=44) 2 терциль (п=27) 3 терциль (п=19) Р\-г Рг-ъ Р\-ъ Рт%

SDNN, мс 129,8±23,4 114,3±20,7 107,0+17,6 0,166 0,589 <0,001 0,004

НЯУИ 32,7±11,5 29,6+9,2 27,3±8,9 0,324 0,669 0,012 0,031

Анализируя показатели систолической функции левого желудочка, у больных были выявлены достоверные различия между терцилями по следующим показателям: конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), конечный систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ) и

размер левого предсердия (ЛП). Обнаружено, что КДР ЛЖ в третьей терцили был достоверно выше, чем в первой терцили: 56,3±0,75 мм против 53,2±0,5 мм <pi.j=0,015). КСР ЛЖ в третьей терцили - 39,9±0,88 мм, оказался выше, чем в первой - 36,6±0,5 мм (p;_i=0,011). УИ в третьей терцили - 31,3±4,1 мл/м2 был достоверно ниже, чем в первой терцили - 35,1+4,5 мл/м2 (p;.j=0,016). Сердечный индекс в третьей терцили составил 3,0±0,45 л/мин/м2, что достоверно выше, чем в первой терцили - 2,5±0,35 л/мин/м2 (pi.3=0,012). Размер ЛП был достоверно больше у пациентов третьей терцили -47,9 ± 10,2 мл, по сравнению с больными первой терцили - 43,8 + 10,3 мл (p;.j=0,009).

Оценка показателей диастолической функции левого желудочка выявила у пациентов третьей терцили преобладание «псевдонормального» типа диастолической дисфункции левого желудочка, которое характеризовалось достоверным увеличением пика Е, соотношения E/A и уменьшением IVRT, в сравнении с первой терцилью (pi-3=0,009, 0,004 и 0,001 соответственно). У больных первой терцили преобладал I тип (нарушение релаксации) диастолической дисфункции левого желудочка.

У больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ увеличение уровня ИММЛЖ ассоциировалось с трансформацией концентрического ремоделирования левого желудочка в концентрический тип ГЛЖ достоверно чаще, чем в эксцентрический тип ГЛЖ. Тем не менее, по мере увеличения ИММЛЖ частота встречаемости эксцентрической ГЛЖ достоверно нарастала (табл.6).

Таблица 6

Распределение больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ по типам

гипертрофии левого желудочка в зависимости от уровня ИММЛЖ (п=90)

Показатель 1 терциль (п=44) 2 терциль (п=27) 3 терциль (п=19) Pi-г Р2-3 Pl-3 Prag

Концентрическое ремоделирование ЛЖ, абс. 1% 44/100 0/0 0/0 <0,001 - <0,001 <0,001

Концентрическая ГЛЖ, абс. / % 0/0 21/77,7 15/78,9 <0,001 0,847 <0,001 <0,001

Эксцентрическая ГЛЖ, абс./% 0/0 6/22,3 4/21,1 <0,001 0,781 <0,001 0,013

Примечание: Во второй терцили наблюдается достоверно больше больных с концентрической ГЛЖ, чем с эксцентрической ГЛЖ - р=0,031.

По мере нарастания ИММЛЖ увеличивалась концентрация Т1МР-1 и уменьшалась концентрация СТР-1. Уровень Т1МР-1 в крови пациентов первой терцили составил 159,6±29,7 нг/мл и был достоверно ниже, чем у пациентов второй - 196,8±82,8 нг/мл (р!-2=0,001) и третьей терцили - 228,8±77,4 нг/мл (р;./<0,001). Уровень СТР-1 в третьей терцили составил 0,33+0,10 нг/мл, что достоверно меньше, чем в первой - 0,58±0,24 нг/мл

и во второй терцили - 0,54±0,17 нг/мл (р;.з<0,001,р2.з=0,004 ртг=0,016). Показатель СТР-1 в первой и второй терцилях достоверно не различался (р/-г=0,025).

При проведении корреляционного анализа бьши получены следующие данные: выявлены прямые, средней степени зависимости, достоверные связи между уровнями ИММЛЖ и возрастом пациентов (т=0,422; р<0,001), продолжительностью гипертонической болезни (г=0,388; р=0,033), ФК стабильной стенокардии (г=0,497; р=0,03), СПВ в каротидно-феморальном сегменте (г=0,411;р=0,04), уровнем МТ-ргоВ№ в крови (г=0,405; р=0,041), СКФ (г=0,438; р=0,038), средним ночным САД (г=0,603;р=0.04), средним суточным пульсовым АД (г=0,516; />=0,02), индексом времени САД за ночь (г=0,572; р=0,025), общим количеством ЖЭ за сутки (г=0,407; р=0,033), средним количеством парных ЖЭ на одного больного (г=0,588; /;=0,021), средним количеством политопных ЖЭ на одного больного (г=0,503; р=0,045), БОШ (г=0,547;р=0,045), КСР ЛЖ (г=0,876; р<0,001), КДР ЛЖ (г=0,412; р=0,02), ЛП (г=0,455; />=0,033), уровнем Т1МР-1 (г=0,551;р=0,02), уровнем СТР-1 (г=-0,631;р<0,001).

Таким образом, степень выраженности ГЛЖ, оцененная по уровню ИММЛЖ, у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ ассоциируется с более старшим возрастом больных, большей продолжительностью гипертонической болезни, более низким ФК стабильной стенокардии и уровнем СКФ, более высоким уровнем СПВ в каротидно-феморальном сегменте, более высоким уровнем среднего ночного САД и индекса времени САД за ночь, большим общим количеством ЖЭ за сутки, большим средним количеством парных и политопных ЖЭ на одного больного, большим снижением БОЫМ, формированием дилатации ЛЖ на фоне концентрической ГЛЖ и нарастанием частоты эксцентрической ГЛЖ, с торможением эффективного коллагенолиза в миокарде ЛЖ и формированием его фиброза. По мере увеличения ИММЛЖ нарастают признаки ХСН: нарастает степень выраженности диастолической дисфункции миокарда левого желудочка с тенденцией к снижению ФВ ЛЖ в диапазоне нормальных значений, увеличивается уровень ЫТ-ргоВКР в сыворотке крови.

На фоне 6-месячной антиишемической терапии отмечено значимое улучшение клинического состояния больных: во всех группах отмечено снижение приступов стенокардии, уменьшение потребности в короткодействующих нитратах в неделю. В группах с включением ивабрадина отмечена достоверно более выраженная положительная динамика ФК стабильной стенокардии, среднего количества приступов стенокардии и частоты потребности больных в короткодействующих нитратах в неделю (рт§<0,001, <0,001 и <0,001 соответственно). Также по данным суточного

мониторирования ЭКГ отмечено достоверно большее снижение среднего количества ишемических эпизодов в сутки, суммарной продолжительности ишемии миокарда в сутки и суммарной величины смещения сегмента ST в сутки в первой и второй группах по сравнению с третьей группой (pms<0,001, <0,001 и <0,001 соответственно). При этом группы с включением ивабрадина достоверно между собой не различались.

На фоне 6-месячной трехкомпонентной антиишемической терапии в сравнении с группой больных, получающих периндоприл и бисопролол, отмечена достоверно более выраженная положительная динамика всех показателей АД по данным суточного мониторирования АД, в том числе нормализация циркадного суточного ритма за счет увеличения количества больных в категории «Dipper». При назначении трехкомпонентной терапии в сравнении с терапией периндоприлом и ивабрадином отмечено достоверно более выраженное снижение среднесуточного и средненочного САД и ДАД, уменьшение вариабельности САД и ДАД в ночное время, индекса времени САД и ДАД за ночь (рис. 1, 2; табл. 7).

индекс времени ДАД за ночь "44'7 »^"WMVMMVWWMWVWiniHHM индекс времени ДАД за день

45,8

-39,8

индекс времени САД за ночь

индекс времени САД за день

-40 -30

д,%

Рис. 1. Динамика показателей «нагрузки давлением» у больных ИБС в сочетании с АГ на фоне антиишемической терапии

_?•> ^^^^^^^^^^^^ вариабельность ДАД за ночь

!-21 ,9з ______)

................. .'. вариабельность ДАД за день

вариабельность САД

Рис. 2. Динамика показателей вариабельности АД у больных ИБС в сочетании с АГ на фоне антиишемической терапии

Включение ивабрадина в антиишемическую терапию как в трехкомпонентной комбинации, так и в сочетании с периндоприлом, оказывает благоприятное влияние на маркеры внезапной кардиальной смерти, более выраженное, чем при приеме периндоприла и бисопролола. Это приводит к достоверному снижению среднесуточной ЧСС, увеличению БОКИ, НЛУи и СВВР, уменьшению желудочковой эктопической активности при отсутствии достоверных изменений среднесуточного интервала ОТс и среднесуточной дисперсии интервала <ЗТсс1. Максимальный эффект влияния на маркеры внезапной кардиальной смерти наблюдался при использовании трехкомпонентной антиишемической терапии (табл.8; рис. 3).

Таблица 7

Динамика показателей суточного мониторирования АД у больных стабильной

стенокардией в сочетании с АГ на фоне антиишемического лечения (п=90)

Параметр 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=30) Р\-1 Р2-3 Р1-3 Рт$

Д САД среднее суточное, % -19,4±0,4 -21,1±0,4 -11,8+0,6 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Д САД среднее дневное, % -20,9±0,3 -21,0±0,2 -11,4+0,1 0,100 <0,001 <0,001 <0,001

Д САД среднее ночное, % -11,9±0,1 -15,9±0,4 -2,8+0,3 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДДАД среднее суточное, % -10,6+0,6 -12,9±0,4 -4,3±0,3 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДДАД среднее дневное, % -8,6*0,2 -8,3+0,9 -0,9±0,1 0,083 <0,001 <0,001 <0,001

ДДАД среднее ночное, % -12,3±0,3 -12,5±0,4 -7,2±0,1 0,027 <0,001 <0,001 <0,001

Д Пульсовое давление среднее суточное, % -18,1±0,1 -20,1+0,1 -7,1±0,2 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

На фоне приема трехкомпонентной антиишемической терапии, а также терапии периндоприлом и ивабрадином отмечено достоверно более выраженное умеренное улучшение систолической функции левого желудочка, характеризующееся увеличением ФВ ЛЖ, уменьшением КСР ЛЖ и КДР ЛЖ, конечного систолического объема левого желудочка (КСО ЛЖ) и конечного диастолического объема левого желудочка (КДО ЛЖ), увеличением УО и УИ, снижением СИ и объема ЛП. Трехкомпонениная антиишемическая терапия обеспечивает достоверное снижение среднее давление легочной артерии (СДЛА) (табл. 9).

Таблица 8

Динамика желудочковых нарушений ритма сердца у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ на фоне антиишемической терапии (п=90)

Параметр 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=30) Р\-2 Рг-ъ Р\-ъ />тв*

Д общее количество ЖЭ за сутки, % -33,00+ 0,64 -33,50± 0,36 -7,50+0,17 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Д среднее количество единичных ЖЭ на одного больного, % -18,6+5,3 -16,0+6,1 -14,1±7,7 0,083 0,294 0,011 0,029

Д среднее количество парных ЖЭ на одного больного, % -30,0±3,4 -28,1+4,1 -2,7+1,6 0,056 <0,001 <0,001 <0,001

Д среднее количество политопных ЖЭ на одного больного, % -54,9+6,8 -52,6+7,1 -5,9±2,9 0,205 <0,001 <0,001 <0,001

Анализируя показатели ГЛЖ было выявлено, что достоверно большее снижение ИММЛЖ регистрировалось на трехкомпонентной антиишемической терапии - на 13,9 ± 0,2% в сравнении с первой и третьей группами (р 1 -2<0,001,/>2-з<0,001). В группе больных, леченных ивабрадином и периндоприлом, отмечено снижение ИММЛЖ на 9,0 ± 0,2%, что достоверно меньше, чем во второй группе (р!-2<0,001).

0 1 группа □ 2 группа И 3 группа

Рис. 3. Динамика показателей вариабельности ритма сердца у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне антиишемической

терапии

Нормализация геометрии левого желудочка при назначении трехкомпонентной антиишемической терапии была отмечена в 40% случаев, применение ивабрадина в сочетании с периндоприлом обеспечивало нормализацию геометрии левого желудочка в

30% случаев. При использовании бисопролола и периндоприла достоверной динамики нормализации геометрии ЛЖ не выявлено (табл. 10).

Таблица 9

Динамика показателей систолической функции ЛЖ у больных стабильной стенокардией в

сочетании с АГ на фоне комплексной терапии (п=90)

Параметр 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=30) Р\-2 Рг-ъ Р\.ъ

ДФВ, % 3,2±0,1 4,8±0,2 3,0+0,4 <0,001 0,005 <0,001 <0,001

АКДР,% -2,84±0,27 -3,75±0,12 -1,73±0,04 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДКСР,% -2,64+0,07 -3,98+0,05 -1,56±0,06 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДКСО,% -10,10±0,22 -8,52±0,21 7,81+1,30 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДКДО,% -7,14±0,27 -4,06±0,18 2,08+0,71 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДУО,% 9,28+0,12 9,65+0,33 4,88+0,36 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДУИ,% 3,4+0,2 3,7+0,5 0,2+0,04 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

дси,% -10±0,3 -13,1±0,4 -8,1+0,8 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДСДЛА, % -10,80±0,37 -10,60± 0,52 -4,10+0,50 0,091 <0,001 <0,001 <0,001

ДЛП,% -5,00±0,08 -5,80±0,05 -2,70±0,01 0,044 <0,001 <0,001 <0,001

Таблица 10

Динамика геометрии ЛЖ у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ на фоне __антиишемического лечения (п=90)__

Параметр 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=30)

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

концентрическое ремоделирова-ние ЛЖ, абс. / % 16/53,3 13/43,3 14/46,7 9/30,0 14/46,7 12/40,0

р=0,817 р=0,521 /7=0,926

концентрическая гипертрофия абс. / % 8/26,7 1/3,3 12/40,0 11/36,7 14/46,7 13/43,3

/7=0,068 /т=0,946 /7=0,943

эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, абс. / % 5/20,0 3 /10,0 3 / 10,0 1/3,3 2/6,6 2/6,6

р=0,773 р=0,651 /7=0,606

асимметричная гипертрофия абс./'% 1/3,3 1/3,3 1/3,3 - - -

/7=0,472 р=0,987 -

нормальная геометрия ЛЖ, абс. / % - 12/40,0 - 9/30,0 - 3 /10,0

р=0,004 р=0,014 /7=0,271

Примечание: Достоверных различий между группами на фоне лечения по нормализации геометрии левого желудочка не выявлено (рь:>=0,088; р1_3=0,071; рг-з=0,204).

В группах с включением ивабрадина отмечена достоверно более выраженная положительная динамика маркеров поражения коллагенового матрикса миокарда левого желудочка, характеризующаяся уменьшением TIMP-1 и увеличением СТР-1 в сравнении с группой больных, получавших периндоприл и бисопролол. Однако, максимально достоверное улучшение состояния коллагенового матрикса левого желудочка за счет увеличения деградации неблагоприятного коллагена I типа и уменьшения коллагенолиза, предположительно коллагена III типа, наблюдалось при трехкомпонентной антиишемической терапии. При приеме периндоприла и бисопролола отмечено достоверное снижение утилизации неблагоприятного коллагена I типа. Анализируя уровень NT-proBNP между группами, выявлено достоверное его уменьшение в первой группе на 11,58 ± 14,08 % и во второй группе на 16,30 ± 11,73 % в сравнении с третьей группой - на 4,02 ± 0,05% (р2-з<0,001, pi_3<0,001). Первая и вторая группы достоверных различий в ходе лечения по NT-proBNP не имели (pi.2=0,164) (Рис. 4).

Д, %

Т1МР-1 СТР-1 М-ргоВМР

Рис. 4. Динамика маркеров коллагенового матрикса миокарда ЛЖ у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ на фоне антиишемического лечения

ВЫВОДЫ

1. Выраженность гипертрофии левого желудочка у больных стабильной стенокардии в ) сочетании с артериальной гипертензии зависит от возраста больных, длительности

гипертонической болезни, тяжести стенокардии, уровня систолического артериального давления в ночное время и характеризуется преобладанием концентрической гипертрофии левого желудочка с дилатацией его полости.

2. По мере увеличения индекса массы миокарда левого желудочка нарастает выраженность поражений органов-мишеней (почек, сосудов) и тяжесть хронической сердечной недостаточности, увеличивается желудочковая эктопическая активность,

уменьшается вариабельность ритма сердца (SDNN), замедляется эффективный коллагенолиз с формированием фиброза миокарда левого желудочка.

3. Включение ивабрадина в комплексную терапию больных стабильной стенокардией и артериальной гипертензии обеспечивает не только достоверно более выраженные антиангинальный и антиишемический эффекты, но и демонстрирует умеренный антигипертензивный эффект с нормализацией циркадного суточного ритма артериального давления и уменьшения его вариабельности.

4. Регресс гипертрофии левого желудочка у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией достигается в большей степени при назначении трехкомпонентной антиишемической терапии с включением ивабрадина при нормализации геометрии левого желудочка в 40% случаев.

5. Реализация кардиопротективного эффекта ивабрадина в комплексной терапии больных ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии обеспечивается за счет увеличения деградации неблагоприятного коллагена I типа и уменьшения коллагенолиза, предположительно коллагена III типа, а также уменьшения миокардиального стресса.

6. Максимальный эффект влияния на маркеры внезапной кардиальной смерти определяется при использовании трехкомпонентной антиишемической терапии, что характеризовалось снижением среднесуточной ЧСС, увеличением показателей вариабельности ритма сердца (SDNN, HRVti и СВВР), уменьшением желудочковой эктопической активности при отсутствии достоверных изменений среднесуточного интервала QTc и QTcd.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам стабильной стенокардией и артериальной гипертензией в сочетании с гипертрофией левого желудочка для более точной оценки наличия фиброза миокарда и его выраженности рекомендуется определять в сыворотке крови человеческий тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа и С-концевой телопептид коллагена I типа.

2. Включение ивабрадина в комплексную терапию больных стабильной стенокардией и артериальной гипертензией рекомендуется не только для обеспечения максимальной профилактики приступов стенокардии, но и достижения целевых уровней АД за счет его умеренного антигипертензивного действия с оптимизацией вариабельности АД и нормализацией его циркадного ритма.

3. При наличии гипертрофии левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией использование ивабрадина в комплексной терапии рекомендуется для дополнительного ее регресса с нормализацией геометрии левого желудочка в 40% случаев и улучшением систолической функции за счет благоприятного изменения структуры миокадиального матрикса и снижения миокардиального стресса.

4. У больных стабильной стенокардией и артериальной гипертензией рекомендуется включать ивабрадин в состав комплексной терапии для коррекции имеющихся маркеров внезапной кардиальной смерти: высокая ЧСС и желудочковая эктопическая активность, увеличение показателей вариабельности ритма сердца, что может обеспечить благоприятный прогноз у данной категории больных.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чернявина А.И. Коррекция сосудистого ремоделирования у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне терапии ивабрадином / Чернявина А.И., Ельцова М.А. // Пермский медицинский журнал. -2009. - №4. -С. 39-43.

2. Ельцова М.А. Динамика интервала QT у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией на фоне терапии ивабрадином / Ельцова М.А., Чернявина А.И. // Пермский медицинский журнал. - 2010. - №1. - С. 46-49.

3. Суровцева М.В. Первый опыт применения ивабрадина при лечении ишемической болезни сердца в сочетании с хронической сердечной недостаточностью / Суровцева М.В., Скворцова JI.A., Ельцова М.А., Чернявина А.И., Козиолова H.A. // Научная сессия ПГМА: Сб. материалов. - Пермь, 2007. - С. 17-18.

4. Суровцева М.В. Клинический случай успешного применения ивабрадина в сочетании с бисопрололом при стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности / Суровцева М.В., Скворцова Л.А., Ельцова М.А., Чернявина А.И., Козиолова H.A. // Российский Национальный Конгресс Кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2007. - С. 298.

5. Чернявина А.И. Возможности сфигмографии в оценке состояния сердечнососудистой системы у больных ИБС / Чернявина А.И., Суровцева М.В., Еиьцова М.А., Козиолова H.A. // Международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование»: Сб. материалов. - Палермо (Сицилия), 2007. - С. 239-241.

6. Чернявина А.И. Динамика скорости пульсовой волны и эластичности артерий у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии ивабрадином (предварительные результаты) / Чернявина А.И., Суровцева М.В., Ельцова М.А., Козиолова H.A. // II конгресс специалистов по сердечной недостаточности: Сб. материалов. - Москва, 2007. - С. 38.

7. Суровцева М.В. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у больных стабильной стенокардией в сочетании с гипертонической болезнью на фоне терапии ивабрадином (первые результаты) / Суровцева М.В., Козиолова H.A., Ельцова М.А., Чернявина А.И., Скворцова JI.A. // IV Всероссийская научно-практическая конференция «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии: Сб. материалов. - Москва, 2008. - С. 64-65.

8. Суровцева М.В. Возможности вазопротективного эффекта ивабрадина у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / Суровцева М.В., Чернявина А.И., Ельцова М.А. И Научная сессия ПГМА: Сб. материалов. - Пермь, 2008. - С. 59-62.

9. Ельцова М.А. Динамика вариабельности ритма сердца и артериального давления у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией на фоне терапии ивабрадином / Ельцова М.А., Суровцева М.В., Чернявина А.И., Козиолова H.A. // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов.-Москва, 2008. -С. 129.

10. Чернявина А.И. Динамика показателей сфигмоплетизмографии у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне терапии ивабрадином / Чернявина А.И., Суровцева М.В., Ельцова М.А., Козиолова H.A. // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов.-Москва, 2008. -С. 402.

11. Козиолова H.A. Оценка сосудистого ремоделирования у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от выраженности хронической сердечной недостаточности / Козиолова H.A., Суровцева М.В., Чернявина А.И., Ельцова М.А. // III конгресс специалистов по сердечной недостаточности: Сб. материалов. - Москва, 2008. - С. 21-22.

12. Суровцева М.В. Динамика мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на фоне стандартной терапии в сочетании с ивабрадином / Суровцева М.В., Чернявина А.И.,

V)

Ельцова М.А., Козиолова Н.А. // XVI Российский Национальный Кошресс «Человек и лекарство»: Сб. материалов. - Москва, 2009. - С. 267.

13. Ельцова М.А. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне терапии ивабрадином / Ельцова М.А., Чернявина А.И., Суровцева М.В., Козиолова Н.А. // Научная сессия ПГМА: Сб. материалов. - Пермь, 2009. - С. 13-14.

14. Ельцова М.А. Динамика маркеров поражения коллагенового матрикса у больных ипгемической болезнью сердца на фоне терапии ивабрадином / Ельцова М.А., Козиолова Н.А., Суровцева М.В., Чернявина А.И. // Российский национальный конгресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2009. - С. 127.

15. Суровцева М.В. Влияние ивабрадина на диастолическую дисфункцию левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / Суровцева М.В., Чернявина А.И., Ельцова М.А., Козиолова Н.А. // Российский национальный кошресс кардиологов: Сб. материалов. - Москва, 2009. -С. 349.

16. Козиолова Н.А. Сосудистое ремоделирование у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в зависимости от уровня фракции выброса левого желудочка / Козиолова Н.А., Чернявина А.И., Суровцева М.В., Ельцова М.А. II IV конгресс специалистов по сердечной недостаточности: Сб. материалов. - Москва, 2009.-С. 65.

Подписано в печать 21.04.2010. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Заказ № 506/2010.

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105

На современном этапе сочетание ИБС и АГ является частой комбинированной сердечно-сосудистой патологией. В фармако-эпидемиологическом исследовании ПИФАГОР частота ИБС среди больных АГ составила 23%, ИМ в анамнезе - 10,2% (Ю.Б. Белоусов, 2004). При сочетании ИБС и артериальной гипертонии риск развития сердечнососудистых осложнений и смертности значительно выше, чем при развитии одного из заболеваний. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в их лечении, они по-прежнему остаются наиболее частыми причинами потери трудоспособности и смертности больных (Steen D. Kristensen, 2008). АГ и ИБС имеют много общих признаков и, в первую очередь, это относится к ГЛЖ. Данные крупных эпидемиологических исследований продемонстрировали, что ГЛЖ является независимым фактором риска возникновения ИБС у больных с АГ, в том числе инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, желудочковых нарушений ритма и внезапной кардиальной смерти, а также приводит к возрастанию сердечно-сосудистой летальности в 2,3 раза (К.Е. Berkin, 2001).

В исследованиях J.D. Borer и соавт. (2003), INITIATIVE (2003), W.Ruzullo и соавт. (2004), BEAUTIFUL (2008) показана возможность лечения больных стабильной стенокардией препаратом ивабрадин. Ивабрадин (кораксан, фирма «Servier») — препарат нового терапевтического класса: If-ингибитор селективного и специфического действия, реализующий свой эффект за счет ингибирования If-каналов клеток синусового узла. Известны данные о выраженном антиишемическом эффекте ивабрадина при ИБС, а также о его положительном влиянии на систолическую дисфункцию (G. Jondeau, 2006). Однако, данные о влиянии ивабрадина на вариабельность ритма сердца, вариабельность АД, маркеры внезапной кардиальной смерти, а также маркеры гипертрофии левого желудочка у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией не изучались.

Таким образом, изучение влияния ивабрадина на маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка, на маркеры внезапной кардиальной смерти и на суточный профиль АД у больных ИБС в сочетании с АГ является актуальной кардиологической задачей.

Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования: определить предикторы прогрессирования ГЛЖ у больных стабильной стенокардией II- III ФК в сочетании с АГ и оценить кардиопротективный эффект ивабрадина в ее регрессе в составе комплексной терапии.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинико-патогенетические особенности больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в зависимости от выраженности ГЛЖ.

2. Представить динамику антиангинального и антиишемического эффектов у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения с включением в терапию ивабрадина.

3. Оценить динамику суточного профиля АД у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне терапии ивабрадином в составе комплексного лечения.

4. Представить анализ динамики маркеров внезапной кардиальной смерти у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне терапии ивабрадином в составе комплексного лечения.

5. Оценить влияние ивабрадина на геометрию ЛЖ и показатели систолической функции ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения.

6. Оценить влияние ивабрадина на показатели коллагенового матрикса миокарда ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения.

Научная новизна: впервые оценено влияние ивабрадина в комплексной терапии больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на суточный профиль АД.

Впервые изучена динамика маркеров внезапной кардиальной смерти на фоне терапии ивабрадином в комплексном лечении больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ.

Впервые проведен анализ влияния ивабрадина на геометрию и процессы коллагенолиза в миокарде ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ.

Практическая значимость работы: результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине. Впервые было показано, что включение в комплексную антиишемическую терапию препарата ивабрадин обеспечивает не только клинический антиишемический эффект, но значимое кардиопротективное действие, проявляющееся коррекцией ГЛЖ, в том числе на уровне коллагенового матрикса миокарда ЛЖ, положительной динамикой маркеров внезапной кардиальной смерти и снижением АД. Для более точной и ранней оценки выраженности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ИБС и АГ предложена методика определения состояния коллагенового матрикса миокарда ЛЖ по данным уровня маркеров фиброза в сыворотке крови TIMP-1 иСТР-1.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выраженность гипертрофии левого желудочка у больных стабильной стенокардией II-III ФК в сочетании с артериальной гипертензией ассоциируется с возрастом больных, большей продолжительностью гипертонической болезни, низким ФК стабильной стенокардии, ночной систолической гипертонией, с поражением других органов-мишеней и развитием ассоциированных клинических состояний, замедлением эффективного коллагенолиза в миокарде левого желудочка и формированием его фиброза.

2. Ивабрадин в составе комплексной терапии ИБС, как в комбинации с (3-адреноблокатором, так и без него, обеспечивает не только улучшение течения стабильной стенокардии, но и обладает кардиопротективным эффектом, обеспечивая коррекцию маркеров внезапной кардиальной смерти и умеренное антигипертензивное действие у больных ИБС в сочетании с АГ.

3. Ивабрадин в составе трехкомпонентной антиишемической терапии приводит к максимальному обратному ремоделированию миокарда ЛЖ, улучшая состояние коллагенового матрикса миокарда ЛЖ и напряжения миокардиального стресса у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического и терапевтического отделений МУЗ МСЧ №9 им. М.А. Тверье г. Перми, терапевтических отделений № 3,4,7 ГУЗ ПКГВВ. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Апробация работы проведена на заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава » от 31 марта 2010 года (протокол №7).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 16 научных работах, в том числе 2 статьи в журнале, входящем в список рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение № 2382644 от 27 февраля 2010 «Способ коррекции гипертрофии левого желудочка у больных ИБС в сочетании с гипертонической болезнью».

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 132 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 185 источников, из них 161 зарубежных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 13 рисунком.

выводы

1. Выраженность гипертрофии левого желудочка у больных стабильной стенокардии в сочетании с артериальной гипертензии зависит от возраста больных, длительности гипертонической болезни, тяжести стенокардии, уровня систолического артериального давления в ночное время и характеризуется преобладанием концентрической гипертрофии левого желудочка с дилатацией его полости.

2. По мере увеличения индекса массы миокарда левого желудочка нарастает выраженность поражений органов-мишеней (почек, сосудов) и тяжесть хронической сердечной недостаточности, увеличивается желудочковая эктопическая активность, уменьшается вариабельность ритма сердца (SDNN), замедляется эффективный коллагенолиз с формированием фиброза миокарда левого желудочка.

3. Включение ивабрадина в комплексную терапию больных стабильной стенокардией и артериальной гипертензии обеспечивает не только достоверно более выраженные антиангинальный и антиишемический эффекты, но и демонстрирует умеренный антигипертензивный эффект с нормализацией циркадного суточного ритма артериального давления и уменьшения его вариабельности.

4. Регресс гипертрофии левого желудочка у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией достигается в большей степени при назначении трехкомпонентной антиишемической терапии с включением ивабрадина при нормализации геометрии левого желудочка в 40% случаев.

5. Реализация кардиопротективного эффекта ивабрадина в комплексной терапии больных ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии обеспечивается за счет увеличения деградации неблагоприятного коллагена I типа и уменьшения коллагенолиза, предположительно коллагена III типа, а также уменьшения миокардиального стресса.

6. Максимальный эффект влияния на маркеры внезапной кардиальной смерти определяется при использовании трехкомпонентной антиишемической терапии, что характеризовалось снижением среднесуточной ЧСС, увеличением показателей вариабельности ритма сердца (SDNN, HRVti и СВВР), уменьшением желудочковой эктопической активности при отсутствии достоверных изменений среднесуточного интервала QTc и QTcd.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам стабильной стенокардией и артериальной гипертензией в сочетании с гипертрофией левого желудочка для более точной оценки наличия фиброза миокарда и его выраженности рекомендуется определять в сыворотке крови человеческий тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа и С-концевой телопептид коллагена I типа.

2. Включение ивабрадина в комплексную терапию больных стабильной стенокардией и артериальной гипертензией рекомендуется не только для обеспечения максимальной профилактики приступов стенокардии, но и достижения целевых уровней АД за счет его умеренного антигипертензивного действия с оптимизацией вариабельности АД и нормализацией его циркадного ритма.

3. При наличии гипертрофии левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией использование ивабрадина в комплексной терапии рекомендуется для дополнительного ее регресса с нормализацией геометрии левого желудочка в 40% случаев и улучшением систолической функции за счет благоприятного изменения структуры миокадиального матрикса и снижения миокардиального стресса.

4. У больных стабильной стенокардией и артериальной гипертензией рекомендуется включать ивабрадин в состав комплексной терапии для коррекции имеющихся маркеров внезапной кардиальной смерти: высокая ЧСС и желудочковая эктопическая активность, увеличение показателей вариабельности ритма сердца, что может обеспечить благоприятный прогноз у данной категории больных.