Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Предгравидарная подготовка и особенности течения беременности и родов у пациенток с хроническим эндометритом.

На правах рукописи

Гогсадзе Лия Григориевна

ПРЕДГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

14.01.01 - акушерство и гинекология (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 О ИЮЛ 2014

Москва-2014

005550347

005550347

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор МАНУХИН Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

Дамиров Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения города Москвы, исполняющий обязанности заведующего научным отделением острых гинекологических заболеваний

Клименко Петр Афанасьевич - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета.

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится « ¡0$» 2014г., в_часов на заседа-

нии Диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д.20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова» Минздрава России (127206, г. Москва ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Лариса Вениаминовна Акуленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хронический эндометрит является одной из актуальных проблем гинекологической практики, что связано с трудностями клинической и морфологической верификации диагноза, отсутствием алгоритмов проведения лечебных и реабилитационных мероприятий, высоким уровнем нарушений репродуктивной функции и перинатальных потерь [Радзинский В.Е. и соавт., 2008; Сухих Г.Т. и соавт., 2010].

В настоящее время основной причиной хронического эндометрита признано инфицирование эндометрия [FIGO, Куала-Лумпур, 2006]. Высокая об-семененность половых путей условно-патогенной флорой, сочетанное бактериально-вирусное поражение эндометрия определяется повреждением факторов локальной иммунной защиты адекватно элиминировать инфекционный агент, что предопределяет длительную персистенцию патогенов, связанную с активацией функций макрофагов, естественных киллеров, синтезирующих факторы роста, цитокины. Разнообразные структурные и функциональные изменения эндометрия приводят к извращению экспрессии стероидных рецепторов эндометрия, нарушаются процессы клеточной рецепции, что в сочетании с иммунными расстройствами обуславливают отсутствие физиологических изменений в эндометрии на протяжении менструального цикла, а также условий к полноценной имплантации эмбриона и последующего развития беременности [Кулаков В.И., 2006; Побединский Н.М. и соавт, 2008; Шуршалина A.B., 2007]. Ведущим фактором невынашивания беременности в настоящее время рассматривается генитальные инфекции, длительная персистенция которых в эндометрии сопровождается развитием аутоиммунных нарушений, различных форм эн-докринопатий, вызывает недостаточность функций плаценты, инфицирование и гибель плода [Тютюник JI.H. и соавт., 2000; Сидельникова В.М., 2008; Knudtson E.J. и соавт., 2007].

Отсутствие единой концепции патогенетических механизмов формирования и развития хронического эндометрита, учитывающей взаимообуслав-ливающее влияние различных патологических процессов в эндометрии, связанных с изменениями его структуры и функций, определяет проблемы диагностики и оптимального выбора этиопатогенетически обоснованной терапии, усугубляя имеющиеся репродуктивные нарушения у пациенток с этой патологией.

Особенности клинического течения заболевания и его исход определяются разнообразными морфоструктурными особенностями эндометрия, связанными с воспалительными изменениями, и процессами программированной клеточной гибели, пролиферативной активности клеток и рецепторным статусом эндометриальных тканей [Matteo M. соавт., 2009; Maybin J.A. и со-авт., 2010]. Проведение микробиологической диагностики при хроническом эндометрите достаточно часто не позволяет выделить этиологическую составляющую инфекционно-воспалительного процесса [Andrews W.W., Hauth J.C., Cliver S.P., 2006J.B свою очередь, широкое разнообразие патоморфоло-гической трактовки инфекционно обусловленной патологии эндометрия также не всегда предполагает окончательную верификацию диагноза [Pitsos М.И соавт., 2009; Adegboyega P.A. и соавт., 2010]. Актуальным является проведение комплексной оценки иммуногистохимических маркеров воспалительного процесса, апоптоза, пролиферации, стероидной рецепции для оценки иммунологической направленности воспалительного процесса, что позволит повысить качество диагностики хронического эндометрита и лечебных мероприятий, основанных на дифференцированном подходе к выбору фармакотерапии и контролю за эффективностью лечения. Разработка комплекса диагностических и лечебных мероприятий хронического эндометрита с предгра-видарной подготовкой, как доминирующей составляющей терапии, являются основой решения проблемы сохранения репродуктивного здоровья у этой категории пациенток.

Цель исследования - улучшение исходов беременности и родов у женщин, имеющих в анамнезе хронический эндометрит, путем уточнения клинико-морфологических особенностей, и совершенствования методов предгравидарной подготовки у этой категории пациенток.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности и выявить факторы риска развития развития хронического эндометрита.

2. Определить микробиологические особенности хронического эндометрита.

3. Оценить морфологические и иммуногистохимические показатели состояния эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом.

4. Разработать и обосновать принципы предгравидарной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом в зависимости от состава микрофлоры и состояния эндометрия.

5. Проанализировать исходы беременности и родов у пациенток с хроническим эндометритом.

Научная новизна

Проведено комплексное обследование пациенток с хроническим эндометритом с учётом микробиологических и иммуноморфометрических данных, отражающих особенности этиологии и степень выраженности воспалительного процесса, сбалансированность механизмов клеточной гибели, пролиферации, стероидной рецепции в тканях эндометрия.

Показана динамика морфоструктурных изменений эндометрия, связанных с воспалением, на протяжении менструального цикла. На основании сопоставления результатов клинического, микробиологического и иммуноморфоло-гического методов исследования в сопоставлении с результатами изучения рецепторного аппарата определены этиопатогенетические направления диагностики и дифференцированного выбора лечебной тактики у больных хроническим эндометритом.

Предложен научно обоснованный комплекс мероприятий предгравидар-ной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом с учетом выявленной этиологии воспаления, тяжести морфологических изменений, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях эндометрия.

Практическая значимость

Выявление особенностей инфекционного поражения эндометрия, характера экспрессии маркеров воспаления, апоптоза и стероидной рецепции, позволяет индивидуально подходить к проведению комплексной диагностики и верификации диагноза хронического эндометрита. Полученные в результате исследования данные позволили разработать рациональную тактику предгравидар-ной подготовки пациенток с хроническим эндометритом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Хронический эндометрит характеризуется высоким уровнем обсеме-ненности половых путей условно-патогенной флорой, сочетающейся с вирусной инфекцией, наличием выраженных иммуноморфологических признаков воспаления, нарушения процессов апоптоза, пролиферации клеток, ан-гиогенеза, стероидной рецепции.

2. Этиопатогенетически обоснованная комплексная предгравидарная подготовка способствует наступлению беременности, снижает вероятность развития осложнений беременности и улучшает исходы родов у пациенток с хроническим эндометритом.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на XXVI Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2013); Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета, акушерства и гинекологии стоматологического факультета и патологической анатомии ГБОУ МГМСУ

имени А.И. Евдокимова Минздрава России (протокол № 86 от 24 апреля 2014 года).

Личное участие автора

Автором лично проводилась разработка протокола обследования пациенток с хроническим эндометритом, сбор анамнестических данных, обследование наблюдаемых больных, забор материала комплексного микробиологического и иммуноморфометрического исследования. Динамическое наблюдение за обследованными пациентками, выполнение всего необходимого комплекса лечебно-диагностических мероприятий, оценка течения беременности и исходов родов, статистическая обработка полученных данных и их интерпретация с использованием современных статистических методов выполнялись автором лично.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы ГБУЗ «Городская клиническая больница № 36 Департамента здравоохранения г. Москвы». Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов, интернов и проведении занятий со студентами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы обследования, пять подглав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель представлен 192 источниками, их них отечественных 123 и зарубежных 69.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование выполнено в 2010-2013 гг. на базе гинекологических отделений и родильного дома ГБУЗ «ГБК №36 ДЗМ» - клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Дизайн исследования состоял из двух этапов. На I этапе проведено проспективное обследование 70 женщин. В основную группу вошли 40 пациенток с морфологически верифицированным диагнозом хронический эндометрит. Контрольную группу составили 30 небеременных женщин с нормальным менструальным циклом без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Группы исследования были сопоставимы по возрасту, средний возраст пациенток составил 31,4±5,2 года. Пациенткам основной группы в соответствии с выявленными данными инфекционного и иммуногистохимического методов обследования проводилась этиопатогене-тически обоснованная предгравидарная подготовка.

На II этапе согласно задачам исследования проведён анализ течения беременности, родов, послеродового периодов у 40 женщин основной группы и 30 женщин группы сравнения (для оценки эффективности терапии) без предгравидарной подготовки, имеющих в анамнезе хронический эндометрит. Обследованные соотносились по возрасту, средние значения которого составили 32,1±5,6 лет. В группе сравнения диагноз хронического эндометрита подтверждался результатами патологоанатомического исследования последов.

Изучено 70 медицинских историй стационарного больного (форма 003/у), индивидуальных карт беременной и родильницы (форма №111/у); историй родов (форма № 113/у), историй развития новорожденного (форма № 097/у), протоколы патологоанатомического исследования последов, соскобов эндометрия. Обследование женщин проведено в соответствии со стандарта-

ми объемов обследования и лечения в акушерстве и гинекологии [Кулаков В.Н, Савельева Г.М., Манухин И.Б., 2009].

Данные обследования фиксировались в разработанную статистическую карту, и включали в себя: общие анамнестические сведения, данные о возрасте, соматическом статусе, акушерско-гинекологическом анамнезе, сведения об особенностях менструальной функции, паритете родов. Большое значение придавалось выявлению факторов риска хронического эндометрита, наличию воспалительных заболеваний придатков матки, репродуктивных потерь при предыдущих беременностях, особенностях их развития и лечения, проведенных реабилитационных мероприятиях.

Критерии включения в исследование — морфологически подтвержденный диагноз хронического эндометрита; возраст 17-36 лет; возможность динамического наблюдения; согласие на участие в проведении исследования.

Критерии исключения - тяжелая экстрагенитальная патология; острые инфекционные заболевания; отказ от участия в исследовании.

Лабораторное обследование включало оценку состояния биоценоза влагалища, шейки и полости матки при проведении комплексного микробиологического исследования с помощью микроскопии мазков, окрашенных по Граму, культурального исследования, молекулярно-биологического анализа ДНК генитальных инфекций методом ПЦР-диагностики. Определение в периферической крови антител класса ^О и к антигенам ВПГ I, II типов и ЦМВ проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Морфологические и иммуноморфометрические исследования проводили в Московском городском центре патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 14 им. проф. А.А.Остроумова и кафедре патологической анатомии МГМСУ (руководитель центра и зав. кафедрой -д.м.н., проф. О.В.Зайратьянц).

Материалом для исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные в амбулаторных условиях при помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier (Франция) на 5-7 и 19-21 дни менструального цикла. Для иммуноморфологического исследования маркеров воспаления, ангиогенеза, апоптоза, пролиферации клеток и рецепторов эстрогенов и прогестерона использовали иммунопероксидазный метод с применением первичных специфических моноклональных антител (DAKO, Дания, Германии, Lab Vision, США) - к фактору некроза опухолей альфа (TNF-a), трансформирующему фактору роста бета (TGF-ß), сосудисто-эндотелиальному фактору роста (VEGF, клон Gl53-694), маркеру пролиферирующих клеток ядерному белку Ki-67 (Ki-67, клон PC-10), ингибитору апоптоза Вс1-2 (клон 124), индуктору апоптоза Вах (клон D0-7), эстрогеновому рецептору (ER, клон 1D5), прогес-тероновому рецептору (PgR, клон PgR 636), иммуноглобулинам класса М (Ig М), иммуноглобулинам класса G (Ig G) для выявления плазмобластов и плазматических клеток, маркеру макрофагов.

Результаты иммуногистохимических реакций оценивали с помощью полуколичественного морфометрического метода [Kinsel L., Szabo Е., Greene G., et al., 1989]. Вычисляли среднее число плазмобластов и плазмоцитов, экс-прессирующих IgM и IgG, число макрофагов; процент клеток, ядра которых экспрессируют белок Ki-67; для оценки экспрессии TNF-a, TGF-ß, VEGF, Вах и Bcl-2 применяли балльную систему; при анализе экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона использовали проводили подсчет Histochemi-cal score (H.S.), разработанный McCarty и соавт. (1985).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Критический уровень значимых различий (р) принимали равным или менее 0,05 [Гланц С., 1999; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-анамнестические особенности и факторы риска хронического эндометрита. Проведенное исследование показало, что среди факторов риска развития хронического эндометрита, ведущее место имеют воспалительные заболевания половых органов — более трети женщин ранее лечились по поводу сексуально-трансмиссвных инфекций, около половины обследованных перенесли различные гинекологические операции (артифици-альный аборт, гистероскопия, диагностическое выскабливание полости матки), каждая третья пациентка обследовалась по поводу патологии эндометрия и цервикального канала (гиперплазия, полип), каждая четвертая обследованная отмечала невынашивание беременности или бесплодие. Вполне естественно, что такое разнообразие факторов риска развития воспалительного процесса слизистой оболочки полости матки определяет и характер клинической симптоматики - стертые и атипичные формы с продолжительными курсами разнообразной терапии.

В настоящее время общепринятой концепцией является то, что хронические воспалительные заболевания внутренних половых органов у женщин репродуктивного возраста необходимо оценивать с позиций мультисистем-ной патологии. Клинические проявления хронического эндометрита составляют нарушения менструального цикла, репродуктивной функции, а также изменения функций других органов и систем, которые обеспечивают компенсаторно-адаптационные механизмы патологических процессов в организме женщины [Сидельникова В.М., 2002; ОквБег 8.К., АрНп .Т.О., 2002]. Установлено, что у каждой третьей пациентки с хроническим эндометритом выявлялось сочетание нарушений менструального цикла, хронических тазовых болей и ранних репродуктивных потерь (неразвивающаяся беременность, самопроизвольные прерывания беременности на ранних сроках). Необходимо отметить, что более чем 70% больных указывали на наличие изменения характера менструальных выделений - уменьшение объема выделений и боли

во время менструации. Ациклические кровянистые выделения из половых путей и нерегулярный менструальный цикл выявлялись у половины пациенток. В 40% наблюдений больных беспокоили тянущие боли внизу живота, нередко сочетающиеся с диспареунией. Около 60% больных с хроническим эндометритом отмечали неудачные попытки вынашивания беременности, которые у каждой четвертой заканчивались самопроизвольным прерыванием на малых сроках, у каждой третьей - неразвивающейся беременностью. Вполне очевидно, что хронический эндометрит, сочетающий нарушения менструального цикла, синдром хронических тазовых болей, представляет собой ведущую составляющую в развитии репродуктивных расстройств.

2. Результаты инфекционного обследования пациенток с хроническим эндометритом. Выделение этиологической составляющей хронического воспаления в слизистой оболочке полости матки, безусловно, является основой комплексной диагностики эндометрита, поскольку предполагает соче-танную оценку микрофлоры влагалища, цервикального канала и полости матки с одновременным определением чувствительности к антибиотикам. Кроме того, уточнение характера инфекционного процесса предполагает улучшение диагностики стертых и субклинических форм заболевания, что является актуальной клинической проблемой.

Комплексное обследование пациенток установило, что отличительной особенностью влагалищной флоры при хроническом эндометрите является высокий уровень дисбиотических изменений, выявляющихся более чем у половины обследованных пациенток и сочетающихся с высокими значениями обсемененности условно-патогенной флорой, представленной облигатными и факультативными анаэробами. При этом уровень обсемененности условно-патогенной флорой превышал диагностически значимые титры, соответствуя >105 КОЕ/мл.

Флора цервикального канала и эндометрия характеризовалась превалированием облигатно-анаэробных микроорганизмов в виде ассоциаций с ви-

русной инфекцией, значимо чаще, более чем в 2 раза, выявляемых в эндоцер-виксе по сравнению эндометрием. Ассоциации микроорганизмов, представленные облигатными (бактероиды, пептострептококки, клостридии) и факультативными анаэробами (стафилококки, стрептококки, гарднерелла, мо-билункус), микроаэрофилами (генитальные микоплазмы, уреаплазмы), вирусами (герпеса, цитомегалии) обнаруживались в 80% наблюдений.

Соотнесение результатов бактериологической диагностики, ПЦР-исследования и иммуноферментного анализа, показало, что у 43,3% больных хроническим эндометритом отмечалось сочетанная бактериально-вирусная инфекция - чаще других выявлялись ассоциации уреаплазмы с герпетической инфекцией (23,3%); вируса простого герпеса в сочетании с хламидиями и уреаплазмой (13,3%); уреаплазмы в комбинации кандидозным поражением (6,7%) (р<0,05).

3. Иммуноморфологическая диагностика хронического эндометрита. Проведенное иммуноморфологическое исследование эндометрия у больных хроническим эндометритом продемонстрировало наличие различной степени выраженности скопления лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, окруженных фибробластами. Лимфогистиоцитарные воспалительные инфильтраты чаще располагались локально вокруг желез и сосудов или диффузно в базальном и функциональном слоях эндометрия. В строме эндометрия, вокруг спиральных артерий и в базальных отделах, выявлялись выраженные склеротические изменения с накоплением коллагена (таб. 1). Необходимо отметить, что степень выраженности морфологических признаков хронического воспаления зависела от фазы менструального цикла и наиболее четко проявлялась при исследовании эндометрия на 5-7 день менструального цикла. В ходе изучения морфологических особенностей эндометрия при воспалительном процессе обнаружено, что количество лимфоплазмоцитарных инфильтратов не соотносилось с тяжестью клинических проявлений заболевания. Более того, у 6,7% здоровых женщин, составивших группу контроля, выявлялись единичные плазмоциты.

Таблица 1

Морфологические признаки хронического эндометрита у женщин в группах сравнения

Морфологические признаки ХЭ, п=30 Контроль, п=10

Лимфоплазмоцитарная инфильтрация 67,5±7,4* 6,7±4,6

Лимфоидная инфильтрация 37,5±7,7* 0

Фиброз стромы 50,0±7,9* 3,3±3,3

Изменения сосудов микроциркуляции 40,0±7,7* 0

* - достоверность значимых различий, р<0,05.

Для дальнейшей детализации выявленных морфологических изменений эндометрия проведено иммуногистохимическое исследование маркеров воспаления, ангиогенеза, апоптоза, пролиферации клеток, рецепторов эстрогенов и прогестерона, содержание и соотношение которых в сочетании с этиологической составляющей предопределяют этапность и объём лечебно-диагностических мероприятий при проведении предгравидарной подготовки у больных хроническим эндометритом.

Иммуногистохимическое изучение выявило высокий уровень экспрессии макрофагами провоспалительного цитокина ФНО-а у пациенток с хроническим эндометритом, содержание которого значительно превышало свои значения в фазу пролиферации по сравнению с фазой секреторной трансформации эндометрия (таб. 2). В контрольной группе пациенток этот цитокин не определялся. Исследование факторов склероза и неоангиогенеза установило, что уровень экспрессии цитокина ТФР-01 при хроническом эндометрите во П-ую фазу менструального цикла превышал свои значения по сравнению с I-ой фазой цикла. Также как и ФНО-а, ТФР-Р1 не выявлялся в эндометрии здоровых обследованных. Экспрессия проангиогенного фактора СЭФР соответствовала высоким значениям, превышая показатели контрольной группы, и

превалировала на 5-7 день менструального цикла с уменьшением на 19-21 дни цикла, но, превышая значения при сопоставлении с контролем.

Таблица 2

Определение в эндометрии маркеров воспаления и неоангиогенеза в группах обследованных

Показатели ХЭ, п=40 Контроль, п=30

1-я фаза II фаза 1-я фаза II фаза

Плазматические клетки, % 5,4±0,6* 3,3±0,3* 0 0

ФНО-а, баллы 4,6±0,5* ** 0,4±0,4* 0 0

ТФР-Рь баллы 0,7±0,2* ** 4,2±0,2* 0 0

СЭФР, строма, баллы 3,8±0,3* ** 1,9±0,3* 0,4±0,2 0,2 ±0,2

* - достоверность значимых различий по сравнению с контролем, р<0,001. ** - достоверность значимых различий при сравнении показателей 1-ой и 11-ой фазы менструального цикла, р<0,001.

В ходе изучения регуляторов апоптоза обнаружилось увеличение продукции индуктора апоптоза Вах на протяжении всего менструального цикла, более выраженное на 19-21 дни, на фоне стабильных показателей ингибитора апоптоза Вс1-2, и соответственно, снижение по сравнению с контролем соотношения Вс1-2/Вах в сторону активации механизмов программированной клеточной гибели. Пролиферативная активность клеток эпителия и стромы у больных хроническим эндометритом повышалась в фолликулиновую фазу с последующим снижением в лютеиновую фазу менструального цикла (таб. 3).

При сравнении динамики экспрессии рецепторов стероидных гормонов в течение цикла отмечено снижение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии на протяжении всего менструального цикла. Выявлено значительное снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона в фазу секреторной трансформации эндометрия.

Таблица 3

Определение в эндометрии маркеров апоптоза, пролиферации и стероидных рецепторов в группах обследованных

Показатели ХЭ, п=40 Контроль, п=30

1-я фаза 11 фаза 1-я фаза II фаза

Вах, баллы 0,7±0,1* 1,0±0,2* 0,2±0,1 0,3±0,1

Ьс1-2, баллы 4,2±0,4* 4,6±0,2 2,8±0,4 3,9±о,3

Ьс1-2/Вах 6,0±2,3* 4,6±1,5* 13,9±1,4 13,0±3,5

Кд-67, % 30,6±4,5* ** 13,4±4,1 12,6±3,4 9,6±2,5

ЕЫ, Н-всоге 126,0±11,5* ** 100,0±6,5* 162,2±10,4 140,4±9,2

PgR, Н-всоге 145,5±7,7* ** 55,5±10,4* 194,4±17,6 188,0±9,8

* - достоверность значимых различий по сравнению с контролем, р<0,05. ** — достоверность значимых различий при сравнении 1-ой и П-ой фазы менструального цикла, р<0,05.

Выявленный комплекс иммуноморфологических нарушений у больных хроническим эндометритом — наличие выраженных признаков воспаления, нарушения процессов гибели клеток, пролиферации, ангиогенеза, стероидной рецепции, обусловил проведение многокомпонентной предгравидарной терапии.

4. Комплекс лечебно-диагностических мероприятий в предгравидарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом. Учитывая комплекс выявленных нарушений у больных хроническим эндометритом, предгравидарная подготовка включала в себя селективную антибактериальную и противовирусную терапию, гормональное лечение, противовоспалительные средства, препараты метаболической и антиоксидантной направленности, иммуномодуляторы, физиолечение (рис. 1).

Факторы риска -

Микробиол. церв.канала/полости матки: ► посев, ПЦР-исследование, ИФА •*-

Иммуноморфология и ИГХ аспиратов эндомет-

• ОАГА

" Дисбиоз влага' пища

"Хр.цервицит

! взомт

Невынашивание

Условно-патогенная флора - Патогены (бактерии, вирусы)

Предгравидарная подготовка

• Антибиотики/противовирусные препараты/антимикотики

' КОК-Плюс ; НПВС . Метаболиты . Иммуномодуляторы

• Энзимы ■ Дезагреганты

Физиотерапия

I фаза мц Плазм.кл. ПЯфолл. Фиброз стр. Склероз _арт. _Т Т^а -УЕОР 1Ьс1-2/Вах |К|'67

фаза мц -ТТСРр 4 Ьс1-2/Вах

-I Рдк

Контроль через 6 мес.

Посев и ПЦР-исследование церв.канала (-) ИГХ II фазу мц: ТСРр, Ьс1-2/Вах, РдК (Ы)

Посев и ПЦР-исследование церв.канала (+) ИГХ II фазу мц: ТТСРр, |Ьс1-2/Вах, ;РдК

Отмена терапии, беременность

Контроль через 3 мес.

Рис. 1. Комплекс лечебно-диагностических мероприятий в предгравидарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом.

В качестве этиотропной терапии применялись антибиотики широкого спектра действия группы макролидов (ровамицин, азитромицин), фторхино-лонов (ципрофлоксацин, офлоксацин) в сочетании с нитроимидазолами (мет-ронидазол). Проводили локальную санацию влагалищной флоры (флуоми-зин). В случае детекции вирусного поражения слизистой оболочки полости матки лечение дополняли противовирусными препаратами (ацикловир). Применение антибиотиков сочетали физиотерапией - электрофорез, ультра-фонофорез салициллатов на нижние отделы живота, поясничную область. Антибактериальная и противовирусная терапия комбинировалась с иммуно-модуляторующими препаратами (полиоксидоний).

Все этапы комплексной терапии проводили на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК), содержащих этинилэстра-диол, дроспиренон и левомефолат кальция (Джес Плюс, Ярина Плюс). Использование фолат-содержащих КОК преследовало несколько целей - контрацепция, нормализация гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений, восстановление рецепторного статуса эндометрия, повышение уровня фолатов для коррекции сосудистых расстройств и профилактики дефектов нервной трубки плода в случае наступления беременности.

Для устранения локальных нарушений гемодинамики, тканевой ишемии, восстановления адекватной рецепцтивности эндометрия применяли де-протеинизированного гемодеривата крови телят (актовегин), экстракт листьев артишока полевого (хофитол), инозин (рибоксин). Проводилась коррекция антиоксидантного статуса - витамины группы В, аскорбиновая кислота, ме-тионин, токоферол ацетат. Назначалась системная энзимотерапия (вобэн-зим), нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, нимесу-лид), физиолечение (электрофорез цинка, магнитотерапия на низ живота).

Необходимо отметить, что в группе беременних, которые получали предгравидарную подготовку на ранных сроках гестации применяли дидро-гестерон (дюфастон) 20 мг/сут до 16-20 недель беременности.

Показателями эффективности терапии больных хроническим эндометритом считали нивелирование клинической симптоматики, эрадикацию возбудителей инфекционного процесса, восстановление морфологической структуры эндометрия и восстановление фертильности. Клинико-морфологический мониторинг за эффективностью лечебных мероприятий проводился через 6 месяцев лечения, и включал в себя оценку клинической симптоматики, микробиологическое исследование посевов цервикального канала, ИФА вирусных антител, пайпель-биопсию эндометрия на 19-21 дни менструального цикла с оценкой уровня экспрессии ТОБ-Р, соотношения вс1-2/Вах, рецепторов прогестерона. В случае нивелирования клинико-

морфологических признаков эндометрита, лечение заканчивали, при отсутствии регрессии - продолжали комплексное лечение в течение 3 месяцев с последующим контролем и решением вопроса о дальнейшей терапии.

5. Течение беременности и исходы родов после предгравидарной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом. После проведения комплексной предгравидарной подготовки у всех пациенток отмечалась спонтанная овуляция и наступление желанной беременности.

Этиопатогенетически обоснованное лечение воспалительного процесса эндометрия предопределило уменьшение количества осложнений беременности, родов и послеродового периода, улучшило исходы родов, что проявилось в снижении показателей перинатальной заболеваемости и смертности. Выявлено, что в группе женщин без проведенной предгравидарной подготовки угроза прерывания гестации наблюдалась у каждой второй беременной, у каждой третьей - плацентарная недостаточность недостаточность, у 10,0% - в сочетании с задержкой роста плода, у каждой шестой беременной выявлялось многоводие, 13,3% наблюдений составили беременные с различными варрантами предлежания плаценты и 53,3% - с анемией разной степени выраженности, что значимо отличалось от показателей основной группы обследованных (р<0,05).

В группе беременных с предгравидарной подготовкой срочные роды отмечались у 92,5% женщин, тогда как у беременных без корригирующей терапии частота наступления родов в срок не превышала 26,7% (р<0,01). Преждевременные роды у беременных основной группы наблюдались в 7,5% наблюдений - 2,5% составили роды при многоплодной беременности (двойня) в геста-цинном сроке 28-33 недели и в 5,0% наблюдений роды произошли в 34-37 недель. Частота преждевременных родов в контрольной группе соответствовала 73,3%, из них 6,7% составили роды на сроке 23-27 недель гестации, 36,7% -роды в 28-33 недели и 30,0% - в 34-37 недель (р<0,05).

В родах через естественные родовые пути осложнения у рожениц основной группы по совокупности встречались в 3 раза реже, чем у женщин контрольной группы. При этом у 56,7% женщин группы сравнения патологические роды сочетали 2 и более осложнения, против 15,0% осложненных родов в основной группе. Наиболее частыми осложнениями родов являлись: 43,3% - несвоевременное излитие околоплодных вод; 36,7% — длительный безводный период; 26,7% — аномалии родовой деятельности (слабость, дискоординация); быстрые и стремительные роды отмечались у каждой четвертой роженицы контрольной группы (р<0,05). Индукция родовой деятельности проводилась в 3 раза чаще у рожениц основной группы - 36,7%, по сравнению с женщинами из основной группы - 10,0% (р<0,01). Основными показаниями к индукции родов при доношенной беременности являлось отсутствие эффекта от лечения плацентарной недостаточности с нарушением кровотока.

Травмы мягких тканей родовых путей встречались 2 раза чаще у родильниц группы сравнения по сравнению с аналогичными показателями в основной группе (р<0,05). Значительное количество преждевременных родов в группе сравнения обусловило высокий уровень хирургической защиты промежности 40,0% против 12,5% в группе обследованных с предгравидар-ной подготовкой (р<0,05).

Осложненное течение третьего и послеродового периода, обусловленное нарушением процессов отделения плаценты и выделения последа, дефектом плаценты, развитием гипотонического кровотечения превалировало у родильниц родильниц без предгравидарной подготовки при сравнении с показателями основной группы. Ручное отделение плаценты выполнялось только у 2,5% родильниц основной группы и 10,0% женщин из группы сравнения (р<0,05). Патологическое течение беременности, родов и раннего послеродового периода у родильниц без предгравидарной подготовки предопределили высокую частоту развития эндометрита — 23,3% против 5,0% в группе родильниц основной группы (р<0,05).

Из 41 новорожденного от матерей основной группы доношенные дети составили 90,2% и 9,86% - недоношенные, из которых двое родились в гестаци-онные сроки 28-37 недель и двое из двойни в сроке 33-34 недели. В контрольной группе большинство детей - 73,3% родились в сроки 28-37 недель беременности и лишь 26,7% составили дети, рожденные при гестационном сроке 38-40 недель (р<0,05). Сравнительный анализ весоростовых параметров новорожденных показал, что от матерей основной группы и доношенные, и недоношенные дети имели значимо больший вес по сравнению с аналогичными показателями детей, рожденных женщинами из группы сравнения (таб. 4).

Таблица 4

Антропометрические показатели новорожденных

Группы, п Срок Масса, Длина, Окружн. Окружн.

родов, нед. гр. см. головы, см. груди, см.

основная, 23-27 0 0 0 0

п=40 28-33 1562,0 38,0 29,0 26,0

34-37 2310,0±50,5* 46,0±1,3 33,1±1,0 30,2±1,0

38-40 3308,2±74,5* 52,2±1,0* 34,0±0,7 33,2±0,6

сравнения, 23-27 860,0±42,1 33,2±1,0 24,3±1,0 22,1±1,0

п=30 28-33 1517,7±36,4 40,5±1,4 28,9±0,9 26,8±1,1

34-37 2165,6±51,2 47,2±1,4 32,2±0,9 30,4±1,1

38-40 2765,6±66,8 48,6±1,4 34,4±0,9 32,7±1,1

* - достоверность значимых различий по сравнению с контролем, р<0,05.

При оценке ростовых параметров отличия выявлялись лишь у детей, рожденных в срок - 52,2±1,0 см. длина новорожденных от матерей основной группы против 48,6±1,4 см - в группе сравнения (р<0,05).

В группе женщин, без предгравидарной подготовки, 60,0% новорожденных за счет гестационного срока менее 38 недель беременности и низкой массы

тела при рождении переводились на аппарат искусственной вентиляции легких, тогда как в основной группе женщин только 12,5% новорожденных нуждались в ИВЛ (р<0,05). Кроме того, у детей, рожденных женщинами без предгравидар-ной подготовки значимо чаще по сравнению с основной группой наблюдалась церебральная ишемия - 76,7% против 12,2%; респираторный дистресс-синдром - 63,3% против 9,8% (р<0,05). В основной группе женщин случаев ранней не-онатальной смертности новорожденных не отмечено. Среди детей от матерей контрольной группы из 13 новорожденных с гестационным сроком 23-33 недели, в течение первых 7 суток умерло 8 детей.

Таким образом, проведенное исследование показало, что течение беременности, родов и перинатальные исходы значительно лучше в группе женщин, которым проводилась комплексная предгравидарная подготовка. Предложенные лечебные мероприятия у пациенток с хроническим эндометритом, не только устранили клинико-морфологическую симптоматику хронического воспалительного процесса в эндометрии и способствовали наступлению беременности, но и позволили повысить в этой группе пациенток такие медико-социальные показатели как уровень перинатальной заболеваемости и смертности.

ВЫВОДЫ

1. Хронический эндометрит характеризуется низким уровнем репродуктивного здоровья пациенток: у 67,5% выявляются нарушения менструального цикла, 47,5% обследованных отмечают перенесенные воспалительные заболевания придатков матки, 40,0% - невынашивание беременности, 30,0% - гиперпластические процессы и полипы эндометрия, 27,5% - воспалительные заболевания шейки матки и влагалища.

2. При хроническом эндометрите у 86,7% пациенток выявляется перси-стенция условно-патогенной микрофлоры, представленная облигатными и факультативными анаэробами, микроаэро филами, в 30% наблюдений ассоциирующаяся с абсолютными патогенами (вирусы, хламидии).

3. Морфофункциональные изменения эндометрия при хроническом

воспалении имеют четкие морфологические критерии, которые наиболее выражены пролиферативную фазу менструального цикла - наличие плазматических клеток, лимфоидных инфильтратов, фиброз стромы, склероз стенок сосудов, экспрессия ТЫБ-а, ТСБ-Р, высокий уровень УЕОБ, Кл-67 и Вах, снижение соотношения Ьс1-2/ Вах, снижение уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона.

4. Уровень экспрессия ТОР-(3, соотношения Ьс1-2/ Вах, уровень экспрессии рецепторов прогестерона в железах и строме эндометрия в секреторную фазу менструального цикла являются критериями выбора объема и этапов проведения комплекса лечебных мероприятий, включая применение антибактериальной, противовоспалительной, гормональной, метаболической, иммуномоду-лирующей терапии на этапе предгравидарной подготовки женщин с хроническим эндометритом.

5. Этиопатогенетически обоснованные принципы предгравидарной подготовки пациенток с хроническим эндометритом позволяют снизить число осложнений беременности и улучшить исходы родов с уменьшением показателей перинатальной заболеваемости и смертности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предгравидарная подготовка у пациенток с хроническим эндометритом должна включать комплексное микробиологическое обследование (бактериоскопия, посевы, ПЦР-исследование отделяемого эндоцервикса и полости матки, ИФА антител к инфекционным антигенам) и иммуноморфо-метрическое исследование маркеров воспаления (ТОТ-а, ТОР-|3), ангиогене-за (УЕОБ), апоптоза (Вах, Ьс1-2), пролиферации клеток (Кл-67), рецепторов эстрогенов и прогестерона (ЕЫ, PgR).

2. В комплексе лечебных мероприятий у пациенток с хроническим эндометритом необходимо проведение селективной антибактериальной и противовирусной терапии, гормонального лечения, применения противовоспалительных средства, препаратов метаболической и антиоксидантной направ-

ленности, иммуномодуляторов, энзимов, физиолечение.

3. Клинико-морфологический контроль за эффективностью лечебных мероприятий целесообразно проводить не менее чем через 6 месяцев лечения, и должен включать оценку клинической симптоматики, микробиологическое исследование посевов цервикального канала, ИФА вирусных антител, пайпель-биопсию эндометрия на 19-21 дни менструального цикла с оценкой уровня экспрессии ТОБ-Р, соотношения вс1-2/Вах, рецепторов прогестерона. В случае отрицательного результата лечения комплексное лечение должно быть продолжено не менее чем на 3 месяцев с последующим контролем и решением вопроса о дальнейшей терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гогсадзе Л.Г., Вишневский Ф.Е., ПономареваЮ.Н. Допплерометриче-ское исследование кровотока в сосудах матки у пациенток с неразвивающейся беременностью. Сборник тезисов XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2013. - С. 29-30.

2. Манухин И.Б.,Гогсадзе Л.Г.,Фокина М.Н., Вишневский Ф.Е., Пономарева Ю.Н. Применение эфферентных методов терапии в предграви-дарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом. Сборник тезисов XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний»,- 2013.-С. 37-38.

3. Манухин И.Б., Гогсадзе Л.Г., Пономарева Ю.Н. Диагностическое значение микробиологического исследования у пациенток с хроническим эндометритом. Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. - 2013. 24-27 сентября. Сборник научных статей,- С. 342-343.

4. Гогсадзе Л.Г., Манухин И.Б., Пономарева Ю.Н. Клиническая значимость иммуноморфологического исследования рецепторов эстрогенов

и прогестерона в комплексной диагностике хронического эндометрита. Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. - 2013.24-27 сентября. Сборник научных статей. - С. 284-285.

5. Манухин И.Б., Гогсадзе И.Г., Гогсадзе Л.Г., Пономарева Ю.Н. Дифференцированная лечебная тактика у пациенток с эндометритом после кесарева сечения.// Научно - практический журнал «Хирург» №2 -2014. - С. 35-40.

6. Манухин И.Б., Гогсадзе Л.Г., Гогсадзе И.Г. Пономарева Ю.Н. Клинико-морфологическое обоснование предгравидарной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом.// Журнал «Лечащий Врач». 2014. - N 6. - С. 76-79.

Подписано в печать: 23.06.2014 Тираж: 100 экз. Заказ № 411 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.