Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Послеоперационная фармакотерапия осложненной дуоденальной язвы

На правах рукописи

ДЕНИСОВА Елена Викторовна

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕННОЙ ДУОДЕНАЛЬНОЙ ЯЗВЫ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук -

- 2ГЕН 2015

Санкт-Петербург - 2015

005561951

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионшшюго образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Назаров Виталий Евгеньевич - доктор медицинских наук профессор Официальные оппоненты:

Дуданова Ольга Петровна, доктор медицинских наук профессор. Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет», заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гигиены

Денисов Николай Львович, доктор медицинских наук. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница №15», заместитель главного врача

Ведущая организация. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт - Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Защита диссертации состоится « » 2015г. в« »часов иа засе-

дании совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д 215.002.06, созданного на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства Обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундамei¡талыюй библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имели С.М. Кирова» МО РФ и на сайте www.vmeda.org.

Автореферат разослан «_»_2015г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

/Д. В. Черкашин/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

В последние годы, в особенности в нашей стране, язвенная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения и остается актуальной проблемой хирургии и гастроэнтерологии, т.к. отмечается рост заболеваемости и количества осложнений [Майстрснко H.A.. 2003. Панцырев Ю.М.. 2006; Брискин Б.С.. 2005: Оноприев В.И.. 2006: Михалев Л.И.. 2009; Svanes С.. 2000; Ohmann С., et al. 2005; Lassen А., et al.. 2006; Post P.N.. et al.. 2006; Lau J.Y.. et al.. 2011]. По данным медицинского информационно-аналитического центра (МИАЦ) язвенная болезнь занимает третье (14.6%) место в структуре всей гастроэнтерологической патологии. Хроническое течение заболевания приводит к выраженным патофизиологическим нарушениям, часто заканчивающимися осложнениями. Нередко стойкий лечебный эффект при применении лекарственных препаратов отсутствует, что придает проблеме язвенной болезни как медицинское, так и социальное значение.

В г. Санкт-Петербурге за последние пять лет отмечается тенденция к увеличению числа осложненных форм язвенной болезни [Гурии H.H.. Логунов К.В.. 2001. Назаров В.Е.. 2002: Яицкий H.A.. 2002. Синенченко Г.И. с соавт.. 2007; Ткаченко Е.И. с соавт., 2012]. По данным статистики в Санкт-Петербурге количество больных, оперированных по поводу осложненной язвенной болезни в 2012 г. было - 997. в 2013 г. выросло до 1399.'

По данным отечественных авторов [Жерлов Г.К.. 2003; Березницкий Я.С., 2006: Вахрушев Я.М.. 2008: Гостищев В.К.. 2007. 2008. Краснов O.A.. 2009] течение язвенной болезни осложняется перфорацией в 5-10% случаев. Осложнения в виде повторного кровотечения наблюдаются в 42% - 57% //. pylori - положительных больных с дуоденальной язвой, среди Н. pylori - негативных пациентов кровотечение у 7% до 14.7 % [Афендулов С.А., с соавт.. 2008). Ежегодно 77-88% больных язвенной болезнью теряют трудоспособность [Гришина Л.П.. Лаврова Д.И.. 2006. 2006; Гусейнзаде М.Г.. 2007]. Летальность при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением в России. составляет 15 - 20% [Баранов. Е.А.. 2008: Багненко С.Ф.. 2007; Лебедев Н.В.. Климов А.Е.. 2010) перфорацией - 5-7.5% [Курыгин A.A. и соавт.. 1998; Гурии H.H. Логунов К.В., 2001; Гостищев В.К.. Евсеев М.А.. 2008].

Считается, что оперативное вмешательство устраняет механизм кислото-продукции, тем самым предотвращает возникновение обострений и рецидивов язвенном болезни. Вместе с тем. современные знания о язвенной болезни показывают, что в патогенезе заболевания лежит целый комплекс патофизиологических изменений, связанных с нарушением соотношения факторов агрессии и ее защиты, гастродуоденалыюй дисмоторикой. инфекционным агентом [Баранская Е.К.. 2000; Впасюк В.Б.. 2006: Вахрушев Я.М.. 2008; Ткаченко Е.И.. 2008. 2012]. а оперативное вмешательство часто приводит к изменению патогенетического механизма, что требует изменения подходов к лечению.

Степень разработанности темы исследования

Обзор отечественной и зарубежной литературы показал, что до настоящего времени вопрос о необходимости противоязвенной терапии в послеоперационном периоде остается спорным, не разработаны единые критерии похода к лечению осложненной дуоденальной язвы в послеоперационном периоде врачами хирургического и терапевтического профилей.

Цель исследования

Усовершенствовать патогенетически обоснованные принципы послеоперационной фармакотерапии осложненной дуоденальной язвы для снижения частоты рецидивов заболевания.

Задачи исследования

1. Определить влияние эрадикационной терапии Н. pylori на динамику заболеваемости неосложненной и осложненной дуоденальной язвой.

2. Изучить результаты современной противоязвенной терапии при осложненной дуоденальной язве в послеоперационном периоде с учетом особенностей организации лечебной помощи на стационарном и амбулаторно -поликлиническом этапах

3. Оценить изменения кислотопродукции. нейтрализующей способности антратьного отдела желудка, моторно - эвакуаторной функции у больных при различных осложнениях дуоденальной язвы в послеоперационном периоде в зависимости от вида оказанного пособия.

4. Усовершенствовать принципы послеоперационной фармакотерапии при различных вариантах течения осложненной дуоденальной язвы.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ влияния терапии, направленной на эрадикацию Н. pylori, на многолетнюю заболеваемость населения г. Санкт-Петербурга неосложненной и осложненной язвенной болезнью. Впервые на большом статистическом и клиническом материалах изучены результаты фармакотерапии осложнен-ной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в послеоперационном периоде после различных видов оказанных пособий. Предложен алгоритм лечения больных осложненной дуоденальной язвой в послеоперационном периоде, позволяющий значительно уменьшить количество рецидивов язвы, частоту осложнений и улучшить качество жизни пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Диссертационная работа сочетает как научную, так и практическую направленность. Выделенные критерии выбора индивидуализированной терапии, основанные на оценке доступных для поликлиник со стандартным уровнем оснащенности данных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, позволяющих практическому врачу проводить обоснованную и дифференцированную протнворецидивиую терапию уже с момента возникновения осложнения. Индивидуачизировапный подход к лечению па ранней стадии заболевания предостаатяет возможность оказать влияние на

возникновение обострений дуоденальной язвы в послеоперационном периоде и предупредить рецидив осложнения.

Методология н методы исследования

На основании большого статистического материала проведен сравнительный анализ влияния эрадикационной терапии на течение неослож-ненпой и осложненной язвенной болезни в г. Санкт-Петербурге. В диссертации использованы результаты обследования и лечения больных, по историям болезни которых, проведены ретро - и проспективный анализы, где особое внимание уделялось применению эрадикационной терапии в лечении осложненных форм язвенной болезни. В работе использованы досту пные в амбулаторных условиях инструментальные и лабораторные методы исследования, адекватные для достижения цели и решения задач диссертации, позволяющие определить патофизиологические изменения, характерные для того или иного вида оказанного при осложнении пособия и являющиеся основополагающими для назначения индивидуатизированпой терапии в послеоперационном периоде.

Положения, выносимые на защиту

1. Для выявления в поликлинических условиях основных патофизиологических изменений, характерных для осложненной язвенной болезни, возникших после консервативного или оперативного лечения, достаточно использования эзофагогастродуодепоскопин (ЭГДС). импедансометрии (реогастро-графии) желудка, ультразвукового исследования (УЗИ) желудка и двенадцатиперстной кишки и диагностики Н. pylori.

2. Комплексная противоязвенная терапия у больных с осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. должна учитывать патофизиологические нарушения, возникающие в процессе консервативного или оперативного лечения.

3. Проведение индивидуализированной терапии дает возможность снизить риск рецидивов и повторных осложнений, добиться длительной ремиссии заболевания при осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в послеоперационном периоде.

Степень достоверности н апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки, большим количеством выполненных исследований и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненного клинического исследования.

По теме диссертации опубликованы 10 научных работ (из них три статьи в журналах, рекомендованных ВАК). Материалы диссертационного исследования доложены па 5. 10 - Российских Славяно-Балтийских научных форумах с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2003. 2010» (Санкт-

Петербург, 17-20 сентября 2003 г.. 16-18 сентября 2010); на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию профессора М.Л. Путинского «Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины» (2009). на научно-практических форумах с международным участием к 180-летию С.П. Боткина (17-19 октября 2012) и «Врач. Провизор. Пациент - 2014» (16 декабря 2014).

Результаты исследования апробированы иа кафедре пропедевтики внутренних болезней СЗГМУ им. И.И. Мечникова Министерства Здравоохранения России Санкт-Петербурга, кафедре эндоскопии СЗГМУ им. И.И. Мечникова Министерства Здравоохранения России Санкт-Петербурга, в городском гастроэнтерологическом центре, ФГБУ ВЦЭИРМ им. Никифорова, в многопрофильных медицинских клиниках «МедиЛюкс ТМ». «Мэлиора». «Страна Здоровья». «Моя Клиника».

Личный вклад автора в получении результатов

1. Сбор и анализ амбулаторных карт и историй болезней больных

2. Проведение эндоскопических исследований со взятием биопсионного материала и экспресс - диагностика Н. pylori быстрым уреазным тестом.

3. Проведение импедансометрии для оценки секреторной и моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки.

4. Проведение экспресс диагностики //. pylori уреазным дыхательным тестом.

5. Клиническое обследование и наблюдение больных после различных видов хирургически пособий, оказанных пациенту при осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в ранние и отдаленные сроки после оперативного лечения. Оценка и обобщение полученных результатов.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения. 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. списка литературы. приложения. Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 33 рисунка. Список литературы состоит из 181 работ (110 отечественных и 71 зарубежных авторов).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Аналнз динамики многолетней заболеваемости язвенной болезнью

В доступной литературе отсутствуют статистические данные, показывающие влияние эрадикационной терапии в лечении язвенной болезни на динамику ее многолетней заболеваемости. Поэтому мы проанализировали основные статистические показатели до начала использования эрадикационной терапии и с ее полноценным введением в схемы лечения с 1999 по 2012 годы.

Для анализа были взяты следующие статистические показатели:

1. Доля больных язвенной болезнью в структуре общей и первичной гастроэнтерологической заболеваемости (рисунок 1).

2. Исходы лечения неосложненной язвенной болезни в стационарах города (выбывшие из стационара и умершие больные после лечения язвенной

болезни) (рисунок 2).

Год

V V V V V V т г т г т т г т г" т т г4 V ■ Доля заболеваемости язвенной болезнью в структуре болезней желудочно-

кишечного тракта ПДоля первичной заболеваемости язвенной болезни вструктуре общей заболеваемости

Рисунок 1 - Доля язвенной болезни в структуре общей и первичной заболеваемости органов желудочно-кишечного тракта

#

/ / ^

□ Доля выбывших из стационара Я Доля умерших в стационарах города

Рисунок 2 - Исходы лечения язвенной болезни

В работе был проведен анализ средней продолжительности лечения одного больного с неосложненной язвенной болезнью, количества койко-дней. затраченных на лечение в стационаре, а так же анализ частоты случаев и дней нетрудоспособности по язвенной болезни (рисунок 3).

V "V 'V "V *у 'V 'V 'V 'V 'V "V -V р0д

^Средняя продолжительностьлечення больного с патологией органов пищеварения ^Средняя продолжительностьлечення больногос язвенной болезнью

Рисунок 3 - Доля количества случаев и числа дней временной нетрудоспособности по язвенной болезни от всей патологии органов пищеварения

Как видно из представленных графиков, с 1999 года, считающегося годом начала применения антибиотиков терапевтами в лечении Н.pylori -ассоциированных заболеваний, отмечается устойчивое снижение как общей, так и первичной заболеваемости язвенной болезнью; снижение количества стационарных больных и умерших от язвенной болезни, уменьшение койко-дня стационарного лечения, а так же снижение экономически зависимых показателей -средней продолжительности лечения одного больного, количества дней и случаев временной нетрудоспособности, средней продолжительности лечения одного случая по анализируемой нозологии. Однако по результатам хирургического лечения язвенной болезни прослеживается совершенно иная картина: отмечается ежегодное увеличение доли больных с осложненными формами язвенной болезни, посту пивших в стационар в экстренном порядке (рисунок 4).

Заболеваемость язвен ном болезнью

"Удельный вес больных с осложненной язвенной болезнью, экстренно госпитализированных в стационары города.

Рисунок 4 - Соотношение количества больных язвенной болезнью, поступающих в стационар в экстренном порядке, к доле больных с осложненной язвенной болезнью

Летальность больных, поступивших по экстренным показаниям в стационары города с осложненной язвенной болезни изменялась циклично с тенденцией к увеличению (рисунок 5).

■■■Умерло после всех операций на брюшной полости • Умерло после операций по поводу язвенной болезни

Рисунок 5 - Соотношение послеоперационной летальности у больных, доставленных по экстренным показаниям, после всех операций на брюшной полости и осложненной язвенной болезни

Проверка предположения о том. что нестабильность показателей послеоперационной летальности при осложненной язвенной болезни может быть связана с увеличением количества операций, проведенных больным, поступившим но экстренным показаниям, не подтвердилась (рисунок 6).

^■Всего поступивших экстреннов стационар ч^Частотаопераций

__I

Рисунок 6 - Соотношение количества поступивших по экстренным показаниям пациентов с язвенной болезнью в стационары города и оперативной активности

На рисунке 6 видим, что экстренная госпитализация растет, особенно за , последние годы, при этом оперативная активность ежегодно снижается, что может опровергнуть предположение о росте послеоперационной летальности из-за увеличения количества операций при осложненной язвенной болезни.

На изменение основных показателей лечения осложненной язвенной бо- i лезни могли оказать влияние следующие факторы: отсрочка выполнения радикального оперативного вмешательства при невозможности достижения необходимого результата с применением эндоскопических и лапароскопических методов лечения осложнений; поздние сроки госпитализации пациента и в связи ! этим утяжеление его состояния; ухудшение течения послеоперационного периода. вплоть до летального исхода: выбор метода оперативного пособия, исполь- | зуемого хирургом. Для выявления других причин роста осложнений, мы про- ! следили динамику количества органосохраняющих операций, которая представлена на рисунке 7.

При сопоставлении динамики количества больных, поступивших в стационар с язвенным кровотечением с долей органосохраняющих операций за исследуемый период наблюдения, просматривается очевидная связь, которая оказалась прямой, статистически значимой: с ростом доли органосохраняющих one-раций в лечении язвенной болезни с разницей в 1 год растет и количество яз- J венных кровотечений. Подобная связь может свидетельствовать либо о том. что оперированным больным не проводится адекватная противоязвенная терапия, либо стандартные схемы лечения маю эффективны для данной категории I больных для предупреждения рецидивов осложнений язвенной болезни.

и Операции по поводу осложненной язвенной болезни Год 1

П О р га 11 ос охра н я ю I ни с операции

!

Рисунок 7 - Общее количество операций по поводу язвенной болезни и число органосохраняющих операций

В результате статистического анализа видно, что за рассмотренный период : ситуация в хирургическом лечении осложненной язвенной болезни не претер- . пела существенных изменений: при снижении общей заболеваемости хирургической патологией органов пищеварения, отмечается рост экстренных случаев осложненной язвенной болезни, рост общей и послеоперационной летальности '

при ее осложненном течении, не связанных ни с увеличением оперативной активности. ни с ростом доли органосохраняющих операций с внедрением эндоскопических и лапароскопических методов лечения.

Характеристика групп обследованных больных

Для оценки результатов предложенного индивидуализированного лечения больных язвенной болезнью в послеоперационном периоде и определения преимуществ подобного лечения, нами проводилось наблюдение за группой из 268 пациентов после консервативного и оперативного лечения осложненной дуоденальной язвы, которые различались видом оказываемых лечебных мероприятий - консервативных и оперативных пособий (рисунок 8).

Наиболее распространенным осложнением дуоденальной язвы является кровотечение у 152 (56.7%) больных, при котором чаще использовались лечебные консервативные и эндоскопические пособия - у 98 (64.4%) пациентов, паллиативные операции - у 31 (20.4%). значительно реже 13 8.6%) при кровотечениях врачи при-меняли ваготомии и резекции желудка у 10(6.6%). При перфо-ративной дуодналыюй язве преобладали органосохраняющие операции: паллиативные у 39(53.4%) и ваготомии - 23 (31.5%). и у II (15.1%) пациентов - резекции (рисунок 8). При пилородуоденальном постъязвенном стенозе приоритеты врачей склонялись к резекции 2/3 желудка 28 (87.5%) и реже -4(12.5%) к ваготомии с дренирующими операциями (рисунок 8).

Перфорации

Ш Консервативная терапия

□ Ушивание (прошивание) ■ Ваготомия

□ Резекции 2/3 желудка

Стенозы

Рисунок 8 - Виды оказанных пособий при осложненной дуоденальной язве

Незначительное количество 8 (2.9%) больных с резистентным течением язвенной болезни и 3 (1.1%) с сочетанными осложнениями, не позволило нам считать результаты достоверными из-за малочисленности этой группы.

Все пациенты с осложнениями язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по принципу лечения нами были разделены на три группы: основная включата 222 пациента, контрольная — 46 (таблица 1).

Таблица 1 - Состав исследуемых групп больных

Пособия Осложнения Основная группа Котроль-ная группа

1 группа: консервативная терапия н органосохраняющие операции, не атггяю-щие на патогенез заболевания (п=168)

Консервативная терапия Кровотечение 35 12

Эндоскопический гемостаз 40 11

Ушивание (прошивание) язвы 25 2

Перфорация 35 8

Всего 135 33

2 группа: ваготомии с дренирующими операциями (п=50) Кровотечения 10 1

Перфорация 12 1

Стеноз 17 2

Сочетанные осложнения 4 0

Резистентные язвы 2 1

Всего 45 5

3 группа: резецирующие операции(п=50) Кровотечения 7 1

Перфорация 9 1

Стеноз 23 3

Сочетанные осложнения 2 2

Резистентные язвы 1 1

Всего 42 8

Итого 222 46

В первую основную группу вошли 135 пациентов с дуоденальным кровотечением - 35(15.8%) после консервативного, 40(18,0%) эндоскопического гемостаза и 60(27.1%) больных после паллиативных операций - ушивания (прошивания) кровоточащей и перфоративной язвы. Контрольная группа включата - 12 (26.2%) пациентов после консервативного, 11 (23,9%) эндоскопического гемостаза и 10 (21.7%) после паллиативных операций. Всем пациентам были проведены лечебные (консервативные и эндоскопические) пособия и паллиативные операции не изменяющие патогенез течения язвенной болезни. Вторая группа - 45 пациентов с осложненной язвой двенадцатиперстной кишки, которым проведены органосохраняющие операции (различные виды ваготомий с дренирующими операциями), изменившие патогенез заболевания. В основную группу вошли 10 (6.6%) больных с язвенными кровотечениями, 22 (30,1%) пер-

форативной язвой. 4 (12.5%) пилородуоденатьным стенозом и 6 (13.3%) с язвой. резистентной к .течению или длительно не рубцующейся (более двух месяцев). Третья группа - 50 больных со всеми перечисленными осложнениями, которым была проведена резекция 2/3 желудка в различных модификациях. Эта группа выбрана типу операции, т.к. сам вид операции вызывает более существенные патогенетические изменения в течении язвенной болезни, чем ее осложнения. Значимых различий в распределении больных по виду оперативного пособия основной и контрольной группах нет (р>0.05) (таблица I). При первичном осмотре у больных были жалобы, отраженные в таблице 2.

Таблица 2 - Основные жалобы пациентов в послеоперационном периоде

Жатобы Лечебные пособия и паллиативные операции. п=135. % Ваготомии. п=45. % Резекции п=42. % Контрольная. п=46. %

п=222

Боли 26(19.3%) 4 (8.9%) 2 (4.8%) 14 (30.4%)

Изжога 19(14.1%) 1 (2.2%) 2 (4.8%) 7(15.2%)

Отрыжка 6 (4.4%) 8(17.8%) 3 (7.1%) 1 (2.2%)

Дискомфорт 3 (2.2%) 14(31.1%) 6(14.3%) 4 (8.7%)

Метеоризм - 3 (6.7%) 1 (2.4%) -

Нарушение ст\ла 2(1.5%) 1 (2.2%) 1 (2.4%) -

Не было 76 (56.3%) 14(31.1%) 27 (64.3%) 20 (43.5%)

Всего 268

В основной группе после лечебных пособий и паллиативных операций, как и в контрольной, преобладали жалобы, предъявляемые больными при обострении дуоденальной язвы. В остальных группах (после ваготомий и резекций 2/3 желудка) клинические проявления в основном связаны с последствиями проведенных оперативных вмешательств, изменивших функциональные способности желудка и двенадцатиперстной кишки. Основная группа из 222 пациентов после выписки из стационара была направлена на прием к хирургу в поликлинику и параллельно к гастроэнтерологу, для выявления патофизиологических изменений. возникших в послеоперационном периоде и проведения комплексного индивидуализированного лечения согласно этим изменениям. Контрольная группа из 46 человек после стационара продолжала лечение по принципам, которой изложены в «Стандартах (протоколах) диагностики и лечения болезней органов пищеварения», утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 125 от 17.04.1998.

Основные патофизиологические нарушения в послеоперационном периоде и обоснование основных принципов лечения Систематизируя данные проведенных исследований, нами выявлены патофизиологические изменения, характерные для того или иного вида оказанного пособия, представленные в сводной таблице 3.

В результате консервативного, эндоскопического гемостаза и паллиативных операций преобладали воспалительные изменения, характерные для течения основного заболевания - язвенной болезни: гиперсекреция наблюдалась в среднем у 96.9% больных, что могло явиться причиной обострения дуоденальной язвы у 8.2% и воспалительных изменений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки в среднем у 42.1% больных. Н. pylori инфекция при первом визите диагностирована у 46,1% больных; причем после паллиативных операций II. pylori - инфекцию диагностирован! у половины пациентов, немного реже после консервативного и эндоскопического гемостаза у 15 (42,9%) и 18 (45.1%) больных. Нарушение моторно-эвакуаторной функции в первой группе наблюдали более чем у трети пациентов. Снижение нейтрализующих свойств нитратыюго отдела желудка имели пациенты приблизительно в равном количестве после консервативного, эндоскопического гемостаза и паллиативных операций (в среднем, у 23.3%) (таблица 3).

Таблица 3 - Изменения, выявленные у пациентов, после пособий по устранению осложнений ду оденальной язвы (в абсолютных числах. %)_

Консервативный гемостаз Эндоскопический гемостаз Ушивание язвы Вагото-мии Резекции 2/3 желудка Контрольная группа

Язва 3 (8.6) 3 (7.5) 5 (8.3) 2 (4.4) 2 (4.8) 3 (6.5)

Среднее значение 8.2%

Воспаление, эрозии 14(43.6) | 12(40.7) | 22 (42.1) 12 (34.3) 14(33.3) 25 (54.3)

Среднее значение 42.1%

Гиперсекреция 26(100) | 22 (95.7) | 38 (95.0) 1 (5.3) 3 (21.4) 10(62.5)

Среднее значение 96.9%

Снижение нейтрализации 6(23,1) 5(21.7) 10(25.0) 10(52.6) 14(100) 6 (37.5)

Среднее значение 23.3%

Моторно- эвакуа-торные нарушения 13 (29.8) 9(31.0) 17(33.2) 21(82.6) 18(73.9) 13 (42.1)

Среднее значение 31.3%

Н. pylori-инфекция 15(42.9) 18(45.1) 30(50,1) 12 (30,9) 11 (26.2) 15(32.6)

Среднее значение 46.0% 30.9% 26.2% 32.6%

После ваготомий с дренирующими операциями, преобладали следующие патофизиологические изменения (таблица 3): нарушения моторно-эвакуаторной функции желудка у 21 (82.6%) пациента; снижение нейтрализующих свойств ан-тралыюго отдела желудка выявлено более чем у половины больных. Н.pylori -инфекция наблюдалась у 12 (30.9%) больных. Наличие инфекционного агента явилось одной из причин обострения язвенной болезни у 2 (4,4%), воспалительных изменений слизистой у 12 (34,3%) больных.

В результате резекции желудка различными модификациями выяалены: отсутствие нейтрализующей функции у всех больных, что сказывалось на кислотопродук-

цни у оперированных больных, у пятой части из которых наблюдали гиперсекрешио 3 (21.4%). что могло вызвать обострение язвы у 2(4.8%) больных, у трети 14 (33.3%) -эрозивные и воспалительные изменения слизистой культи желудка п двенадцатиперстной кишки. У 18(73.9%) были моторно - эвакуаторные нарушения и желчный рефлюкс. Н.pylori - инфекция диагностирована у 11 (26.2%) больных при первичном осмотре, реже, чем после остальных оказанных пособий.

По выявленным патофизиологическим изменениям пациенты контрольной груши,1 приближались к группе больных после консервативного и эндоскопического гемостаза и паллиативных операций. У пациентов контрольной группы были выявлены: гиперсекреция более чем у половины - 10 (62.5%) больных из наблюдаемой группы, что явилось причиной возникновения язвенных дефектов у 3(6.5%) пациентов, эрозий и воспаления - у 25 (54.3%): снижение нейтрализующих свойств - у 6 (37.5%) больных. Моторно - эвакуаторные нарушения наблюдались у 13 (42.1%) пациентов. //. pylori - инфекция диагностирована у 15 (32.6%) больных.

Принципы лечення и профилактики и алгоритм дннамнческого наблюдения за больными в послеоперационном периоде

Относительно этих изменений нами были предложены принципы лечения и профилактики, а так же алгоритм динамического наблюдения за больными в послеоперационном периоде. Лечение состояло из следующих этапов:

- лечение осложнения в условиях стационара:

- индукция ремиссии (после выписки из стационара);

- противорецидивная терапия.

1. Лечение в стационаре, кроме устранения осложнения, включало так же подавление кислотопродукции (ингибиторы протонной помпы или блокато-ры Нз-гистамиповых рецепторов), антибактериальные препараты для профилактики послеоперационных осложнений. Эрадикационная терапия в стационаре не проводилась и достаточно часто рекомендовалась хирургами в выписном эпикризе на этапе индукции ремиссии. В каждой группе больных, в зависимости от выявленных в послеоперационном периоде нарушений, проводили: Подавление кислотопродукции ингибиторами протонной помпы в максимально допустимых дозах 4-8 недель с последующей поддерживающей терапией от 2 недель до 2-3 месяцев (до нормализации кислотопродукции).

2. Эрадикационную терапию проводили по стандартной схеме, согласно Г- 4 Маастрихтским рекомендациям 1998 - 2011 годов.

3. Для стимуляции нейтрализующей способности после проведения эра-дикационной терапии, мы использоватн цитопротекторы (препараты коллоидного висмута или сукратьфат) в течение 1 месяца.

4. Коррекцию моторно - эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки проводили в зависимости от выявленных изменений: при усилении моторики назначатась спазмолитическая терапия, при ослаблении - про-кинетики. сроком на 1 месяц.

При назначении эрадикационной терапии в нашем исследовании были дополнительно использованы про - и пребиотики: линекс. бифиформ. бактиста-

тин. бион-3. saccharomyces boulardii. эубикор. рекицен-РД. которые назначались на весь срок приема антибактериальной терапии.

Пациентам контрольной группы была назначена противоязвенная терапия, принципы которой изложены в «Стандартах (протоколах) диагностики и лечения болезней органов пищеварения», утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №125 от 17.04.1998.Подавление кис-лотопродукции ингибиторами протонной помпы в максимально допустимых дозах 4-8 недель с последующей поддерживающей терапией от 2 недель до 2-3 месяцев (до нормализации кислотопродукции),

5. Эрадикационную терапию проводили по стандартной схеме, согласно 1 '- 4 Маастрихтским рекомендациям 1998 - 2011 годов.

6. Для стимуляции нейтрализующей способности после проведения эра-дикационной терапии, мы использовали цитопротекторы (препараты коллоидного висмута или сукратьфат) в течение 1 месяца.

7. Коррекцию моторно- эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки проводили в зависимости от выявленных изменений: при усилении моторики назначаюсь спазмолитическая терапия, при ослаблении - про-кинетики. сроком на 1 месяц.

При назначении эрадикационной терапии в нашем исследовании были дополнительно использованы про - и пребиотики: линекс. бифиформ, бактиста-тин. бион-3. saccharomyces boulardii. эубикор. рекицен-РД, которые назначались на весь срок приема антибактериальной терапии.

Пациентам контрольной группы была назначена противоязвенная терапия, принципы которой изложены в «Стандартах (протоколах) диагностики и лечения болезней органов пищеварения», утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 125 от 17.04.1998.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты предложенной нами терапии мы оценивали по частоте рецидивов ду оденальной язвы и повторных осложнений; длительности ремиссии; интенсивности срыва ремиссии. Мы оценили риск рецидивов дуоденальных язв и повторных осложнений в основной гру ппе па фоне предложенной нами схемы лечения и сравнили с контрольной группой, получавшей стандартную терапию. Так же мы сравнили интегральные показатели качества жизни в сопоставляемых группах на фоне получаемой терапии. Показатели оценивались в разные периоды течения заболевания. в ранние сроки от 1 - 6 месяцев до 1 года и поздние от 1 года до 5 лет с момента возникновения осложнения на этапах амбулаторного наблюдения.

За весь период наблюдения у больных основной группы после пособий и паллиативных операций отмечено лишь 4 (3.0%) рецидива язвенной болезни, из них 2 (1.5%) рецидива осложнения в ранние сроки с момента предыдущего осложнения. Осложнения возникли на фоне резистентности H.pylori к проводимой антибактериальной терапии. Одному больному с осложнением провели резекцию 2/3 желудка. В состоянии длительной ремиссии находилось 97.0% пациентов первой группы (рисунок 4). После ваготомий в основной группе в раннем периоде было 3 (6.7%) рецидива язвы, в отдаленном 1 (2.2%) рецидив

осложнения. За весь период наблюдения без рецидивов язвы и осложнений было 91.1% больных. После резекций желудка в первом полугодии от осложнения у 1 (2.4%) больного наблюдайся рецидив язвы, не нуждающийся в оперативном лечении. 97.6% больных этой группы па фоне проводимой индивидуализированной терапии находились в ремиссии (рисунок 9). В контрольной группе, пациентам проводили противоязвенную терапию, утвержденную МЗ РФ в 1998 году. Полученные результаты сравнивали с аналогичными значениями наблюдаемых групп.

им

•

ГТТ1

ШЗ ИТ 1Ш

1-1[Щ Ш Г^ .рТ —

1 группа 2 группа 3 группа контрольная

■I Ранние сроки ( до I года) ■ По чднпе сроки Сот 1года до 5 лет)

Рисунок 9 - Частота рецидивов (обострений язвенной болезни и рецидивов осложнений) в ранний и отдаленный период наблюдения

В течение первого года у 8 (17.4%) пациентов наблюдапись рецидивы: (у 5 (10.9%) больных обострения и у 3 (6.5%) - осложнения дуоденальной язвы). В отдаленные сроки было 10 (21.7%) рецидивов язвенной болезни. Процент больных с рецидивами язвы и осложнений в контрольной группе составил- 39.1 (рисунок 9).

Нами была определена интенсивность срыва ремиссии за время наблюдения у разных групп больных (рисунок 10).

Рисунок 10 - Интенсивность срыва ремиссии

На рисунке 10 видно, что имеется два пика, через 6 месяцев и через 3.5 года от осложнения. В эти периоды, по нашим наблюдениям, вероятность возникновения осложнения наиболее высока и пациенты нуждаются в проведении профилактических мероприятий.

Помимо интенсивности срыва ремиссии, нами проведена оценка вероятности продолжительности ремиссии (рисунок 11) у больных основной и контрольной групп.

1.0

0.9 0.8 0.7

0.6

О 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

Время, дни

Рисунок 11 - Вероятность продолжительности ремиссии в зависимости от полученного лечения в группах (Огоир-1,2,3 - наблюдаемые группы больных, после различный лечебных и оперативных пособий: 4 - контрольная группа)

Вероятность продолжительности ремиссии в основной группе, с проведением индивидуализированной терапии значительно увеличивается, что отражено на рисунке 11. Периоды ремиссии у больных после лечебных пособий и паллиативных операций основной группы приближается к периоду ремиссии у больных после резекции 2/3 желудка и составляет 3.6 года (1360 дней). После ваготомий с дренирующими операциями продолжительность ремиссии составляет около 2 лет (720 дней). В контрольной группе вероятность продолжительности ремиссии - 0.6 года (220 дней) (рисунок 11).

Для доказательства преимущества предложенной нами индивидуализированной терапии, нами произведен расчет соотношения рисков возникновения рецидивов обострений язв и осложнений по формуле:

_ вероятность репвднва в контрольной группе а(а+в)

КК---- = -

вероятность рецидива в основной группе с(с+с!)

В результате произведенного расчета, мы пришли к следующему заключению: индивидуализированное лечение больных после лечебных пособий и паллиативных операций, в отличие от традиционно применяемого, снижает частоту рецидивов и осложнений дуоденальной язвы, удлиняет период ремиссии.

-——— 1

1............:............_

_

бгоир 1 бгоир 2 Эгоир 3 боир 4 .

уменьшает диспепсические проявления и улучшает связанное со здоровьем качество жизни пациентов, снижает риск возникновения рецидивов в 11 раз.

Оценка связанного со здоровьем качества жизни пациентов после индивидуализированной терапии

Оценку качества жизни пациентов основной и контрольной групп проводили по 9 стандартным параметрам, которые рассчитывались при помощи специально разработанной анкеты из 43 вопросов. В основу анкеты положен оригинальный вопросник SF-36, предложенный J.E.Ware Jr. и дополненный вопросами. специфичными для больных язвенной болезнью. Вольные проходили тестирование при первичном осмотре, при плановых визитах и в периоды обострения заболевания. У больных, которым проводилась предложенная нами индивидуализированная терапия, рассчитывались значения интегрального показателя качества жизни и сравнивались с аналогичными показателями в контрольной группе, получавшей стандартную терапию (рисунок 12).

Отклонения значений интегрального показателя качества жизни у больных после всех пособий и операций основной группы, которым проводилась индивидуализированная терапия, предложенная нами, приближались к показателям в период ремиссии (ИПКЖ|гр.Ремнсс-=74.1. ИГ1КЖ|1р =80.2: ИПКЖ2гр.ремисо= 57.7. ИМКЖ2ф = 64.7%; ИПКЖ3гр ре„„сс-= 63.6. ИПКЖ Згр =71.8%). но были значительно выше, чем после подобных операций в кон-

трольной группе (ИПКЖ|гр, контр = 56.5: ИПКЖ згриштр 51.6). получавших стандартную терапию (рисунок 12).

= 44.7: ИПКЖ Зп

100 80 60 40 20 О

80,2 76.9

, т 71.8

;......Ш 56-5 '¿=157.7 f-^2-6

UUfcl

Ва готом и и

Пособия и палл. операции

О Индивидуализированное лечение н Ремиссия

■ Традиционное лечение (контрольная группа)

Резекции Пособия

Рисунок 12 - Интегральные показатели качества жизни после оказанных пособий и проведенной терапии

Таким образом, самочувствие больных после проведенного нами индивидуализированного лечения можно сравнить с состоянием ремиссии у пациентов

после консервативного лечения, т.к. показатели связанного со здоровьем качества жизни этих больных в отдаленном периоде наблюдения не отличаются от показателей пациентов с устойчивой ремиссией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анализ показателей хирургической помощи в лечении осложненной язвенной болезни и сравнение их с показателями лечения неослож-ненной язвенной болезни, позволяет отметить следующие тенденции. Широкое внедрение в терапевтическую практику методов лечения, направленных на эради-кацию Н. pylori привело к устойчивому снижению заболеваемости как язвенной болезнью, протекающей без осложнений, так и перфоративной язвой, а также связанных с ними основных статистических показателей (уменьшению смертности, сокращению сроков лечения, уменьшению количества случаев и дней нетрудоспособности и т.д.). Напротив. отс\тствие или неадекватность проведения эрадика-ционной терапии, неэффективность стандартных схем лечения у хирургических больных па фоне возрастающего применения миниинвазивных и органосохраняю-щих операций, а также консервативных методов остановки кровотечений, привело к ежегодному росту частоты рецидивов среди этой категории больных и язвенной болезни, осложненной кровотечением.

Углубленное обследование больных и дальнейшее диспансерное наблюдение за ними позволили нам выявить типичные для каждой группы пациентов основные патофизиологические нарушения, возникшие в результате того или иного проведенного лечебного или оперативного пособия. В результате консервативного, эндоскопического гемостаза и паллиативных операций преобладали воспалительные изменения. гиперсекреция. снижение нейтрализующих свойств антратыюго отдела желудка, связанные с наличием инфекции Н. pylori. После ваготомии с дренирующими операциями, как и в результате резекции желудка различными модификациями, преобладатн моторно-эвакуаторные нарушения, а гиперсекреция соляной кислоты, воспаление слизистой наблюдались не часто и. как правило, также сочетались с наличием И.pylori.

В зависимости от выявляемых нарушений нами были разработаны принципы индивидуализированной фармакотерапии и диспансерного наблюдения в послеоперационном периоде. Использование предложенных принципов на практике позволило нам удлинить период ремиссии, уменьшить диспепсические проявления и улучшить связанное со здоровьем качество жизни пациентов, снизить частоту осложнений дуоденальной язвы и риск возникновения рецидивов в 11 раз.

ВЫВОДЫ

1. Терапия, направленная на эрадикацию Н. pylori, приведшая к снижению заболеваемости неосложненной язвенной болезнью, перфоративной язвой, а также связанных с ними основных статистических показателей (уменьшению смертности, сокращению сроков лечения, уменьшению случаев и дней нетрудоспособности и т.д.). оказалась не достаточно эффективной у хирургических

больных, что привело к ежегодному росту не только частоты рецидивов язвенной болезни среди этих больных, но и ее осложнений (преимущественно - кровотечений).

2. На рост количества обострений дуоденальной язвы и рецидивов осложнений в послеоперационном периоде повлияло отсутствие преемственности и общепринятых стандартов по лечению и наблюдению за больными осложненной дуоденальной язвой в послеоперационном периоде в зависимости от оказанного лечебного или оперативного пособия.

3. Для каждого вида консервативного или оперативного лечения, проведенного при осложнениях язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, характерен определенный набор патофизиологических признаков, требующий индивидуализации фармакотерапии.

4. Сочетание этиотропнои терапии, направленной на эрадикацшо П.pylori и дифференцированного патогенетического лечения осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки вне зависимости от вида оказанного пособия, приводит к нормализации имеющихся патофизиологических нарушений, стойкой ремиссии, уменьшению частоты рецидивов заболевания и повторных осложнений у 97.0% больных после консервативного лечения и паллиативных операций (в контрольной группе у 39.1% больных) и у 91.1% пациентов после ваготомий и 97.6% резекций желудка, снижению риска рецидивов обострений язв и осложнений в 11раз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты с осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после выписки из хирургического стационара направляются к хирургу для решения вопроса о нетрудоспособности больного и к гастроэнтерологу (если имеется в поликлинике) для дальнейшего профилактического лечения и динамическог о наблюдения. а при его отсутствии - к терапевту или врачу общей практики.

2. В основе диагностики изменений лежит определение выраженности основных патофизиологических нарушений: наличия Н.pylori- инфекции, воспалительной реакции слизистой оболочки, нарушений моторно- эвакуаторной активности желудка и двенадцатиперстной кишки и. при необходимости - уровня секреции соляной кислоты, состояния нейтрализующей функции антратьного отдела, которые должны проводиться после выписки из стационара, ежегодно, а так же при появлении у больного жалоб.

3. Для диагностики Н.pylori- инфекции, могут использоваться ипвазивные (уреазный тест или цитологическое исследование мазков-отпечатков), серологические методы или их сочетание. Для оценки воспалительной реакции слизистой оболочки и нарушений моторно- эвакуаторной активности желудка и двенадцатиперстной кишки - эзофагогастродуоденоскопня и ультразвуковое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки.

4. Исследование желудочной секреции и нейтрализующей функции антратьного отдела желудка проводится дополнительно, при необходимости, с помощью реогаетрографии или любым из доступных методов и необходимо

для оценки эффективности применяемых антисекреторных средств и определения длительности поддерживающего лечения.

5. Лечение осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки начинается с адекватного подавления желудочной секреции с использованием ингибиторов протонной помпы в максимально допустимых дозах с последующей поддерживающей терапией (до нормализации кислотопродукции) и эради-кации Н.ру1оп. Для усиления эффекта и снижения частоты побочных эффектов при проведении эрадикационной терапии, рекомендуется прием про - и пребио-тических препаратов. Помимо этого, при проведении консолидирующей терапии при снижении нейтрализующей способности слизистой антралыюго отдела желудка необходимо назначение цитопротективных или стимулирующих сли-зеобразование средств (коллоидные препараты висмута или сукральфат). а при моторно-эвакуаторных расстройствах - спазмолитиков или прокинетиков.

6. Основанием для проведения противорецидивного лечения в процессе динамического наблюдения является рецидив инфекции Н.ру1оп (проводится повторная эрадикация) и развитие патофизиологических нарушений: усиление желудочной секреции и наличие воспаления (антисекреторные препараты), снижение или потеря нейтрализующих свойств слизи в антрашюм отделе желудка (цитопротекторы) и нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка (прокинетики или спазмолитики).

ПЕРСПЕКТИВА ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Начатые исследования, связанные с послеоперационной фармакотерапией осложненной дуоденальной язвы, несомненно, нуждаются в дальнейшем развитии. Особый интерес представляют результаты наблюдения за больными в отдаленные сроки после проведенного лечения. В дальнейшем наше внимание будет направлено на разработку и оценку эффективности комплексных методов лечения различных осложнений дуоденальной язвы с использованием эндоскопических и малоинвазивных хирургических методов в сочетании с индивидуализированной фармакотерапией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Денисова, Е.В. Противоязвенная терапия в комплексном лечении больных. оперированных по поводу осложненной дуоденальной язвы / Е.В. Денисова// Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003, - № 2-3, - с. 51.

2. Денисова. Е.В. Особенности дисбиоза кишечника у больных получивших курс эрадикационной терапии / Е.В. Денисова, М.А. Шевяков // Кашкин-ские чтения. - 2002. - № 4. - с. 26.

3. Денисова. Е.В. Сравнительный анализ представлений терапевтов и хирургов о современных показаниях к оперативному лечению осложненной дуо-деналыюй язвы / Е.В. Денисова. В.Е. Назаров // Актуатьные вопросы военно-морской клинической хирургии. - 2009. - С. 29-30.

4. Денисова. Е. В. Результаты анкетированного опроса специалистов терапевтического и хирургического профиля о значимости консервативной терапии

в комплексном лечении осложненной дуоденальной язвы / Е.В. Денисова, В.Е. Назаров // Актуальные вопросы военно - морской клинической хирургии. - 2009. - С. 27-28.

5. Денисова. Е.В. Анализ многолетней динамики заболеваемости язвенной болезнью до и после введения в лечение эрадикационнои терапии / Е.В. Денисова.

B.Е. Назаров // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3. - С. 8-10.

6. Денисова, Е.В. Статистический анализ многолетней заболеваемости как метод оценки эффективности эрадикацнонной терапии в лечении язвенной болезни п ее осложнений / Е.В. Денисова, В.Е. Назаров // Известия Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена. - 2012.- № 144. - С. 66-76.

7. Денисова. Е.В. Динамика гастроэнтерологической заболеваемости по отчетам гастроэнтерологической службы Санкт-Петербурга за 2008-201 Згг. / Е.В Денисова, Н.Ф. Расновская. Е.И. Ткаченко // Врач. Провизор. Пациент. Научно-практический образовательный журнал. - 2014. СПб. - № 1. - С. 2-6.

8. Денисова, Е.В. Принципы послеоперационной фармакотерапии осложненной дуоденальной язвы / Е.В. Денисова, В.Е. Назаров // Экспериментальная п клиническая гастроэнтерология. - М., - 2015. - № 4. - С. 89-93.

9. Назаров, В.Е. Особенности диагностики H.pylori при осложненной дуоденальной язве / Е.В. Денисова, В.Е. Назаров // Вестник СевероЗападного Государственного Медицинского университета им. II. И. Мечникова. - 2013. - № 4. - С. 51-58.

10. Назаров, В.Е. Фармакотерапия язвенной болезни, осложненной кровотечением / Е.В. Денисова, В.Е. Назаров с соавт. // Доктор Ру. Хирургия в гастроэнтерологии. - 2014. - № 6 (10). - С. 25-30.

11. Успенский, Ю.П. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей г. Санкт-Петербурга / Е.В. Денисова. Ю.П. Успенский с соавт. // Клиническая фармакология. - 2009. - № 2. -

C. 73-76.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ИПП - ингибиторы «протонной помпы» ИТ - индикаторная трубка

ИПКЖ - интегральный показатель качества жизни

МИАЦ- медицинский информационно - аналитический центр

SF-36 - вопросник для определения качества жизни

ФР - физическая работоспособность

ФС - физическое состояние

03 - общее здоровье

Э - энергичность

СР - социальная роль

ЭС - эмоциональное состояние

ПЗ - психическое здоровье

БС - болевой синдром

ДС - диспепсический синдром

Подписано в печать 30.07.2015. Формат 30x42 %

Бумага офсетная. Усл. печ. Листов 1. Тираж 120 экз. Заказ № 2568

Отпечатано в типографии ООО «Префикс-Принт» 191014, Санкт-Петербург, Виленский пер., 8 лит. А Тел. (812) 272-24-71,273-22-27