Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Повреждение и защита головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения (экспериментально-клиническое исследование)

На правах рукописи

ЦЫГАН Николай Васильевич

ПОВРЕЖДЕНИЕ И ЗАЩИТА ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ (экспериментально-клиническое исследование)

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2014

2 , КАР 2014

005546383

005546383

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации

Научный консультант:

Заведующий кафедрой нервных болезней ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук профессор Одинак Мирослав Михайлович Официальные оппоненты:

Заведующий кафедрой неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации ФГБОУ ДПО «Санкт-петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Минтруда России доктор медицинских наук профессор Помников Виктор Григорьевич

Профессор кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

доктор медицинских наук доцент Шварцман Григорий Исаакович

Заведующий отделом клинической неврологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М.Никифорова» МЧС России доктор медицинских наук Тихомирова Ольга Викторовна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится июня 2014 г. в часов на заседании диссертационного совета Д215.002.04 в ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России

Автореферат разослан « » 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. В настоящее время в Российской Федерации актуальность проблемы повреждения и защиты головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения возрастает в связи с увеличением количества операций на сердце и грудной аорте, риском повреждения нервной системы на любом из этапов операций, медицинским и социальным значением церебральных последствий кардиохирургических операций (Белов Ю.В. с соавт., 2004; Покровский A.B., 2004; Константинов Б.А. с соавт., 2006; Шевченко Ю.Д с соавт., 2006; Бокерия JI.A., Аракелян B.C., 2010).

За период 1997-2006 гг. в Российской Федерации количество кардиохирургических операций выросло в 3,2 раза (с 8523 до 27000), количество операций коронарного шунтирования - в 5,2 раза (с 2946 до 15379). В 2006 г. около 50-80% операций на сердце были выполнены в условиях искусственного кровообращения, что составило 19% от потребности (Ботнарь Ю.М., 2009). Дальнейшему увеличению количества операций способствовала реализация федеральной программы по совершенствованию медицинской помощи пациентам с сосудистыми заболеваниями в рамках приоритетного национального проекта "Здоровье" и создание обширной сети сосудистых центров на территории Российской Федерации. В г. Санкт-Петербурге объем оказания кардиохирургической помощи в 2001 г. составил немногим более 1500 операций, в 2006 г. - около 2500 операций, в 2010 г. -4382 операции на открытом сердце (РезниковаИ.С. с соавт., 2013).

При различных кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения частота мозговых инсультов составляет

1-8%, делирия - 7-10%, когнитивных нарушений через 1 мес после операции - 30-80%, через 3-6 мес - 10-60% (Hogue C.W. et al., 2006; Selim M., 2007; Gottesman R.F. et al., 2010).

При операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения медицинское и социальное значение церебральных последствий определяют прежде всего мозговой инсульт, развивающийся в 1,4-3,8% случаев и повышающий риск летального исхода в 10 раз (Roach G.W. et al, 1996; Selim M, 2007), а также делирий, возникающий после менее 10% операций и увеличивающий вероятность отдаленного летального исхода (Gottesman R.F. et al, 2010; Rudolph J.L. et al„ 2010).

При реконструктивных операциях на грудной аорте в условиях искусственного кровообращения повреждение головного мозга развивается в

2-40% случаев и остается основной причиной осложнений, летальных исходов, отдаленных последствий этих операций (Белов Ю.В. с соавт, 2004; Захаров С.Л, 2010; Бирагов З.И, 2011; Kucuker S.A. et al, 2005).

Таким образом, значимость и важность настоящего исследования определяется необходимостью улучшения профилактики церебральных

последствий кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.

Степень разработанности темы исследования. Профилактика послеоперационной мозговой дисфункции является одной из приоритетных задач по улучшению исходов кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения. Исследования по данной проблеме в большинстве случаев являются клиническими и посвящены изучению отдельных типов церебральных последствий операций на сердце и грудной аорте (Шевченко Ю.Л. с соавт., 1997; Бокерия ДА. с соавт., 2008; Willner А.Е., Rabiner C.J., 1979; Juolasmaa A. et al., 1981; Shaw P.J. et al., 1987; Gao L. et al., 2005; Seines O.A., McKhann G.M., 2005; Cronberg T. et al., 2009; Funder K.S. et al., 2009; Gottesman R.F. et al., 2010; Rudolph J.L. et al., 2010). Ряд авторов предлагают систематизацию церебральных последствий кардиохирургических операций по клиническому принципу (Shaw P.J., 1993; Roach G.W. et al., 1996). Однако к настоящему времени не разработана патогенетически обоснованная классификация клинических типов послеоперационной мозговой дисфункции, что ограничивает возможность систематизации результатов разноплановых экспериментальных и клинических исследований в области неврологии, сердечно-сосудистой хирургии, анестезиологии, перфузиологии по проблеме повреждения и защиты головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения.

Подробно изучены факторы интраоперационного нарушения церебральной гемодинамики, способствующие повреждению головного мозга (Акимов Г.А., 1962; Ерофеев A.A., 1995; Шевченко Ю.Л. с соавт., 1997; Светлова Н.Ю., 2006; Шевченко Ю.Л. с соавт., 2006; Бокерия Л.А. с соавт., 2008; Ergin М.А. et al., 1994; Likosky D.S. et al., 2003; Hogue C.W. et al„ 2006), возможности инструментального контроля состояния головного мозга при кардиохирургических операциях (Ерофеев A.A., 1995; Кузнецов А.Н. 2001; Федулова C.B., 2007; Алиев С.М., 2010; Tobias J.D. et al., 2009), патогенетическое разнообразие гипоксического и ишемического повреждения головного мозга (Дойников Б.С., 1955; Акимов Г.А., 1962, 1971, 1983; Боголепов H.H., 1979; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Одинак М.М., Вознюк И.А., 2003; Верещагин Н.В., Суслина З.А., 2005).

Предложенные способы защиты головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в большинстве случаев являются нефармакологическими и относятся к хирургическим, перфузиологическим методам (Акимов Г.А., 1962; Шевченко Ю.Л. с соавт., 1997; Белов Ю.В. с соавт., 2004; Константинов Б.А. с соавт., 2006; Локшин Л.С., 2008; Бокерия Л.А., Аракелян B.C., 2010; Goldstein L.J. et al., 2001; Bachet J., 2010), реже - фармакологическими в рамках анестезиологических и кардионеврологических методов (Степанова О.В., 2008;

Рахимова H.A., 2010; Суслина З.А. с соавт., 2010; Кардаш О.Ф. с соавт 2011).

Экспериментальные исследования на лабораторных животных направлены на изучение состояния головного мозга в условиях искусственного кровообращения и эффективности нефармакологических способов защиты без моделирования кардиохирургических операций (Ehrlich М.Р. et al., 2002; Mennander A. et al., 2002; Li Z.-J. et al., 2004; Ishibashi N. et al., 2010; Okamura T. et al., 2010; Cao H.J. et al., 2013; Wang J. et al., 20136; Wang X. et al., 2013). В доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют сведения об исследованиях по мультимодальной оценке состояния головного мозга при моделировании операций на сердце в условиях искусственного кровообращения у лабораторных животных.

Нами не найдено работ по комплексной клинической, инструментальной, лабораторной, патоморфологической оценке состояния головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения во взаимодополняющих экспериментальных и клинических исследованиях.

Цель исследования. Определить патогенетические варианты интраоперационного повреждения головного мозга и обосновать клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции, разработать методы защиты головного мозга, направленные на профилактику мозговой дисфункции после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.

Задачи исследования

1. Определить патогенетические варианты повреждения головного мозга в эксперименте при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения на лабораторных свиньях.

2. Разработать и апробировать способ моделирования на лабораторных крысах нарушений церебральной гемодинамики в кардиохирургиче-ской практике при операциях в условиях искусственного кровообращения.

3. Исследовать патогенетические варианты церебрального повреждения, оценить возможности фармакологической защиты головного мозга у лабораторных крыс на модели нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения.

4. Патогенетически обосновать клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения.

5. На основе анализа результатов модельных исследований разработать и апробировать алгоритмы комплексной оценки состояния головного мозга при операциях на сердце и грудной аорте.

6. Определить предоперационные факторы, способствующие развитию мозговой дисфункции после операций коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

7. Разработать кардионеврологические, хирургические, перфузиоло-гические методы защиты головного мозга и профилактики послеоперационной мозговой дисфункции при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения.

Гипотеза исследования. Повреждение головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения имеет несколько патогенетических вариантов, которым соответствуют клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции. Комплексная оценка состояния головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в экспериментальных и клиническом исследованиях позволит разработать кардионеврологические, хирургические, перфузиологические методы защиты головного мозга, направленные на профилактику послеоперационной мозговой дисфункции.

Научная новизна исследования. Впервые разработан и применен комплексный подход к изучению повреждения и защиты головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения во взаимодополняющих экспериментальных и клиническом исследованиях. Впервые проведена комплексная лабораторная, инструментальная, патоморфологическая оценка состояния головного мозга при моделировании кардиохирургических операций на крупных лабораторных животных. Создана концепция многоэтапного повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения, определены и исследованы его патогенетические варианты. Патогенетически обоснованы и изучены клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции. Разработан и апробирован способ моделирования на лабораторных крысах нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения, имеющий высокую воспроизводимость и позволяющий детально оценить эффективность и безопасность фармакологических способов защиты головного мозга. Установлены предоперационные факторы, способствующие развитию мозговой дисфункции после операций коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Определены кардионеврологические, хирургические, перфузиологические методы защиты головного мозга и профилактики мозговой дисфункции при операциях на сердце и грудной аорте. Разработаны скринин-говый (при операциях коронарного шунтирования) и расширенный (при операциях на грудной аорте) алгоритмы комплексной оценки состояния головного мозга. Изучена эффективность и безопасность фармакологического способа защиты головного мозга (приема антигипоксантного и

цитопротективного лекарственного препарата цитофлавин) при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Разработана концепция "перфузионного окна", установлена важность достижения целевых значений минимального интраоперационного гематокрита как способа профилактики ишемических мозговых инсультов в структуре послеоперационной мозговой дисфункции.

Теоретическая значимость результатов исследования. На основе анализа данных литературы, результатов собственных экспериментальных и клинического исследований разработана концепция многоэтапного повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения, определены патогенетические варианты интраоперационного повреждения головного мозга, патогенетически обоснованы клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции.

Практическая значимость результатов исследования. По результатам исследования разработаны и апробированы экспериментальная модель нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения, скрининговый алгоритм комплексной оценки состояния головного мозга при операциях коронарного шунтирования, расширенный алгоритм комплексной оценки состояния головного мозга при операциях на грудной аорте. Изучена эффективность и безопасность фармакологического способа кардионевро-логической защиты головного мозга в предоперационном периоде, определены нефармакологические способы хирургической и перфузиологической защиты головного мозга в интраоперационном периоде при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Оценены возможности профилактики различных клинических типов послеоперационной мозговой дисфункции в рамках разработанных кардио-неврологических, хирургических, перфузиологических методов защиты головного мозга.

Объекты исследования. Пациенты, которым планируется выполнение операции коронарного шунтирования на работающем сердце или в условиях искусственного кровообращения по поводу ишемической болезни сердца; пациенты, которым планируется выполнение реконструктивной операции в условиях искусственного кровообращения по поводу аневризмы грудной аорты; лабораторные свиньи; лабораторные крысы.

Предмет исследования. Состояние головного мозга и церебральной гемодинамики до, во время, после операций на сердце и грудной аорте.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Повреждение головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения носит многоэтапный характер, имеет несколько патогенетических вариантов (острое и отсроченное, в результате повреждения сосудов микроциркуляторного русла или микро- и макроциркуляторного русла), которым соответствуют клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции (мозговой инсульт, симптоматический делирий раннего послеоперационного периода, отсроченные когнитивные нарушения).

2. Применение разработанных кардионеврологических, хирургических, перфузиологических методов защиты головного мозга позволяет уменьшить частоту и тяжесть послеоперационной мозговой дисфункции при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

3. Разработанная и апробированная в ходе исследования экспериментальная модель нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения, скрининговый и расширенный алгоритмы комплексной оценки состояния головного мозга при операциях на сердце и грудной аорте могут быть использованы для улучшения диагностики, профилактики и лечения послеоперационной мозговой дисфункции.

Достоверность и обоснованность результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованы, что обеспечивается репрезентативностью выборок, использованием комплекса валидных методов, адекватных цели и задачам исследования, корректньш применением современных математико-статистических методов обработки данных.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу клиники нервных болезней, 1-й клиники (хирургии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре нервных болезней, 1-й кафедре (хирургии усовершенствования врачей), кафедре патологической физиологии ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации; кафедре нервных болезней, кафедре патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики, кафедре сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии" (Санкт-Петербург, 2003), конференции молодых ученых "Современные методы диагностики и терапии психоневрологических заболеваний" (Санкт-Петербург, 2004), 8-й мультидисциплинарной международной конференции "Стресс и поведение" (Санкт-Петербург, 2004), третьей научно-практической конференции "Общества спинной мозг" (Саратов, 2004), 8-м региональном совещании Европейской коллегии нейро-психофармакологов ECNP (Москва, 2005), XXXVI Всемирном конгрессе по военной медицине (Санкт-Петербург, 2005), научном совещании "Актуальные проблемы учения о тканях" (Санкт-Петербург, 2006), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), научно-практической конференции "Цереброваскулярная патология в практике военного невролога" (Москва, 2007), VIII Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении" (Санкт-Петербург 2007), 16 -й Европейской конференции по проблеме инсульта (Глазго, 2007), 12-м конгрессе Европейской федерации неврологических обществ EFNS (Мадрид, 2008), Национальном конгрессе "Неотложные состояния в неврологии" (Москва, 2009), международной научной конференции "Ангиодоп-2011" (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения" (Санкт-Петербург, 2012), X Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012), VIII международной научно-практической конференции "Внезапная смерть: от оценки риска к профилактике" (Санкт-Петербург, 2012), научно-практической школе с международным участием "Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины" (Санкт-Петербург, 2012), 11-й школе выходного дня для неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа РФ "Инновации в клинической неврологии" (Зеленогорск, 2013), Всероссийской научной конференции с международным участием "100-летие инфильтрационной теории атеросклероза H.H. Аничкова" (Санкт-Петербург, 2013), XV юбилейной Российской научно-практической конференции "Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы" (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской научно-практической конференции "Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы", посвященной 90-летию член-корреспондента АМН СССР профессора Г.А. Акимова (Санкт-Петербург, 2013), XIX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов России (Москва, 2013).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр нервных болезней, 1-й кафедры (хирургии усовер-

шенствования врачей), кафедры гистологии с курсом эмбриологии, кафедры патологической физиологии ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (протокол №14 от 19.12.2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 74 печатные работы, в том числе 3 монографии, 1 глава в монографии, 18 печатных работ в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Диссертационное исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы №УМА 03.12.1113/0215.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор лично подготовил план, программу и задачи исследования. В экспериментальной части исследования самостоятельно выполнял неврологическое, ультразвуковое исследования, участвовал в разработке и апробации экспериментальной модели, проведении лабораторных, нейровизуализационных, патоморфологических исследований. В клинической части исследования осуществлял диагностические и лечебные мероприятия в качестве врача-консультанта, самостоятельно выполнял сбор анамнеза, неврологическое, нейропсихологическое, ультразвуковые исследования, участвовал в проведении лабораторных, нейровизуализационных исследований. Организовал сбор и обработку медицинской информации, выполнял математико-статистическую обработку и анализ полученных результатов. Личный вклад автора в исследование составляет более 90%. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста (из них аналитического текста -163 страницы) и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 120 отечественных и 161 иностранный источник, 6 приложений. Диссертация содержит 7 таблиц, 62 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы методы исследования. Для решения поставленных задач была выполнена оценка состояния головного мозга и исследование послеоперационной мозговой дисфункции:

- в эксперименте при моделировании кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения на 21 лабораторной свинье;

- в эксперименте при моделировании на 186 лабораторных крысах нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения;

- при операциях коронарного шунтирования и операциях на грудной аорте в клинической части исследования, включавшей 105 пациентов.

Экспериментальное исследование с моделированием кардио-хирургических операций в условиях искусственного кровообращения проведено на 21 лабораторной свинье породы "minipig" (масса тела - 7-24 кг) без признаков неврологической, соматической, инфекционной патологии. Контрольную группу составили 4 животных, которым не выполняли кар-диохирургические операции. В экспериментальной группе (17 животных) выполняли следующие кардиохирургические операции: ушивание дефекта межпредсердной перегородки (5 животных), аутотрансплантацию клапана легочной артерии (операцию Росса) (5 животных), аутотрансплантацию клапана легочной артерии и реконструктивную операцию на брюшной аорте (5 животных), реконструктивную операцию на грудной и брюшной аорте (2 животных). Все операции были выполнены в условиях искусственного кровообращения, нормотермии, общей комбинированной многокомпонентной анестезии с искусственной вентиляцией легких. Продолжительность искусственного кровообращения в ходе операций составила 30-120 мин. В ходе операций 6 животным преднамеренно моделировали один из дополнительных факторов интраоперационного нарушения церебральной гемодинамики — массивную воздушную церебральную эмболию, временную остановку кровообращения в течение 10-15 мин с последующим восстановлением, окклюзию правой внутренней сонной артерии в течение 30-180 мин, продолжительное (180 мин) искусственное кровообращение.

С целью оценки состояния головного мозга при кардиохирургиче-ских операциях в условиях искусственного кровообращения в эксперименте были выполнены:

- неврологическое обследование лабораторных свиней в предоперационном периоде;

- транскраниальное дуплексное сканирование сосудов головного мозга животных, анализы ликвора в интраоперационном периоде;

- посмертная магнитно-резонансная томография головного мозга свиней;

- патоморфологическое исследование головного мозга животных.

Для исследования состояния нервной ткани и возможностей фармакологической нейропротекции при интраоперационных нарушениях церебральной гемодинамики был разработан способ моделирования на лабораторных крысах нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирур-гических операциях в условиях искусственного кровообращения, заключающийся в выполнении искусственной острой церебральной тромбоэмболии в бассейне правой внутренней сонной артерии и последующей окклюзии правой внутренней сонной артерии с целью формирования острой церебральной гипоперфузии. Преимуществом данного способа является сочетание острой церебральной эмболии и острой церебральной гипо-

перфузии - наиболее важных гемодинамических факторов, определяющих состояние головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения (Шевченко Ю.Л. с соавт, 1997; Бокерия Л.А. с соавт, 2008).

Экспериментальное исследование с моделированием нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения проведено на 186 самцах-альбиносах серых крыс массой тела 215-230 г. Перед проведением исследования все крысы в течение 14 сут содержались в карантинном блоке вивария для исключения из эксперимента животных с соматической и/или инфекционной патологией.

Включенные в эксперимент крысы были разделены путем рандомизации на четыре группы:

1. "Контроль" (N=20) - интактные животные ("физиологическая норма");

2. "Операция" (N=16) - животные, которым выполняли катетеризацию правой сонной артерии с ее последующей перевязкой;

3. "Тромбоэмболия" (N=75) - животные, которым выполняли катетеризацию правой сонной артерии с последующим интраартериаль-ным введением тромботической массы и перевязкой артерии;

4. "Лечение" (N=75) - животные, которым выполняли катетеризацию правой сонной артерии с последующим интраартериальным введением тромботической массы и перевязкой артерии. Всем крысам этой группы в течение 10 сут от момента искусственной тромбоэмболии и окклюзии артерии проводили внутривенное введение комбинации антигипоксантных и цитопротективных лекарственных средств - янтарной кислоты, инозина, рибофлавина, никотинамида - в виде лекарственного препарата цитофлавин (ООО "НТФФ ПОЛИСАН", Россия). Раствор цитофлавина (0,2 мл) вводили ежедневно однократно в 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно в хвостовые вены крыс при помощи инфузионного насоса со скоростью 0,5 мл в мин.

Неврологическое обследование интактных животных проводили в день включения в исследование, в других группах его выполняли непосредственно перед манипуляциями и в последующем ежедневно до выведения из эксперимента. Биологический материал (кровь, головной мозг) у крыс в группах "тромбоэмболия" и "лечение" получали на 1-е (п=15), 3-й (п=15) и 10-е (п=15) сут после моделирования на лабораторных крысах интраоперацион-ных нарушений церебральной гемодинамики в условиях искусственного кровообращения, у животных групп "контроль" (п=20) и "операция" (п=12) - на 10-е сут после начала эксперимента. Оценку содержания биомаркеров нервной ткани - нейронспецифической енолазы (ШЕ), глиального фибриллярного кислого белка (СБАР), белка Б1000 - и фактора роста нервов (ЫСР),

сосудистого эндотелиального фактора роста-А (УЕСР-А), инсулино-подобного фактора роста-1 (ГСР-1) в плазме крови и цитолизате головного мозга осуществляли иммуноферментным методом. Затем проводили пато-морфологическое исследование головного мозга.

В клиническую часть исследования было включено 117 человек, разделенных на 5 групп:

- основные группы ("работающее сердце", "искусственное кровообращение", "лечение") - 101 пациент, которому была выполнена операция коронарного шунтирования по поводу ишемической болезни сердца;

- дополнительная группа — 4 пациента, которым была выполнена операция по поводу аневризмы грудной аорты;

- группа "референтные значения" - 12 здоровых человек.

Пациенты основных и дополнительной групп находились на стационарном обследовании и лечении в 1-й клинике (хирургии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ (г. Санкт-Петербург), отделении сердечно-сосудистой хирургии ГБУЗ "Городская Мариинская больница" (г. Санкт-Петербург) в 2010-2013 гг.

Критерием включения пациентов в исследование явилась планируемая операция коронарного шунтирования на работающем сердце или в условиях искусственного кровообращения по поводу ишемической болезни сердца либо планируемая реконструктивная операция в условиях искусственного кровообращения по поводу аневризмы грудной аорты.

Критериями невключения пациентов в исследование были анамнестические сведения о ранее диагностированных опухолях головного мозга, рассеянном склерозе либо ином демиелинизирующем заболевании центральной нервной системы, эпилепсии, деменции, о черепно-мозговых травмах либо нейрохирургических вмешательствах в течение предшествовавших 3 лет, ишемическом или геморрагическом инсульте в течение предшествовавших 3 месяцев, беременность, период лактации, неспособность пациента к нейропсихологическому обследованию (ввиду уровня сознания, речевых нарушений) на момент включения в исследование, клинически выраженная тревога, клинически выраженная депрессия.

У 19 пациентов основных групп были выявлены, критерии невключения, в том числе у 7 пациентов — клинически выраженная тревога или клинически выраженная депрессия.

Таким образом, 82 пациентам была выполнена комплексная оценка состояния головного мозга при плановых операциях коронарного шунтирования в условиях нормотермии, общей комбинированной многокомпонентной анестезии с искусственной вентиляцией легких на работающем сердце (группа "работающее сердце" - 23 пациента) или в условиях искусственного кровообращения (группа "искусственное кровообращение" -

34, группа "лечение" - 25 пациентов). Достоверных различий по полу и возрасту пациентов между основными группами не выявлено (р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Характеристики основных групп пациентов

Показатель Группы пациентов

"Работающее сердце" "Искусственное кровообращение" "Лечение"

Количество пациентов (мужчины, женщины) 23 (19,4) 34 (26, 8) 25 (20, 5)

Возраст (медиана [(325; (}75]), годы 65 [55,5; 72,5] 62,5 [57; 68,5] 64 [62; 68]

Условия выполнения операций коронарного шунтирования На работающем сердце В условиях искусственного кровообращения В условиях искусственного кровообращения

Прием цитофлавина в предоперационном периоде Нет Нет Да

Все пациенты основных групп получали стандартное медикаментозное лечение по поводу ишемической болезни, симптоматическое лечение. В группе "лечение" в предоперационном периоде пациенты принимали лекарственный препарат цитофлавин внутрь с 7-х по 1-е сут до операции. У всех пациентов группы "лечение" отсутствовали противопоказания к назначению цитофлавина (беременность, период лактации, критическое состояние), а также анамнестические сведения, предполагающие применение цитофлавина с осторожностью (нефролитиаз, подагра, гиперурикемия). В группах "работающее сердце" и "искусственное кровообращение" пациенты не получали цитофлавин.

Дополнительную группу составили 4 пациента (3 мужчины, 1 женщина, возраст 60 [53,25; 66,5] лет), которые находились на стационарном обследовании и лечении по поводу аневризмы грудной аорты. Все пациенты дополнительной группы получали стандартное медикаментозное лечение по поводу аневризмы грудной аорты, симптоматическое лечение. Пациентам дополнительной группы были выполнены плановые операции на грудной аорте в условиях полного и параллельного искусственного кровообращения, глубокой гипотермии, унилатеральной антеградной селективной церебральной перфузии, перфузии внутренних органов, общей комбинированной многокомпонентной анестезии с искусственной вентиляцией легких.

С целью комплексной оценки состояния головного мозга пациентам основных и дополнительной групп было выполнено клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в периоперационном периоде (табл. 2).

В послеоперационном периоде в основных группах в 1 случае наступил летальный исход вследствие развития синдрома полиорганной недостаточности, у 4 пациентов была выявлена клинически выраженная тревога или клинически выраженная депрессия, затруднявшие интерпретацию результатов нейропсихологического обследования.

Итоговому статистическому анализу были подвергнуты результаты обследования 77 пациентов основных групп. Достоверных различий по полу и возрасту между пациентами групп "работающее сердце", "искусственное кровообращение", "лечение" не выявлено (р>0,05) (табл. 3).

В интраоперационном периоде пациентам дополнительной группы выполняли транскраниальный допплерографический мониторинг, церебральную оксиметрию, лабораторную оценку состояния головного мозга.

Для лабораторной оценки состояния головного мозга у пациентов дополнительной группы на различных этапах операции (после стерно-томии и вскрытия перикарда; после начала искусственного кровообращения; после начала, в середине и перед завершением селективной церебральной перфузии; перед завершением искусственного кровообращения; после завершения искусственного кровообращения) осуществляли взятие артериальной и венозной крови, а также перфузата, притекающего к головному мозгу и оттекающего от него.

Артериальную кровь вне искусственного кровообращения получали из правой лучевой артерии, притекающий к головному мозгу перфузат во время искусственного кровообращения - из артериальной магистрали аппарата искусственного кровообращения, во время селективной церебральной перфузии - из магистрали для перфузии головного мозга. Венозную кровь и оттекающий от головного мозга перфузат на всех этапах операции получали из правой яремной вены.

Для оценки состояния нервной ткани определяли уровни белка ЭЮОр и первичных антител к белку БЮОр. Эндотелиальную дисфункцию оценивали по степени активности фактора фон Виллебранда, активность нейротрофических механизмов — по уровню ЮР-1. Референтные значения белка БЮОр, первичных антител к белку БЮОр, фактора фон Виллебранда и ЮР-1 в венозной крови были получены по результатам обследования 12 здоровых человек, составивших группу "референтные значения".

Таблица 2

Методы и объем обследования пациентов основных и дополнительной групп в пред- и послеоперационном периодах_

Методы обследования пациентов Количество выполненных исследований

До операции После операции Всего

8-10 сут 2-3 сут 1-3 сут 7-10 сут

Сбор анамнеза 105 - - - 105

Неврологический осмотр - 93 85 - 178

Оценка неврологического статуса по шкале NIHSS - 93 85 - 178

Оценка способности пациента к самообслуживанию и повседневной деятельности по модифицированной шкале Rankin - 93 - 85 178

Нейропсихологическое обследование по шкале МоСА, батарее FAB - 93 - 85 178

Оценка тревоги и депрессии по шкале HADS - 93 - 85 178

Магнитно-резонансная или компьютерная томография головного мозга 55* 21** 76

Транскраниальная допплерография 93 - - 93

Дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов 93 - 93

* у 38 пациентов структурная нейровизуализация была выполнена

в течение 10-30 сут до операции ** магнитно-резонансная томография головного мозга

Таблица 3

Характеристики основных групп пациентов, результаты обследования которых были подвергнуты статистическому анализу_

Показатель Группы пациентов

"Работающее сердце" "Искусственное кровообращение" "Лечение"

Количество пациентов (мужчины, женщины) 22 (18,4) 31 (24, 7) 24 (19, 5)

Возраст (медиана Ю25; С>75]), годы 65,5 [56,25; 72,75] 62 [57; 66] 63,5 [61,25; 66,5]

Условия выполнения операций коронарного шунтирования На работающем сердце В условиях искусственного кровообращения В условиях искусственного кровообращения

Прием цитофлавина в предоперационном периоде Нет Нет Да

Описание количественных признаков выполняли с использованием медианы, нижнего и верхнего квартилей. При описании качественных признаков кроме относительных величин частоты был также рассчитан 95%-й доверительный интервал (ДИ) вероятности случайного события. Нулевая статистическая гипотеза отвергалась при уровне значимости р<0,05. Статистический анализ осуществляли с использованием пакета программ для IBM-PC-совместимого компьютера STATISTICA 8.0. (StatSoft Inc., Соединенные Штаты Америки).

Результаты исследования на лабораторных свиньях. Неврологический осмотр в предоперационном периоде во всех случаях свидетельствовал об отсутствии нарушений функций в двигательной, чувствительной и координаторной сферах (0 баллов по шкале оценки неврологического статуса) у всех обследованных животных. Результаты общего анализа ликвора в начале и в конце искусственного кровообращения не имели достоверных отличий (цитоз 1-3><106/л, белок 0,12-0,5 г/л). По результатам посмертной магнитно-резонансной томографии головного мозга во всех случаях на Т2-взвешенных изображениях отсутствовали очаговые изменения магнитно-резонансного сигнала от ткани головного мозга (рис. 1).

А Б

Рис. 1. Отсутствие очаговых изменений магнитно-резонансного сигнала от ткани головного мозга на Т2-взвешенных изображениях (аксиальные срезы) по результатам посмертной магнитно-резонансной томографии головного мозга лабораторных свиней после операции Росса (А), реконструктивной операции на грудной и брюшной аорте (Б).

Патоморфологическое исследование головного мозга у лабораторных свиней контрольной группы во всех случаях продемонстрировало отсутствие изменений сосудистой стенки, периваскулярного пространства и клеток нервной ткани.

По данным гистологического исследования степень выраженности изменений вещества головного мозга отличалась в зависимости от отсутствия либо наличия дополнительных факторов нарушения церебральной гемодинамики в ходе операций.

В отсутствие дополнительных факторов интраоперационного нарушения церебральной гемодинамики наблюдались изменения эндотелия сосудов микроциркуляторного русла в сочетании с умеренным повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера в виде выхода единичных лейкоцитов и эритроцитов за пределы сосудистой стенки, большинство нейронов не имели признаков повреждения.

При моделировании дополнительных факторов интраоперационного нарушения церебральной гемодинамики, в том числе массивной церебральной эмболии (рис. 2, 3), происходили изменения эндотелия сосудов не только микроциркуляторного (рис. 4), но и макроциркуляторного русла, сопровождавшиеся инфильтрацией сосудистой стенки с изменениями мышечного слоя, отеком ножек астроцитов и расширением периваскуляр-ных пространств (рис. 5).

-

Рис. 2. Транскраниальное дуплексное сканирование во время операции по ушиванию дефекта межпредсердной перегородки. Ультразвуковые признаки магистрального кровотока по интракраниальной артерии без признаков церебральной эмболии.

Рис. 3. Транскраниальное дуплексное сканирование во время моделирования массивной воздушной церебральной эмболии в ходе операции по ушиванию дефекта межпредсердной перегородки. Ультразвуковые признаки массивной церебральной эмболии.

Присутствие периваскулярных лимфоцитарных и макрофагальных инфильтратов, выход большого количества эритроцитов в ткань мозга могут свидетельствовать о значительном повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера. Вышеперечисленные изменения сопровождались обратимым или необратимым повреждением нейронов в различных отделах головного мозга (рис. 6).

¿Г

^ Г* * : 9 ^ А —

__

ш

______

Рис. 4. Головной мозг животного после операции Росса, реконструктивной операции на брюшной аорте и моделирования интраоперационной остановки кровообращения в течение 15 мин с последующим восстановлением. Правая затылочная доля. Набухание эндотелиоцитов (А) и стаз эритроцитов в капиллярах (Б), клетка-тень (В), утолщенные миелиновые волокна (Г). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х200.

Рис. 5. Головной мозг животного после операции Росса, реконструктивной операции на брюшной аорте в условиях искусственного кровообращения и моделирования интраоперационной окклюзии правой внутренней сонной артерии в течение 30 мин. Правая лобная доля. Артериола (А), капилляр (Б), отечные ножки астроцитов (В) с единичными лимфоцитом и макрофагом в периваскулярной зоне (Г), клетка-сателлит (Д), клетка-тень с явлениями нейронофагии (Е). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х200.

продолжительного (180 мин) искусственного кровообращения. Левая затылочная доля. Нейрон в состоянии набухания (А), сморщенный нейрон (Б). Окраска по Нисслю. Ув. х400.

Таким образом, комплексная оценка состояния головного мозга при моделировании кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения в эксперименте на лабораторных свиньях позволила установить, что интраоперационное церебральное повреждение имеет патогенетические варианты по калибру повреждаемых сосудов -вследствие повреждения сосудов микроциркуляторного русла или микро-и макроциркуляторного русла.

Результаты исследования на лабораторных крысах. Исследование состояния головного мозга на модели нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения было выполнено по результатам неврологического, лабораторного, патоморфологического обследования лабораторных крыс экспериментальных групп ("операция", "тромбоэмболия", "лечение").

Хирургические манипуляции на магистральной артерии шеи, тромбоэмболия и острая окклюзия в бассейне сонной артерии приводили к повреждению головного мозга животных. Следствием этого явился высокий уровень летальности крыс (40%) в группах "тромбоэмболия" и "лечение", что отражает напряженность использованной модели.

Неврологическое обследование животных не выявило признаков нарушений функций нервной системы в группе "контроль", а также продемонстрировало достоверно более частое появление неврологической симптоматики после манипуляций у лабораторных крыс в группах "операция", "тромбоэмболия", "лечение" (р<0,001).

По данным оценки неврологического статуса у лабораторных крыс, неврологический дефицит более 5 баллов в группе "тромбоэмболия" был диагностирован у 91% (42 из 46) животных — достоверно чаще, чем в группе "операция" (67%, у 8 из 12 животных) (р=0,049). В группе "лечение" неврологический дефицит превышал 5 баллов в 87,2% случаев (у 41 из 47 животных), что не имело достоверных различий по сравнению с результатами неврологического обследования животных групп "операция" и "тромбоэмболия" (р>0,05),

В качестве референтных значений концентраций биомаркеров и факторов роста нервной ткани в цитолизате головного мозга и плазме крови использовали показатели группы "контроль". Результаты лабораторной оценки уровней биомаркеров нервной ткани представлены на рис. 7-10.

ш

Рис. 7. Динамика концентраций N88 в цитолизате головного мозга (на рисунке отражены медианы; референтные значения - 29,0 [21,0: 39,5] пг/г). Достоверные отличия: ! - от группы "контроль", * — от предыдущего значения в группе.

м<:г-'Л

Й)'Г! >! ШУЯ* «ЖЙГШ

Рис. 8. Динамика концентраций в плазме крови (на рисунке

отражены медианы; референтные значения — 6,0 [5,65; 6,6] мкг/л). Достоверные отличия: ! — от группы "контроль", * — от предыдущего значения в группе, ** — группы "тромбоэмболия" от группы "лечение".

Тромбоэмболии йочоивв

э—Референтные Щйяя

с0т п<зкм

Рис. 9. Динамика концентраций ОРАР в плазме крови (на рисунке отражены медианы; референтные значения - 19,0 [14,5; 22,0] пг/мл). Достоверные отличия: ! - от группы "контроль", * - от предыдущего значения в группе, ** - группы "тромбоэмболия" от группы "лечение".

0,$ -т

РвферетшФ

< гжс.г.» : ю

Рис. 10. Динамика концентраций Б 100(3 в плазме крови (на рисунке отражены медианы; референтные значения - 0,16 [0,12; 0,18] пг/л). Достоверные отличия: ! - от группы "контроль", * - от предыдущего значения в группе, ** - группы "тромбоэмболия" от группы "лечение".

У крыс группы "операция" уровни биомаркеров нейронов и нейро-глии на 10-е сут не отличались от референтных значений, что свидетельствовало об отсутствии отсроченных изменений головного мозга после хирургических манипуляций и перевязки сонной артерии без введения тромботической массы.

В группах "тромбоэмболия" и "лечение" концентрации NSi^ в цито-лизате головного мозга были достоверно выше референтных значений только на 1-е сут (р<0,005), в плазме крови - во всех оценивавшихся точках (р<0,003). На 3-й сут уровень ШЕ в плазме крови крыс в группе "лечение" был достоверно ниже, чем в группе "тромбоэмболия" (р=0,04) (рис. 7, 8).

В группе "тромбоэмболия" повышение концентрации СРАР в плазме крови по отношению к референтным значениям оказалось достоверным на 1-е сут и 3-й сут (р<0,001), повышение концентрации 8100(3 в плазме крови - на 1-е, 3-й и 10-е сут (р<0,001). У животных в группе "лечение" концентрации ОРАР в плазме крови были достоверно ниже, чем в группе "тромбоэмболия" на 1-е сут (р=0,045), концентрации Б 100(3 в плазме крови -на 3-й и 10-е сут (р<0,001) (рис. 9, 10).

Результаты лабораторной оценки уровней факторов роста нервной ткани представлены на рис. 11-14.

пг/г

250 200 150 100 -■ 50 -■ 0

— Тромбоэмболия I I Лечение

— о - Референтные

значения

1 3 10

сутки после окклюзии

Рис. 11. Динамика концентраций N0? в цитолизате головного мозга (на рисунке отражены медианы; референтные значения - 100,9 [92,65;

112,05] пг/г). Достоверные отличия: предыдущего значения в группе.

1 _

от группы контроль

от

пг/г

250 т 200 150 + 100 50 4

]Лечение

— о - Референтные значения

1 3 10

сутки после окклюзии

Рис. 12. Динамика концентраций УЕСР-А в цитолизате головного мозга (на рисунке отражены медианы; референтные значения - 20,7 [17,7; 31,35] пг/г). Достоверные отличия: ! - от группы "контроль", * - от предыдущего значения в группе.

пг/мл

сутки после окклюзии

Рис. 13. Динамика концентраций УЕОР-А в плазме крови (на рисунке отражены медианы; референтные значения - 3,7 [2,24; 12,82] пг/мл). Достоверные отличия: ! - от группы "контроль", * - от предыдущего значения в группе.

иятт Тромбоэмболия

I . I Лечение

— о -Референтные значения

сутки после окклюзии

Рис. 14. Динамика концентраций ЮР-1 в плазме крови (на рисунке отражены медианы; референтные значения - 8,0 [7,55; 8,85] пг/мл). Достоверные отличия: ! - от группы "контроль", * - от предыдущего значения в группе, ** - группы "тромбоэмболия" от группы "лечение".

На 10-е сут уровни факторов роста в группе "операция" не имели достоверных отличий от референтных значений, в группах "тромбоэмболия" и "лечение" достигали максимальных значений, что подтверждает связь активации нейротрофических механизмов с моделированием интраоперационных нарушений церебральной гемодинамики в условиях искусственного кровообращения.

В группах "тромбоэмболия" и "лечение" повышение уровней факторов роста на 3-й и 10-е сут (рис. 11-14) сопровождалось уменьшением повреждения нейронов (снижение концентрации ЫБЕ в цитолизате головного мозга на 3-й сут) и нейроглии (снижение концентрации ОБ АР в плазме крови на 10-е сут). Прямая корреляционная связь между уровнями

ЮР-1 и УЕСР-А в плазме крови (х=0,52, р<0,001) может отражать синхронность активации нейротрофических механизмов.

В отличие от группы "тромбоэмболия", в группе "лечение" уровень УБвР-А в цитолизате головного мозга достоверно превышал референтные значения в 1-е (р=0,029) и 3-й сут (р=0,037) с последующим значимым увеличением с 3-х по 10-е сут (р=0,026), что может быть связано с улучшением синтеза УЕСБ-А астроцитами вследствие фармакологической нейропротекции.

В отличие от группы "лечение", в группе "тромбоэмболия" уровень ЮР-1 в плазме крови был достоверно ниже референтных значений на 1-е (р=0,018) и 3-й сут (р=0,03). Такая динамика концентраций ЮР-1 в группе "тромбоэмболия" в отсутствие значимого снижения уровней ИОР может свидетельствовать о недостаточной активации нейронов и/или эндотели-альной дисфункции в отсутствие фармакологической нейропротекции.

Таким образом, моделирование на лабораторных крысах нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения сопровождалось острым и отсроченным повреждением нервной ткани, степень которого уменьшалась на фоне фармакологической нейропротекции. Одним из механизмов фармакологической защиты головного мозга явилось улучшение активации нейротрофических механизмов.

Гистологическое исследование головного мозга у животных группы "контроль" во всех случаях продемонстрировало отсутствие изменений сосудистой стенки, периваскулярного пространства и клеток нервной ткани.

Признаки повреждения нервной ткани были выявлены преимущественно в правой лобной, височной и теменной долях, мозжечке у крыс групп "тромбоэмболия" и "лечение", в меньшей степени -у животных группы "операция". Выявленные изменения сосудов включали стаз эритроцитов в сосудах микроциркуляторного русла, расширение периваскулярных пространств и повышение проницаемости гемато-энцефалического барьера, сопровождавшееся появлением эритроцитов за пределами сосудистой стенки.

Гистологическое исследование не выявило значимых различий между животными групп "тромбоэмболия" и "лечение". В то же время, изменения головного мозга по результатам патоморфологического исследования у лабораторных крыс после моделирования интраоперационных нарушений церебральной гемодинамики соответствовали изменениям головного мозга у лабораторных свиней после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.

Схожесть патоморфологических признаков повреждения головного мозга у лабораторных крыс и лабораторных свиней свидетельствует об информативности разработанного способа моделирования нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в уело-

виях искусственного кровообращения, а также позволяет экстраполировать приведенные выше результаты лабораторной оценки состояния нейронов, нейроглии и нейротрофических механизмов на кардиохирургическую практику.

Результаты клинической части исследования. Пациенты основных групп были однородны (р>0,05) по полу, возрасту, результатам неврологического и нейропсихологического обследования в предоперационном периоде (табл. 4).

Таблица 4

Результаты обследования пациентов в предоперационном периоде

Показатель Количество пациентов

Группа "работающее сердце" (N=22) Группа "искусственное кровообращение" (N=31) Группа "лечение" (N=24)

Количество пациентов с ишемическим мозговым инсультом в анамнезе 3 (14%) 6(19%) 4 (17%)

Рассеянная органическая симптоматика или неврологический синдром 19(86%) 26 (84%) 19 (79%)

Балл по шкале ШНБв более 0 14 (64%) 16(52%) 13 (54%)

Балл по шкале МоСА менее 26 13 (59%) 18(58%) 12 (50%)

По данным структурной нейровизуализации у 60 (78%) пациентов были выявлены магнитно-резонансные или компьютерно-томографические признаки дисциркуляторной энцефалопатии, в том числе преимущественно наружная заместительная гидроцефалия, очаги глиоза в белом веществе, лейкоареоз. По результатам транскраниальной допплерографии у большинства пациентов кровоток имел магистральный тип с признаками диффузного поражения всех артерий, увеличением тонуса сосудов и периферического сопротивления, сужением диапазона цереброваскулярной реактивности за счет ослабления реакции на гиперкапнию.

Влияние искусственного кровообращения на частоту послеоперационной мозговой дисфункции оценивали путем сравнения групп "работающее сердце" и "искусственное кровообращение", эффекты фармакологической церебропротекции - по результатам сравнения групп "искусственное кровообращение" и "лечение". Мозговой инсульт и симптоматический делирий раннего послеоперационного периода были диагностированы

только после операций коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (табл. 5).

Таблица 5

Показатель Количество пациентов

Группа "работающее сердце" (N=22) Группа "искусственное кровообращение" (N=31) Группа "лечение" (N=24)

Послеоперационная мозговая дисфункция 3 (14%) *f 18(58%)* 13 (54%) +

Мозговой инсульт нет 2 1

Симптоматический делирий раннего послеоперационного периода нет ** 7 (23%) ** 4(17%)

Отсроченные когнитивные нарушения 3 (14%)" 15 (48%) п 10 (42%)

Примечание: * р=0,002; +р=0,006; ** р=0,033;t+ р=0,01.

По сравнению с данными обследования до операции, у 17 пациентов произошло нарастание неврологического дефицита по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale, шкала инсульта Институтов здравоохранения Соединенных Штатов Америки) преимущественно за счет возникновения умеренной асимметрии лица, умеренной атаксии в конечностях. При отсутствии клинических признаков острого нарушения мозгового кровообращения по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга во всех случаях на диффузионно-взвешенных изображениях не было участков гиперинтенсивного сигнала.

Таким образом, мозговая дисфункция после операций коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения развивалась чаще, чем после операций коронарного шунтирования на работающем сердце.

С целью определения предоперационных факторов, способствующих развитию мозговой дисфункции после операций коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, был проведен статистический анализ внутри группы "искусственное кровообращение".

Послеоперационная мозговая дисфункция развивалась чаще при выполнении операции пациентам в возрасте старше 65 лет (р=0,037; отношение шансов (ОШ) 10,1; 95% ДИ: 1,27-263,1). При этом у пациентов старше 65 лет чаще развивались отсроченные когнитивные нарушения (р=0,016; ОШ 12,06; 95% ДИ: 1,52-315,6), старше 70 лет - симптоматический

делирий раннего послеоперационного периода (р=0,002; ОШ 22,63; 95% ДИ: 2,81-273,1).

Как и следовало ожидать, мозговая дисфункция возникала чаще при выполнении операции коронарного шунтирования пациентам, имевшим мозговой инсульт в анамнезе (р=0,007). У всех 6 пациентов, ранее перенесших острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, нарушились церебральные функции, чаще уменьшалось значение по шкале МоСА (The Montreal Cognitive Assessment, Монреальская шкала когнитивной оценки) на 2 и более баллов (р=0,013; ОШ 14,22; 95% ДИ: 1,61393,6), однако различий по частоте отсроченных когнитивных нарушений между пациентами, имевшими и не имевшими мозговой инсульт в анамнезе, не выявлено (р>0,05).

У пациентов с сахарным диабетом чаще развивался симптоматический делирий раннего послеоперационного периода (р=0,029; ОШ 8,42; 95% ДИ: 1,2-69,75). Атеросклеротическое стеноокклюзирующее поражение брахиоцефальных артерий также способствовало более частому развитию послеоперационной мозговой дисфункции (р=0,009; ОШ 9,91; 95% ДИ: 1,77-84,36), в частности, отсроченных когнитивных нарушений (р=0,029; ОШ 6,07; 95% ДИ: 1,23-37,04).

Среди всех групп лекарственных препаратов, которые принимали пациенты в предоперационном периоде, достоверному увеличению частоты отсроченных когнитивных нарушений способствовал прием антиангиналь-ных средств из группы нитратов (р=0,016; ОШ 12,06; 95% ДИ: 1,51-315,6).

С целью оценки возможностей нефармакологической защиты головного мозга при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения был проведен статистический анализ внутри группы "искусственное кровообращение".

Продолжительность операций составила 180-520 мин, искусственного кровообращения - 35-194 мин, полного искусственного кровообращения - до 154 мин, параллельного искусственного кровообращения - до 125 мин. При продолжительности операции менее 405 мин реже развивались отсроченные когнитивные нарушения (р=0,037; ОШ 0,11; 95% ДИ: 0,004-0,88). При общей продолжительности искусственного кровообращения 95-120 мин реже возникала послеоперационная мозговая дисфункция (р=0,006; ОШ 0,06; 95% ДИ: 0,002-0,55), в частности, отсроченные когнитивные нарушения (р=0,016; ОШ 0,08; 95% ДИ: 0,003-0,61). При продолжительности параллельного искусственного кровообращения 50-70 мин реже развивалась послеоперационная мозговая дисфункция (р=0,043). Для продолжительности полного искусственного кровообращения такой закономерности не было выявлено.

В ходе операций производительность аппарата искусственного кровообращения варьировала от 3500 до 5730 мл/мин, минимальный гематокрит -от 22 до 33,4%. Послеоперационная мозговая дисфункция реже возникала

при производительности аппарата искусственного кровообращения более 4500 мл/мин (р=0,037; ОШ 0,1; 95% ДИ: 0,003-0,78), мозговой инсульт - при минимальном интраоперационном гематокрите выше 26% (р=0,045). Различия частоты мозговой дисфункции в зависимости от абсолютной и относительной динамики гематокрита до и во время операции отсутствовали.

Частота послеоперационной мозговой дисфункции в группах "лечение" и "искусственное кровообращение" не отличалась (р>0,05). В то же время, в группе "искусственное кровообращение", но не в группе "лечение" были выявлены достоверно более высокие частоты симптоматического делирия раннего послеоперационного периода (р=0,033) и отсроченных когнитивных нарушений (р=0,01) по сравнению с группой "работающее сердце" (табл. 5). Ухудшение по результатам теста МоСА на 3 и более баллов в послеоперационном периоде наблюдалось в группе "лечение" у 1 из 24 пациентов - достоверно реже, чем в группе "искусственное кровообращение" (у 9 из 31 (29%) пациентов) (р=0,031). Полученные данные позволяют предположить, что использованный способ фармакологической защиты головного мозга уменьшает церебральное повреждение при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Прием цитофлавина пациентами группы "лечение" в течение исследования не сопровождался побочными эффектами.

Обследование пациентов дополнительной группы перед операцией на грудной аорте выявило различные стадии цереброваскулярной болезни у 3 из 4 (75%) пациентов. Ни один из пациентов ранее не переносил мозговой инсульт. Неврологический дефицит по шкале МИББ превышал 0 баллов (и составил 1 балл) у 1 (25%) пациента. Результаты обследования по шкале МоСА менее 26 баллов, соответствующие умеренным когнитивным нарушениям, были диагностированы в 1 (25%) случае.

Статистический анализ результатов интраоперационного обследования свидетельствует о неинформативности артериовенозной разницы оценивавшихся лабораторных параметров, отсутствии достоверных различий уровней первичных антител к белку БЮОр, фактора фон Виллебранда, ЮР-1 до и во время операции. Уровень белка БЮОр в венозной крови до начала операции (0,2 [0,18; 0,23] мкг/л) был достоверно (р=0,005) выше референтных значений (0,124 [0,122; 0,125] мкг/л). Максимальные концентрации белка БЮОР были достигнуты перед завершением искусственного кровообращения (4,02 [3,52; 4,37] мкг/л), однако не имели достоверных отличий от уровней Б 100(5 до начала операций (р>0,05).

Результаты лабораторной оценки состояния головного мозга при операциях на грудной аорте в условиях искусственного кровообращения свидетельствуют об интраоперационном повреждении головного мозга, которое лишь в 2 из 4 (50%) случаев сопровождалось развитием послеоперационной мозговой дисфункции в виде отсроченных когнитивных нару-

шений. Во всех случаях в раннем послеоперационном периоде отсутствовали признаки мозгового инсульта и делирия.

Анализ результатов клинической части исследования позволил разработать скрининговый и расширенный алгоритмы комплексной оценки состояния головного мозга при кардиохирургических операциях. Использование предложенных алгоритмов в кардиохирургической практике позволит в предоперационном периоде определить факторы, способствующие развитию послеоперационной мозговой дисфункции, оценить необходимость применения нефармакологических и фармакологических способов защиты головного мозга, своевременно диагностировать все клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции.

Обсуждение результатов исследования. Применение комплексного подхода к определению патогенетических вариантов повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в многофакторных модельных исследованиях позволило получить взаимодополняющие экспериментальные данные, актуальные для исследования ключевых этапов повреждения головного мозга, многосторонней оценки эффективности нефармакологических и фармакологических способов защиты головного мозга, трактовки результатов клинических наблюдений, разработки методов профилактики и диагностики послеоперационной мозговой дисфункции.

Разработанный в ходе исследования способ моделирования на лабораторных крысах нарушений церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения имеет высокую воспроизводимость и сравнительно низкую стоимость, позволяет детально оценить эффективность и безопасность фармакологических способов защиты головного мозга, в том числе при курсовом применении.

Учитывая современные представления о функционировании нейросо-судистых единиц, анализ результатов исследования на лабораторных свиньях позволил разработать концепцию многоэтапного повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения, которая включает следующие патологические процессы:

- изменения сосудистой стенки, прежде всего эндотелия, на уровне микроциркуляторного русла и/или артерий;

- стаз эритроцитов и лейкоцитов в сосудах микроциркуляторного русла;

- повреждение гематоэнцефалического барьера;

- выход клеток крови за пределы сосудистого русла;

- диффузное повреждение нейронов и нейроглии.

Сохранность структуры гематоэнцефалического барьера определяет

состояние всех его функций (барьерной, транспортной, защитной, нейротро-фической), а также других элементов нейрососудистых единиц, в том числе нейронов и клеток нейроглии (Одинак М.М., Вознюк И.А., 2003; Но§ие СЖ

й а1, 2006). Пограничным для вовлечения нервной ткани в патологический процесс, очевидно, следует считать повреждение гематоэнцефалического барьера и нарушение его основной - барьерной - функции, проявляющееся выходом клеток крови за пределы сосудистого русла. Именно повреждение гематоэнцефалического барьера может объяснять преимущественно диффузный характер изменений вещества головного мозга.

Анализ результатов эксперимента на лабораторных свиньях позволил выделить патогенетические варианты повреждения головного мозга при кар-диохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в зависимости от калибра повреждаемых сосудов - микроциркуляторного или микро- и макроциркуляторного русла. При повреждении сосудов крупного калибра (артерий) в эксперименте наблюдались очаговые некрозы, которые отсутствовали при повреждении сосудов микроциркуляторного русла. Очевидно, в кардиохирургической практике при повреждении сосудов крупного калибра повышается риск развития крупноочагового некроза нервной ткани, проявляющегося мозговым инсультом. Повреждение сосудов микроциркуляторного русла встречается во всех случаях и может объяснять диффузный характер повреждения нервной ткани при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения.

По данным эксперимента на лабораторных крысах были определены патогенетические варианты повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в зависимости от сроков повреждения нейронов и нейроглии - острое и отсроченное.

Создание концепции многоэтапного повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения и определение его патогенетических вариантов, а также анализ данных литературы и результатов диссертационного исследования позволили обосновать наличие послеоперационной мозговой дисфункции, которая при операциях на сердце и грудной аорте проявляется тремя клиническими типами:

- мозговым инсультом;

- симптоматическим делирием раннего послеоперационного периода;

- отсроченными когнитивными нарушениями.

Особенности клинических типов послеоперационной мозговой дисфункции определяются разнообразием патогенетических механизмов интраоперационного повреждения головного мозга. Анализ результатов экспериментальных и клинического исследований позволил создать классификацию патогенетических вариантов повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения, а также соответствующих им клинических типов послеоперационной мозговой дисфункции (рис. 15).

Рис. 15. Патогенетические варианты повреждения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения и клинические типы послеоперационной мозговой дисфункции.

По результатам исследования определены четыре группы методов защиты головного мозга при операциях на сердце и грудной аорте в условиях искусственного кровообращения - кардионеврологические, хирургические, перфузиологические, анестезиологические.

Хирургические методы защиты головного мозга основаны на использовании нефармакологических способов. Кардионеврологические, перфузиологические и анестезиологические методы включают применение как нефармакологических, так и фармакологических способов церебро-протекции. Важным отличием кардионеврологических методов является возможность их реализации не только в интраоперационном, но также в пред- и послеоперационном периодах.

Результаты экспериментально-клинического исследования свидетельствуют о перспективности применения нефармакологических и фармакологических способов в рамках кардионеврологических, хирургических, перфузиологических методов зашиты головного мозга с целью профилактики послеоперационной мозговой дисфункции в кардио-хирургической практике.

Выводы

1. Повреждение головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения является результатом полифакторного воздействия, имеет многоэтапный, диффузный характер и патогенетические варианты по калибру повреждаемых сосудов (повреждение сосудов микроциркуляторного или микро- и макроциркуляторного русла), срокам повреждения нервной ткани (острое и отсроченное), определяющие обширность повреждения нейрососудистых единиц, которое приводит к гибели нейронов. Клиническим эквивалентом интраоперацион-ного повреждения головного мозга являются различные типы послеоперационной мозговой дисфункции - мозговой инсульт, симптоматический делирий раннего послеоперационного периода, отсроченные когнитивные нарушения.

2. Сходство патоморфологических изменений головного мозга после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения в эксперименте на лабораторных свиньях и моделирования у лабораторных крыс интраоперационных нарушений церебральной гемодинамики в условиях искусственного кровообращения свидетельствует об адекватности разработанной модели и подтверждает ведущую роль гипо-перфузии и эмболии в повреждении головного мозга при операциях на сердце и грудной аорте в условиях искусственного кровообращения.

3. Диффузное церебральное повреждение при моделировании кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения в эксперименте на лабораторных свиньях происходило преимущественно на уровне микроциркуляторного русла и не сопровождалось крупноочаговыми некрозами нервной ткани, что может объяснять развитие послеоперационной мозговой дисфункции у пациентов при отсутствии признаков острых изменений головного мозга по данным структурной нейровизуализации.

4. После операций коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения чаще развивается мозговая дисфункция при ате-росклеротическом стеноокклюзирующем поражении брахиоцефальных артерий (р=0,009; ОШ 9,91; 95% ДИ: 1,77-84,36), наличии мозгового ишемиче-ского инсульта в анамнезе (р=0,007), у пациентов старше 65 лет (р=0,037; ОШ 10,1; 95% ДИ: 1,27-263,1), симптоматический делирий раннего послеоперационного периода - при сахарном диабете (р=0,029; ОШ 8,42; 95% ДИ: 1,2-69,75), отсроченные когнитивные нарушения - при приеме антианги-нальных средств из группы нитратов (р=0,016; ОШ 12,06; 95% ДИ: 1,51315,6).

5. Изменения церебральной гемодинамики при кардиохирургических операциях являются формой нарушения мозгового кровообращения, имеющей прогнозируемый характер. Использование разработанных алгоритмов комплексной оценки состояния головного мозга при операциях на сердце и грудной аорте позволяет в предоперационном периоде выявлять

пациентов с повышенной вероятностью интраоперационного повреждения головного мозга и развития послеоперационной мозговой дисфункции, исследовать состояние головного мозга во время операций на грудной аорте, проводить неврологическое и нейропсихологическое обследование в периоперационном периоде, оценивать эффективность и безопасность нефармакологических и фармакологических способов церебропротекции.

6. Применение кардионеврологических, хирургических, перфузио-логических методов защиты головного мозга является основой профилактики мозговой дисфункции после операций на сердце и грудной аорте в условиях искусственного кровообращения.

7. Кардионеврологические методы защиты головного мозга и профилактики мозговой дисфункции при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения включают использование оригинальных алгоритмов комплексной оценки состояния головного мозга, а также применение антигипоксантного и цитопротективного лекарственного препарата цитофлавин в предоперационном периоде.

8. Хирургическими методами защиты головного мозга и профилактики мозговой дисфункции при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения являются продолжительность операции менее 405 мин (ниже вероятность развитая отсроченных когнитивных нарушений; р=0,037; ОШ 0,11; 95% ДИ: 0,004-0,88), общая продолжительность искусственного кровообращения 95-120 мин (ниже вероятность развития послеоперационной мозговой дисфункции; р=0,006; ОШ 0,06; 95% ДИ: 0,002-0,55), продолжительность параллельного искусственного кровообращения 50-70 мин (ниже вероятность развития послеоперационной мозговой дисфункции; р=0,043).

9. Перфузиологическими методами защиты головного мозга и профилактики мозговой дисфункции при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения служат производительность аппарата искусственного кровообращения более 4500 мл/мин (ниже вероятность развития послеоперационной мозговой дисфункции-р=0,037; ОШ 0,1; 95% ДИ: 0,003-0,78), поддержание минимального интраоперационного гематокрита более 26% (ниже вероятность развития мозгового инсульта; р=0,045).

10. Применение фармакологической церебропротекции при моделировании интраоперационных нарушений церебральной гемодинамики в условиях искусственного кровообращения способствует улучшению преимущественно отсроченной активации нейротрофических механизмов, сопровождающейся уменьшением повреждения нейронов и нейроглии.

Практические рекомендации

1. При операциях коронарного шунтирования для выявления пациентов, у которых наиболее вероятно развитие послеоперационной мозговой дисфункции, и своевременной диагностики ее клинических типов целесообразно использовать скрининговый алгоритм комплексной оценки состояния головного мозга, который включает сбор кардионеврологического анамнеза; неврологическое обследование с оценкой неврологического статуса по шкале NIHSS за 2-3 сут до операции и на 1-3-и сут после операции (при подозрении на мозговой инсульт - магнитно-резонансную томографию головного мозга в Т1-, Т2-, диффузионно-взвешенном режимах, при невозможности выполнения магнитно-резонансной томографии - компьютерную томографию головного мозга); нейропсихологическое обследование с оценкой по шкале МоСА, батарее FAB, оценку тревоги и депрессии по шкале HADS за 2-3 сут до операции и на 7-10-е сут после операции; дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов в предоперационном периоде.

2. При операциях на грудной аорте для исследования состояния головного мозга в интраоперационном периоде, выявления пациентов, у которых наиболее вероятно развитие послеоперационной мозговой дисфункции, и своевременной диагностики ее клинических типов следует применять расширенный алгоритм комплексной оценки состояния головного мозга, который включает сбор кардионеврологического анамнеза; неврологическое обследование с оценкой неврологического статуса по шкале NIHSS за 2-3 сут до операции и на 1-3-и сут после операции (при подозрении на мозговой инсульт - магнитно-резонансную томографию головного мозга в Т1-, Т2-, диффузионно-взвешенном режимах, при невозможности выполнения магнитно-резонансной томографии - компьютерную томографию головного мозга); нейропсихологическое обследование с оценкой по шкале МоСА, батарее FAB, оценку тревоги и депрессии по шкале HADS за 2-3 сут до операции и на 7-10-е сут после операции; дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов в предоперационном периоде; транскраниальный допплерографический мониторинг и/или церебральную оксиметрию в интраоперационном периоде; лабораторную оценку концентраций белка S100P и первичных антител к белку S100P в венозной крови после стерно-томии и вскрытия перикарда, а также в перфузате, оттекающем от головного мозга, перед завершением селективной церебральной перфузии.

3. Лекарственный препарат цитофлавин целесообразно использовать перед операциями коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения в качестве фармакологического способа кардионевроло-гической защиты головного мозга для пациентов, у которых наиболее вероятно развитие послеоперационной мозговой дисфункции.

4. Для оценки состояния кровотока при выполнении кардиохирургиче-ских операций в эксперименте на лабораторных свиньях целесообразно применять транскраниальное дуплексное сканирование сосудов головного мозга.

5. Разработанный способ моделирования на лабораторных крысах нарушений церебральной перфузии при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения может быть использован для дальнейшего изучения интраоперационного состояния нервной ткани и нейротрофических механизмов, повреждения головного мозга и возможностей его защиты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Монографии, глава в монографии

1. Одинак, М.М. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе / М.М.Одинак, Н.В.Цыган. - СПб.: Наука, 2005. - 157 с.

2. Вознюк, И.А. Патофизиологические механизмы при ишемиче-ском инсульте / И.А.Вознюк, Н.В.Цыган, С.Н.Янишевский // Труфанов, Г.Е. Магнитно-резонансная томография в диагностике ишемического инсульта / Г.Е.Труфанов, М.М.Одинак, В.А.Фокин. - СПб.: ЭЛБИ-СПб

2008. - Гл. 2. - С. 24-37.

3.Цыган, В.Н. Введение в методологию исследования апоптоза при онкологических заболеваниях / В.Н.Цыган, А.М.Иванов, В.А.Бубнов,

B.Ю.Никитин, Н.В.Цыган, А.Б.Криворучко. - СПб.: ВМедА, 2010. - 63 с.

4.Черешнев, В.А. Фармакологическое регулирование программированной гибели клеток / В.А.Черешнев, В.Н.Цыган, М.М.Одинак, А.М.Иванов, В.А.Бубнов, Н.В.Цыган; под ред. В.А.Черешнева. -СПб.: Наука, 2011. -254 с.

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

5. Одинак, М.М. Механизмы повреждения и регенерации нейронов при травме спинного мозга: (состояние проблемы) / М.М.Одинак, Н.В.Цыган //Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2003. - №2. - С. 97-103.

6. Одинак, М.М. Магнитно-резонансная спектроскопия по водороду в диагностике и мониторинге острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу / М.М.Одинак, А.Г.Тру фанов, В.А.Фокин, И.А.Вознюк, Н.В.Цыган, М.В.Резванцев // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -

2009,-№2.-С. 39-43.

7. Одинак, М.М. Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, М.А.Пирадов, С.А.Румянцева, А.Н.Кузнецов,

C.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Анналы клинич. и эксперим. неврологии. - 2010. - Т. 4, № 1. - С. 20-28.

8. Одинак, М.М. Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром периоде ишемического инсульта / М.М.Одинак, В.И.Скворцова, И.А.Вознюк, С.А.Румянцева, Л.В.Стаховская, Е.Г.Кпочева, Л.Б.Новикова, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2010. - №12. - С. 29-36.

9. Одинак, М.М. Белок SlOOß - биомаркер повреждения головного мозга / М.М.Одинак, Н.В.Цыган, А.М.Иванов, Т.А.Камилова, В.Ю.Никитин, М.Е.Мешкова // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2011. - №1. - С. 210-214.

Ю.Хубулава, Г.Г. Опыт применения системы механической поддержки кровообращения "Incor" в качестве "моста к восстановлению" у больных с терминальной сердечной недостаточностью / Г.Г.Хубулава, Е.В.Ивченко, А.А.Пайвин, В.Н.Кравчук, Д.Л.Юрченко, А.И.Иващенко, М.В.Диденко, Н.Г.Лукьянов, А.С.Пелешок, Н.В.Цыган, А.И.Любимов, А.Б.Наумов, К.Н.Шорохов, А.Е.Сухарев, Е.А.Князев, И.А.Порембская // Воен.-мед. журн. - 2011. - Т. 332, №11.- С. 29-35.

11.Цыган, Н.В. Нейропротекция при реконструктивных операциях на дуге аорты / Н.В.Цыган, М.М.Одинак, А.С.Пелешок, С.П.Марченко, А.Б.Наумов, А.П.Трашков, А.Г.Васильев, Г.Г.Хубулава, В.В.Леванович // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2012. - №2. - С. 119-127.

12.Цыган, Н.В. Алгоритм комплексной оценки состояния головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения / Н.В.Цыган // Воен.-мед. журн. - 2012. -Т. 333, №6. - С. 42-46.

13.Цыган, Н.В. Современные возможности комплексной оценки состояния головного мозга при реконструктивных операциях на грудной аорте / Н.В.Цыган, М.М.Одинак, А.С.Пелешок, В.Ю.Никитин, М.Е.Мешкова, В.А.Бубнов, А.П.Трашков, Г.Г.Хубулава // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - №3. — С. 57-63.

14. Одинак, М.М. Современные возможности терапии мозгового инсульта. В прицеле - нейропротекция / М.М.Одинак, С.Н.Янишевский, Н.В.Цыган, С.Ю.Голохвастов, И.А.Вознюк // Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. - 2012. - №4. - С. 98-102.

15.Цыган, Н.В. Состояние головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в эксперименте / Н.В.Цыган, О.Н.Гайкова, М.М.Одинак, А.П.Трашков, С.П.Марченко, А.Б.Наумов, Г.Г.Хубулава // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - №3. - С. 81-88.

16.Цыган, Н.В. Повреждение головного мозга и нейротрофические механизмы его защиты на модели острой церебральной гипоксии / Н.В.Цыган, А.П.Трашков // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - №3. -С. 102-110.

17.Янишевский, С.Н. Использование ультразвуковых методик для диагностики церебральной микроангиопатии у больных сахарным диабетом 2 типа / С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, Н.В.Куц, А.Ю.Полушин, Т.М.Саруханов // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. -№4.-С. 11-14.

18.Полушин, А.Ю. Тяжесть инсульта как критерий продленного мониторинга мозгового кровотока в остром периоде ишемического инсульта / А.Ю.Полушин, М.М.Одинак, И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский,

С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, Е.М.Морозова, А.В.Полякова // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - №4. - С. 34-40.

19.Полушин, А.Ю. Гипергомоцистеинемия — предиктор тяжести инсульта на фоне обширности повреждения мозгового вещества / А.Ю.Полушин, М.М.Одинак, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - №4. - С. 89-94.

20.Цыган, Н.В. Мозговая дисфункция после операций коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения / Н.В.Цыган // Воен.-мед. журн. - 2013. - Т. 334, №11. - С. 30-35.

21.0динак, М.М. Этапы становления и развития отечественной военной неврологии и психиатрии / М.М.Одинак, В.К.Шамрей,

A.Г.Чудиновских, А.Ю.Гончаренко, Н.В.Цыган // Воен.-мед. журн. -2013. - Т. 334, №12. - С. 59-67.

22.Цыган, Н.В. Функциональное состояние головного мозга и возможности цитопротекции на модели острой церебральной гипоксии: (эксперим. исследование) / Н.В.Цыган, А.П.Трашков // Патол. физиология и эксперим. терапия. -2013. -№4. - С. 10-16.

Другие научные публикации

23.Цыган, Н.В. Перспективы стимулирования регенерации нейронов после спинномозговой травмы / Н.В.Цыган // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. — СПб.: Б.и.,

2003.-С. 256-257.

24.Цыган, Н.В. Влияние эритропоэтина на продолжительность жизни крыс после травмы спинного мозга / Н.В.Цыган // Конф. молодых ученых "Современные методы диагностики и терапии психоневрологических заболеваний": тез. докл. — СПб.: [С.-петерб. н-и психоневрол. ин-т им.

B.М.Бехтерева], 2004. - С. 37-38.

25.Цыган, Н.В. Особенности неврологических последствий травмы спинного мозга у крыс при применении эритропоэтина / Н.В.Цыган // Конф. молодых ученых "Современные методы диагностики и терапии психоневрологических заболеваний": тез. докл. - СПб.: [С.-петерб. н-и психоневрол. ин-т им. В.М.Бехтерева], 2004. - С. 38.

26.Tsygan, V.N. The functional condition of central nervous system at a hypobaric hypoxia / V.N.Tsygan, N.V.Tsygan, A.F.Kim, S.V.Mazur, P.D.Shabanov // Психофармакология и биол. наркология. — 2004. — Т. 4, №2/3.-С. 703.

27,Odinak, М.М. Erythropoietin effect on spinal cord injury in the rat / M.M.Odinak, N.V.Tsygan // Психофармакология и биол. наркология. —

2004. - Т. 4, № 2/3. - С. 706.

28.0динак, М.М. Оценка влияния эритропоэтина на последствия травмы спинного мозга в эксперименте / М.М.Одинак, Н.В.Цыган // Третья науч.-практ. конф. "Общества спинной мозг". — Саратов: Б.и., 2004. — С. 8-9.

29.Цыган, Н.В. Неврологические нарушения у крыс после травмы спинного мозга при применении эритропоэтина / Н.В.Цыган // Итог. конф. Воен.-науч. о-ва курсантов и слушателей Академии (фак. подгот. врачей) / Воен.-мед. акад. - СПб.: [ВМедА], 2004. - С. 235-236.

30.0dinak, М.М. Experimental estimation of effects of erythropoietin on consequences of spinal injury / M.M.Odinak, N.V.Tsygan // J. Eur. Coll. Neuropsychopharmacol. - 2005. - Vol. 15, suppl. 2: Eur. neuropsychopharma-cology: abstr. 8th ECNP regional meeting. - P. S252-S253.

31-Odinak, M.M. Erythropoietin improves neurologic recovery after spinal cord injury in the rat / M.M.Odinak, N.V.Tsygan // XXXVI World congress on military medicine: sci. abstr. - St. Petersburg: ["People and Health"], 2005.-P. 190.

32.Tsygan, N.V. Erythropoietin increases the lifetime after spinal cord injury in the rat / N.V.Tsygan // XXXVI World congress on military medicine: sci. abstr. - St. Petersburg: ["People and Health"], 2005. - P. 190.

ЗЗ.Одинак, M.M. Эритропоэтин - фактор роста нервной ткани / М.М.Одинак, Н.В.Цыган // Актуальные проблемы учения о тканях: материалы науч. совещания. — СПб.: [ВМедА], 2006. — С. 71-72.

34-Одинак, М.М. Перспективность клинического применения факторов роста нервной ткани (на примере эритропоэтина) в лечении травмы спинного мозга / М.М.Одинак, Н.В.Цыган // IX Всерос. съезд неврологов. -Ярославль: Б. и., 2006.— С. 121.

35.Цыган, Н.В. Функциональная асимметрия полушарий головного мозга как основа выбора дифференцированной нейротрофической терапии / Н.В.Цыган // Первый междунар. конкурс молодых ученых и специалистов "Молодой Гиппократ": Пептидные препараты - препараты XXI века. — СПб.: ["ИИЦ ВМА"], 2006. - С. 39.

36.Анисимова, JI.H. Медикаментозная терапия в структуре раннего восстановительного лечения / Л.Н.Анисимова, И.А.Вознюк, С.А.Михаевич,

B.А.Провоторов, Н.В.Цыган // Вестн. нац. медико-хирург. центра им. Н.И.Пирогова. -2007. - Т. 2, №1, прилож. - С. 66.

37.0динак, М.М. Перспективы клинического применения эритропоэтина в лечении травм и острых сосудистых заболеваний спинного мозга / М.М.Одинак, Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Прил. - 2007. — №1,ч. 1.-С. 387.

38,Одинак, М.М. Повторные транзиторные ишемические атаки как фактор повышения толерантности к ишемическому инсульту / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Прил. — 2007. — №1, ч. 1, —С. 387.

39.Вознюк, И.А. Проблема гиперфибриногенемии у пациентов, переносящих ишемический инсульт и пути ее решения / И.А.Вознюк,

C.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Цереброваскулярная

патология в практике военного невролога: тез. науч.-практ. конф. -М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2007. - С. 32-34.

40.Voznjuk, I. Potential of erythropoietin in treatment of spinal cord injury and vascular failure / I.Voznjuk, M.Odinak, N.Tsygan // Cerebrovasc. Dis. -2007. - Vol. 23, suppl. 2: abstr. 16th Eur. stroke conf. - P. 146.

41,Одинак, M.M. Метод определения цереброваскулярного резерва и выбора тактики лечения пациентов с окклюзирующим поражением сосудов шеи и головного мозга с использованием перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга с фармакологической нагрузочной пробой с препаратом аденозинтрифосфат / М.М.Одинак, Г.Е.Труфанов, И.А.Вознюк, В.С.Декан, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Г.Труфанов // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: сб. изобрет. и рац. предложений / Воен.-мед. акад. -СПб.: ВМедА, 2008. - Вып. 39. - С. 95-96.

42.Фокин, В.А. Оптимизированный минимальный диагностический алгоритм магнитно-резонансной томографии у больных с острейшим ише-мическим инсультом для планирования тромболизиса / В.А.Фокин, Г.Е.Труфанов, Н.В.Цыган, И.В.Пьянов // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: сб. изобрет. и рац. предложений / Воен.-мед. акад. - СПб.: ВМедА, 2008. - Вып. 39. - С. 120-121.

43,Odinak, M.M. Diagnostic criteria of the early perfusion outcome in the acute ischemic stroke / M.M.Odinak, I.A.Voznyuk, S.Y.Golokhvastov, N.V.Tsygan, S.N.Yanishevsky, V.A.Fokin // 12th Congress of the European federation of neurological societies. - Madrid: Kenes Int., 2008. - P. 2188. (электрон, версия)

44.Вознюк, И.А. Опыт тромболитической терапии в Санкт-Петербурге / И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Ю.Полушин // Неотложные состояния в неврологии: тр. нац. конгр. - М.: Б.и., 2009. - С. 116-118.

45.Вознюк, И.А. Протокол применения ультразвукового транскраниального допплеровского мониторинга при ишемическом инсульте кардио-эмболического подтипа / И.А.Вознюк, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Ю.Полушин // "Ангиодоп-2011": междунар. науч. конф. "Нейросоноло-гия и церебральная гемодинамика. Актуальные вопросы ангионеврологии. Школа ультразвуковой диагностики": статьи и тез. - СПб.: [Изд-во "Альта Астра"], 2011. - С. 32. (электрон, версия)

46,Одинак, М.М. Безопасность и эффективность сонотромболитиче-ской терапии при ишемическом инсульте / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Ю.Полушин, П.С.Снопков // "Ангиодоп-2011": междунар. науч. конф. "Нейросонология и церебральная гемодинамика. Актуальные вопросы ангионеврологии.

Школа ультразвуковой диагностики": статьи и тез. - СПб.: [Изд-во "Альта Астра"], 2011. - С. 52. (электрон, версия)

47.Вознюк, И.А. Системный тромболизис при ишемическом инсульте: метод, рек. / И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Г.Труфанов, А.Ю.Полушин; под ред. М.М.Одинака, И.А.Вознюка. - СПб.: [ВМедА], 2011. - 42 с.

48-Одинак, М.М. Клинико-инструментальная оценка эффективности применения мексидола в остром периоде ишемического инсульта / М.М.Одинак, Н.В.Цыган, И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, А.Г.Труфанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2012. - Прил. 1: Мексидол в клинике и эксперименте (по материалам II науч.-практ. олимпиады). - С. 69-72.

49.Вознюк, И.А. Протокол применения ультразвуковой допплеро-графии у пациентов с лакунарным подтипом ишемического инсульта / И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Ю.Полушин // X Всерос. съезд неврологов с междунар. участием: материалы съезда. - Н. Новгород: Б. и., 2012. - С. 40.

50.0динак, М.М. Сложности в определении подтипа ишемического инсульта при нескольких равнозначных патогенетических причинах / М.М.Одинак, И.А.Вознюк, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Ю.Полушин // X Всерос. съезд неврологов с междунар. участием: материалы съезда. - Н. Новгород: Б. и., 2012. - С. 126.

51.Полушин, А.Ю. Протокол применения ультразвуковой допплеро-графии у пациентов с атеротромботическим подтипом ишемического инсульта / А.Ю.Полушин, И.А.Вознюк, С.Ю.Голохвастов, С.Н.Янишевский, Н.В.Цыган // X Всерос. съезд неврологов с междунар. участием: материалы съезда. - Н. Новгород: Б. и., 2012. - С. 133.

52.Янишевский, С.Н. Гипергомоцистеинемия, как основание для диагностики и первичной профилактики инсульта неизвестной этиологии / С.Н.Янишевский, И.А.Вознюк, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган, А.Ю.Полушин // X Всерос. съезд неврологов с междунар. участием: материалы съезда. -Н. Новгород: Б. и., 2012. - С. 192-193.

53.Янишевский, С.Н. Ультразвуковые признаки поражения сосудов головного мозга при сахарном диабете 2 типа / С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Куц, Н.В.Цыган // X Всерос. съезд неврологов с междунар. участием: материалы съезда. -Н. Новгород: Б. и., 2012. -С. 193.

54.Янишевский, С.Н. Значимость диагностики церебральной микро-ангиопатии при сахарном диабете 2 типа / С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Куц, Н.В.Цыгаи // X Всерос. съезд неврологов с междунар. участием: материалы съезда. -Н. Новгород: Б. и., 2012. - С. 193.

55.Цыган, Н.В. Эндотелийзависимое повреждение головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в эксперименте / Н.В.Цыган, О.Н.Гайкова, М.М.Одинак,

А.П.Трашков, С.П.Марченко, А.Б.Наумов, Г.Г.Хубулава, В.В.Леванович // Бюл. Федер. Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова. — 2012. - Прил. 2: тез. VIII междунар. науч.-практ. конф. "Внезапная смерть: от оценки риска к профилактике". - С. 28.

56.Цыган, Н.В. Алгоритм оценки состояния головного мозга при операциях на сердце и дуге аорты в условиях искусственного кровообращения / Н.В.Цыган // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. - СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. — С. 140-141.

57.Цыган, Н.В. Изолированная перфузия головного мозга как модель оценки состояния центральной нервной системы при операциях на грудной аорте / Н.В.Цыган // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. — СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. — С. 141.

58.Цыган, Н.В. Динамика биомаркеров нервной ткани в церебральном перфузате при протезировании грудной аорты / Н.В.Цыган, М.М.Одинак, В.Ю.Никитин, М.Е.Мешкова, В.А.Бубнов, Г.Г.Хубулава // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. — СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012.-С. 141-142.

59.Цыган, Н.В. Церебральная дисфункция после аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения / Н.В.Цыган, М.М.Одинак, А.С.Пелешок, Г.Г.Хубулава // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. — СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. - С. 142.

60.Цыган, Н.В. Основные направления защиты головного мозга при операциях на дуге аорты / Н.В.Цыган, А.С.Пелешок, Г.Г.Хубулава // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. — СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. — С. 142-143.

61.Цыган, Н.В. Динамика креатинфосфокиназы в церебральном перфузате при протезировании грудной аорты / Н.В.Цыган, А.С.Пелешок, Г.Г.Хубулава // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося

русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. — СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. — С. 143.

62.Цыган, Н.В. Морфологические изменения головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в эксперименте / Н.В.Цыган, А.П.Трашков, О.Н.Гайкова, М.М.Одинак, Г.Г.Хубулава // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. - СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. - С. 143-144.

63.Цыган, Н.В. Эндотелиальная дисфункция церебральных сосудов при острой тромботической окклюзии в каротидном бассейне у крыс / Н.В.Цыган, А.П.Трашков, М.М.Одинак // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П.Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. - СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. - С. 144.

64.Цыган, Н.В. Эндотелийзависимое повреждение нервной ткани при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения в эксперименте / Н.В.Цыган, А.П.Трашков, Я.А.Степанов, О.Н.Гайкова, М.М.Одинак, Г.Г.Хубулава // Всерос. конгр. терапевтов к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П. Боткина: Науч.-практ. конф. с междунар. участием "Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины": материалы. — СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2012. — С. 144-145.

65.Андреев, Р.В. Корреляция показателей шкал ШИББ и Ривермид у пациентов с ишемическим инсультом / Р.В.Андреев, М.М.Одинак, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - №4, прил. 2. - С. 36.

66.Полушин, А.Ю. Возраст как критерий выполнения мониторинга мозгового кровотока в остром периоде ишемического инсульта / А.Ю.Полушин, М.М.Одинак, С.Н.Янишевский, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2013. - №4, прил. 2. - С. 89-90.

67.Цыган, Н.В. Медико-биологическое обоснование приоритетных задач фармакологической нейропротекции при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения / Н.В.Цыган, О.Н.Гайкова, М.М.Одинак, Г.Г.Хубулава // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. — 2013,-№4, прил. 2.-С. 102-103.

68.Цыган, Н.В. Возможности фармакологической регуляции эндогенных нейротрофических механизмов при острой церебральной

гипоксии в эксперименте / Н.В.Цыган, А.П.Трашков // Вести. Рос. воен.-мед. акад.-2013,-№4, прил. 2.-С. 103.

69.Янишевский, С.Н. Влияние сахарного диабета 2 типа на внутри-госпитальную и отсроченную смертность при ишемическом инсульте / С.Н.Янишевский, С.В.Коломенцев, С.Ю.Голохвастов, Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - №4, прил. 2. - С. 107-108.

70. Один ак, М.М. Применение сукцинатов для коррекции метаболических нарушений в зоне ишемической полутени у пациентов с инсультом / М.М.Одинак, С.Н.Янишевский, Н.В.Цыган, С.Ю.Голохвастов, И.А.Вознюк, А.Г.Труфанов // Инсульт. -2013. - Т. 12, вып. 2. - С. 12-17. -(Прил. к "Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова").

71.Цыган, Н.В. Варианты мозговой дисфункции после операций коронарного шунтирования / Н.В.Цыган // Клиническая неврология: опыт, достижения, перспективы; под ред. С.В.Лобзина. - СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2013. - С. 72-73.

72.Цыган, Н.В. Активность синтеза факторов роста нервной ткани при острой церебральной гипоксии в эксперименте / Н.В.Цыган // Клиническая неврология: опыт, достижения, перспективы; под ред. С.В.Лобзина. - СПб.: [Изд-во "Человек и его здоровье"], 2013. - С. 73-74.

73.Цыган, Н.В. Частота мозговых инсультов при аортокоронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения / Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - Прил. -2013. - №2. - С. 62.

74.Цыган, Н.В. Послеоперационные когнитивные нарушения при аортокоронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения / Н.В.Цыган // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - Прил. - 2013. - №2. - С. 63.

Список сокращений

ДИ — доверительный интервал

ОШ — отношение шансов

FAB - батарея лобной дисфункции

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок

HADS — госпитальная шкала тревоги и депрессии

IGF - инсулиноподобный фактор роста

МоСА — Монреальская шкала когнитивной оценки

N — количество объектов наблюдения

п - количество наблюдений

NGF — фактор роста нервов

NIHSS - шкала инсульта Национальных институтов здоровья

NSE - нейронспецифическая енолаза

Q25 — первый квартиль

Q75 — третий квартиль

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

р - уровень значимости

т - коэффициент ранговой корреляции Кендалла

Подписано в печать 20.02.14. Формат 60x84/16. Объем 2,0 пл. Тираж 100 экз. Заказ №153 Тип. ВМедА