Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Повышение эффективности иммуномодулирующей терапии вирусного гепатита В

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ КИЇВСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІИНИХ ХВОРОБ п г _ ім. Л.В.ГРОМАШЕВСЬКОГО

РГ6 од

? я " ■■! Г- •

" : На правах рукопису

ГОСПОДАРСЬКИЙ ІГОР ЯРОСЛАВОВИЧ

ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ІМУНОМОДУЛЮЮЧОЇ ТЕРАПІЇ ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ В

14.01.12 - інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ-1997

Дисертація є рукописом

Робота виконана на кафедрі інфекційних хвороб Тернопільської медичної академії ім. І.Я.Горбачевського.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки

України, доктор медичних наук, професор М.А.АНД РЕЙ ЧИН.

Офіційні опоненти:

старший науковий співробітник, доктор медичних наук А.Д.ВОВК

доктор медичних наук, професор Б.М.ДИКИЙ

Провідна установа:

Львівськтй медичний університет

Захист дисертації відбудеться "£б" 1997р.

о jVf годині на засіданні спеціалізованої Ради Д. 088.04.02. гри Київському науково-дослідному інституті епідеміалоґії та інфекційних хвороб ім.Л.В.Громашевськзго МОЗ України (252150, м.Київ, вул.Січневого повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського науково-дослідного інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім.Л.В.Громашевського МОЗ України.

Автореферат розіслано “ 2Є ” _________1997 р

Вчений секретар спеціалізованої Ради, кандидат медичних наук, старший науковий ///&” спшробітиик ІАБОБРОВА

Актуальність проблеми. Високий рівень захворюваності на вірусний гепатит В (ВГВ), велика кількість ускладнень і несприятливих наслідків диктують необхідність пошуку нових методів лікування. Це питання залишається актуальним внаслідок неефективності етіотропної терапії (ІІ.ІІ.Во-иг5Ьег еї аі., 1994; КА-Неі^іпк еі аі., 1994; ЇІ.Е.ЗсЬіпагі еі аі, 1994) та недосконалості існуючих засобів специфічної профілактики (А.УШеІІо, 1995; С.ІзЬіока еі аі., 1996).

У патогенетичному лікуванні хворих на ВГВ імуно-модулюючі засоби обґрунтовано займають важливе місце. Дія цих препаратів спрямована на корекцію імунних реакцій в організмі, вмісту і співвідношення основних факторів клітинного та гуморального імунітету, стимулювання кооперації окремих ланок системи, необхідних для пригнічення реплікації та покращання елімінації вірусів. Одночасно правильно підібрана імуномодулююча терапія забезпечує зменшення інтенсивності аутоімунних та алергічних реакцій, які зумовлюють ураження гепатоцитів, так і позапечінкові прояви ВГВ (М.А.Андрейчин, 1988; А.Д.Вовк, 1989; Л.Ю.Шевченко, 1994; G.V.Gregorio, 1994).

ВГВ, на відміну від багатьох інших інфекційних хвороб, у тому числі ВГА, - імунологічно опосередкована інфекція. Зокрема, цитоліз гепатоцитів перш за все залежить від факторів клітинного імунітету (А.Ф.Блюгер, 1988). Ряд авторів навіть вважає, що вірус гепатиту В позбавлений цитопатичної дії, яка проявляється тільки в умовах переважання повноцінних віріонів (Н.Д.Беклемишев, 1986). Відомо ж, що в організмі хворих завжди кількісно переважають дефектні вірусні частинки (93 %) (S.Dienstag еі

З

аі., 1980), що унеможливлює безпосередній цитопатичний вплив вірусу на гепатоцити. Тому регуляція інтенсивності імунної відповіді при ВГВ є патогенетично необхідною і теоретично обґрунтованою й може в перспективі стати невід’ємним компонентом адекватної терапії.

Кожному з вже відомих імуномодуляторів (ІМ) властиві певні особливості дії з притаманними йому перевагами і вадами. Сполук, які б мали інтегральний і всеохоплю-ючий вплив на імунітет, поки що не існує, та й перспектива створення таких препаратів сумнівна. Тому роботи багатьох дослідників спрямовані на пошук оптимальних комбінацій ІМ, які б дали змогу отримати сумований чи потенційований ефект (В.М.Фролов и др., 1990; Е.К.Але-хин, 1993). Цей метод оптимізації імунотропного впливу є доступнішим і дешевшим, ніж запропоновані альтернативи: інкорпорація ІМ в лізосоми, сорбція на ад’ювантах, поєднання із специфічними засобами імунотерапії чи імунопрофілактики (С.С.Григорян и др., 1989).

Ще одна група сполук, яку почали широко використовувати для лікування хворих на ВГВ останнім часом, -це ентеросорбенти (ЕС). Поряд з високою ефективністю вони відзначаються простотою у застосуванні, доступністю, швидким клінічним ефектом (М.А.Андрейчин і співавт., 1991, 1996; А.І.Мостюк і співавт., 1993). Проте практично не вивченими залишилися механізми реалізації імунотропної дії ЕС, зокрема при інфекційних хворобах (Г.Н.Дранник и др., 1994). Дані літератури з цього приводу настільки суперечливі, що деякі автори взагалі не зараховують сорбенти до класу імунотропних засобів (О.К.МсЕуоу, 1995). Очевидно, через дуже багатогранний

вплив ЕС на резистентність організму, їх не можна відносити до імуномодуляторів з чітко визначеним і спрямованим характером дії. Правильніше було б вважати, що при деяких захворюваннях вони проявляють непрямий імунот-ропний вплив з модулюючим ефектом чи без нього. Цей ефект є своєрідним “сумарним вектором” і складається з багатьох компонентів місцевого і загального впливу ЕС на рівень інтоксикації, травлення, всмоктування, місцевий імунітет, обмін мікроелементів, метаболізм, мікрофлору і багато інших факторів (М.иегпапсІег еі аі., 1995).

При станах, які супроводжуються вираженою інтоксикацією, така дія ЕС може мати не тільки самостійне значення, але й посилювати вплив ІМ при комбінованому їх застосуванні. Проте можливості такого поєднання, зокрема при ВГВ, недостатньо вивчені.

Мета роботи - підвищити ефективність патогенетичної терапії хворих на ВГВ шляхом комбінованого призначення імуномодуляторів і ентеросорбента.

Основні завдання роботи:

1. Вивчити імуномодулюючі властивості курантилу (дипиридамолу) та його клінічну ефективність у комплексній терапії гострого ВГВ і ВГВ на фоні інсуліноза-лежного цукрового діабету (ЦД). Порівняти імунотропний вплив курантилу і тималіну.

2. Визначити лікувальну ефективність поєднання двох імуномодуляторів з різних груп (тималін і курантил) в залежності від особливостей перебігу ВГВ.

3. Визначити доцільність комбінації імуномодуляторів курантилу і тималіну з ентеросорбентом ентеросґелем в залежності від особливостей перебігу ВГВ.

4. Вивчити вплив названих імуномодуляторів, енте-росорбента та їх комбінацій на припинення вірусемії в процесі клінічного видужання.

5. Запропонувати імунологічні коефіцієнти для кількісної оцінки особливостей імунотропного впливу препаратів з урахуванням ІМу ИиЛ襲ЧНОІ ДИКаШКИ 5 групі порівняння.

Наукова новизна роботи:

Застосовано курантил як імунотропний засіб при ВГВ. Виявлено його модулюючий вплив на неспецифічну та імунологічну резистентність орґанізму хворих. Обґрунтовано доцільність його застосування в період рековалес-ценції ВГВ у залежності від важкості захворювання. Показана клінічна ефективність курантилу при наявності супутнього ЦД, коли блокується дія багатьох ІМ. Показана клінічна ефективність комбінацій курантилу з тималі-ном, ентеросґелю з тималіном і ентеросґелю з курантилом при ВГВ. Запропоновано два нових інтегральних показники - коефіцієнт імуностимулюючої дії (КІД) та коефіцієнт модуляції, які дають можливість не лише якісно, але й кількісно оцінювати особливості впливу імунотропних засобів на орґанізм.

Практичне значення роботи.

Розроблені рекомендації щодо поєднаного застосування курантилу з тималіном, їх комбінацій з ентероеґе-лем у комплексному лікуванні хворих на гострий ВГВ.

Встановлено, що призначення курантилу в ранній реконвалесценції доцільне при середньоважкому і важкому перебігу ВГВ. Його використання не уступає за ефективністю тималіну, сприяє швидшому зникненню клінічних

б

симптомів захворювання, покращанню функціональної активності печінки, нормалізації показників імунітету, скороченню терміну стаціонарного лікування, дозволяє в значній мірі попередити дальшу декомпенсацію супутнього цукрового діабету.

Виявлено, що поєднане застосування курантилу і тималіну в ранній реконвалесценції забезпечує кращий клінічний та імунологічний ефект при середній важкості захворювання, ніж призначення кожного з цих засобів зокрема, а також знижує частоту НВБ-антиґенемії незалежно від важкості перебігу ВГВ.

Комбіноване застосування ентеросґелю у жовтяничний період з тималіном або курантилом у ранній реконвалесценції забезпечує посилення імунотропного впливу і є доцільним при важкому перебігу ВГВ. Показано, що використання КІД і КМ дозволяє кількісно оцінити особливості імунотропного впливу препаратів з урахуванням імунологічних змін у групі порівняння.

На захист виносяться такі основні положення дисертації:

1. Застосування курантилу в комплексному лікуванні хворих на ВГВ у період ранньої реконвалесценції сприяє швидшому клінічному видужанню, нормалізації біохімічних показників, відновленню імунного гомеостазу. Поєднане застосування курантилу і тималіну забезпечує сильніший імуномодулюючий вплив у хворих на ВГВ середньої важкості. У випадку важкого перебігу захворювання ефект від призначення цих двох імуномодуляторів не перевищує впливу кожного з них зокрема.

2. Комбіноване призначення ентеросґелю і вказаних

імуномодуляторів не лише сприяє швидшій реґресії клінічних симптомів, але й забезпечує більший імунотропний вплив після попередньої сорбційної детоксикації організму. Поєднання ентеросґелю з куран-тилом ефективніше, ніж з тималіном, і забезпечує норма-

ттІЗЯттІг/ч ттгхг» тгі о гтпг.*й гз ТТТ.ТЇГІТ} 1?-ТЛ.ТТГ1Т'0Т'\Г ТЯ \гО\гР.ЯГ.

дисбаланс імунорегуляторних субпопуляцій вже у ранній реконвалесценції.

3. Поєднане застосування курантилу і тималіну при ВГВ сприяє очищенню крові хворих від HBsAg. Призначення цих препаратів окремо не дає змоги суттєво знизити частоту НВз-антиґенемії у процесі клінічного видужання.

4. Призначення курантилу в комплексному лікуванні хворих на ВГВ з інсулінозалежним цукровим діабетом сприяє швидшому, ніж у групі порівняння, відновленню біохімічних та імунологічних показників, дозволяє в значній мірі попередити дальшу декомпенсацію діабету.

Апробація роботи. Матеріали дисертації повідомлені та обговорені на таких зібраннях науковців та лікарів: підсумкові наукові конференції Тернопільської медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (1993-1996 рр.), IV з’їзд інфекціоністів України (1996 р.), XI Міжнародний конгрес з інфекційних хвороб (Прага, 1994 р.), І Міжнародний конгрес з інтегративної антропології (Тернопіль, 1995 р.), засідання Тернопільського обласного науково-медичного товариства інфекціоністів (Тернопіль, 1995-1997 рр.), спільне засідання кафедр інфекційних хвороб, пропедевтичної терапії, мікробіології та обласного науково-медичного товариства інфекціоністів (Тернопіль, 1997 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 18

праць, у тому числі 3 журнальні статті, 6-у матеріалах міжнародних конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, чотирьох глав власних досліджень, обговорення, висновків, практичних рекомендацій, покажчика літератури. Робота викладена на 149 сторінках машинописного тексту (без урахування бібліоґрафії та ілюстративного матеріалу), включає 40 таблиць, 16 малюнків і 9 виписок з історій хвороб. Покажчик літератури містить 248 джерел.

ЗМІСТ РОБОТИ

1. Матеріали і методи власних досліджень.

Робота має ‘клінічний характер. Для вирішення поставлених завдань було обстежено 301 хворого на гострий ВГВ віком від 15 до 74 років із середньоважким і важким перебігом. Серед обстежених було 179 чоловіків (59,9%) і 122 жінки (40,1%). Усі вони були на стаціонарному лікуванні в клініці інфекційних хвороб Тернопільської ме-дакадемії. З них 241 хворий отримував у комплексному лікуванні ентеросорбенти та імуномодулятори, 60 хворих - загальноприйняту терапію. В контрольну групу увійшли ЗО здорових осіб (донорів крові).

Етіологію гепатиту підтверджували за допомогою іму-ноферментного методу визначенням поверхневого антигену вірусу гепатиту В і антитіл до ядерного антигену.

З анамнезу встановлено, що у 247 хворих (81,7%) протягом 6 міс перед захворюванням мали місце медичні маніпуляції: внутрішньовенні та внутрішньом’язові ін’єкції, гемоі плазмотрансфузії, стоматологічні чи гінекологічні

процедури, які могли супроводжуватися порушенням цілісності слизових оболонок, оперативні втручання.

Важкість перебігу ВГВ оцінювали за допомогою критеріїв Н.А.Фарбера і співавт. (1979). Враховуючи завдання дослідження, обстежувалися лише хворі з серед-------------------- л----------------юо /лл і т\

х иа/пшіи ^и^шаїуш ісиаіуііш. «/ \т~Ху± /V}

пацієнтів захворювання мало середньоважкий, у 168 (55,9 %) - важкий перебіг.

У 138 пацієнтів (46,2 %) було встановлено наявність супутньої патології, з них у 69 (23,1 %) - хронічні захворювання харчотравної системи, у 36 - ЦД І типу.

Відповідно до способу лікування хворі були розподілені на 9 груп (табл. 1). Ентеросґель призначали по 15 г двічі на добу протягом 10 днів жовтяничного періоду, курантил (по 75 мг на ніч перорально) і тималін (по 10 мг внутрішньом’язово) впродовж 10 днів ранньої реконвалесценції.

Імуноферментні дослідження проводили з використанням стандартних тест-систем для визначення загального людини (“Аллерген”, Росія); НВБ-антигена (“ГНИ-ИЗМ”, Росія); анти-НВс, анти-НВз і анти-НВе (“Биоген”, Латвія); імуноферментного аналізатора АИФ-Ц-01С.

З метою індикації Т- і В-лімфоцитів застосовано метод комбінованого розеткоутворення за Мепсіев і співавт. (1974) у модифікації Т.І.Гришиної і С.Мюллера (1978). Лімфоцитарну фракцію отримували при центрифугуванні в градієнті густини верографину за Л-Ноіошіескі і співавт. (1974) у модифікації Х.М.Векслера (1985). Результати реакції оцінювали, використовуючи модифікацію методу А.Ф.Фроловим та І.С.Марковим (1984).

Таблиця 1.

Розподіл хворих на ВГВ за важкістю перебігу хвороби, наявністю супутнього ЦД і лікуванням

Група Застосовані Перебіг ВГВ, Кількість

імунотропні наявність хворих

засоби супутнього ЦД абс. Я

1-а - середньої важкості 20 6,6

важкии 23 7,5

2-а ентеросґель середньої важкості важкий 19 17 6,3 5,7

3-а тималін середньої важкості 19 6,3

важкий 20 6,6

4-а курантил середньої важкості 22 7,2

важкий 20 6,6

5-а тималін+ середньої важкості 18 6,0

курантил важкии 19 6.3

6-а ентеросґель+ середньої важкості 17 5,7

тималін важкий 15 5Д

7-а ентеросґель+ середньої важкості 18 6,0

курантил важкий 18 6,0

8-а - важкий, ЦД І типу 17 5,7

9-а курантил важкий, ЦД І типу 19 6,3

Всього середньої важкості 133 44,1

п = 301 важкий 168 55,9

Субпопуляцію активних Т-лімфоцитів (Еакт-РУК) підраховували за допомогою методу Е-БтіШ і співавт. (1975) у модифікації А.Н.Чередєєва і співавт. (1976). Кількість теофілінрезистентних і -чутливих Е-розеткоутворюючих клітин у периферичній крові визначали за методом 8.Ілта1:іЬи1 і співавт. (1978).

Концентрацію імуноґлобулінів класів А, М і й визначали біохімічним методом за .І.Вас1іп, Е.ГІопзеІІеІ (1964) у

модифікації Е.Г.Ларського і Н.П.Кравченко (1978).

В усіх хворих у сироватці крові визначали рівень білірубіну за методом Єндрашика й активність аланін- і аспартатамінотрансфераз за I.Reitman і S.Frankel. Концентрацію жовчних кислот у крові вивчали за методом

тт тт ті___________v___т> тт ti.t:_________м ппг?\______

pUIYldiXICDUOrvUi id J_>.Al.lViipUJJJLnyi'lC:nX4,U \Ai7i <

фосфатазу - за допомогою стандартних наборів фірми “Ла-хема” (Чехія).

Для ультразвукового дослідження використовували ультразвукові томографічні сканери типу SAI-35A (Японія).

Достовірність різниці цифрових даних встановлювали за допомогою критерію Стьюдента. Отримані дані обробляли за допомогою пакетів прикладних проґрам математичних електронних таблиць із використанням комп’ютера IBM PENTIUM.

2. Ефективність застосування імуномодуляторів у лікуванні хворих на ВГВ.

Як свідчать раніше проведені спостереження (Ю.А.Витковский, 1986; М.А.Андрейчин, 1994), застосування більшості IM при ВГВ недоцільне у гострий період. Тому і тималін, і курантил призначалися протягом 10 днів ранньої реконвалесценції. Суб’єктивний стан більшості хворих у цей період нормалізувався, а тому при аналізі бралися до уваги переважно біохімічні та імунологічні показники.

Тималін, що використовувався нами як еталонний імунотропний засіб для порівняння, при середній важкості ВГВ не мав значного впливу на відновлення біохімічних показників функціонального стану печінки. Сприяючи

швидшому зниженню рівня білірубіну, він у той же час мало вплинув на динаміку цитолітичного синдрому, вміст жовчних кислот у сироватці крові. Незважаючи на тенденцію до скорочення тривалості стаціонарного лікування, основні біохімічні показники у хворих, які отримували тималін, при виписці статистично не відрізнялися від даних групи порівняння.

Вплив курантюіу при середній важкості захворювання був вираженішим, ніж тималіну. Це проявилося у значно швидшому, як у групі порівняння, реґресі біохімічних проявів цитолітичного синдрому, зниженні рівня жовчних кислот у сироватці крові, в меншій мірі - білірубіну і активності ЛФ. Динаміка деяких показників (АлАТ, АсАТ), а також тривалість стаціонарного лікування відрізнялися не лише від аналогічних при базисній терапії, але й від групи, лікованої тималіном (Р < 0,05).

На тлі прийому тималіну виявлено достовірно швидше наростання вмісту Т-лімфоцитів (57,71 + 1,65 %, Р <

0,05), зменшення - О-клітин (11,84 + 1,95 %, Р < 0,05), зниження теофілінового коефіцієнта (4,80 + 0,18, Р < 0,05). Проте жодний із показників імуноґрами не відновлювався до нормального, а імуностимулюючий вплив тималіну (КІД = 1,07; КМ = 0,80) дещо поступався ефекту курантилу (КІД = 1,13; КМ = 0,86).

Курантил не лише сприяв швидшому відновленню імунологічних показників, ніж це спостерігалося у групі порівняння, але й забезпечив нормалізацію більшості імунологічних параметрів. Після проведеного лікування лише вміст Т-супресорів (12,20 + 2,31 %) і теофіліновий коефіцієнт (4,20 + 0,12) відрізнялися від норми (Р < 0,05). В цілому,

курантил проявив значний стимулюючий вплив з вираженим модулюючим ефектом (мал. 1).

У випадку важкого перебігу ВГВ застосування препарату тимуса зумовило вираженіший результат, ніж при середній важкості захворювання. Швидкість зниження рівнів білірубіну і жовчних кислот у крові,, активності АлАТ

і ЛФ була достовірно вищою, ніж у групі, лікованій засобами базисної терапії. Так, за 10 днів прийому тималіну активність АлАТ знизилася на 15,57 + 2,85 ммоль/л*год проти 26,17 + 4,50 ммоль/л*год при базисній терапії (Р <

0,05).

Призначення курантилу в таких хворих мало вплинуло на зниження рівня білірубіну, хоч у значній мірі сприяло нормалізації активності амінотрансфераз, розмірів печінки. Тривалість стаціонарного лікування і біохімічні показники при виписці у лікованих курантилом достовірно не відрізнялися від аналогічних даних у групі після використання тималіну.

Дані імуноґрами під впливом тимоміметика змінювалися значно швидше, ніж це спостерігалося при ВГВ середньої важкості. Цей засіб сприяв суттєвому наростанню рівнів Т- (до 60,22 + 1,69 %) і В-лімфоцитів (10,19 + 2,08 %), Т-хелперів (47,89 + 3,22 %), а в цілому зумовив досить сильний імуностимулюючий ефект (КІД = 1,20) з чітким модулюючим компонентом (КМ = 0,94), відновлення тео-філінового коефіцієнта (підвищився з 6,14 + 0,38 до 3,88 +

0,53, Р < 0,05).

Застосування курантилу хоч і зумовило підвищення рівня Т-лімфоцитів (до 62,40 + 2,10 %), Т-хелперів (51,47 + 3,03 %) і -супресорів (11,33 + 1,00 %), проте не сприяло

БТ Т К Т+К ЕС ЕС+Т ЕС+К БТ Т К Т+К ЕС ЕС+Т ЕС+К

середня важкість важкий перебіг

Мал. 1. Особливості і му і ю м о дулю ю чо го впливу препаратів при різній важкості ВГВ.

БТ - базисна терапія, Т - пгаалін, К - курни піл, ЕС - ентеросгель.

їх повному відновленню. Незважаючи на високу імуности-мулюючу дію (КІД = 1,17), курантші не проявив сильного модулюючого впливу (КМ = 0,69) (мал. 1), мало змінив теофіліновий коефіцієнт (ТК = 4,54 + 0,13).

У випадку середньої важкості ВГВ застосування ку-рантилу зумовило виражений лікувальний ефект, що проявилося нормалізацією переважної більшості біохімічних та імунологічних показників вже у ранній реконвалесценції, скороченням тривалості перебування хворих у стаціонарі. При важкому перебігу захворювання вплив самого лише курантилу, так само як тималіну, виявився недостатнім. Цей факт є підставою для заміни моноімуно-терапії комбінацією імунотропних засобів.

При середній важкості захворювання поєднання курантилу з тималіном зумовило кращий клінічний ефект, ніж призначення кожного з цих препаратів окремо. Виявлено швидше відновлення досліджуваних біохімічних по-

15

казників. Активність АлАТ при виписці у таких хворих була нижчою, ніж у групі порівняння (1,74 + 0,35 ммоль/ л*год проти 2,81 + 0,33 ммоль/л*год, Р < 0,05). На 7,4 + 1,2 дня скоротився термін стаціонарного лікування.

Імунологічні показники під впливом комбінованого застосування тималіну і курантилу змшювя.лїїся більше, ніж при моноімунотерапії, а відновлення імунного гомеостазу після лікування було повнішим. Жоден з досліджуваних показників у реконвалесцентів достовірно не відрізнявся від нормальних. При середній важкості ВГВ КІД досяг ІД7, тобто був найвищим серед усіх досліджуваних препаратів і їх комбінацій.

При важкогму перебігу захворювання ефект, зумовлений одночасним призначенням тималіну і курантилу, у багатьох випадках не був сильнішим, ніж вплив кожного з цих засобів, застосованих окремо. Так, активність АлАТ протягом 10 днів комбінованої імунотерапії знизилася на 49,8 + 6,11 %, в той час, як при використанні курантилу -на 60,42 + 7,91 (Р > 0,05), тималіну - на 26,17 + 4,50 % (Р < 0,05). Незважаючи на достовірно швидшу динаміку деяких біохімічних показників, поєднання цих препаратів не забезпечили статистично вагомого скорочення терміну стаціонарного лікування.

Комбіноване призначення двох імуномодулюючих засобів при важкому перебігу ВГВ хоч і зумовило значне покращання більшості імунологічних показників, проте не дозволило повністю усунути дисбаланс регуляторних суб-популяцій (ТК = 4,17). Після проведеного лікування залишилися меншими, ніж у нормі, числа Т-лімфоцитів (62,38 + 1,42 %, Р < 0,05) і їх супресорної субпопуляції (12,00 +

2,37 %, Р < 0,05), не нормалізувався рівень ЦІК. В цілому, за даними клінічних, біохімічних та імунологічних показників, поєднання цих препаратів (КІД = 1,29) поступалося результатам, отриманих при лікуванні ентеросґе-лем і курантилом (КІД = 1,25) (мал. 1).

Хоч і тималін, і курантил дещо прискорювали процес очищення крові пацієнтів від НВзА§ (відповідно в 1,5 і в 1,7 рази при середній важкості ВГВ та в 1,2 і в 1,3 рази -при важкому перебігу захворювання), але ці зміни не були достовірними. Лише при одночасному застосуванні двох імуномодуляторів майже удвічі (з 22,2 % до 55,6 % при середній важкості ВГВ, з 33,3 % до 60,0 % - при важкому перебігу) зросла кількість реконвалесцентів, у крові яких поверхневий антиґен не визначався імуноферментним методом.

Якщо при ВГВ виявлено здебільшого розлади ти-мусзалежного імунітету, то при наявності супутнього ЦД дисбаланс спостерігався також і в гуморальній ланці. Незважаючи на відсутність глибших розладів клітинного імунітету, наявні зміни слабше піддавалися корекції. При застосуванні засобів базисної терапії вони не лише не відновлювалися, але й достовірно поглиблювалися протягом ранньої реконвалесценції (КМ = (-0,33)). Застосування курантилу дало змогу в значній мірі відновити імунний гомеостаз. Переважна більшість даних імунограми лікованих імуномодуляторами відрізнялася від аналогічних показників у групі порівняння. Імуностимулюючий ефект курантилу був вищим, ніж у хворих без супутнього ЦД (КІД = 1,24; КМ = 0,92). Після проведеного лікування лише рівень Т-супресорів (13,00 + 1,50 %) відрізнявся від норми.

Позитивні імунологічні зрушення корелювали з динамікою клінічних і біохімічних показників. Під впливом курантилу швидше зникали прояви астено-веґетативного синдрому, нормалізувалися розміри печінки, біохімічні показники. Наприклад, протягом 10 днів ранньої реконвалесценції на тлі прийому курантилу активність АлАТ зменшилася на 55,4 + 6,91 % проти 11,1 + 5,42 % при базисній терапії (Р < 0,01). Як результат - скорочення тривалості стаціонарного лікування на 15,9 ±4,8 дня, кращі показники білірубіну і АлАТ при виписці. У хворих з ЦД, які отримували базисну терапію, як правило, зростала добова потреба в інсуліні на 10-16 ОД. У випадку призначення курантилу добову дозу інсуліну не збільшували у переважної більшості хворих, зменшувалася кількість скарг, пов’язаних з декомпенсацією ЦД.

3. Ефективність комбінованого застосування імуномо-дуляторів та ентеросорбента в лікуванні хворих на ВГВ.

При середній важкості перебігу ВГВ поєднання курантилу з ентеросґелем і тималіну з ентеросґелем сприяло швидшому відновленню досліджуваних біохімічних показників, ніж у групі порівняння. Причому покращання було навіть істотнішим, ніж у хворих, які отримували лише курантил чи тималін. Завдяки застосуванню ЕС в гострий період вдалося також добитися швидшого, ніж у контрольній групі, зникнення більшості скарг. Клініко-лабораторні зміни були вираженішими при поєднаному призначенні ЕС і курантилу, що й зумовило в таких хворих скорочення тривалості стаціонарного лікування на 7,6 + 2,3 дня і кращі біохімічні показники на момент виписки. Так, активність АлАТ у реконвалесцентів, що отримува-

ли ЕС і тималін була 1,74 + 0,65 ммоль/л*год, ЕС і куран-тил - 1,25 + 0,38, базисну терапію - 2,81 + 0,33 (Р < 0,05).

Імунотропний вплив тималіну після сорбційної детоксикації сприяв швидшому, ніж ізольоване його застосування, зростанню числа Т-лімфоцитів (до 62,33 + 1,74 % проти 57,71 + 1,65 %, Р < 0,05), зниженню вмісту ЦІК (95,0 + 38,8 ОД проти 181,0 + 31,3 ОД, Р < 0,05), але не дав змоги повністю відновити ці та інші показники на момент виписки хворих із стаціонару.

Послідовне призначення ентеросґелю і курантшіу не лише зумовило нормалізацію вмісту основних популяцій і субпопуляцій лімфоцитів, за винятком Т-супресорів (14,94 ± 1,83 %), але і сприяло відновленню ТК (3,80 ± 0,10). В цілому, поєднання ентеросорбента та імуномодулятора у хворих на ВГВ середньої важкості забезпечило виражений імуностимулюючий вплив (КІД = 1,15) з модулюючим компонентом (КМ = 0,94) і практично повним відновленням імунного гомеостазу. Ентеросґель, який не проявляв самостійної імунотропної дії (КІД = 1,0) у таких хворих, посилював цю властивість у курантилу.

При важкому перебігу захворювання вплив, зумовлений комбінованим застосуванням ЕС та імуномодулятора, сприяв швидшому відновленню рівнів білірубіну і жовчних кислот у сироватці крові, активності печінкових ферментів. Причому сумарний ефект, як правило, перевищував вплив кожного із засобів, застосованих зокрема. Як і при середній важкості захворювання, оптимальнішим був результат, зумовлений призначенням ентеросґелю з ку-рантилом, ніж з тималіном. Лише поєднання ентеросґелю з курантилом забезпечило скорочення терміну стаціонар-

ного лікування, при цьому рівень білірубіну (26,05 + 2,05 мкмоль/л) і активність АлАТ (1,25 + 0,38 ммоль/л*год) при виписці у таких пацієнтів були нижчими, ніж після застосування лише засобів базисної терапії (відповідно

35,12 + 2,22 мкмоль/л і 2,81 + 0,33 ммоль/л*год, Р < 0,05).

При порівнянні впливу обидвох комбінацій ка імунітет виявивилося, що глибший і повніший ефект зумовив ентеросґель з курантилом. Воші не лише забезпечили сильнішу імуностимулюючу дію (КІД = 1,29 проти 1,22 у лікованих ЕС і тималіном) і чіткіший модулюючий вплив (КМ = 0,82 проти 0,75), але й завдяки нормалізації числа Т-супресорів (14,85 + 1,22 %) сприяли відновленню ТК (3,39 + 0,16 проти 4,55 + 0,21 у групі, що отримувала ентеросґель з тималіном, мал. 1).

Комбіноване застосування ентеросорбента та імуно-модулятора зумовило кращий клінічний, біохімічний та імунологічний вплив на перебіг захворювання, ніж кожен з цих засобів окремо. Цей результат був статистично вагомим і не залежав від важкості захворювання. Ентеросор-бент, не проявляючи у деяких випадках самостійного іму-номодулюючого впливу, посилював цю властивість у ти-маліну і курантилу. Поєднання ентеросґелю з курантилом було ефективнішим, ніж з тималіном, незалежно від важкості захворювання. Так, при комбінованому використанні ЕС і тималіну КІД = 1,10 у випадку сердньої важкості ВГВ, 1,22 - важкого перебігу. Для поєднання ЕС з курантилом ці цифри становили відповідно 1,15 і 1,29 (мал. 1).

висновки

1. Застосування курантилу в комплексному лікуванні хворих на ВГВ у період ранньої реконвалесценції сприяє швидшому клінічному видужанню, нормалізації біохімічних показників, відновленню імунного гомеостазу. Цей вплив суттєво не залежить від важкості перебігу ВГВ. Імунотропний ефект курантилу при важкому перебігу захворювання не поступається впливу тималіну, а при се-редньоважкому - перевищує його.

2. Поєднане застосування курантилу і тималіну забезпечує сильніший імуномодулюючий вплив у хворих на ВГВ середньої важкості. У випадку важкого перебігу захворювання ефект від призначення двох імуномодуляторів не перевищує впливу кожного з них зокрема.

3. Комбіноване призначення ентеросґелю і вказаних імуномодуляторів не лише сприяє швидшій регресії клінічних симптомів, але й забезпечує посилення імунотропного впливу після попередньої сорбційної детоксикації організму. Поєднання ентеросґелю з куран-тилом ефективніше, ніж з тималіном, і забезпечує відновлення досліджуваних показників імунітету та усуває дисбаланс імунорегуляторних субпопуляцій вже у період ранньої реконвалесценції.

4. Поєднане застосування курантилу і тималіну при ВГВ сприяє швидшому очищенню крові хворих від НВзА§. Призначення цих препаратів окремо не дає змоги суттєво знизити частоту НВя-антиґенемії в процесі клінічного видужання.

5. Призначення курантилу в комплексному лікуванні хворих на ВГВ з інсулінзалежним цукровим діабетом

сприяє швидшому, ніж у групі порівняння, відновленню біохімічних та імунологічних показників, дозволяє в значній мірі попередити дальшу декомпенсацію супутнього цукрового діабету.

ПРІСТИИІІІ РТ7І?ЛМРи ТІ А ТТІЇ

1. При середньоважкому і важкому перебігу ВГВ, а також при ВГВ на тлі інсулінзалежного цукрового діабету доцільно призначати курантил по 75 мг на ніч протягом 10 днів ранньої реконвалесценції.

2. При середній важкості ВГВ ефективним є поєднане застосування курантилу у вищезгаданій дозі і тималіну по 10 мг внутрішньом’язово протягом 10 днів ранньої реконвалесценції.

3. При важкому перебігу ВГВ доцільне комбіноване застосування ентеросґелю по 15 г двічі на добу протягом 10 днів жотяничного періоду з тималіном або курантилом у згаданих дозах в ранній реконвалесценції.

4. Використаняня коефіцієнта імуностимулюючої дії та коефіцієнта модуляції рекомендується для кількісної оцінки особливостей імунотропного впливу препаратів з урахуванням імунологічної динаміки в групі порівняння.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клінічні та імунологічні критерії ефективності ен-теросорбції у лікуванні хворих на вірусний гепатит В // Інфекційні хвороби,- 1995- N 2.- С. 17-22 (у співавт. з М.А-.Андрейчиним, І.С. Іщук).

2. Порівняння імуномодулюючої дії тималіну, курантилу та ізопринозину при вірусному гепатиті В //

Інфекційні хвороби - 1996 - N 4- С. 18-22 (у співавт. з Анд-рейчиним М.А.).

3. Імунологічні критерії ефективності курантилу при вірусному гепатиті В із супутнім цукровим діабетом // Інфекційні хвороби,- 1997 - N 1,- С. 45-47.

4. Застосування імуномодуляторів у лікуванні хворих на вірусний гепатит В // Здобутки клінічної та експериментальної медицини. Випуск 2 - Тернопіль: “Медична академія”, 1997,- С. 23-25 (у співавт. з М.А.Андрейчиним, І.С. Іщук, З.І.Боцюком, Н.А.Ничик).

5. Використання тималіну при лікуванні хворих на вірусний гепатит В // Невідкладні стани в медицині : Тези доповідей всеукраїнської наукової конференції, Тернопіль, 20-24 квітня 1992 p.- Тернопіль, 1992 - С. 11-11.

6. Immunomodulative treating of acute hepatitis В // 8th International Congress of Immunology. An official satellite, Budapest, 23 August 1992: Abstracts.- Budapest, Hungary, 1992.- P. 14-14.

7. Залежність концентрації HBsAg у сироватці хворих на вірусний гепатит В від показників імунітету // Практичні аспекти медичної імунології, Тернопіль, 3 червня, 1993 p.: Тези доповідей наукової конференції.- Тернопіль, 1993,- С. 39-40.

8. Acute hepatitis В in old age patients //1st European Medical Student’s symposium, April 15-16, 1995: Abstracts.-Athens, Greece 1995.- P. 45-45.

9. Залежність клінічного перебігу вірусного гепатиту В від концентрації HBsAg в сироватці хворих // XXXVI підсумкова наукова конференція студентів і молодих вчених, Тернопіль, 21-22 квітня 1993 р. - Тернопіль,1993- С. 16-17.

10. Застосування курантилу у комплексному лікуванні хворих на вірусний гепатит В //Актуальні питання клінічної і експериментальної медицини, Тернопіль 1994 p.: Тези доповідей- Тернопіль, 1994- С. 34-35.

11. Поєднане застосування ентеросорбентів і імуномодуляторів у хворих на гострі кишкові інфекції // Інфекційні хвороби. Результати науково-дослідної роботи, дисертаційних досліджень. Випуск І: Збірник робіт- Львів,

1994 - C. 42-42. (у співавт. з М.А.Андрейчиним, І.С. Іщук,

0.С. Луцуком та ін.).

12. Комбіноване застосування імуномодулятора і ен-теросорбента в комплексному лікуванні хворих на вірусний гепатит В //Новое в диагностике и лечении заболеваний органов пищеварения, Харьков, 1994: Тезисы докладов.- Харьков, 1994.- С. 64-65. (у співавт. з М.А.Андрейчи-ииіуі, І.С. Іщук).

13. Effectivenes of the acute hepatitis В immunomodulative treatment // V International Congress of Infectiouse Disease, Praga, June 1994: Abstracts- Praga, 1994,- P. 124-124 (in coaut. with M.Andrejchyn, I.Ishchuk, AJludchyk).

14. Застосування ізопринозину та курантилу в комплексному лікуванні хворих на вірусний гепатит В // Інфекційні хвороби. Результати науково-дослідної роботи, дисертаційних досліджень. Випуск III: Збірник робіт - Львів

1995 - С. 13-13. (у співавт. з М.А. Андрейчиним).

15. Імуномодулюючий вплив тималіну при вірусному гепатиті В з різною важкістю перебігу //Досягнення і перспективи клінічної та експериментальної медицини, Тернопіль, 7 червня 1995 p.: Тези доповідей.- Тернопіль 1995С. 75-76. (у співавт. з М.А. Андрейчиним, І.СІщук).

16. La efektiveco de izoprinozino dum kompleksa kuracado de virusa hepatito В //Internacia medicina esperanto - konferenco, 12-15. 07.1995. - TernopiL- P. 44-45 (у співавт. з М.А.Андрейчиним).

17. Застосування імуномодуляторів у комплексному лікуванні хворих на вірусний гепатит В середньої важкості //І Міжнародний конгрес по інтегративній антропології, Тернопіль, жовтень 1995 p.: Тез. доповідей - С. 121121.

18. Застосування ентеросорбентів та імуномодуляторів у комплексному лікуванні хворих на вірусний гепатит В з різними соматотипами //І Міжнародний конгрес по інтегративній антропології, Тернопіль, жовтень 1995 p.: Тез. доповідей.С. 39-39 (у співавт. з Андрейчиним М.А., Іщук

1.С., Ковалем В.Б. та ін.).

АННОТАЦИЯ

Господарский И.Я. Повышение эффективности иммуномодулирующей терапии вирусного гепатита В. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.10- инфекционные болезни, Киевский научно-исследовательский институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Грома-шевского, Киев, 1996. Работа содержит сравнительную оценку эффективности применения энтеросорбента энте-росгеля и иммуномодуляторов отдельно и в сочетании при вирусном гепатите В. Установлено, что сочетанное применение энтеросорбента и иммуномодулятора или двух иммуномодуляторов с различными механизмами действия (ти-малин и курантил) в комплексном лечении таких больных по сравнению с традиционным лечением дает более заметный клинический эффект, улучшает биохимические показатели функции печени, быстрее восстанавливает параметры иммунного гомеостаза.

SUMMARY

Gospodarsky I.Ya. Viral Hepatitis В Treating Effectiveness Improvement. Thesis for a master’s degree in the speciality of infectious diseases (14.00.10). The Gromashevsky Research Institute for Epidemiology and Infectious Diseases, Kyiv, 1997. The thesis includes a comparative evaluation of enterosorbent enterosgel and immunomodulator or two immunomodulators efficiency in combined and separate usage for Viral Hepatitis B. It has been shown that a combined application of enterosorbent and immunomodulator or two immunomodulators with different mechanism of action (thymalinum and curantil) in complex treating such patients gives a more remarcable clinical effect, improves biochemical indices of the liver function, provides the faster immune homeostasis restitution.

Kni040Bi слова: вхрусний гепатит В, лжування, енте-росорбенти, 1муномодулятори.

Автореферат

Підписано до друку 17.05.97 р. Формат 60x84 1/16 Папір друкарський. Друк офсетний. Умови, друк. арк. 1,0 Тираж 100. Зам. № 5723.

Видавництво "Вертекс", м.Рівне.