Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Постоянная гемофильтрация в комплексном лечении больных с полиорганной недостаточностью

МОСКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК [616.12 + 616.36 + 616.61 1-008.64-085.38

ЯКОВЛЕВА ИРИНА ИВАНОВНА

ПОСТОЯННАЯ ГЕМОФИЛЬТРАЦИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1997

Ч4

Работа выполнена в Научно - исследовательском институте общей реаниматологии РАМН ( директор - д. м. н., профессор В.В. Мороз ) и на кафедре нефрологии и гемодиализа РМА ПО ( заведующий кафедрой - д. м. н., профессор В.М. Ермоленко )

Научные руководители:

член - корреспондент РАМН В.Н. Семенов.

кандидат медицинских наук, доцент РМА ПО B.C. Тимохов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.Н. Стороженко доктор медицинских наук М.Б. Ярустовский

Ведущее учреждение: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «......» ................................. 1997 г. в ....... часов

на заседании Специализированного Ученого совета Д.084.08.03 при Московском медицинском стоматологическом институте ( Москва, 103473, ул. Делегатская д. 20, корп. 1 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. ( Москва, ул. Вутетича д. 9а )

Автореферат разослан «.......» ................................ 1997 г.

Ученый секретарь

Специализированного Ученого совета доктор медицинских наук, профессор

Б.М. Уртаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Синдром полиорганной недостаточности до настоящего времени остается наиболее важной проблемой современной реаниматологии. Полиорганная недостаточность (ПОН) характеризуется прогрессирующей дисфункцией "нескольких органных систем независимо от этиологии и патоморфологии основного процесса (Неговский В.А. и соавт., 1987; Золотокрылина Е.С., 1992; Knaus W.A. et al., 1988). Ключевое место в формировании данной патологии занимает синдром системного воспалительного ответа (ССВО), представляющий собой неспецифическую генерализованную реакцию воспаления (Bone R.C., 1996; Pinsky M.R., 1989). В основе ССВО лежат эффекты ряда биологически активных веществ, в том числе, вырабатываемых иммунокомпетентными клетками цитокинов, которые в условиях активирования гуморальных систем формируют органные повреждения. При генерализованном воспалении содержание в циркуляции провоспалительных цитокинов может достигать фармакологических концентраций, при которых неизбежно возникают шок и органные повреждения (Diriarello С.А., 1987). Современная концепция лечения ПОН включает: 1) этио-тропную терапию, 2) стимуляцию и замещение функций органов, 3) адекватную поставку энергоносителей и пластических материалов, 4) применение специфических средств, способных нейтрализовать эндотоксин, цитокины или тканевые рецепторы к ним, а также 5) активную элиминацию этих цитокинов из циркуляции посредством методов заместительной почечной терапии (ЗПТ).

Среди экстракорпоральных методов очищения крови приоритетное место в этом отношении занимает гемофильтрация (ГФ), обладающая достаточно широким диапазоном удаляемых веществ, что полностью согласуется с представлениями о сложном характере эндотоксемии при шоке и ПОН (Ватазин A.B., 1995; Лобаков А.И. и соавт., 1995; Эндер Л.А. и соавт., 1991; Ise-mer F.E. et al., 1985).

Для ГФ используются высокобиосовместимые синтетические мембраны в сочетании со щадящим режимом перфузии, что позволяет проводить заместительную почечную терапию даже в условиях нестабильной кардиогемодинамики. Кроме этого, эли-

минация цитокинов улучшает метаболизм в печени, уменьшает продукцию окиси азота и, таким образом, способствует восстановлению сократительной функции миокарда и сосудистого тонуса, реверсирует патологическое артериовенозное шунтирование крови в легких (Atagi К. et al., 1993; Davenport A. et al., 1993; Davenport A. et al., 1993). С помощью ГФ удается решить такие вопросы жизнеобеспечения пациентов с ПОН и олигурией, как искусственная коррекция водно-электролитного, кислотно-основного, осмотического гомеостаза, элиминация азотистых шлаков, адекватная инфузионная терапия и высококалорийное полноценное внутривенное питание (Тимохов B.C. и соавт., 1990; Trapp V.E. et al., 1985). Этот метод удобен для одновременного лечения большого числа пострадавших.

Опыт применения постоянной гемофильтрации в нашей стране недостаточный. Заместительная почечная терапия пациентам с ПОН проводится в ограниченном объеме, преимущественно в интермиттирующем режиме с использованием традиционного диализного оборудования, что не согласуется с современной стратегией лечения больных, находящихся в критическом состоянии (Bellomo R. et al., 1993; Ronco С. et al.,1996; Sieberth H.G. et al., 1995).

ЩЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Настоящее исследование предпринято с целью определить возможность применения постоянной гемофильтрации как основного способа заместительной почечной терапии у критически тяжелых больных с прогрессирующей ПОН, нестабильной гемодинамикой и гиперкатаболизмом, а также оценить ее эффективность в отношении коррекции уремии и синдрома системного воспалительного ответа. Основными задачами исследования были:

. 1. оценка эффективности постоянной гемофильтрации в отношении элиминации мочевины и креатинина у больных с прогрессирующей ПОН, олигурией и гиперкатаболизмом

2. определение функциональной активности системы комплемента у больных с ПОН и влияние на нее экстракорпоральной перфузии при заместительной почечной терапии

3. определение содержания в плазме важнейших провоспали-тельных цитокинов TNF-a, IL-ip, IL-6 у больных с прогрессирующей ПОН и их динамика в процессе гемофильтрации

4. определение клиренса цитокинов TNF-a, IL-lp, IL-6 при заместительной почечной терапии у больных с генерализованной реакцией воспаления НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые в нашей стране была применена постоянная гемофильтрация (ПГФ) в комплексном лечении критически тяжелых больных с прогрессирующей ПОН, у которых преобладала 5-7 органная патология, и течение болезни характеризовалось нестабильной гемодинамикой, выраженным гиперкатаболизмом, быстротечными нарушениями гомеостаза. Мощная эндогенная интоксикация в совокупности с агрессивной терапией делали применение методов ЗПТ в этой ситуации крайне актуальными. По данным мировой статистики наличие подобной патологии позволяет говорить о неблагоприятном прогнозе.

Для объективизации тяжести состояния больных была использована балльная оценка по шкале APACHE II, а также проведена комплексная оценка органной патологии у каждого конкретного пациента, включавшая патологию системы крови, легких, печени, почек, центральной нервной системы, желудочно -кишечного тракта в сочетании с бактериологическим исследованием различных сред организма.

Впервые на наиболее тяжелом контингенте больных реанимационного профиля, на основе кинетического анализа мочевины и креатинина, проведена оценка эффективности ПГФ. Показана необходимость наращивания мощности ЗПТ в соответствии с высоким уровнем катаболизма посредством применения более производительной веновенозной ГФ или трансформирование ге-мофильтрации в гемодиафильтрацию (ГДФ) за счет присоединения диализа.

Установлено, что у больных с прогрессирующей ПОН имеет место выраженное истощение функциональной активности системы комплемента. При этом последствия длительной, порой многодневной перфузии через маленькие гемодиафильтры с высоко-биосовместимой мембраной не оказывают дополнительного негативного воздействия на уже исходно поврежденную систему комплемента.

Выявлена значительная цитокинемия, представленная TNF-a, IL-lp, IL-6 у больных с ПОН, имеющая тенденцию к увеличению и не связанная с проведением гемофильтрации.

Впервые в отечественной практике, в клинических условиях, был определен клиренс ТИБ-а, 1Ь-1р, 1Ь-6 при постоянной гемо-фильтрации. Количественное определение элиминации всех исследуемых цитокинов и расчет их клиренса при ГФ / ГДФ показали реальные возможности методов заместительной почечной терапии в коррекции синдрома системного воспалительного ответа.

Работа выполнена в широком диапазоне производительности процедур, что полностью согласуется с современными подходами в проведении методов ЗПТ у критически тяжелых больных с прогрессирующей полиорганной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Выработаны рекомендации для использования постоянной гемофильтрации и производных от нее методов в комплексном лечении больных с прогрессирующей ПОН, находящихся в критическом состоянии, как наиболее щадящих и удобных способов ЗПТ для коррекции водно-электролитных, кислотно-основных, осмотических нарушений гомеостаза и удаления продуктов азотистого метаболизма.

Показана целесообразность наиболее раннего применения ПГФ при выраженной генерализованной реакции воспаления, и прежде всего при сепсисе, так как во время процедуры происходит интенсивная элиминация ключевых медиаторов воспаления -цитокинов ТЫР-а, 1Ь-1(3, 1Ь-6. С целью наиболее эффективного выведения провоспалительных цитокинов рекомендовано проводить гемофильтрацшо с большим объемом замещения (20 литров и более) или сочетать ГФ и диализ.

Доказана целесообразность применения для ПГФ гемодиа-фильтров с высокобиосовместимыми мембранами, которые не оказывают дополнительного негативного воздействия на систему комплемента.

Принимая во внимание способ перфузии, динамику цитокинов в крови и их элиминацию, наиболее корректным способом лечения критически тяжелых больных с прогрессирующей ПОН, следует считать ГФ/ГДФ, проводимые в постоянном режиме со спонтанной артериовенозной перфузией.

Основываясь на анализе клинического материала, установлены показания и противопоказания для проведения методов заместительной почечной терапии у критически тяжелых больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных с прогрессирующей ПОН возможно и целесообразно применение постоянной гемофильтрации и производных от нее методов в условиях нестабильной гемодинамики и гиперкатаболизма.

2. Для оценки эффективности процедуры гемофильтрации и состояния катаболизма у критически тяжелых больных с ПОН необходимо использовать кинетический анализ мочевины и креатинина.

3. Для проведения ПГФ следует применять маленькие гемо-диафильтры с высокобиосовместимой мембраной, которые не оказывают дополнительного негативного воздействия на уже поврежденную в процессе болезни систему комплемента.

4. У большинства больных с прогрессирующей ПОН имеет ме-. сто выраженная цитокинемия, которая определяется динамикой патологического процесса.

5. Процедура постоянной гемофильтрации эффективна в отношении элиминации провоспалительных цитокинов ТЫБ-а, 1Ь-1р, 1Ь-6, что позволяет активно влиять на генерализованную реакцию воспаления.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Методика внедрена в клиническую практику отделений реанимации ГКБ им. С.П. Боткина и Московского госпиталя Главмосстроя. Результаты исследований также используются в лекционном и учебном материале в НИИ общей реаниматологии РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации представлены на заседании Московского городского общества анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1996), на международном симпозиуме «Реаниматология на рубеже XXI века» (Москва, 1996), на V международной школе-семинаре «Актуальные проблемы современной анестезиологии и реаниматологии: больница XXI века» (Москва - Н. Новгород - Москва).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 6 рисунками. Библиогра-

фический указатель содержит работы 49 отечественных и 180 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных, методы лечения, методы исследования

Наш материал включает 34 больных (26 мужчин, 8 женщин), средний возраст которых составлял 38,8 ± 3,0 (17-73) лет. Из 34 больных 16 лечение проводилось в ГКБ им. С.П. Боткина, 18 больным помощь оказывалась в других лечебных учреждениях г. Москвы.

У всех больных имелись выраженные нарушения гомеостаза, которые сочетались с нарушением функции 3-8 жизненно важных органов и систем в различных вариантах (легкие, почки, сердце, желудочно-кишечный тракт, печень, ЦНС, надпочечники, система крови), что было подтверждено клинико-лабораторными, инструментальными данными и трактовалось как синдром полиорганной недостаточности. Тяжесть состояния по шкале APACHE II к началу заместительной почечной терапии составляла в среднем 28,8 ± 0,9 баллов. На искусственной вентиляции находился 31 больной, в инотропной поддержке нуждалось 28 больных. При этом из 34 больных у 22 был диагносцирован. сепсис. За исключением 4 пациентов во всех остальных случаях он был вторичным и присоединялся в процессе лечения основного заболевания. Умерло 28 больных (82,3%). Летальный исход был обусловлен тяжестью основного заболевания, присоединением гнойно-септических осложнений, прогрессированием шока и ПОН. Из 6 выживших (17,7%) — 3 выздоровели полностью, 3 других нуждались в реконструктивных операциях и длительной реабилитации.

Показанием для ЗПТ в 91,2% случаев была ПОН с олигури-ческой и неолигурической формами острой почечной недостаточности (ОПН), сопровождавшаяся грубыми нарушениями водно-электролитного, кислотно-щелочного гомеостаза и в различной степени выраженной азотемией. В 3 случаях (8,8%) показанием для проведения ГФ являлись: изолированная гипергидратация, эндотоксемия при тяжелой печеночной недостаточности и эндо-токсемия на фоне прогрессирующего сепсиса и ПОН (при этом полностью отсутствовали признаки ОПН).

В качестве основного способа заместительной почечной терапии применяли ПГФ, которую периодически трансформировали в гемодиафильтрацию целью увеличения эффективности процедуры.

Всего проведено 42 процедуры ПГФ/ПГДФ общей продолжительностью 2226 часов. Средняя продолжительность процедуры 65,5 ± 3,2 (4 - 271) часов. Общий объем фильтрации/диализа 2231 литр, в среднем 53,1 ± 2,6 (8,5 - 86,0) литров за процедуру. Объем замещения 1607 литров, в среднем 38,3 ± 1,9 (8,5 - 86,0) литров за процедуру (за вычетом лечебных инфузий, питания).

Для проведения ПГФ использовались гемодиафильтры FH-55, FH-66 «Gambro» (Швеция); «Multiflow-60», «Multiflow-100», «Hemospal 1200» - «Hospal» (Франция); F 60, F 40 «Fresenius» (Германия). Замещение жидкости проводилось методом постди-люции стандартными пакетированными растворами для гемо-фильтрации фирм «Gambro», «Fresenius».

Для подключения экстракорпорального контура применяли следующие варианты сосудистого доступа: артериовенозный шунт Scribner на предплечье у 19 пациентов, катетеризацию по методу Seidinger центральных сосудов (arteria и vena femoralis — 3 пациента, vena subclavia и vena femoralis — 12 пациентов).

Антикоагуляцию в процессе экстракорпоральной перфузии проводили путем постоянной инфузии гепарина в линию до ге-модиафильтра в среднем 7 - 10 ед / кг / час.

Концентрацию мочевины и креатинина в плазме и фильтрате исследовали на анализаторе «Technicon RA-500» (США). Определение функциональной активности системы комплемента проводили по методу M.JI. Вавиловой, основанным на феномене иммунного гемолиза. Содержание цитокинов TNF-a, IL-lß, IL-6 определяли в пробах плазмы и фильтрата биологическим и им-мунноферментным анализом (ИФА). Для ИФА использовали наборы реагентов Pro Con TNF-a и Pro Con IL - ф(С.-П., Россия). Для определения биологически активного TNF-a использовали клетки мышиной фибросаркомы L-929. Определение IL-6 проводили с помощью IL - 6 - зависимой гетерогибридомы D6C8.

Статистическая обработка полученного материала проводилась методом вариационного анализа с использованием t -критерия Student-Fischer.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛУ. ТТОВАТТИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Кинетика мочевины при гемофильтрации К началу лечения ПГФ концентрация в плазме мочевины была существенно повышена и составляла в среднем 28,5 ± 1,4 (15,8 - 56,7) ммоль/л. Тотальный пул мочевины соответственно был 1611,0 ± (89,0 (660,0 - 3572,0) ммоль и примерно в 8 - 9 раз превышал этот показатель у здоровых. В условиях спонтанной артериовенозной перфузии, с обменом 20,7 ± 1,3 (5,5 - 43,5) литров жидкости в сутки, удалялось ежедневно 438,9 ± 24,3 (138,0 -1228,0) ммоль мочевины. При этом уровень мочевины в плазме незначительно снижался до 27,8 ± 1,5 (8,3 - 56,7) ммоль/л и рези-дуальный пул составлял 1627,7 ± 93,5 ммоль с колебаниями от 457,0 ммоль до 3572,0 ммоль. В ряде случаев лечение было сопряжено с определенными трудностями, и эффективность процедур была недостаточной, так, что концентрация мочевины в крови у пациентов оставалась достаточно высокой или имела тенденцию к нарастанию. Здесь следует отметить ведущую роль катаболизма как главного условия, определяющего высокую скорость генерации, мочевины. По нашим данным у этих пациентов за сутки генерировалось от 170,0 ммоль до 865,0 ммоль мочевины, что в 1,5, а в отдельных случаях и в 3 раза превышало суточную генерацию у здоровых и указывало на усиленное потребление структурных протеинов. Скорость генерации мочевины полностью подтверждает положение о превалировании у критически тяжелых больных с прогрессирующей ПОН состояния гиперкатаболизма. Средняя скорость генерации мочевины составляла 0,27 ± 0,03 ммоль/час х кг м.т., варьируя от 0,11 ммоль/час х кг м.т. до 1,10 ммоль/час х кг м.т., превышая в 1,5 раза и более нормальные значения. При таком уровне обмена веществ, даже интенсивная терапия с ежедневным замещением 35% содержащейся в организме жидкости, приводила к весьма скромным результатам. Индекс очищения, равный при таком обмене 31%, указывал на некоторую дезэквилибрацию с ретенцией мочевины в тканях в следствии шока и централизации кровообращения. Дальнейшее наращивание эффективности процедур возможно лишь за счет увеличения объема жидкостного замещения или сочетанного применения конвекционного и диффузионного способов массопереноса, то есть трансформация ПГФ в ПГДФ. Результаты кинетического анализа

ПГФ по мочевине у больных с ПОН и ОПН представлены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика мочевины при постоянной гемофильтрации у больных с ПОН

Показатели Единицы измерения М ± т, п = 54

Масса тела кг 88,2 ± 1,5 (75,0- 100,0)

Содержание Н2О в теле кг 57,6 ± 0,7 (48,0 - 65,0)

Объем ГФ кг 20,7 ±1,3 (5,5-43,5)

Скорость ГФ мл/час 855,0 ±47,5 (230,0- 1900,0)

Концентрация мочевины в плазме до ГФ ммоль/л 28,5 ±1,4 (15,8-56,7)

Концентрация мочевины в плазме при лечении ГФ ммоль/л 27,8 ±1,5 (8,3-56,7)

Концентрация мочевины в фильтрате ммоль/л 23,4 ± 0,9 (9,0 - 37,8)

Пул элиминации ммоль 438,9 ±24,3 (138,0- 1228,0)

Тотальный пул ммоль 1611,0 ±89,0(660,0-3572,0)

Резидуальный пул ммоль 1627,7 ± 93,5 (457,0 - 3572,0)

Индекс замещения 0,35 ±0,02 (0,13-0,75)

Индекс очищения 0,31 ±0,02(0,12-0,63)

Генерация мочевины во время ГФ ммоль 462,0 ±28,8 (170,0-865,0)

Скорость генерации мочевины во время ГФ ммоль / час х кг м. т. 0,27 ±0,03 (0,11 - 1,10)

Кинетика креатинина при постоянной гемофильтрации Если судить по кинетике креатинина, то эффективность ПГФ была существенно лучше, таблица 2. Уровень креатинемии у больных с ПОН к началу лечения ГФ составлял в среднем 524,7 ± 23,1 (189,0 - 980,0) мкмоль/л. При этом общий пул соответство-

вал 25763,0 ± 1165,0 (8788,0 - 48009,0) мкмоль, превышая в отдельных случаях нормальные значения в 8-9 раз. Обменивая за сутки такое же количество жидкости, мы удаляли ежедневно 9791,0 ± 565,0 (2880,0 - 26845,0) мкмоль креатинина, при том, что концентрация креатинина в фильтрате составляла 508,4 ±21,6 (80,0 -826,0) мкмоль/л. Обычно концентрация креатинина в фильтрате больше плазменной. Более низкое содержание креатинина в фильтрате в данном случае обусловлено неполной эквилибрацией фильтрата/диализата там, где лечение проводилось с помощью ПГДФ. Эффективность очищения, если судить по величине пула элиминации, можно считать удовлетворительной. При замещении 35% объема жидкости в организме пациента мы удаляли 40% пула креатинина, и при этом резидуальный пул оставался в пределах 24362,0 ± 1147,0 (8788,0 - 43942,0) мкмоль. Генерация креатинина у больных с прогрессирующей ПОН была столь значительна, что средние ее показатели превышали элиминацию креатинина с фильтратом. В течении последующих дней в ходе процедуры ПГФ генерировалось в среднем 13201,0 ± 691,0 (4753,026301,0) мкмоль креатинина, и скорость генерации составляла 6,34 ± 0,87 (2,64 - 12,89) мкмоль/час х кг м.т., что более чем в 3 раза превышает ее физиологические значения. Столь выраженный катаболический эффект объясняется прежде всего характером и тяжестью основного заболевания, прогрессированием ПОН. Судя по индексу очищения выведение креатинина было лучше, чем выведение мочевины, так как пространство распределения креатинина на 11% меньше, и последний как бы более доступен элиминации.

В целом же можно считать полученные нами результаты удовлетворительными. Для увеличения клиренса процедуры следует использовать веновенозную ПГДФ и гемодиафильтры с большей площадью мембраны, что позволяет не только поддерживать на безопасном уровне азотемию, но и согласуется с задачами патогенетической терапии синдрома системного воспалительного ответа.

Таблица 2

Кинетика креатинина при постоянной гемофильтрации у

больных с ПОН

Показатели Единицы измерения М ± ш, п = 54

Масса тела кг 88,2 ± 1,5 (75,0- 100,0)

Содержание НгО в теле кг 57,6 ± 0,7 (48,0 - 65,0)

Содержание внеклеточной Н2О кг 21,9 ±0,3 (19,0-25,0)

Объем ГФ кг 20,7 ± 1,3(5,5-43,5)

Скорость ГФ мл/час 855,0 ±47,5 (230,0 - 1900,0)

Содержание креатинина в плазме до ГФ мкмоль/л 524,7 ±23,1 (189,0-980,0)

Содержание креатинина в плазме в процессе ГФ мкмоль/л 469,0 ±22,0 (171,0-945,0)

Содержание креатинина в фильтрате мкмоль/л 508,4 ±21,6 (80,0-826,0)

Тотальный пул мкмоль 25763 ± 1155(8788-48009)

Пул элиминации мкмоль 9791 ±565(2880-26845)

Резидуальный пул мкмоль 24362 ± 1147 (8788 - 43942)

Индекс замещения 0,35 ±0,02 (0,13-0,75)

Индекс очищения 0,40 ±0,02 (0,15- 1,09)

Генерация креатинина во время ГФ мкмоль 13201 ±691 (4753 -26301)

Скорость генерации креатинина во время ГФ мкмоль/час X кг м.т. 6,34 ±0,87 (2,64- 12,89)

Система комплемента у больных с полиорганной недостаточностью, леченных гемофильтрацией Нами было проведено исследование функциональной активности системы комплемента у больных с прогрессирующей ПОН до начала ПГФ и в процессе лечения. Анализ полученных

результатов показывает, что у больных с ПОН система комплемента (С) претерпевает весьма существенные изменения, связанные с интенсивным потреблением факторов всего каскада и формированием относительной комплементарной недостаточности у подавляющего большинства больных. В сравнении с контрольной группой, у пациентов с прогрессирующей ПОН до начала лечения ПГФ, была снижена как общая комплементарная активность, так и достоверно ниже было содержание факторов с С1 по С5, что свидетельствует об активировании как классического, так и альтернативного путей комплементарного каскада, таблица 3.

Таблица 3

функциональная активность системы комплемента у

больных с ПОН

Фракции Контрольная группа Пациенты: М ± т,

комплемента (п = 30) п = 9,р

С общий 5,9 ± 0,3 3,7 ±0,4 (0,5-10,5)

(5,5-6,5) р < 0,001

С1 5,7 ±0,1 3,3 ±0,4 (0-10,5)

(5,5 - 6,1) р < 0,001

С2 5,3 ±0,3 2,4 ±0,3 (0-9,5)

(5,3 - 5,6) р< 0,001

СЗ 5,7 ± 0,2 2,1 ±0,3 (0-9,0)

(5,4-5,7) р< 0,001

С4 5,1 ±0,4 3,0 ±0,3(0- 11,0)

(5,0 - 6,4) р< 0,001

С5 6,2 ±0,4 3,9 ±0,4(0- 11,5)

(6,0 - 6,5) р< 0,001

Чтобы оценить влияние экстракорпоральной перфузии через гемодиафильтр с высокобиосовместимой мембраной, мы исследовали активность системы С в пробах крови, взятых до и после гемодиафильтра, а также пробах фильтрата. При относительно небольших размерах мембраны последствия контакта крови с ее

поверхностью, в условиях постоянной гепаринизации и спонтанной артериовенозной перфузии, оказались не существенными. Общая комплементарная активность артериальной крови перед и после гемодиафильтра оказалась практически в одинаковой степени сниженной и не отличалось от среднего показателя, полученного в начале исследования. Следовательно, можно утверждать, что последствия спонтанной перфузии крови через гемо-диафильтр с небольшой площадью мембраны не оказывают дополнительного негативного воздействия на уже поврежденную систему С, таблица 4.

Таблица 4

влияние перфузии крови через гемодиафильтр на функциональную активность системы комплемента

Фракции Mim, п = 19

комплемента

до фильтра после фильтра

С общая 3,6 ± 0,5 3,5 ± 0,5

(0,5-8,0) (0,5 - 7,0)

С1 3,4 ±0,5 3,2 ±0,5

(0 - 8,5) (0-7,0)

С2 2,9 ± 0,5 2,2 ± 0,4

(0-7,0) (0 - 6,5)

СЗ 1,8 ±0,4 1,8 ±0,3

(0 - 6,5) (0-6,5)

С4 2,8 ± 0,4 3,0 ± 0,4

(0-7,0) (0-7,0)

С5 3,2 ± 0,4 3,3 ± 0,4

(0 - 8,0) (0 - 7,5)

Исследуя удаляемый фильтрат, мы обнаружили, что некоторые количества факторов С могут элиминироваться в процессе процедуры ПГФ, и при чем только в тех случаях, когда активность их значительно превышает контрольные показатели.

Динамика TNF - а при гемофильтрации Содержание в крови TNF -а у больных с прогрессирующей ПОН независимо от наличия сепсиса или раневой инфекции

варьировало в широких пределах, и средний уровень этого цито-кина составлял 609 ± 230 (47 - 5844) пг / мл, что вполне соответствовало характеру и тяжести патологии. В процессе лечения ПГФ содержание в плазме ТЫР-а оставалось практически таким же 623 ± 87 (36 - 5680) пг / мл и при этом концентрация его в фильтрате была 571 ± 57 (25 - 2815) пг / мл. При суточном объеме фильтрации 20,7 ± 1,3 литров выведение ТЫР-а достигало (13734 ± 2038) х Ю3 пг в сутки с колебаниями от 540 хЮ3 пг до 101504x103 пг, что зависело прежде всего от концентрации этого цитокина в плазме, а также способа перфузии и объема фильтрата. По ориентировочным данным элиминация ТЫР-а при насосной веновенозной перфузии была в 3-4 раза выше, чем при спонтанной артериове-нозной перфузии, но при этом содержание ТЫР-а в крови имело отчетливую тенденцию к увеличению. Такая же тенденция прослеживалась и при проведении интермиттирующего гемодиализа. Мы считаем, что такая динамика ТЫР-а в крови связана с более интенсивной насосной перфузией крови через гемодиафильтры и диализаторы с большей площадью мембраны. Клиренс ТЫР-а при ПГФ составлял в среднем 20,0 ±1,8 (1,2 - 93,6) мл / мин. При таком клиренсе есть реальная возможность для элиминации этого цитокина, и следовательно изменения динамики воспалительного ответа.

Содержание в плазме 1Ь - 1/3 и его клиренс при гемофильтрацш Концентрация 1Ь-1р к началу лечения ЗПТ составляла в среднем 298 ± 117 (10 - 1652) пг / мл, что достоверно выше, чем у здоровых людей. В процессе лечения выявлены значительные колебания в содержании 1Ь - 1р, которые соответствовали динамике болезни, но не во всех случаях мы могли проследить связь с изменением в содержании его с ТЫР-а. В процессе лечения ПГФ содержание 1Ь-1р имело тенденцию к дальнейшему увеличению и в среднем составляло 494 ± 89 (27 - 2075) пг/мл, при этом ежедневно с фильтратом удалялось 384 ± 56 (22 - 2095) пг / мл. Суточная элиминация составляла в среднем (9769 ± 1946) х 103 пг с колебаниями от 200 хЮ3 пг до 79292 х 103 пг. Проведя анализ полученных результатов, мы нашли, что 1Ь-1р удалялся из крови со средней скоростью 19,2 ± 0,1 мл / мин. Клиренс 1Ь-1р также зависел от объема фильтрации и был практически равен клиренсу ТЫР-а,

что можно объяснить их одинаковой молекулярной массой — 17 кД. Таким образом, при ПГФ удалялось большое количество несвязанного с растворимыми рецепторами 1Ь-ф. » Влияние гемофилътрации на содержание в плазме 1Ь-б и его элиминация с фильтратом

В отличие от ТИБ-а и 1Ь-1{3 биологические эффекты которых оцениваются как патогенные, отношение к 1Ь-6 неоднозначное, так как от его содержания зависит состоятельность реакции воспаления и клеточно-гуморального ответа. Кроме этого, 1Ь-6 отличается от предшествующих цитокинов большей молекулярной массой, что влияет на его выведение. Результаты наших исследований показывают, что у больных с ПОН к началу ГФ содержание биологически активного 1Ь-6 составляло в среднем 65 ± 16 (15 - 252) МЕ / мл. В процессе лечения ПГФ содержание в плазме 1Ь-6 имело достоверную тенденцию к увеличению и средний уровень его достигал 198 ± 38 (22 - 1622) МЕ/мл. Концентрация 1Ь-6 в фильтрате составляла 109 ± 20 (21 - 455) МЕ/мл. Суточная элиминация этого цитокина при ПГФ по нашим данным значительная — (2140 + 366) х 103 МЕ с колебаниями от 208 х 103 МЕ до 13568 х 103 МЕ. Имея такие результаты, мы смогли рассчитать клиренс 1Ь-6 и нашли его равным 14,3 ± 1,9 (1,9 - 75,4) мл/мин.

Полученные нами данные вполне согласуются с кинетической характеристикой этих цитокинов и показывают реальную возможность коррекции цитокинемии через элиминацию их при ЗПТ не менее, чем по 3 показателям. Результаты исследования провоспалительных цитокинов ТЫБ-а, 1Ь-1Р, 1Ь-6 представлены в таблице 5.

16_

Таблица 5

Содержание в плазме и элиминация с фильтратом ТОТ-а, 1Ь-1р, 1Ь-6 при постоянной гемофильтрации

: Показатели Т^-а II. И-6

Содержание в плазме до ГФ 609 ± 230 (47 к-5844 ) П = 27 пг/мл 298 ± 117 ' (10 - 1652) П = 25 пг/мл 65 ±16 (15 - 252) п = 21 МЕ/мл

, Содержание в ллазме при ' ГФ 623 ±87 ( 36 - 5680) П = 86 пг/мл 494 ±89 ( 27 - 2075) П = 57 пг/мл 198 ±38 (22 - 1622) п = 64 МЕ / мл

Содержание в фильтрате 571 ± 57 (25 - 2815) п = 117 пг/мл 384 ±56 ( 22 - 2095) п = 73 пг/мл 109 ±20 (21 - 455) п = 52 МЕ/мл

Элиминация с фильтратом за сутки (13734 ± 2038 )х 103 ( 540 х103 -101504х103) П = 80 пг (9769 ±1946) х 103 (200x 103 -79292х1О3) п = 57 пг (2140 ± 366 )х 103 (208 х 103 -13568х103) п = 44 МЕ

Клиренс 20.0 ±1,8 (1,2 - 93,6) п = 74 мл / мин 19,2 ± 0,1 (4.1 - 75.6) П = 57 мл / мин 14,3 ±1,9 (1,9 - 75,4) П = 40 мл / мин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование показывает преимущества ПГФ как основного метода заместительной почечной терапии у пациентов с ПОН. Проводимое круглосуточно в низкопоточном режиме лечение вполне совместимо с гемодинамиче-скими условиями у данной категории больных, и в тоже время может соответствовал уровню метаболизма по скорости элиминации мочевины и креатинина, способности корригировать водно-электролитные, кислотно-щелочные и осмотические нарушения гомеостаза. Благодаря щадящему режиму перфузии и постоянной антикоагуляции, ПГФ не вызывает заметного повреждения системы комплемента: во всяком случае, перфузионные повреждения неразличимы на фоне выраженного истощения функциональной активности системы С у больных с ПОН. Положительным моментом в вопросе о пользе ПГФ является элиминация ци-токинов, которая может быть одним из способов реального воздействия на генерализованную реакцию воспаления, как ведущего механизма в патогенезе шока и ПОН. Это направление представляется исключительно перспективным и подтверждает целесообразность широкого и более раннего применения методов заместительной почечной терапии [ ПГФ / ПГДФ ] в комплексном лечении больных с полиорганной недостаточностью.

ВЫВОДЫ

1. У больных с прогрессирующей ПОН, гиперкатаболизмом и выраженным генерализованным воспалением наиболее щадящими способами заместительной почечной терапии является ГФ или ее производное ГДФ, проводимые в постоянном режиме со спонтанной артериовенозной или веновеноз-ной насосной перфузией.

2. ПГФ позволяет проводить сбалансированное лечение у большинства больных с нарушениями водно-электролитного, кислотно-щелочного гомеостаза, гиперкатаболизмом, обеспечивая адекватную элиминацию мочевины и креатинина. При необходимости клиренс этих метаболитов может быть увеличен посредством трансформации ПГФ в ПГДФ или применения насосной веновенозной перфузии.

3. ПОН сопровождается выраженными изменениями функционального состояния системы комплемента с истощением ее активности у большинства пациентов. При этом, длительная экстракорпоральная перфузия не оказывает дополнительного негативного воздействия на уже поврежденную в процессе болезни систему комплемента.

4. У больных с прогрессирующей ПОН наблюдается значительное увеличение содержания в плазме цитокинов TNF-a, IL-lß, IL-6, сохранявшееся на протяжении всего периода исследования.

5. Лечение ПГФ сопровождается интенсивной элиминацией цитокинов. Клиренс TNF - а при этом составляет 20,0 ± 1,8 мл/мин, IL-lß 19,2 ± 0,1 мл / мин, IL-6 14,3 ± 1,9 мл/мин и находится в прямой зависимости от количества обмениваемой жидкости, то есть скорости фильтрации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При крайне тяжелом состоянии у больных с ПОН и олигу-рией, с прогрессирующей .азотемией проведение ПГФ и производных от нее методов должно начинаться в максимально ранние сроки и проводится до полного разрешения ситуации.

2. У больных с ПОН без олигурии необходимость применения ПГФ может возникать в случае угрожающей гипергидратации, выраженных нарушениях электролитного и кислотно-щелочного состояния крови, прогрессирующей дыхательной недостаточности — вне зависимости от уровня азотемии. Особенно актуальным это лечение будет в случае проведения болыыеобъемной инфузионной терапии и гиперкалорического питания, сопровождающихся угрозой жидкостно-солевой перегрузки.

3. Для выбора наиболее эффективного режима ЗПТ, определения количественной и качественной потребности организма пациента в энергетических и пластических материалах целесообразно исследовать кинетику мочевины и креатинина, позволяющую объективно судить о состоянии метаболизма как главного условия, определяющего потребность в ЗПТ.

4. Для сбалансированного лечения ПГФ у больных с прогрессирующей ПОН и гиперкатаболизмом необходимо очищать ежедневно 35% и более содержащейся в организме жидкости, что позволяет удалять все количество образующихся мочевины, креатинина и других мелкомолекулярных метаболитов. При недостаточном объеме фильтрации ПГФ следует трансформировать в ПГДФ, что позволяет увеличить клиренс метаболитов за счет диализа [скорость подачи диализи-рующего раствора должна быть в пределах 1-2 литра в час].

5. Артериальная гипотензия, гиперкатаболизм, большая масса тела пациента оказывают негативное влияние на эффективность ГФ со спонтанной перфузией. Для достижения адекватности лечения необходимо использовать насосную вено-венозную перфузию, гемодиафильтры с большей площадью мембраны 0,8 - 1,0 м2, а также трансформацию ПГФ в ПГДФ.

6. Для стабилизации гемодинамики у больных с ПОН целесообразно в процессе гемофильтрации использовать наряду с инотропными средствами гиперосмолярные растворы, свежезамороженную плазму, альбумин.

7. Чтобы исключить возможность дополнительного активирования системы комплемента, целесообразно проводить ПГФ с использованием небольших гемодиафилыров с высоко-биосовместимой мембраной, так как применение фильтров с большой площадью поверхности оказывает негативное влияние на динамику воспалительного процесса и общую резистентность организма пациента.

8. Следует считать оправданным раннее применение ПГФ как способа коррекции синдрома системного воспалительного ответа через элиминацию провоспалительных цитокинов с целью профилактики или ускоренного реверсирования воспалительно-деструктивных изменений при сепсисе и шоке.

9. Возможно применение ПГФ у больных с РДСв и острой дыхательной недостаточностью, когда за счет дегидратации и элиминации медиаторов воспаления наблюдается улучшение показателей газового состава крови и уменьшается патологическое шунтирование в легких.

10. У больных с ПОН, в случае рефрактерной гипоксемии, ге-модиафильтр может быть использован одновременно для

ЗПТ и экстракорпоральной мембранной оксигенации, так как за счет гипероксигенации можно реально улучшить газовый состав крови, создав тем самым предпосылки для переживания критической гипоксии.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Патогенез и лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных с полиорганной недостаточностью. // Анестезиология и реаниматология. - 1996. - 1. - С. 75 - 81. (соавт. Тимохов B.C.).

2. Успешное применение постоянной артериовенозной гемофильтрации при лечении сепсиса и полиорганной недостаточности, вызванных реинфузией инфицированной крови. // Проблемы гематологии. -1996. - 3. - С. 47 - 51. (соавт. Тимохов B.C., Иванов С.И., Рыбакова М.К., Бирюкова Л.С.).

3. Элиминация фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) при постоянной гемофильтрации у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью. // Материалы международного симпозиума «Реаниматология на рубеже XXI века». - М., 1996. - С. 335. (соавт. Тимохов B.C., Калашникова Е.А., Бирюкова Л.С.).

4. Changes in urea and creatinin generation rats by intermittent (IHF) and continuous (CHF) hemofiltrations in patients with acute renal failure. // Материалы международного симпозиума «Continuous hemofiltration therapies in the I.C.U.». - Paris. - 1996. - P. 2 - 4. (соавт. Timokhov V.C., Ipateva E.I.).

5. Plasma myoglobin (PM), specific antibodies (SA) and circulated immune complexes (CIC) in patients with rabdomyolysis and acute renal failure (ARF) under the constant arteriovenous hemofiltration (CAVH). II Там же. - P. 4-5.(соавт. Timokhov V.C., Ipateva E.I., Romanenko A.M., Lit-vinova N.N.).

6. TNF - a and replacement renal therapy in patients with sepsis and multiple organs failure syndrome (MOFS). //Там же. - P. 36. (соавт. Timokhov V.C., Kalashnikova E.A.).

7. Содержание в плазме цитокинов (TNF-a, IL-ip, EL-6) и их клиренс при постоянной гемофильтрации у больных с сепсисом и полиорган, ной недостаточностью. // Анестезиология и реаниматология. - 1997. -. 3. - С. 59 - 62. (соавт. Тимохов B.C., Калашникова Е.А., Ипатьева

Е.И.).

8. Миоглобин плазмы и постоянная, гемофильтрация при рабдомиолизе и 9строй почечной недостаточности. // Терапевтический архив. - 1997. - 6, - С. 40 - 44. (соавт. Тимохов B.C., Ипатьева Е.И., Романенко А.М.,

Литвинова H.H., Курманова Л.В., Степанова И.Е., Меркулова М.Е., Еремин Г.А., Казаков И.В.).

9. Кинетика TNF-a при заместительной почечной терапии у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью. II Терапевтический архив. - 1997. - 11. - С. 38 - 41. (соавт. Тимохов B.C., Калашникова Е.А., Семенов В.Н.).

10. Оценка эффективности постоянной почечной заместительной терапии у больных в критическом состоянии после операций на «на сердце и сосудах». //Анестезиология и реаниматология. - 1997. - 6. - С. 40 -46. (соавт. Ярустовский М.Б., Григорьянц Р.Г., Тимохов B.C., Абрамян М.В., Михайлова ИЛ., Волкова С.С., Банкетов Я.В., Голенищев И.И.).