Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Пормотермическая кристаллоидная кардиоплегическая реперфузия при открытой коррекции приобретенных пороков сердца

т

.0 Ср'^ссииская академия медицинских наук

научный центр сердечно-сосудистой хирургии имени а. н. бакулева

На правах рукописи

ЧИЖОВ Андреи Викторович

НОРМОТЕРМИЧЕС1САЯ 1СРИСТАЛЛОИДНАЯ КАРДИОПЛЕГИЧЕСКАЯ РЕПЕРФУЗИЯ ПРИ ОТКРЫТОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИОБРЕТЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА

(14.00.37 - анестезиология и реаниматология)

Л В 'ГОРЕ Ф Е Р Л Т

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена в Институте сердечно-сосудистой хирургии имеш: А. Н. Бакулева РАМН.

научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор С. В. Цховребов Доктор медицинских наук, профессор Г. И. Цукерман

официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор И.А.Козлов Доктор медицинских наук, профессор В.Т.Селиваненко

ведущее учереждение: Научный центр хирургии РАМН (г.Москва)

Защита диссертации состоится 1997 г.

в -ус? "" час. на заседании Диссертационного Совета Д.001.15.01. Института сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН (117049, Москва, Ленинский проспект, д.8, корпус 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института. Автореферат разослан — I"7 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета ведущий научный сотрудник,

доктор медицинских наук Ю.Ф.Самойлов

актуальность проблемы.

Прогрессу современной кардиохирургии способствовало появление и внедрение эффективных способов защиты миокарда, позволяющих

выполнять длительные внутрисердечные манипуляции. Одной из причин развития острой сердечной недостаточности после операции на сердце является его неадекватная протлвоишемическая защита ('Бураковский В.И. с соавт.,1972., 1981, 1994, Цукерман Г.И. с соавт. 1978, 1979, 1985, Малашенков А.И. 1982, Гаприндашвили Т.В. 1983, Фаминский Д.0.1985, Муратов P.M. 1989). В связи с этим защита миокарда по-прежнему является одной из актуальных проблем кардиохирургии.

В современной литературе неоднократно доказывалась высокая кардиопротекторная эффективность фармако-холодовой кардиоплегии (ФХКП), позволяющая выключать сердце из кровообращения на сроки до 180-190 минут. Однако у некоторых больных, несмотря на тщательное проведение ФХКП, в постишемическом и раннем послеоперационном периодах наблюдаются явления острой сердечной недостаточности, тяжелых нарушений ритма, снижения толерантности к функциональной нагрузке (Г.И. Цукерман с соавт 1985, Р.М.Муратов 1989, Smith et al, 1983, Dewar et al, 1987, Mullen et al, 1987). Совокупность, указанных нарушений, представляет собой реперфузионкое повреждение.

В ряде работ отечественных и зарубежных авторов было показано, что проведение в конце ишемического периода перфузии сердца теплым кровяным кардноплегическим раствором приводит к уменьшению степени реперфузионного повреждения, и, таким образом, улучшает метаболизм и функцию миокарда в постишемическом периоде (Трекова H Л. с соавт, 1995, Buckberg G.D. 1987). К сожалению, имеются лишь единичные клинические исследования эффективности нормотермической кристаллоидной кардиоплегической реперфузин (НКР) у больных с приобретенными клапанными пороками сердца (Фаминский Д.О. с соавт, 1986, Follette et al, 1978, Menasche P. et al.,1984).

Возможность развития повреждения миокарда в реперфузионном периоде стимулирует поиск более совершенных методов его защиты.

Целью настоящей работы явилось изучение возможности улучшения кардпопротекторной эффективности ФХКП с помощью

кристаллоидной НКР, а также при добавлении к реперфузату антагонистов кальция.

В работе поставлены следующие задачи:

1. В эксперименте на модели изолированного работающего сердца крысы исследовать влияние на метаболизм и функцию миокарда кристаллоидной НКР при 30-минутной тотальной нормотермической ишемии.

2. На этой же модели изучить возможность повышения кардиопротекторного эффекта НКР при добавлении антагонистов кальция.

3. Провести сравнительное комплексное клиническое исследование по предупреждению реперфузионного повреждения миокарда при стандартной ФХКП и кристаллоидной НКР.

4. Оценить толерантность миокарда по биохимическим критериям и центральной гемодинамике к функциональной нагрузке в раннем послеоперационном периоде в зависимости от метода кардиопротекции.

5. Проанализировать возможность использования параметров митохондриального дыхания в качестве маркера обратимости ишемического повреждения миокарда и дать сравнительную оценку этих показателей в условиях ФХКП и НКР.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые проведена комплексная экспериментально-клиническая оценка повышения эффективности кристаллоидной ФХКП с помощью НКР, а так же антагонистов кальция с НКР в предупреждении реперфузионного повреждения миокарда. Показано, что НКР и добавление к ней антагонистов кальция повышает эффективность ФХКП в предупреждении реперфузионного повреждения миокарда. Это подтвердилось снижением частоты нарушений ритма после операции, ускорением восстановления функции миокарда. Высокая эффективность ФХКП в сочетании с кристаллоидной НКР и антагонистами кальция оказывает мембранстабилизирующее влияние на миокардиоциты и косвенно подтверждает ведущую роль нарушений кальциевого гомеостаза в реперфузионном повреждении.

Впервые для оценки защиты миокарда в клинике использованы такие методы, как исследование функционального состояния

митохондрий миокардиоцитов, биохимический анализ крови из коронарного синуса (артерио-венозная разница концентрации ЛДГ, КФК-МБ в покое и при функциональной нагрузке у больных). Эти данные позволили говорить о сохранности мембран миокардиоцитов как в ишемическом, так и реперфузионном периодах. Мониторирование ЭКГ в раннем послеоперационном периоде показало различия по частоте очаговых ишемнческих изменений миокарда, сложных нарушений ритма и проводимости в зависимости от метода интраоперационной защиты миокарда. Проведение функциональной нагрузки в раннем послеоперационном периоде путем навязывания частоты сердечных сокращений электрокардиостимулятором до 120 уд/мин. и исследование на этом фоне пзоферментного профиля в крови коронарного синуса в сочетании с изменениями сердечной гемодинамики позволило выделить группы больных с латентно протекающей сердечной недостаточностью. Изучение "следовых" гемодинамических реакций выявило различия в толерантности к нагрузке при различных методах защиты миокарда. Результаты работы позволили заключить, что данные методики исследований необходимо использовать при разработке новых вариантов защиты миокарда.

практическая ценность и реализация результатов работы

Полученные результаты экспериментально-клинического

исследования показали, что для предупреждения реперфузионного повреждения миокарда эффективность ФХКП можно увеличить с помощью кристаллоидной НКР, и, особенно, при добавлении к реперфузату антагонистов кальция. В практическом отношении полученные данные позволяют оптимизировать кардиоплегическую защиту миокарда у тяжелой категории больных и при длительных сроках перелсатпя аорты.

Использование в качестве одного из критериев адекватности защиты миокарда на изолированном работающем сердце крысы скорости и интегрального выброса фермента ЛДГ, а в комплексе клинических методик - функционального состояния митохондрий, толерантности к функциональной нагрузке в сочетании с изоферментным профилем в крови коронарного синуса и изменениями сердечной гемодинамики при

данном стерсс-тесте, продемонстрировало их высокую информативность и позволило внедрить эти методики в отделении приобретенных пороков сердца НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН при проведении исследований по защите миокарда.

Результаты исследования углубили понимание интимных механизмов ишемического и реперфузионного повреждения при выключении сердца из кровообращения для коррекции приобретенных пороков.

апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева (Москва, 1991, 1992); II Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 1990 и Санкт-Петербург, 1993); на 42-ом Конгрессе Скандинавского общества торакальных и сердечных хирургов (Тампере, Финляндия, 1993);на III Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 1996); на объединенной научной конференции отдела приобретенных пороков сердца, анестезиологии и реаниматологии, клинико-диагностического отделения, лабораторий биохимии, математического моделирования.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 - за рубежом.

объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Работа изложена на 117 страницах машинописи, иллюстрирована 11 рисунками и содержит 14 таблиц. Указатель литературы включает 44 отечественных и 179 зарубежных источников.

содержание работы.

экспериментальная часть

В исследовании использовано 24 крысы-самца линии \Vistar с массой тела 200-220 г, содержавшихся на стандартной диете. Животных анестезировали внутрибрюшинным введением тиопентала натрия (0,2

мг/Г) и тем же способом вводили гепарин в дозе 300 ME. После вскрытия грудной клетки отсекали сердце и подключали к стенду. Сердце перфузировали бикарбонатным раствором Кребса-Хензелейта при температуре 37° С следующего состава: NaCl 118 ммоль, KCI 4.7 ммоль, СаС12 2ммоль, MgS04 1.2 ммоль, NaHC03 25 ммоль, КН2Р04 1.2 ммоль, глюкоза 11 ммоль, маннитол 17 ммоль, инсулин 4 ед., гепарин 2.5 тыс.ед., рН 7.55. Предварительно раствор аэрировали 5% карбогеном, рСЬ перфузата составляло 500-600 мм рт.ст., рН - 7.55. После десятиминутной ретроградной перфузии аорты сердце перфузировали через левое предсердие под давлением 17 см водн.ст.(Neely et al, 1967). Сокращаясь, левый желудочек выполнял работу против сопротивления, создаваемое иглой диаметром 0.58 мм. В период левопредсердной перфузии монитором Р1405 "Gould Statham" (USA) регистрировали аортальное систолическое давление (Адсист.) и частоту сокращений сердца (ЧСС). Аортальный выброс (АоВ, мл/мин) и коронарный кровоток (КК, мл/мин) измеряли, собирая перфузат в мерные цилиндры. Функциональное состояние сердца оценивали по производным показателям: Индекс работы сердца (ИРС) = ЧСС х АДСИСТ х 0.001 Сердечный выброс (СВ) = АоВ + КК Ударный выброс (УВ) = СВ/ЧСС.

После 20-минутного контрольного периода в течение трех минут в корень аорты нагнетали 50-60 мл кардиоплегического раствора при 37 С и подвергали сердце 30-минутной нормотермической ишемии. По окончании ишемического периода в течение пяти минут в корень аорты во второй группе нагнетался кардиоплегический раствор N2 в объеме 5070 мл при температуре 37° С. В третьей и четвертой группах в этом периоде производили перфузию раствором N2 с финоптином и нифеднпином соответственно, в контрольной группе кардиоплегическая реперфузия не проводилась. Состав кардиоплегических растворов и порядок их использования представлен в таблицах 1 и 2. Для восстановления сердечной деятельности проводили 10-минутную ретроградную перфузию аорты. Во время дальнейшей 30-минутной перфузии по Neely регистрировали функциональные показатели сердца.

Во всех группах экспериментов перфузат, оттекающий из правых отделов сердца исследовали на активность фермента лактатдегпдрогеназы (ЛДГ). Рассчитывали скорость (А) выхода фермента в перфузат в единицу времени на грамм сырого вещества сердца (Ед/мин/г) по формуле:

А = (AI х VI)/ M; где

AI - активность фермента в 1 мл образца;

VI - объем оттекающего через правые отделы сердца за 10 минут;

М - сырая масса сердца животного.

Суммарный выход фермента освобожденный в перфузат за весь период опыта (Е) рассчитывали по формуле:

E=AlxVl+A2xV2+....+AnxVn.

Данный показатель позволил определить общее количество фермента, потерянное миокардом за весь период исследования. Активность фермента определяли модифицированными кинетическими методами (Scand. sec. for Clin. Cliem. a Clin. Physiol. Commiting Enzyme, 1974) при 37° С с помощью анализатора скорости реакции ЛКБ-8600 (Sweden) при длине волны 340 нм.

таблица 1.

Состав использованных кардиоплегических растворов

Компоненты раствор N1 раствор N2

Калий (ммоль/л) 30 15

Натрий (-"-"-"-) 110 110

Магний (----) 16 16

Кал ьций( -"-"-" -) 1.4 . 1-4;..

Глюкоза (г/л) 1 1

Машштол (г/л) 19 19

Осмолярность (мосм/л) 360 360

РН 7.6 7.6 - .

Таблица 2.

Порядок применения кардиоплегических растворов и фармакологических добавок к ним

Группа эксперимента Количество животных Кардиоплегия Нормотермическая кардиоплегическая реперфузия (НКР)

(контроль) 6 раствор N1 не проводилась

2 6 раствор N1 раствор N2

3 6 раствор N1 раствор N2+®.

4 6 раствор N1 раствор N2+H

• Примечание: Ф - "Финоптин" (Орион, Финляндия) - 1 мг/л, Н -"Нифедипин" (Байер, ФРГ) - 0.5 мг/л.

клиническая часть

Обследовано 110 пациентов, оперированных по поводу поражения клапанного аппарата сердца в отделении хирургии приобретенных пороков (руководитель • профессор Г.И.Цукерман) и в дальнейшем проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии (руководитель - профессор С.В.Цховребов) НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН (директор - академик РАМН, профессор Л.А.Бокерия).

Возраст пациентов составил 15 - 58 лет, в среднем, 37.2=4.6 года. У 79 больных к развитию порока привело ревматическое поражение клапанного аппарата сердца. Первичный инфекционный эндокардит явился причиной порока в девяти случаях, у четырех больных диагностирован вторичный инфекционный эндокардит. У семи пациентов выполнена операция по поводу аневризмы восходящего отдела аорты с недостаточностью аортального клапана. У 12 больных сочетание ревматического порока с атеросклеротическим поражением коронарных артерий потребовало протезирования клапанов сердца с одновременным аортокоронарным шунтированием.

Функциональное состояние пациентов оценивали по классификации Нью-Йорской ассоциации кардиологов ЛГУНА. В таблице 3 представлено распределение больных по этим критериям и степени недостаточности кровообращения.

Таблица 3.

Число больных с различной степенью недостаточности кровообращения и различными функциональными классами

Недостаточность КРОВООБРАЩЕНИЯ/ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ КЛАСС лвс. %

2А 57 51.8

2Б-3 32 29.0

ШФК 44 40.0

1УФК 66 60.0

Кальциноз клапанного аппарата, подтвержденный

интраоперационно, был выявлен у 33 (30%) человек. Рентгенологическая картина венозного застоя зарегистрирована у 59% больных, а у 40%

была выявлена легочная гипертензия. Снижение сократительной способности было отмечено у 33.6% больных. Сердечный индекс у 35 пациентов (31.8%) был ниже 2.2 л/мин/м2.

В зависимости от планируемого интраоперационного метода защиты миокарда больные были разделены на три группы. Клиническая характеристика этих групп представлена в таблице 4.

Анестезию при операциях проводили по следующей схеме. Индукция в наркоз: реланиум 0.2-0.3 мг/кг, калипсол 2 мг/кг и фентанил 7 мкг/кг. Поддержание анестезии: фентанил - 7-10 мкг/кг/час и газона ркогическая смесь ТЯ20:02 в соотношении 1:1 по полуоткрытому контуру. По потребности включали фторотан. Тотальную миоплегию поддерживали релаксантами длительного действия типа ардуана - 0.04 мг/кг/час на фоне искусственной вентиляции легких.

Таблица 4.

Клиническая характеристика больных по группам в

зависимости от метода защиты миокарда

1 гр п=37 2 гр п=3& 3 гр п=37

Мужчины 21 21 20

Женщины; 16 15 : 17

Средний возраст 36.8±3.2 39.7±4.1 37.8±3.6

Одноклапанный порок 13 14 15

Многоклапанный порок 17 15 17

Порок 4- ИБС 4 5 3

Аневризма восходящего отдела аорты и недостаточность аортального клапана 3 2 2

Кальциноз III степени 11 12 : 10

1У ФК 14 16 18

Снижение сократительной способности левого желудочка 11 12 14

Оперативные вмешательства проводились в условиях гипотермической перфузии при 24-28° С, в отдельных случаях температура составляла 20° С. В большинстве случаев применяли

бескровную гиперволемическую перфузию. Объем заполнения АИК во всех группах составил 2.2±0.2 л. Гемодилюцию поддерживали в пределах 25-27%. Поддержание анестезии во время перфузии осуществляли тиопенталом натрия и фентанилом.

Характер выполненных оперативных вмешательств представлен в таблице 5.

Таблица 5.

Характер оперативных вмешательств

вид вмешательства Абсолютное

количество

Коррекция порока 1 клапана 42

Коррекция порока 2 клапанов . . 44

Коррекция порока 3 клапанов 5

Коррекция порока + АКШ, 12

из них:

1 клапан + 1 шунт . ...... ... 3.

1 клапан + 2 шунта б

. - 2 клапана + 1 шунт ' з

Протезирование восходящего отдела 7

аорты и аортального клапана

ВСЕГО 110

Характеристика перфузионного периода представлена в таблице 6.

Таблица 6

Характеристика перфузионного периода

Показатель Пределы Среднее

колебаний (М±ш)

Время перфузии (мин.) 60-240 128.6±13.2

Время пережатия аорты

(мин.)

менее 60 мин. п=14 35-60 47.0±5.2

60 - 90 мин. п=40 61-90 76.3±4.2

более 90 мин. п=56 <-. 91-155 1Л8.4±4.6

Кардиоплегию проводили в корень аорты (митральный к порок) При коррекции порока аортального клапана раствор вводили в устья коронарных артерий. При трудностях проведения антеградной кардиоплегии и поражении коронарных артерий, кардиоплегический раствор вводили ретроградно через правое предсердие Инфузия растворов осуществлялась под давлением 100 мм рт.ст. при антеградной и 60-80 мм рт.ст. при ретроградной кардиоплегии. При первой инфузии вводили 1.01.5 литра кардиоплегического раствора. Повторные инфузии проводили через 20-25 минут. Температура кардиоплегического раствора составляла 4-6° С. Перфузионную кардиоплегию дополняли наружным охлаждением ("ледяная каша" из замороженного физиологического раствора).

Основу для примененной фармакохолодовой кардиоплегии и НКР составлял сбалансированный калий-магниевый раствор (раствор N3), используемый в НЦССХ им.А.Н.Бакулева (таблица 7). В первой группе больных (контроль) проводили только ФХКП. Во второй и третьей группах защиту миокарда осуществляли по этой же методике, но перед снятием зажима с аорты проводили НКР. Сущность метода состояла в том, что перед снятием зажима, в течение пяти минут антеградно или ретроградно со скоростью 200 мл/мин нагнеталось 1000мл. кардиоплегического раствора, подогретого до 35° С. После снятия зажима с аорты восстанавливали сердечную деятельность. В третьей группе в раствор для НКР добавляли финоптин 5 мг/л (Orion, Finland,).

Таблица 7

Состав сбалансированного калий-магниевого кардиоплегического раствора

КОМПОНЕНТЫ

Калий (мэкв/л) 15

Натрий (-"-) 100-110 ;

Магний (-"-) 16

Кальций (-"-) 1.4

Глюкоза (г/л) 1

Маннигол (г/л) 19

Осмолярность (мосм/л) 360

рН 7.6

рСОг (мм рт.ст.) 30-40

рОг (мм рт.ст.) 400-500

Защиту миокарда оценивали комплексно на основании анализа метаболизма, функции и структуры миокарда, результатов ЭКГ-наблюдений, особенностей течения послеоперационного периода и структуры госпитальной летальности. Сократительную способность миокарда оценивали методом длительной катетеризации полостей сердца и термодилюции в покое и при функциональной нагрузке. На протяжении всего исследования (от начала операции до конца первых суток) исследовали динамику выброса изоферментов ЛДГ и КФК-МВ и каждые три часа определяли их артерио-венозную разницу (артерия-коронарный синус). В отдельную группу была выделена динамика артерпо-венозной разницы изоферментов при проведении нагрузочной пробы. Наряду с этим проводили количественную и качественную оценку нарушений ритма на мониторной системе "Sirecust 1260" (Sweden).

Функциональное состояние сердца оценивали по данным катетеризации его полостей в течение 15 часов после операции, с последующей обработкой на мониторно-компьютерной системе. В легочную артерию вводили катетер Swan-Gam (Edwards Lab, USA) и термодилюционным методом определяли минутный объем кровообращения с постоянной регистрирацией давления в полостях сердца и периферической артерии.

Исследовали толерантность миокарда к функциональной нагрузке, которую создавали навязыванием ритма сердца пейсмекером до 110 уд/мин. В этот период изучали изменения левопредсердного давления, насосных коэффициентов, сердечного индекса относительно исходного уровня, а также следовые гемодинамические реакции.

У 30 больных при протезировании митрального клапана исследовали функциональное состояние митохондрий в биоптатах верхушки левого желудочка, забранных в интраоперационно. Биоптаты забирали на фоне ИК до пережатия аорты; на высоте ишемии перед снятием зажима с аорты и через 25 минут после снятия зажима с аорты.

Потребление кислорода митохондриями в скицированных волокнах бпоптатов определяли полярографическим методом кислородным электродом Кларка на оксиграфе Гильсона (5/6Н USA). Окислительные энергетические процессы в скицированных волокнах определяли в растворе Rouslin и Millard. Дыхание, митохондрий стимулировали

добавлением 60 мкмоль АДФ, 1 мМ АДФ и 9 мМ креатина. Абсорбирование кислорода выражали в величинах нонатомы кислорода/мг сухого веса/мин. Скорость эндогенного дыхания обозначали Уо, стимулированного Уадф и Укр. Рассчитывали следующие показатели: Уадф/Уо - аналог дыхательного контроля изолированных митохондрий, характеризующий сопряжение дыхания с окислительным фосфорилрованием; % Укр. - процент прироста дыхания после добавления креатина в присутствии 60 мкмоль АДФ (данный показатель отражает активность митохондриальной креатинкиназы). Полученные данные обрабатывались с помощью двухстороннего 1;-теста Стьюдента. Достоверными считали различия при р< 0.05.

результаты экспериментального исследования

Результаты экспериментальной части настоящего исследования показали, что применяемый в клинической практике кардиоплегический раствор с содержанием К+ 30 ммоль/л и М§2+ - 1.6 ммоль/д, обладает слабым противоишемическим защитным эффектом при 30-минутной нормотермической ишемии. Так ни в одном случае не восстановился правильный ритм и показатели АоВ и УО соответственно достигали 6.1±1.8% и 14.8±2.7%, что свидетельствовало о выраженном угнетении в реперфузионном периоде насосной функции миокарда.

Скорость и суммарный выброс ЛДГ в перфузат постоянно возрастали, и к концу эксперимента суммарный выброс энзима составил 20200±1800Е, что является косвенным признаком повреждения мембран кардиомиоцитов.

Во второй группе животных проведение НКР раствором N2 (К+ - 15 ммоль/л и Mg2+ - 16 ммоль/л) вызывало достоверное улучшение восстановления функциональной способности сердца после ишемии. ИРС, АоВ и УО после ишемии соответственно достигал 22.1±1.4, 39.3±2.1 и 32.4±2.3%. Скорость и интегральный выброс ЛДГ в перфузат в этой группе животных подтвердили кардиопротекторную эффективность НКР. Однако высокий уровень суммарного выброса ЛДГ в перфузат (7100±750Е) диктовал необходимость проведения дополнительных защитных мероприятий.

Использование финоптина и нифедипина в третьей и четвертой сериях экспериментов привело к значительному улучшению

кардиопротекторных свойств реперфузионного кардиоплегического раствора. Увеличилась степень восстановления показателен функции сердца. В постишемическом периоде ИРС, АоВ и СВ в третьей группе составили соответственно 36.9±3.9, 58.8±3.6 и 68.4±4.2%, а в четвертой группе - 65.5±2.5, 76.3±1.5 и 82.4±2.8%. Полученные данные оказались достоверно выше, чем в первой и второй группах (р<0.01)..Интегральный показатель выброса ЛДГ в двух последних группах оказался еще меньше, чем в первой и во второй сериях экспериментов (р<0.05). В конце исследования суммарный выброс ЛДГ в третьей группе составил 4226±610Е, а в четвертой - 3874±288Е. Эти подтверждает, что антагонисты кальция усиливают мембранстабилизирующие свойства кардиоплегического реперфузионного раствора.

При исследовании характера восстановления сердечной деятельности после нормотермической ишемии было выявлено, что в третьей и четвертой группах в реперфузионном периоде возникала кратковременная атрновентрикулярная блокада, которая быстро самостоятельно разрешалась и не оказывала существенного влияния на постишемическую функцию сердца. В контрольной группе животных правильный ритм восстанавливался лишь в единичных случаях с дальнейшим выраженным угнетением функциональных показателей сердца.

Ва;кное значение придавалось изучению восстановления показателя коронаротока после ишемии, поскольку этот показатель косвенно характеризует степень равномерности распределения кардпоилегического раствора в изолированном сердце. При нормотермической кардноплегической реперфузии коронароток восстанавливался до 31.3±1.2%, а при добавлении финоптина или нифедипина к раствору - до 63.8±2.1 и 92.5±1.7% соответственно. В контрольной группе коронароток в реперфузионном периоде составлял 1.0±0.3% от предишемического уровня.

Таким образом, полученные данные свидетельствовали об удовлетворительных защитных свойствах нормотермической

кардноплегической реперфузии. Добавление к реперфузионному раствору финоптина или нифедипина значительно повышало эффективность кардноплегической репефрузии в предупреждении реперфузионного повреждения. Данные этого исследования позволили нам продолжить

изучение кардиоплегической реперфузионной защиты в условиях клиники.

результаты клинических исследований

При оценке характера восстановления сердечной деятельности было установлено, что самостоятельно функция сердца после ишемии восстановилась у 16.2% больных в первой группе, и в 25% и 27% случаев во второй и третьей группах пациентов. В третьей группе для восстановления сердечной деятельности лишь у 8.1% больных потребовалось больше двух разрядов дефибриллятора, тогда как во второй группе - у 11.1% больных, а в первой - у 21.6%.

В раннем реперфузионном периоде у всех больных независимо от метода защиты отмечалась кратковременная атрио-вентрикулярная блокада. Следует отметить, что А-В блокады во второй и третьей группах больных возникали только у пациентов с исходными нарушениями внутрижелудочковой проводимости, при сроках окклюзии аорты свыше 90 минут. В контрольной группе эти нарушения проводимости отмечались при сроках пережатия аорты в пределах 60 минут. Электрокардиостимуляция до конца операции после восстановления сердечной деятельности потребовалась независимо от метода защиты миокарда, но без достоверных межгрупповых различий. В связи с этим маловероятно, что возникновение нарушений проводимости были связаны исключительно с применением антагонистов кальция.

При изучении частоты очаговых изменений ЭКГ в реперфузионном периоде было выявлено, что во всех трех группах больных они имели транзиторный характер. В первой группе очаговые изменения были выявлены у 29.7% больных, а во второй и третьей - у 22.2% и 16.2% больных соответственно (таблица 8).

Результаты исследования функционального состояния сердца после операции свидетельствовали об удовлетворительной сократительной способности. Однако использование инотропной поддержки при защите

миокарда только методом ФХКП понадобилось у 21.6% больных, а во второй и третьей группах у 5.5% и 2.7% пациентов соответственно. Анализ сократительной способности миокарда после операции межгрупповых достоверных различий не выявил.

Таблица 8.

Частота развития очаговых изменений ЭКГ в зависимости от

метода защиты миокарда и длительности окклюзии аорты

N групп 1 2 3

Длительность пережатия аорты (мин.) абс % абс % абс %

Менее 60 2 18.1 1 12.5 1 16.7

60-90 3 27.3 3 - 37.5 о 33.3

Более 90 6 54.6 4 50.0 3 50.0

Итого от общего к-ва больных 11 29.7 8 22.2 6 16.2

Частота реперфузионных аритмий, выделенных методом свободного

выбора, представлена в таблице !)

Таблица !)

число вольных с реперфузионными аритмиями в первые сутки

после операции

группы больных 1 ч 6

п= =9 п= =11 н= =12

Виды аритмий абс % абс % ' абс %

Спаренная н наджелудочковая экстрасистолия о 55.6 3 27.3 1 8.3

Спаренная и групповая желудочковая экстрасистолия 6 66.7 4 36.4 4 33.3

Пароксизмальная желудочковая тахикардия 4 44.4 3 27.3 1 8.3

В качестве критериев клеточного повреждения мы исследовали

активность ЛДГ и КФК-МБ в артериальной крови и в крови коронарного синуса (артерио-венозная разница). В первой группе больных на тридцатой минуте реперфузии отмечался подъем артерио-венозной разницы ЛДГ и КФК-МБ до 767±117 и 354+98Ед/л соответственно. Максимальный подъемм этих показателей в контрольной группе отмечался на третьем часу после операции и составлял для ЛДГ 850±167Ед/л, а для КФК-МБ максимум активности отмечался на тридцатой минуте реперфузии. Во второй и третьей группах активность ЛДГ через три часа после операции составляла 394±92Ед/л и 296±102Ед/л соответственно. Уровень КФК-МБ на тридцатой минуте реперфузи составил 107±45Ед/л (вторая группа) и 68±78Ед/л (третья группа). Эти показатели достоверно отличались от контрольной группы. В дальнейшем к концу первых суток после операции отмечалось некоторое снижение активности ферментов. Достоверные межгрупповые различия активности ферментов позволили нам предполагать, что при проведении НКР и ее сочетании с финоптином повреждение клеточной мембраны менее выражено, чем при стандартной ФХКП.

Все изученные методы кардиопротекции оказывали защитное влияние на функциональное состояние сердца. В то же время более информативным явилось изучение гемодинамического и изоферментного профиля в условиях тест-нагрузки ритмом, что позволяет оценить способность миокарда адаптироваться к изменениям условий работы.

Исследование проводили через 3, 9 и 15 часов после операции. Во всех группах больных навязывание ритма сердца ЭКС-ом до 120 уд/мин вызывало однонаправленную гемодинамическую реакцию, независимо от метода интраоперационной кардиопротекции. Отмечалось увеличение KRH, KLH и LAP на 7.0±4.3, 16.5±5.1 и 15.0±6.2% соответственно. Причем SWILV снижался на 23.0±4.7% от фонового уровня. Следовая реакция гемодинамики после тестирования сохранялась в течение 10-15 минут. При оценке SWILV на 9-м и 15-м часах после операции отмечалась тенденция уменьшения степени снижения этого показателя до 21.4±4.3 и 16.0±6.2% соответственно (рисунок 1). Результаты исследований уровня ЛДГ и КФК-МВ показывали недостоверные различия пиковых значений во время тестирования с дальнейшим снижением до исходного уровня после нагрузки.

Р псуно к 1.

влияние нагрузочной пробы ритмом на насосные коэффициенты у больных после операции

Наряду с представленными изменениями гемодинамики на нагрузку ритмом, у части больных первой группы была выявлена обособленная реакция. Она заключалась в более выраженном; изменении показателей KRII, KLH, SWILV и LAP, а также в более длительной следовой реакции. Для восстановления указанных параметров до исходного уровня после нагрузки требовалось до 40 минут. Эти данные позволили нам выделить указанных больных в группу со "скрытой" сердечной недостаточностью и провести своевременную корригирующую терапию. Случаев "скрытой" сердечной недостаточности во второй и третьей группах не было.

Для проведения сравнительной оценки различных методов протпвопшемической защиты миокарда было исследовано функциональное состояние митохондрий из бпоптатов сердца, взятых во время операции на ее различных этапах. Анализ результатов показал, что в пнтраишемпческом периоде независимо от метода защиты во всех пробах отмечалось снижение дыхательного контроля митохондрий, что косвенно свидетельствовало о разобщении окислительно-восстановительных процессов в миокарде. Однако в реперфузионном периоде этот показатель возвращался к исходному уровню, но в первой

группе больных он оставался достоверно ниже предишемического уровня. Это свидетельствовало о том, что на высоте ишемии во всех группах больных присутствовало ишемическое повреждение. Проведение нормотермической кардиоплегической реперфузии и добавление к ней антагонистов кальция (финоптин) оказывало благоприятное воздействие на восстановление функции митохондрий. Кроме того, эти данные позволили нам говорить, что данное ишемическое повреждение было обратимого характера и мероприятия по реперфузионной защиты ускоряют процессы восстановления функции митохондрий. Дополнительное сопоставление данных экспериментальной и клинической части настоящего исследования дает косвенное доказательство ключевой роли кальциевого дисбаланса в развитии ншемического и реперфузионного повреждения, тем самым подтверждается целесообразность использования антагонистов кальция для предупреждения указанных повреждений.

Анализ структуры госпитальной летальности.

Одним из критериев эффективности различных вариантов кардиоплегии многие авторы считают структуру госпитальной летальности. В настоящем исследовании госпитальная летальность составила 9% (10 человек) (таблица 10).

Причины острой сердечной недостаточности, приведшие к летальному исходу представлены в таблице 11.

Из данных, представленных в таблицах, вытекает, что выявленные причины смерти больных нельзя связать с неадекватной защитой.

Таблица 10

Причины летальных исходов в госпитальном периоде

Причины количество больных (абс)

Сепсис 2

Осложнения со стороны ЦНС 2

Острая почечно-печеночная 3

недостаточность

Острая сердечная недостаточность 3

В целом полученные данные из настоящего экспериментально-

го

клинического исследования свидетельствуют о высокой эффективности реперфузионной защиты миокарда в виде нормотермической кардиоплегнческой реперфузии. Эффективность кардионлегического раствора для реперфузии в значительной мере увеличивается при добавлении антагонистов кальция (финоптпн).

Таблица 11

Причины ОСН с летальным исходом

Причина Колнчгхтво вольных (лвс.)

Перикоронарная гематома левой коронарной артерии . .. 1

Повреждение межжелудочковой перегородки 1

Прошивание аномально расположенной : правой коронарной артерии ■ 1. . ...

Всего 3

Результаты исследования позволяют утверждать, что реперфузионная защита миокарда в значительной мере повышает эффективность ФХКП. Это в свою очередь дает возможность рекомендовать указанный метод защиты миокарда для широкого

использования в условиях клиники.

ВЫВОДЫ

1. Нормотермическая кардиоплегическая реперфузия сбалансированным калий-магниевым раствором повышает эффективность кардиопротекторных мероприятий по предупреждению реперфузнонного повреждения при нормотермической тотальной ишемии сердца крысы.

2. В клинических условиях ФХКП в некоторых случаях оказывается недостаточной для предупреждения реперфузнонного повреждения в ишемизированном сердце.

3. Сочетание ФХКП и нормотермической кардиоплегнческой реперфузии является эффективным методом снижения степени реперфузнонного повреждения.

4. В эксперименте при нормотермической тотальной ишемии сердца крысы и в клинических условиях эффективность нормотермической

кардиоплегической реперфузии повышается при добавлении к не! антагоннстов кальция, в частности финоптина.

5. Тест-нагрузка у больных в раннем послеоперационном период! путем навязывания ритма сердца ЭКС до 120 уд/мин являете! информативным методом оценки функциональных резервов сердца 1 зависимости от вариантов кардиоплегии.

6. Функциональное состояние митохондрий миокардиоцито! является маркером обратимости ишемического и реперфузионног( повреждения сердца.

практические рекомендации

1. Модель изолированного сердца крысы в модификации Иее1з является высоко информативной при изучении сократительное способности сердца и методов противоишемической защиты миокарда, \ может быть рекомендована для широкого применения.

2. Для предупреждения реперфузионного повреждения пр! коррекции приобретенных клапанных пороков сердца фармакохолодовук кардиоплегшо целесообразно сочетать с нормотермическо£ кардиоплегической реперфузией.

3. При операциях, требующих длительных сроков пережатш аорты, при исходно сниженных функциональных и энергетическш резервах миокарда к раствору для нормотермической кардиоплегической реперфузии целесообразно добавлять антагонисты кальция - финоптик (5мг/л).

4. Наиболее целесообразно проводить нормотермическук кардиоплегическую реперфузию с финоптином при длительных сроках пережатия аорты и у больных с приобретенными пороками сердца прг исходно выраженном нарушении внутрисердечной гемодинамики г сократительной способности миокарда.

5. Нагрузочные пробы, в частности ускорение ритма сердца ЭКС, I раннем постоперационном периоде целесообразно проводить для оценке: функциональных резервов миокарда и выявления "скрытой" сердечной недостаточности.

6. При изучении изучении различных вариантов кардиоплегии необходимо исследовать активность ферментов ЛДГ и КФК-МБ в крови коронарного синуса и функциональное состояние митохондрий миокарда.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние нормотермической кардноплегнческой реперфузни с фосфокреатином на восстановление функциональных показателей сердца после тотальной ишемии // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия,-1992-№9-10- с.42-45 (Р.М.Муратов, Л.С. Каштэлян, А.В.Чижов).

2. Влияние финоптина и нифедипина на ншемизпрованнын миокард // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия,-1993-№1- с. 37-40 (Р.М.Муратов, Л.С. Каштэлян, А.В.Чижов).

3. Сравнительная оценка вариантов калиевой крпсталлоиднои кардиоплегии /'/ Грудная и сердечно-сосудистая хирургия,-1993-№5- с. 57-63(Р.М.Муратов, Л.С. Каштэлян, Г.М. Могилевскии,А.В.Чижов).

4. Влияние верапампла и нифедипина на ишемизированный миокард //Тез. докл. Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов сердечно-сосудистой хирургии, - М., 1993 - с. 182-183 (Р.М.Муратов, Л.С. Каштэлян, А.В.Чижов).

5. Модифицированная кардиоплегическая реперфузия /'/Тез. докл. Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов, - М., 1993 - с. 183-184 (Р.М.Муратов,, А.В.Чижов, Л.С. Каштэлян) .

6. Ферментативная оценка степени повреждения миокарда при фармакохолодовой кардиоплегии //Тез. докл. Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов, - М., 1993 - с. 183-184 (А.В.Чижов, Р.М.Муратов, М.В.Егорова) .

7. Влияние вариантов кардноплегнческой защиты на функцию миокарда в раннем послеоперационном периоде / Тез. докл. Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов, - М., 1993 - с. 195-190 (А.В.Чижов, Р.М.Муратов).

8. Сравнительная оценка вариантов крпсталлоиднои кардноплегнческой защиты миокарда // II Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов, - Санкт-Петербург,- 1993 - с. 171-172 (Р.М.Муратов, А.В.Чижов, М.В.Егорова).

9. Terminal warm crystalloid cardioplegia// The 42nd Annual Meeting of Scandinavian Association for Thorack and Cardiovascular Surgery.-Tampere, Finland. -1993,p. 110 (A.V.Chizhov, R.M.Muratov, I.I.Skopin).

10. Myocardial preservation in combined valve and coronary artery operations // IV World Congress International Society of Cardio-Thoracic Surgeons, Israel, 1994, p.118 (R.M.Muratov, I.I.Skopin. A.V.Chizhov).