Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Поражение нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе

На правах рукописи

005533390

БАРАНОВА НАТАЛИЯ СЕРГЕЕВНА

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗЕ

14.01.11 -Нервные болезни

2 6 СЕН 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2013

005533390

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Спирин Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бойко Алексей Николаевич

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Минздрава России

профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ Белова Анна Наумовна

руководитель отделения функциональной диагностики ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович

руководитель отделения неврологии

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

Ведущая организация: ФГБУ Научный центр неврологии РАМН

Защита состоится .. 2013 года в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «.^г^Г» 13 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Губский Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Лайм-боррелиоз (клещевой боррелиоз, болезнь Лайма) - инфекционное полиорганное природноочаговое трансмиссивное заболевание, возбудителем которого является спирохета комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato, а переносчиком -иксодовые клещи. Заболевание отличается стадийным течением и системностью проявлений. Заболевание широко распространено по всему миру, но особенно большую проблему представляет для здравоохранения северного полушария, в том числе России. Лайм-боррелиоз (ЛБ) занимает одно из ведущих мест по уровню заболеваемости среди природноочаговых зоонозов и относится к одной из наиболее актуальных проблем в современной инфекционной патологии.

В России ЛБ регистрируется на 72 административных территориях, в среднем 4,5-6,8 случаев на 100 тыс. населения в год (Ястребов В.К., 2012) Уровень заболеваемости ЛБ в Ярославской области на протяжении 1992 - 2012 годов изменился от 3,9 до 29,9 на 100 тыс. населения и превысил средний уровень заболеваемости по России в 6,4 раза (Дружинина Т.А., 2011).

Поражение нервной системы, или нейроборрелиоз, в зависимости от географической зоны, наблюдается у 10-60% больных ЛБ. Столь существенные колебания в частоте его развития связаны с особенностью геновидов боррелии, а также с недостаточной изученностью данной проблемы в ряде регионов. Наиболее высокая частота поражения нервной системы наблюдается на Северо-Западе и в Центре России - 43-64%. Различия в частоте и клинических проявлениях поражения нервной системы прежде всего связывают с генотипическими и антигенными различиями возбудителей ЛБ.

В России патология поражения нервной системы при ЛБ описана в основном на ранних стадиях заболевания, в то время как хронический нейроборрелиоз находится на стадии изучения. В целом частота развития хронических форм нейроборрелиоза невысока и составляет, по данным разных авторов, от 4 до 20% всех больных ЛБ. Однако имеются данные о том, что реальный показатель может быть значительно выше и после перенесенной безэритематозной формы заболевания достигать 85% (Быстрых Н.Ю. 2006; Kuiper Н., 2004; Marques А., 2008).

До настоящего времени в мире обсуждаются специфические достоверные клинические и лабораторные критерии поздних форм ЛБ. Считается, что одинаково часто происходит как ошибочная, так и недостаточная диагностика этих форм заболевания, что преимущественно связано с отсутствием общепринятых критериев

диагностики и недоступных для широкой практики методов идентификации инфекции. Кроме того, при длительном течении заболевания нередко утрачивается связь развития поражения нервной системы с фактом присасывания клеща, особенно в случае безэритематозных форм ЛБ (Ананьева Л.П. 2007; Halperin J.J.,2008; Stanec G., 2009).

Наибольшие трудности в диагностике вызывают случаи хронического ЛБ с поражением нервной системы, по клинической картине напоминающие другие нозологические формы: рассеянный склероз, церебральный васкулит, боковой амиотрофический склероз, экстрапирамидные нарушения и др. Вклад боррелиозной инфекции в развитие данных форм остается мало изученным. Некоторые авторы называют Лайм-боррелиоз «новым великим имитатором» (Woessner R., 2003). Нет данных о дифференциально-диагностических критериях основных проявлений хронического нейроборрелиоза, таких как энцефаломиелит, радикулопатия, энцефалопатия.

В России недостаточно изучены возможности различных серологических методов, а также динамика иммунного ответа при нейроборрелиозе на поздних стадиях заболевания, нет данных о частоте интратекального синтеза антител к В. burgdorferi.

Остается открытым вопрос о патогенетических механизмах и факторах риска развития патологии нервной системы при хроническом ЛБ, роль аутоиммунных механизмов в развитии хронического нейроборрелиоза. В зарубежной литературе обсуждается роль дисфункции гематоэнцефалического барьера. Проникновению инфекции и лимфоцитов, по-видимому, способствует активация или повреждение эндотелиальных клеток, нарастание уровня растворимой формы одной из основных клеточных молекул адгезии - ICAM-1, металлопротеиназы-9 (Lewczuk Р., 2000; Yushchenko М., 2000). В России подобные исследования не проводились, поэтому изучение отдельных маркеров повреждения эндотелия сосудов позволит выявить патогенетические механизмы формирования хронического нейроборрелиоза.

В ряде исследований имеются доказательства развития аутоиммунных процессов в виде обнаружения антител, направленных против протеинов В.burgdorferi и белков нервной ткани, вызывающих воспаление и демиелинизацию (Rupprecht Т.А., 2008; Strieker R.B., 2007) Высказывается предположение о возможном участии боррелии в инициации аутоиммунного процесса в результате активации миелинспецифичных Т-клеток и обнаружения аутореактивных антител к миелину и компонентам миелина при ЛБ (Martin R., 2001). В связи с этим представляет интерес изучение уровня антител к В.burgdorferi в сыворотке крови у пациентов с рассеянным склерозом (PC) с целью изучения частоты серопозитивности к боррелии в данной популяции больных. 4

До настоящего времени в России не изучены особенности клиники и течения хронической микст-инфекции болезни Лайма с клещевым энцефалитом и эрлихиозом. Имеются единичные работы по микст-инфекции ЛБ с другими клещевыми инфекциями только в остром периоде заболевания (Кравчук Л.Н., 1993; Амосов М.Л., 2000).

Следовательно, комплексное изучение особенностей поражения нервной системы на поздних стадиях ЛБ, в том числе при микст-инфекции, в эндемичном по ЛБ региону России определяет актуальность диссертационного исследования.

Цель работы

Определение клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных данных, характеризующих поражения нервной системы на поздних стадиях ЛБ, разработка дифференциально-диагностических критериев основных неврологических синдромов при хроническом нейроборрелиозе.

Задачи исследования

1. Выявить особенности клинической картины поражения нервной системы при Лайм-боррелиозе в хроническом периоде заболевания.

2. Определить факторы риска развития поражения нервной системы при хроническом нейроборрелиозе.

3. Изучить особенности клиники хронической микст-инфекции ЛБ с клещевым энцефалитом и эрлихиозом.

4. Выявить дифференциально-диагностические критерии основных синдромов поражений нервной системы при хроническом ЛБ.

5. Определить частоту встречаемости повышенных титров антител к B.burgdorferi в сыворотке крови у больных достоверным рассеянным склерозом.

6. Оценить роль антигена фактора фон Виллебранда, антител к кардиолипину, С-реактивного белка в патогенезе хронического нейроборрелиоза.

7. Оценить динамику иммунного ответа при нейроборрелиозе на поздних стадиях заболевания.

8. Определить частоту выявления интратекального синтеза антител к B.burgdorferi у пациентов с хроническим поражением нервной системы при ЛБ.

Научная новизна

В настоящем исследовании проведена комплексная оценка эпидемиологических, клинико-лабораторных и инструментальных данных, отражающих поражения нервной

системы при хроническом ЛБ. Показано отличие структуры хронического нейроборрелиоза в России по сравнению с европейским в виде более частого поражения периферической нервной системы (радикулополиневропатии) и энцефалопатии, отсутствия сочетания полиневропатии с хроническим атрофическим акродерматитом.

Определены факторы риска развития хронического нейроборрелиоза: множественные присасывания клещей, отсутствие у больных мигрирующей эритемы (МЭ) на месте присасывания клеща в острый период ЛБ, раннее развитие признаков диссеминации, отсроченный и неполный курс лечения в острый период заболевания.

Описан спектр редких проявлений хронического нейроборрелиоза в российской популяции (изолированное поражение черепных нервов, множественные мононевропатии, церебральный васкулит, синдром паркинсонизма, синдром БАС). Впервые описан миастеноподобный синдром как проявление хронического ЛБ. Показано, что в случае развития прогрессирующего поражения переднероговых структур у пациентов с ЛБ наблюдается сочетание ЛБ и болезни двигательного нейрона (БДН), при этом В. burgdorferi может выступать в качестве триггера БДН.

Проанализированы особенности течения хронической микст-инфекции ЛБ с клещевым энцефалитом и эрлихиозом. Выявлено, что в единичных случаях возможно хроническое течение клещевой микст-инфекции с характерными клинико-лабораторными проявлениями данных заболеваний.

Определены дифференциально-диагностические критерии радикулопатии, энцефаломиелита и энцефалопатии при хроническом течении ЛБ с клинически сходными нозологическими формами (вертеброгенная радикулопатия, рассеянный склероз, сосудистая энцефалопатия).

Описаны клинико-инструментальные особенности течения PC в сочетании с Лайм-боррелиозом и в случае наличия ложно-позитивных антител к В.burgdorferi в сыворотке крови. Получены данные о частоте встречаемости повышенных титров антител к В. burgdorferi в сыворотке крови у больных достоверным PC.

Оценена роль антигена фактора фон Виллебранда, антител к кардиолипину, С-реактивного белка в патогенезе хронического нейроборрелиоза. Показана значимая роль иммунологических механизмов в развитии активного инфекционного процесса и эндотелиальной дисфункции при хроническом ЛБ. Изучена динамика иммунного ответа при нейроборрелиозе на поздних стадиях заболевания до и после антибактериального лечения. Определена частота выявления интратекального синтеза антител к B.burgdorferi у пациентов с хроническим поражением нервной системы при ЛБ.

Выявлено, что в отличие от европейского хронического нейроборрелиоза, в российской популяции антитела к В.burgdorferi в ликворе встречаются только у 18% больных.

Практическая значимость

Выявленные эпидемиологические, клинико-лабораторные и инструментальные данные поражения нервной системы при хроническом ЛБ будут способствовать более точной и своевременной диагностике данного заболевания, что позволит улучшить исходы заболевания, качество жизни больных; уменьшить экономические потери за счет снижения инвалидизации больных вследствие максимально раннего назначения специфического лечения.

Сходство клинических синдромов хронического ЛБ и таких нозологических форм, как вертеброгенная радикулопатия, рассеянный склероз, сосудистая энцефалопатия обусловливают необходимость проведения дифференциальной диагностики данных заболеваний. Рекомендовано учитывать наличие эпидемиологических сведений, особенностей неврологических синдромов при ЛБ, а также экстраневральных проявлений при проведении дифференциальной диагностики. Выделенные дифференциально-диагностические признаки будут способствовать своевременной диагностике хронических форм нейроборрелиоза.

Доказанная возможность существования хронической клещевой микст-инфекции требует целенаправленного серологического исследования пациентов на одновременное инфицирование возбудителями ЛБ, клещевого энцефалита и эрлихиоза.

Показана возможность первично-хронического развития ЛБ у половины больных с хроническим нейроборрелиозом, что необходимо учитывать при диагностике данной формы.

Установлено, что сохранение повышенных титров антител к В.burgdorferi в сыворотке крови у пациентов с хроническим поражением нервной системы при ЛБ после проведенного антибактериального лечения при отсутствии клинических признаков прогрессирования не требует повторных курсов специфической терапии.

При дифференциальной диагностике хронического нейроборрелиоза и последствий перенесенной инфекции («пост-лаймского синдрома») предложено учитывать наличие повышенного уровня антигена фактора фон Виллебранда, антител к кардиолипину, С-реактивного белка.

Рекомендована двухшаговая серологическая диагностика при подозрении на хронический ЛБ (в качестве скринингового теста - НРИФ, ИФА, подтверждающего -иммуноблотинг).

С учетом особенностей клинических проявлений и течения хронического нейроборрелиоза в российской популяции целесообразно решение вопроса о разработке отечественных критериев диагностики.

Положения, выносимые на защиту

1. Поражение нервной системы при хроническом ЛБ представлено различными синдромами, основными из которых являются радикулопатия, полиневропатия, энцефалопатия и энцефаломиелит. Наиболее часто отмечается сочетанное поражение периферической и центральной нервной системы в виде энцефалополиневропатии или энцефалорадикулопатии. Структуру редких проявлений хронического нейроборрелиоза составляют пациенты с церебральным васкулитом, изолированным поражением черепных нервов, множественными мононевропатиями, синдромом паркинсонизма, синдромом БАС и миастеноподобным синдромом. Поражение нервной системы при ЛБ у половины больных сочетается с общеинфекционным синдромом и другими системными проявлениями.

2. Факторами риска развития хронического ЛБ с поражением нервной системы являются множественные присасывания клещей, отсутствие у части больных МЭ на месте присасывания клеща, раннее развитие признаков диссеминации, отсроченный и неполный курс лечения в острый период заболевания. В 43,2% случаях наблюдается первично-хроническое течение заболевания.

3. В единичных случаях возможно хроническое течение клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза с типичными клиническими проявлениями последних. В случае возможной хронической микст-инфекции ЛБ и эрлихиоза по сравнению с изолированным течением ЛБ преобладает системность проявлений в сочетании с общеинфекционным синдромом и изменением лабораторных показателей крови (лейкопения, повышение уровня трансаминаз).

4. В эндемичных по болезни Лайма регионах возможно сочетание у пациента рассеянного склероза и Лайм-боррелиоза, что клинически проявляется у больных РС более частым полисимптомным дебютом, выраженными чувствительными нарушениями, развитием полиневропатии и артралгий. При длительном течении РС нарастает риск появления ложноположительных серологических результатов на ЛБ.

5. Воспалительные изменения в ликворе диагностированы менее чем у половины больных хроническим нейроборрелиозом, что может быть связано с использованием зарубежных тест-систем, имеющих недостаточную чувствительность для российских

геновидов боррелий, наличием иммунодефицита и присоединением аутоиммунных процессов при длительном течении заболевания.

6. При динамическом исследовании титров IgM и IgG антител к В. burgdorferi в сыворотке крови выявлено их достоверное снижение после курса антибактериальной терапии, у ряда пациентов титр антител к боррелии может сохраняться выше нормальных значений и не свидетельствует о прогрессировать ЛБ при отсутствии клинических признаков заболевания.

7. Наличие повышенного уровня антител к кардиолипину, антигена фактора фон Виллебранда, вч-С-реактивного белка у пациентов с хроническим нейроборрелиозом может свидетельствовать о признаках эндотелиальной дисфункции и наличии активной инфекции.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических стационаров и работу амбулаторной службы Ярославской области, «Ярославского центра диагностики и лечения рассеянного склероза».

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России для студентов, клинических ординаторов и врачей - слушателей общего цикла усовершенствования «Актуальные вопросы неврологии».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 70 научных работ, в том числе 23 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 глава в монографии, 3 главы в клинических руководствах.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы» (г.Ижевск, 2002), X Съезде медицинских и фармацевтических работников Ярославской области (г.Ярославль, 2003), конференции «Неврологические аспекты при ревматических заболеваниях» (г.Ярославль, 2004), Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (г.С.-Петербург, 2004, 2005, 2007, 2009), III Межрегиональной выставке-симпозиуме «Медицина и здоровье 2007» (г.Москва, 2007), заседании президиума Всероссийского общества неврологов (г.Москва, 2008, 2011), IV Межрегиональной научно-практической

конференции «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (г.Новосибирск, 2009), пленуме правления Всероссийского общества неврологов и Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы диагностики и терапии заболеваний нервной системы» (г. Ярославль, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 1000-летию г.Ярославля (г.Ярославль, 2010), II Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции. Современные аспекты клещевых инфекций» (г.Екатеринбург, 2010), II Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г.Москва, 2010), Всероссийской конференции «Рассеянный склероз и нейроинфекции» (г.Ярославль, 2012), Всероссийском Съезде неврологов (г. Н.Новгород, 2012), Международной научно-практической конференции «Клещевой энцефалит и другие инфекции, переносимые клещами» (г.Иркутск, 2012), Международном научно-практическом конгрессе Congress of the European Federation of Neurological Societies (r. Мадрид, 2008; г.Женева, 2010), Международном научно-практическом конгрессе ECTRIMS (26th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and the 15th Annual Conference of Rehabilitation in MS, Гетенборг (Швеция, 2010).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 45 рисунками. Список литературы содержит 276 источников, их них 62 отечественных и 214 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В соответствии с целями и задачами работы обследовано 525 пациентов, которые были разделены на 3 группы (рисунок 1):

1) 240 пациентов с острой формой ЛБ, осмотренные в дебюте заболевания и в динамике через 3 и 6 месяцев от начала ЛБ с целью выявления прогрессирования заболевания, из них 102 (42,5%) мужчин и 138 (57,5%) женщин, в возрасте от 18 до 78 лет, средний возраст 58,1±15,2 лет.

2) 215 пациентов с возможным хроническим нейроборрелиозом, включая 30 человек из первой группы, наблюдавшихся на кафедре нервных болезней с медицинской

генетикой и нейрохирургией ЯГМА, 67 (31,2%) мужчин, 148 (68,8%) женщин, в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст 51,3±14,4 лет.

3) 100 пациентов с достоверным диагнозом PC, наблюдающихся на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ЯГМА, с целью изучения распространенности антител к В.burgdorferi и выявления недиагностированных ранее случаев ЛБ, 25 (25%) мужчин и 75 (75%) женщин, в возрасте от 17 до 56 лет (в среднем 36,8±10,6 лет).

Обследовано пациентов, п=525

Острая форма ЛБ, =240

Возможный хронический ЛБ, п=185

Пациенты с PC, п=100

Реконвалесценты п=210

Возможное прогрессирование ЛБ, п=30

С

п

РС+ЛБ п=19

Хронический ЛБ, 11=160

Рисунок 1. Дизайн исследования

Группу сравнения составили 60 больных: 30 пациентов с вертеброгенной радикулопатией, 30 пациентов с сосудистой энцефалопатией на фоне хронической ишемии мозга I-II стадии, группу контроля - 96 практически здоровых лиц.

Диагноз хронического нейроборрелиоза устанавливался на основании:

1. Наличия клинических признаков поражения нервной системы, характерных для поздних стадий ЛБ.

2. Развития неврологической симптоматики позднее 6 месяцев от появления мигрирующей эритемы и/или факта присасывания клеща или сохранение симптоматики на протяжении более 6 месяцев.

3. Обнаружения умеренных или высокоположительных титров антител к В.burgdorferi в сыворотке крови при двукратном обследовании.

4. Исключения другой этиологии патологического процесса, протекающего в нервной системе, который мог явиться причиной развития имеющейся у больного клинической симптоматики.

В результате клинико-серологического обследования у 160 пациентов была диагностирована хроническая стадия ЛБ с поражением нервной системы. Частота обнаружения основных диагностических критериев ЛБ представлена в таблице 1.

Таблица 1

Частота обнаружения диагностических признаков хронической стадии ЛБ у пациентов с поражением нервной системы, п=160

Диагностические критерии Количество больных п(%)

МЭ в анамнезе + положительные серологические тесты ЛБ 75 (46,8%)

Острый период ЛБ без МЭ + положительные серологические тесты ЛБ 16 (10,0%)

Отсутствие острого периода ЛБ при наличии положительных серологических тески 69 (43,2 %)

Всего больных 160 (100,0%)

Методы исследования

Всем пациентам проводилось клиническое терапевтическое и неврологическое обследование, учитывались эпидемиологические данные (присасывание клеща, пребывание в лесной зоне), наличие типичных проявлений ЛБ в анамнезе.

Пациенты с системными клиническими проявлениями ЛБ были осмотрены другими специалистами: кардиологом, дерматологом, окулистом, психиатром, гастроэнтерологом.

Оценка когнитивных функций проводилась с помощью таблиц Шульте, теста «10 слов» Лурии, краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE), батареи лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery), теста рисования часов.

Для оценки острофазовых изменений, происходящих у больных, в качестве лабораторного теста исследовали высокочувствительный СРБ (вч-СРБ). Его концентрацию определяли на лазерном нефелометре BN-proSpec Date Behring (Германия), используя тест-системы CardioPhase hsCRP (Siemens, Германия). При изучении сывороток доноров (п=69) было установлено, что в норме концентрация вч-СРБ колеблется от 0,15 до 3,2 мг/л и составляет 0,74 [0,40; 1,19] мг/л. Верхняя граница нормы для вч-СРБ определена Змг/л.

Учитывая, что в развитии поражения нервной системы при ЛБ определенное значение придается аутоиммунным изменениям, изучался уровень антител класса IgG к ганглиозидам в сыворотке крови с помощью иммуноблотинга, с использованием коммерческих тест-систем реактивов фирмы ORGenTec Diagnostica GmbH (Германия). Проба считалась положительной при появлении полоски с измененным цветом.

Антитела к кардиолипину (аКЛ) изотипов IgG и IgM определяли с помощью твердофазного иммуноферментаого метода с использованием коммерческих тест-систем реактивов фирмы ORGenTec Diagnostica GmbH (Германия). Для стандартизации использовали негативные и позитивные сыворотки. Результаты выражали в международных единицах концентрации MPL и GPL. В качестве верхней границы нормы был принят уровень 25 GPL, 16 MPL, что соответствует М+5а от значений доноров (7,9±3,3 GPL и 4,18±2,3 MPL). Значения аКЛ в пределах 26-40 GPL или 17-40 MPL считались низко, более 40 GPL и 40 MPL - умеренно и высокоположительными согласно международным рекомендациям.

Определение концентрации антигена фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг) в сыворотке крови выполнялось с целью выявления эндотелиальной дисфункции. Исследование проводилось с помощью твердофазного иммуноферментаого метода с использованием коммерческих реактивов фирмы DAKO (Дания). При изучении сывороток доноров (п=67) было установлено, что в норме концентрация ФВ:Аг колеблется от 0,54 Me/мл до 1,86 Me/мл и составляет 1,05 [0,80; 1,24] Me/мл, а его верхняя граница нормы соответствует 1,76 Ме/мл.

Определение концентрации вч-СРБ, ФВ:Аг, IgG аКЛ и IgM аКЛ, антител к ганглиозидам проводилось в лаборатории ООО «МедИнКом» (г.Ярославль).

У 39 (24,4%) больных с нейроборрелиозом с целью выявления воспалительных изменений и антител к боррелии в СМЖ проведена люмбальная пункция.

Серологическая диагностика ЛБ проводилась методами реакции непрямой иммунофлюоресценции и/или иммуноферментаого анализа и' методом иммунного блотинга в лаборатории ООО «МедИнКом» и в лаборатории особо опасных инфекций Роспотребнадзора по Ярославской области.

Для выявления IgM и IgG антител к В.burgdorferi в сыворотках крови методом Н-РИФ использовался корпускулярный антиген боррелий штамма 1р 21, изготовленный в лаборатории переносчиков инфекций НИИЭМ им^Н.Ф.Гамалеи РАМН. Реакцию проводили по общепринятой стандартной методике. Диагностическим считали титр 1:80 и выше.

Определение антител к В.burgdorferi в сыворотке крови и ликворе методом ИФА. Для определения антител IgM и IgG в сыворотке крови и/или ликворе использовали коммерческие диагностические тест-системы «Омникс» (С.-Петербург), «Dako» (Дания), «Microgen» (Германия), «Euroimmun» (Германия). Согласно рекомендациям для улучшения воспроизводимости результатов в каждый планшет наряду с исследуемыми донорскими сыворотками или образцами ликвора включали стандартные высокий,

средний и низкий положительные контроли. Проба считалась положительной, если ее значение в единицах ИФА было равно или больше 0,9 ME, сомнительной - в интервале между 0,8 и 0,9 ME, отрицательной - ниже 0,8 ME.

В иммуноблотинге для идентификации IgM и IgG В.burgdorferi (B.garinii, B.afzelii) в сыворотке крови были использованы коммерческие диагностические наборы фирмы «Dako» (Дания) и «Euroimmun» (Германия). Интерпретацию результатов производили путем сопоставления появившихся полос на исследуемых иммунострипах с обозначенными полосами белков в контроле. Результат считался положительным, если при определении IgM выявляли две из следующих трех линий: р41, р39, р23 и при определении IgG - три из следующих линий: р93, рбб, р58, р45, р39, рЗО, р28, р21.

У всех пациентов с подозрением на позднюю стадию ЛБ с целью выявления или исключения ложноположительных результатов проводилось повторное (с интервалом минимум через месяц от первого анализа) серологическое исследование методом ИФА или иммуноблота.

Серологическая диагностика эрлихиоза (моноцитарного эрлихиоза человека) основывалась на определении в сыворотке крови IgG антител при помощи иммуноферментного анализа (ИФА, фирма «Омникс», С.-Петербург). Проба считалась положительной, если ее значение в единицах ИФА было равно или больше 0,9 ME, сомнительной - в интервале между 0,8 и 0,9 ME, отрицательной - ниже 0,8 ME.

Серологическое исследование сывороток больных на присутствие в них антител к вирусу КЭ проводилось методом ИФА со специфическим антигеном в вирусологической лаборатории Роспотребнадзора по Ярославской области. Реакция считалась положительной при наличии IgM антител в титре 1 : 320, IgG - 1 : 100 и выше.

С целью изучения структурных изменений головного и спинного мозга выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) по стандартной методике в Дорожной клинической больнице станции Ярославль ОАО «РЖД» на томографе «Picker outlook» с напряжением магнитного поля 0,23 Тесла, на аппарате фирмы "Siemens" с напряжением магнитного поля 1,5 Тесла, установленным в Ярославской областной клинической больнице.

Электронейромиографическое исследование (ЭНМГ) проводилось на двухканальном электромиографе «Нейро-МВП», (производитель - ООО «Нейрософт», Россия). Исследовались волокна срединного, локтевого, большеберцового и малоберцового нервов. При проведении стимуляционной ЭНМГ применялись накожные биполярные электроды. Производилось определение параметров М-ответа, скорости

распространения возбуждения, резидуальной латентности, блоков проведения. (Гехт Б.М., 1997).

Для оценки церебрального кровотока измеряли просвет и линейные (систолические) скорости (J1C) общей (ОСА) и внутренней (ВСА) сонных, а также среднемозговых (СМА) артерий, индекс резистентности Пурсело (ИРП), измеряли просвет позвоночных (ПА) артерий, а также проходимость артерий головного мозга, тип атеросклеротических бляшек с помощью аппарата «ACUSON SEQUIA-512» (производство США), оснащенного секторным датчиком от 2 до 4 МГЦ.

Методы статистической обработки

Результаты обследования больных вносились в базу данных Microsoft Excel 2000. При обработке полученной в ходе исследования информации использовались методы описательной статистики: определение средних величин (М), стандартных отклонений (о), доверительных интервалов средних при величине ошибки, медиана (Me), интерквартильный размах. Описательная статистика при нормальном распределении признака была представлена в виде числа наблюдений, среднего значения признака и стандартного отклонения. При распределении признака, отличного от нормального, описательная статистика была представлена числом наблюдений, значениями медианы и значениями 25 и 75 процентилей (интерквартильный размах).

Для выявления статистических различий количественных параметров между группами пациентов, при нормальном распределении признака использовался t-критерий Стьюдента, при распределении признака, отличного от нормального, и при малых выборках использовался непараметрический критерий Манна-Уитни (MannWhitney U-test). Для всех тестов был выбран двусторонний 5% уровень значимости. Таким образом, различия групп считались статистически значимыми при р<0,05.

При сравнении групп по качественному признаку применялось вычисление критерия х2 по Пирсону, в случае малых выборок (когда частота хотя бы в одной ячейке таблицы ожидаемых частот была меньше или равна 5) использовался точный критерий Фишера.

Статистический анализ результатов исследования был выполнен с использованием статистической программы «Statistica 6.0» (Statsoft Inc., USA).

Результаты исследования

При динамическом клинико-серологическом обследовании была сформирована основная группа из 160 пациентов с достоверным диагнозом хронического ЛБ с

поражением нервной системы. В основной группе пациентов с хроническим ЛБ было 48 (30,0%) мужчин и 112 (70%) женщин, в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст 48,5±16,1 лет.

Наличие присасывания клещей, острый период ЛБ достоверно чаще наблюдалось в группе хронического ЛБ по сравнению с группой пациентов, у которых диагноз хронического ЛБ был исключен, р<0,01. Наличие мигрирующей эритемы, вторичных эритем, симптомов ранней диссеминации инфекции также достоверно чаще встречалось у пациентов с хроническим ЛБ.

Таким образом, наличие присасывания клещей, развитие типичных клинических проявлений ЛБ в острый период заболевания, в том числе симптомов ранней диссеминации, типично для пациентов с последующим развитием поздних форм ЛБ. С другой стороны, отсутствие зафиксированного укуса клеща в анамнезе у больных с хроническим нейроборрелиозом может быть связано с тем, что укусы самцов и незрелых особей нередко протекают незаметно для людей (Шперлинг М. М., 2008).

При сравнительной характеристике больных с хроническим нейроборрелиозом и реконвалесцентов острой стадии было выявлено, что в группе с развитием хронического ЛБ достоверно чаще встречались множественные присасывания клещей и симптомы ранней диссеминации инфекции (15,6% и 2,8%, р<0,01; 61,5% и 14,3%, р<0,05, соответственно).

Наличие мигрирующей эритемы достоверно чаще наблюдалось в группе реконвалесцентов острой стадии ЛБ, а общевоспалительный синдром без МЭ - у пациентов с последующей хронизацией процесса. Отсутствие МЭ, как патогномоничного признака ЛБ, могло вызвать несвоевременную диагностику и лечение ЛБ (у 13,2% больных) с последующим прогрессированием заболевания.

У больных хроническим ЛБ достоверно чаще, чем в группе реконвалесцентов, антибактериальное лечение было отсроченным (проведено позднее, чем через 2 недели от начала заболевания) - у 20,9 и 2,4% соответственно (р<0,01), у 7,7% пациентов с хроническим ЛБ лечение проведено коротким курсом.

Таким образом, у 12 (7,5%) пациентов с клинически манифестной формой ЛБ в острый период и у 69 (43,1%) человек с отсутствием острой формы ЛБ диагноз был установлен на поздних стадиях заболевания при развитии генерализации инфекции. Следует отметить, что, по литературным данным, общая частота встречаемости безэритематозных форм ЛБ значительно меньше и составляет от 2 до 20% случаев (Коренберг Э.И., 2002; Манзенюк И. Н., 2005).

Хронический нейроборрелиоз достоверно чаще, чем в группе больных с отсутствием ЛБ, диагностирован у пациентов с ПНП, а также при сочетании энцефалопатии и радикулопатии (р<0,05) и достоверно реже - при изолированных невропатиях черепных нервов (р<0,01) и энцефаломиелите (р<0,05).

Поражение нервной системы при хроническом ЛБ было представлено различными синдромами, основными из которых являлись со стороны ПНС — радикулопатия у 73 (45,6%) пациентов и полиневропатия у 32 (20,0 %), со стороны ЦНС - энцефалопатия у 80 (50,0%) и энцефаломиелит у 13 (8,1%) больных. У 40,6% отмечалось сочетанное поражение периферической и центральной нервной системы. Данные синдромы типичны для хронического нейроборрелиоза (Бондаренко А.Л., 2002; Бельгии С.О., 2006). Значительно реже встречался вероятный церебральный васкулит -у 2 (1,3%), изолированное поражение черепных нервов - у 2 (1,2%), множественные мононевропатии - у 4 (2,5%), синдром паркинсонизма - у 4 (2,6%), синдром БАС - у 3 (1,8%), миастеноподобный синдром-у 1 (0,6%).

Первые признаки хронизации инфекции от момента укуса клеща наблюдались в срок от 6 месяцев до 15 лет, в среднем через 24,8±16,3 месяцев. Латентный период инфекции при позднем нейроборрелиозе, по данным литературы, может составлять от 1,5 до 17 лет (Бондаренко А.Л., 2002; Иерусалимский А.П., 2005). Столь длительное латентное течение заболевания может быть связано с переходом В.burgdorferi в неактивные формы (L-формы, цисты) с последующей их реактивацией (Barsan А., 2009; Stricker R. В., 2007).

Дебют хронических форм нейроборрелиоза у большинства (86,3%) пациентов был моносимптомным. Чаще всего заболевание начиналось с признаков поражения нервной системы (у 53,7%), реже — суставов и мышц (у 20,0%) или других органов (у 12,4%).

На момент исследования длительность заболевания ЛБ составила от 6 месяцев до

21 года, среднее значение 36,1 мес., медиана 9,5 мес., Р25=4,0, Р75=41,0 мес. Несмотря на

*

то что почти у половины больных имел место острый период ЛБ, практически все пациенты наблюдались в общелечебной сети с другими диагнозами.

У большинства пациентов (86,3%), не получавших лечение, отмечалось неуклонное прогрессирование процесса. Реже (у 13,1%) имелось чередование периодов улучшения и ухудшения. У 1 пациента отмечено стационарное течение болезни.

Общеинфекционный синдром в поздние периоды ЛБ наблюдался почти у половины больных (45,6%). У 15,6% - диагностирована генерализованная лимфаденопатия. В группе пациентов, у которых диагноз хронического ЛБ был

исключен, общеинфекционный синдром наблюдался у 10 (18,2%) пациентов, что достоверно меньше, чем в основной группе больных (р<0,01), лимфаденопатии диагностировано не было. Следовательно, данные проявления необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза ЛБ.

Поражение нервной системы на поздних стадиях ЛБ у 70 (43,7%) пациентов было изолированным, у 90 (56,3%) оно сочеталось с экстраневральными проявлениями, что типично для хронического течения заболевания (Лесняк О.М., 1999; Ананьева Л.П., 2007). Наиболее часто (в 50,0% наблюдений) встречались поражения опорно-двигательного аппарата в виде артрита, артралгий, миалгий, реже — поражение сердца (11,3%), кожи (10,0%), печени (9,4%) и глаз (2,5 %).

Радикулопатия в отдаленном периоде ЛБ выявлена у 73 (45,6%) пациентов. Преобладал многоуровневый характер поражения, множественная патология корешков и периферических нервов. Болевой синдром доминировал в клинической картине заболевания, при этом отмечалось его постепенное прогрессирование, что наблюдалось и в других исследованиях (Бондаренко А.Л., 2002; Бельгии С.О., 2006). У 13 (17,8%) пациентов локализация боли совпадала с местом присасывания клеща, что более типично для ранних стадий заболевания (Ананьева Л.П., 2007). Не было отмечено четкой взаимосвязи болевого синдрома от положения тела и двигательной нагрузки, боль по интенсивности была умеренной - 6,52±2,29 балла по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), у 2 человек боль в позвоночнике усиливалась в ночные часы, что косвенно свидетельствовало о воспалительном характере болевого синдрома. В большинстве случаев боль носила иррадиирующий характер (69,9%), у половины пациентов (53,4%) отмечалась двусторонняя иррадиация. Эффект от назначения НПВС у больных ЛБ был незначительным (эффективность у 17,8%).

Вертебральный синдром встречался более чем у половины больных, при этом выраженность его была легкой или умеренной. Изолированного алгического варианта РП при ЛБ, описанного европейскими и, преимущественно, российскими исследователями, не наблюдалось (Бондаренко А.Л., 2002; Деконенко, Е.П. 2005; Hansen К., 1994). Объективно чувствительные нарушения диагностированы у всех пациентов, парестезии в конечностях - в 69,9% случаев. При этом наиболее часто (83,6%) отмечалось сочетание корешковых и полиневритических расстройств. Периферические дистальные парезы наблюдались только у четверти пациентов, что характерно для российского и американского вариантов течения ЛБ (Лобзин Ю. В., 2007, Halperin JJ., 2011). Наблюдалось постепенное развитие клинических проявлений: 18

появление корешковых болей, нарушение чувствительности и затем - парезов, что типично для данного поражения при ЛБ (Лобзин Ю. В., 2007).

В связи с тем, что большинство пациентов с радикулопатией до постановки диагноза ЛБ наблюдались с диагнозом «остеохондроз», мы провели сравнение клинических проявлений хронической радикулопатии при ЛБ (основная группа, п=73) с вертеброгенной радикулопатией (группа сравнения, п=45) с целью выделения дифференциально-диагностических критериев этих заболеваний. Данные группы были сопоставимы по половозрастному составу. В группу сравнения включались пациенты без укусов клещей в анамнезе, с негативными серологическими тестами на ЛБ.

В результате проведенного исследования выявлено (таблица 2, 3), что при ЛБ чаще (63,3%) наблюдалось постепенное прогрессирующее течение заболевания, а при вертеброгенной РП были более типичны (56,7%) периоды ремиссии и обострения. В группе ЛБ достоверно чаще (р<0,05) отмечалось многоуровневое поражение с множественным вовлечением корешков и нервов.

Таблица 2

Сравнительная характеристика корешкового болевого синдрома при Лайм-боррелиозе (п=73)

и вертеброгенной поражении (п=45)

Признак ЛБ, п(%) Группа сравнения, п(%)

Острое начало заболевания с периодами обострений и ремиссий ** 20 (27,4%) 28 (62,22%)

Постепенное прогрессирование ** 53 (72,6%) 17(37,78%)

Наличие боли 45 (100%) 45 (100%)

Интенсивность боли по данным ВАШ, средний балл 6,52±2,29 7,02 ±0,29

Ранговый индекс боли 18,11±10,04 19,63± 11,57

Зависимость боли от положения тела, физической нагрузки *** 18 (24,6%) 43 (95,5%)

Иррадиирующий характер боли 51 (69,9%) 32(71,1%)

Двусторонняя иррадиация*** 39 (53,4%) 6(13,3%)

Купирование боли приемом НПВС *** 13 (17,8%) 36 (80,0%)

Купирование боли после курса антибиотиков 23 (76,7%) Не применялись

Примечание: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, ***-р < 0,001.

Интенсивность боли по ВАШ пациенты из обеих групп оценили практически одинаково. При этом у пациентов ЛБ с РП болевой синдром незначительно (у 24,6%) зависел от положения тела и физической нагрузки, в то время как при вертеброгенной РП достоверно чаще прослеживалась эта зависимость (у 95,5%), р<0,001. Только у пациентов с ЛБ отмечались ночные боли. В большинстве случаев в обеих группах боль

19

носила иррадиирующий характер, при этом у больных ЛБ иррадиация достоверно чаще имела двусторонний характер, р<0,001.

Таблица 3

Сравнительная характеристика вертебрального и корешкового синдромов при Лайм-боррелиозе (п=73) и дистрофически» поражениях позвоночника (п=45)

Признак ЛБ, п (%) Группа сравнения, п(%)

Болезненность при пальпации паравертебральных точек и остистых отростков ** 48 (65,7%) 45 (100%)

Тоническое напряжение паравертебральных мышц** 52(71,2%) 45(100%)

Ограничение движений в отделах позвоночника * 49(67,1%) 45(100%)

- умеренное ограничение 33 (45,2%) 25 (55,5%)

- выраженное ограничение* 16(21,9%) 20 (44,5%)

Симптомы натяжения *** 42 (57,5%) 45 (100%)

Сочетание корешковых и полиневритических расстройств чувствительности *** 61 (83,6%) 0 (0%)

Чувствительные расстройства по корешковому типу*** 12(16,4%) 45 (100%)

Наличие парестезий в конечностях 51 (69,9%) 30 (66,7%)

Двигательные нарушения в дистальных отделах конечностей 17 (23,3%) 6 (13,3%)

Примечание: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, ***-р < 0,001.

Симптомы напряжения паравертебральных мышц и ограничение объема движений в позвоночниках у пациентов ЛБ были менее выражены и наблюдались достоверно реже, чем при вертеброгенных РП (р<0,01 и р<0,05 соответственно). Сочетание корешковых и полиневритических расстройств чувствительности (83,6%) было типично для ЛБ, корешковый тип расстройства чувствительности (100%) - для вертеброгенных РП, р<0,001.

Общеинфекционный синдром (26,0%) и генерализованная лимфаденопатия (15,1%) наблюдались только у больных с хроническим ЛБ. Экстраневральные проявления достоверно чаще (р<0,05) диагностированы при ЛБ, чем при дистрофических поражениях позвоночника. Купирование боли с помощью НПВС у больных ЛБ с РП был достоверно ниже, чем при вертеброгенной РП, р<0,001.

Изолированное поражение черепных нервов на поздних стадиях ЛБ зарегистрировано только у 2 пациенток. У одной - в виде невропатии лицевого нерва через 6 месяцев от момента присасывания клеща при безэритематозной форме ЛБ, у другой - ретробульбарного неврита через 7 месяцев после острой стадии ЛБ. В целом, ¿V

изолированные невропатии черепных нервов более характерны для ранних сроков заболевания (Sibony Р, 2005).

Хронические моио- либо полиневропатии конечностей при хроническом ЛБ были диагностированы у 4 (2,5%) и 32 (20,0%) пациентов соответственно. При объективном обследовании у большинства пациентов с ПНП выявлено нарушение поверхностной (86,1%) и глубокой (75,0%) чувствительности по полиневритическому типу. Дистальные периферические парезы конечностей диагностированы только у 15,6%, сегментарные вегетативные нарушения отмечены у одной пятой части больных. У 18,7% пациентов полиневритические расстройства были субклиническими и диагностированы только при электронейромиографическом исследовании, что ранее отмечалось и в других работах (Halperin, JJ., 2008).

У всех 4 пациентов с множественной мононевропатией выявлены нарушения поверхностной и глубокой чувствительности верхних и нижних конечностей по мононевритическому типу, двигательных нарушений диагностировано не было.

Таким образом, клиническая картина ПНП и МНП характеризовалась преобладанием чувствительных расстройств над двигательными и вегетативными.

По данным ЭНМГ, у пациентов ЛБ с наличием клиники поражения ПНС отмечалось преимущественное снижение амплитуды М-ответа, что свидетельствовало о преобладании аксональной дегенерации нервов. Снижение амплитуды М-ответа по всем нервам было выявлено более чем у половины больных (53,9%). По мнению ряда исследователей, при хроническом ЛБ процесс чаще всего носит генерализованный характер, несмотря на то, что клинически определяется изолированное поражение какого-либо нерва (Муравина, Т.Н., 2001).

На фоне антибактериальной терапии диагностировано достоверное повышение амплитуды М-ответа и СРВ пораженных нервов, что косвенно доказывает инфекционную этиологию патологии ПНС при ЛБ.

Хронический боррелиозный энцефаломиелит в нашей группе больных был выявлен у 13 (8,1%) пациентов. При ХБЭМ у 84,6% больных наблюдалась астения, у 69,2% - когнитивные нарушения в виде снижения памяти, нарушения концентрации внимания, у 46,2% пациентов - головная боль, артралгии и/или миалгии, в 23,1% случаях был общеинфекционный синдром.

ХБЭМ характеризовался первично-прогрессирующим течением заболевания. У всех больных наблюдались признаки поражения различных отделов центральной нервной системы. Преобладали пирамидные, мозжечковые, чувствительные нарушения, признаки поражения черепных нервов, реже встречалась дисфункция тазовых органов,

что в целом характерно для данного поражения (Субботин A.B., 2008). У 8 (61,5%) человек ХБЭМ наблюдались клинические признаки поражения головного и спинного мозга. У 5 (38,5%) пациентов было изолированное поражение головного мозга, что больше свидетельствует о развитии хронического лейкоэнцефалита, а не энцефаломиелита.

У большинства больных ХБЭМ (84,6%) имелось сочетанное поражение центральной и периферической нервной системы.

При МРТ-исследовании головного мозга в 11 из 13 случаев у больных ХБЭМ выявлены очаги демиелинизации и/или атрофические изменения. Полученные данные согласуются с мнением других исследователей, считающих, что у части больных нейроборрелиозом определяются очаговые поражения преимущественно белого вещества головного мозга (Giunti D, 2003).

На 5 МРТ различных отделов спинного мозга очагов демиелинизации у больных ХБЭМ обнаружено не было, в 1 случае отмечено утолщение спинного мозга воспалительного характера. В то же время у 4 из обследованных пациентов ХБЭМ, клинически имелись признаки поражения спинного мозга. Считается, что при развитии боррелиозной миелопатии только в единичных случаях на МРТ определяются диффузные или многоочаговые изменения спинного мозга (Hildenbrand Р., 2009).

Всем 13 пациентам ХБЭМ в хроническую стадию было проведено лечение антибиотиками. Время начала антибактериальной терапии от момента дебюта неврологической симптоматики варьировало от 1 до 8 месяцев (в среднем 3,5±0,9 месяцев). Клиническое улучшение наблюдалось у 61,5% больных, снижение титров антител к боррелии в сыворотке крови - у 86,4% Отсутствие эффекта после лечения могло быть связано с длительным течением заболевания и с преобладанием аутоиммунного процесса над инфекционным. В литературе неоднократно высказывалось предположение о возможном участии B.burgdorferi в инициации аутоиммунного процесса (Martin R., 2001; Rupprecht Т.А., 2008). По мере прогрессирования заболевания расширяется спектр антител ко многим белкам боррелий, что может быть фактором риска перекрестного реагирования иммунной системы с антигенами боррелий и макроорганизма. Ведущая роль при этом отводится длительной персистенции возбудителя в тканях и его внутриклеточному расположению (Rupprecht Т.А., 2008).

Хронический боррелиозный энцефаломиелит (ХБЭМ) по своим клиническим проявлениям наиболее всего напоминает рассеянный склероз (PC), в связи с этим была проведена сравнительная характеристика двух заболеваний с целью выявления 22

дифференциально-диагностических признаков. Группу сравнения составили 65 больных с достоверным по критериям Мак-Дональда (2005) рассеянным склерозом, без антител к B.Ъurdorferi в сыворотке крови.

По данным сравнительного анализа группы РС и группы ХБЭМ нами были выявлены статистически достоверные дифференциально-диагностические признаки (таблица 4).

Таблица 4

Сравнительная характеристика неврологического статуса на момент осмотра в группе РС (п = 65)

и группе ХБЭМ (п = 13)

Синдром Характеристика синдрома Число больных, п(%)

РС ХБЭМ .

Признаки поражения черепных нервов** Невропатия зрительного нерва** 45 1

Невропатия глазодвигательного нерва 10 2

Невропатия вестибулокохлеарного нерва 2 3

Невропатия лицевого нерва 6 1

Невропатия тройничного нерва 4 3

Невропатия подъязычного нерва 3 1

ВСЕГО 25 (38,5%) 11(84,6%)

Пирамидные нарушения Пирамидная недостаточность без парезов 21 2

Спастический парапарез 15 5

Центральный гемипарез 7 0

Спастический тетрапарез 5 4

Спастический монопарез 9 1

ВСЕГО 57 (87,7%) 12(92,3%)

Мозжечковые симптомы 60 (92,3%) 12(92,3%)

Сенсорные нарушения** Поражение пне** Полиневропатия 14 7

Радикулопатия 0 3

Поражение цне+пне Проводниковый тип + полиневропатия 2 1

Поражение ЦНС Проводниковый тип** 15 0

ВСЕГО 31 (47,6%) 11(84,6%)

Тазовые нарушения по центральному типу 20 (30,8%) 4 (30,8%)

Примечание: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, ***-р < 0,001.

Присасывание клеща в анамнезе, наличие мигрирующей эритемы, общеинфекционного синдрома, астении, артралгий достоверно чаще встречалось у больных ХБЭМ. В то же время в эндемичных по ЛБ регионах нападениям клеща могут подвергаться обширные контингенты населения, что объясняет наличие в анамнезе укуса клеща у 27,7% больных РС.

Начало заболевания с одним изолированным синдромом поражения нервной системы достоверно чаще наблюдалось у больных рассеянным склерозом, по сравнению с пациентами с ХБЭМ (у 61,5% и 15,4% соответственно, р = 0,01). Невропатия зрительного нерва, в качестве первого проявления заболевания, диагностирована у 40% больных РС и не наблюдалась у пациентов с ХБЭМ. Следовательно, дебют заболевания с ретробульбарного неврита значительно больше свидетельствует в пользу диагноза РС, чем ЛБ. В целом, частота поражения зрительных нервов при хроническом нейроборрелиозе невысока (5-10%) и является диагнозом исключения (На1репп Л., 2011).

На момент осмотра у больных в группе РС по сравнению с группой ХБЭМ достоверно чаще встречалась цереброспинальная форма заболевания, и достоверно реже — церебральная форма, р < 0,05.

По степени тяжести группы были сопоставимы, р > 0,05. Поражение черепных нервов при РС было преимущественно связано с поражением ствола головного мозга, а при ХБЭМ - нервных стволов. Чувствительные нарушения достоверно реже наблюдались в группе РС по сравнению с группой ХБЭМ (р < 0,01).

Пирамидная недостаточность без парезов достоверно чаще наблюдалась в группе РС (30,8%), чем при ХБЭМ (15,4%), р<0,05. Развитие спастических гемипарезов, парапарезов, монопарезов в сравниваемых группах было без достоверной разницы. Однако наличие центрального тетрапареза достоверно чаще наблюдалось у пациентов с ХБЭМ по сравнению с группой РС (в 4 (30,7%) и 5 (7,7%) случаях соответственно, р < 0,05).

Для РС характерным было развитие сенсорных расстройств вследствие поражения проводящих путей ЦНС, в то время как для ХБЭМ типичным было поражение ПНС, с развитием полиневритического или корешкового типов расстройств чувствительности.

В группе РС по сравнению с группой ХБЭМ достоверно чаще встречались очаги демиелинизации при МРТ-исследовании головного мозга, р < 0,01. В то же время у всех больных ХБЭМ имелась клиническая симптоматика, свидетельствующая о наличии очагового поражения вещества головного мозга.

При МРТ-исследовании спинного мозга очаги демиелинизации обнаружены у 65,9% пациентов PC и отсутствовали в группе ХБЭМ. В целом, наличие очагов на уровне спинного мозга более характерно для PC, чем для нейроборрелиоза (Agosta F., 2006).

Таким образом, основными отличительными клиническими проявлениями энцефаломиелита при ЛБ от PC явились: первично-прогредиентное течение заболевания, сочетание поражения ЦНС с патологией периферических нервов и корешков, редкое поражение зрительного нерва, полиорганность проявлений.

У 100 пациентов с достоверным PC проведено исследование уровня антител к В.burgdorferi в сыворотке крови с целью определения частоты положительных титров антител к B.burgdorferi при данной нозологии и выявления недиагностированных случаев ЛБ. По данным серологического исследования у 65 (65,0%) больных PC антител к В.Burgdorferi выявлено не было, у 16 (16,0%) - отмечались ложноположительные результаты и у 19 (19,0%) - было диагностировано сочетание достоверного PC и вероятного ЛБ. В ряде исследований также была обнаружена статистически достоверная взаимосвязь между PC и наличием антител к B.Burgdorferi в сыворотке крови (Субботин А.В., 2008; Chmielewska-Badora J., 2000).

При сравнительной характеристике пациентов PC с ложноположнтельными серологическими результатами (п=16) и группы PC без антител к B.burgdorferi (п=65) выявлена достоверно большая продолжительность заболевания у пациентов PC с ложно-положительными серологическими результатами, р<0,01. Других клинических и нейровизуализационных отличий выявлено не было.

При сравнительной характеристике пациентов PC в сочетании с ЛБ (группа РС+ЛБ, п=19) и PC без антител к B.burgdorferi (группа PC, п=65) выявлено, что группы были сопоставимы по соотношению мужчин и женщин, средней продолжительности заболевания, возрасту больных на момент осмотра, течению заболевания, степени инвалидизации по шкале EDSS, данным МРТ головного и спинного мозга.

Отличия группы РС+ЛБ по сравнению с группой PC состояли в эпидемиологических особенностях и присоединении экстраневральных клинических проявлений ЛБ к картине основного заболевания. Присасывание клеща достоверно чаще отмечали больные в группе РС+ЛБ по сравнению с группой изолированного PC (в 11 (57,9%) и 18 (27,7%) случаях соответственно, р<0,05). У одного пациента группы РС+ЛБ наблюдался острый период ЛБ с развитием МЭ.

В дебюте PC ретробульбарный неврит отмечался в 2 раза реже, а тазовые нарушения в 3,6 раза чаще в группе РС+ЛБ по сравнению с группой PC, р>0,05.

Поражение других отделов ЦНС в начале заболевания в сравниваемых группах больных наблюдалось с равной частотой.

Сравниваемые группы были сопоставимы по степени тяжести. В группе РС+ЛБ по сравнению с группой PC чувствительные нарушения наблюдались относительно чаще (в 84,2 и 46,2% случаев соответственно, р > 0,05) и были более тяжелыми по шкале функциональных систем Куртцке (р < 0,01). Полиневропатия достоверно чаще встречалась в группе РС+ЛБ по сравнению с группой PC (р < 0,01).

В группе РС+ЛБ в 3 раза чаще наблюдались артралгии, в 2 раза чаще астения и депрессия по сравнению с группой PC. У 5 (26,3%) пациентов с РС+ЛБ отмечался периодический субфебрилитет, что не было зафиксировано в группе сравнения.

8 (42,1%) из 19 пациентов РС+ЛБ проведено определение воспалительных изменений в СМЖ и наличие интратекального синтеза антител к В. burgdorferi. У данных пациентов плеоцитоза и наличия антител к В.burgdorferi в СМЖ выявлено не было, только у 3 пациентов отмечалось незначительное повышение уровня белка в ликворе.

Антибактериальная терапия проведена 14 (73,7%) больным группы PC + ЛБ. При динамическом наблюдении у всех 14 (100%) пролеченных антибиотиками больных было выявлено снижение титров антител к В. burgdorferi в сыворотке крови. У 7 (50%) больных после курса антибактериальной терапии отмечалось клиническое улучшение в виде уменьшения общей слабости и выраженности атаксии.

Таким образом, в эндемичном по болезни Лайма регионе у 19% пациентов с достоверным рассеянным склерозом наблюдалось его сочетание с ЛБ. Боррелиозная инфекция способствовала полисимптомному дебюту PC, более раннему и тяжелому поражению чувствительной сферы, развитию полиневропатии, артралгий, астении, депрессии и общеинфекционного синдрома. Отмеченный положительный эффект после курса проведенной антибактериальной терапии ЛБ у больных группы РС+ЛБ служил косвенным свидетельством активности инфекционного процесса.

Энцефалопатия при ЛБ (ЭП при ЛБ) в хроническом периоде выявлена у 80 (50,0%) больных, из них 58 (79,4%) женщин и 15 (20,6%) мужчин в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст 52,1 ± 3,5 года.

При развитии ЭП на поздних стадиях ЛБ пациенты предъявляли жалобы на снижение памяти и концентрации внимания, нарушения сна, раздражительность, снижение фона настроения, нарушение речи в виде «затруднения подбора слов». У большинства пациентов (88,7%) наблюдались сочетанные нарушения, что отмечалось и в других исследованиях (Лобзин Ю. В., 2007). 26

Нарушения деятельности первого функционального блока мозга, выявленные с помощью таблиц Шульте и теста «10 слов» Лурии, имелись у большинства (88,7%) пациентов, что проявлялось расстройствами памяти и внимания неспецифического характера, замедленным выполнением заданий, истощаемостью, снижением умственной работоспособности. У 9 (11,3%) пациентов жалобы на нарушение внимания и памяти носили только субъективный характер, при этом у данных больных отмечалась выраженная депрессия, которая могла имитировать когнитивные расстройства. Ряд авторов также предполагает, что нарушения памяти при хроническом ЛБ могут быть вторичными по отношению к депрессии или хроническим болям (Хаас А., 2001).

Тест ММБЕ у 65,9% больных выявил легкое снижение когнитивных функций, у 13,6% - умеренный когнитивный дефицит, и у 20,5% - нормальные значения. Тяжелых когнитивных нарушений не отмечалось ни у одного обследуемого. При проведении батареи лобных тестов легкие когнитивные нарушения диагностированы в 47,7% случаях. С помощью теста рисования часов у 56,8% пациентов обнаружены легкие когнитивные нарушения, у 2,3%- умеренные.

Таким образом, при нейропсихологическом тестировании выявлены преимущественно легкие или умеренные нарушения различных видов операционной деятельности (праксиса, гнозиса, речевых нарушений) у пациентов с хронической ЭП при ЛБ.

При использовании «Шкалы депрессии Бека» только у 19,5% пациентов депрессии не наблюдалось, субдепрессия и выраженная депрессия отмечалась у равного количества больных, по 26,8%. Умеренная депрессия была у 8 (19,5%) больных и тяжёлая - у 3 (7,4%).

По данным зарубежных авторов, при нейропсихологических тестах у пациентов с ЭП при ЛБ преимущественно выявляют нарушения вербальной и зрительной памяти и иногда - умеренную депрессию Е.Ь., 1990). В нашей группе пациентов у

большинства наблюдались различные когнитивные нарушения, а также выраженная и тяжелая депрессия (у 34,1%).

Астенический синдром, по данным теста «N№1-20», наблюдался у 57,5% пациентов с преобладанием общей (26,1%), физической астении (23,9%) и пониженной активности (21,7%). Чуть меньше (15,2%) приходилось на психическую астению, снижение в мотивационной сфере - 13,0%. У 33 (41,2%) пациентов астения сочеталась с общеинфекционным синдромом.

У всех пациентов с ЭП в нашей группе больных были диагностированы микроочаговые неврологические симптомы. Синдром поражения пирамидных путей

отмечался у 66 (82,5%) пациентов, атактический - у 73,8% поражение черепных нервов

- у 27,5%, синдром экстрапирамидных расстройств - у 2,5%. Ряд авторов в структуре поражения нервной системы при ЛБ также выделяют сухожильную гиперрефлексию (24-39%), легкие или умеренные мозжечковые нарушения (8-44%), что значительно реже, чем в нашей группе больных (Хаас А., 2001).

При МРТ головного мозга до антибактериальной терапии у 64,8% пациентов выявлены перивентрикулярные мелкоочаговые изменения и легкая вентрикуломегалия, в 6,7% случаев патологии не обнаружено. У 17,8% пациентов после антибактериальной терапии обнаружен постинфекционный очаговый глиоз в белом веществе полушарий головного мозга.

Мы провели дифференциальный диагноз ЭП при ЛБ (п=80) с сосудистой ЭП на фоне ХИМ 1-Й стадии (п=30). В группу сравнения включались пациенты без укусов клещей в анамнезе и отрицательными результатами серологических тестов на ЛБ.

По результатам исследования выявлено, что при ХИМ количество мужчин и женщин было практически одинаковым, а при ЛБ достоверно чаще преобладали женщины (р<0,01), средний возраст при сосудистой ЭП был выше (разница не достоверна).

Жалобы на снижение памяти имелись у равной доли пациентов из обеих групп, а на нарушение концентрации внимания - достоверно чаще у больных ЛБ, р < 0,001. У пациентов с сосудистой ЭП достоверно чаще отмечалась головная боль и диссомния, чем у больных ЛБ, р < 0,01. Нарушения речи встречались с одинаковой частотой, но при ЛБ преимущественно наблюдались жалобы на трудности при подборе слов, а при ХИМ

— нечеткость речи в виде дизартрии. В обеих группах часто отмечалось пониженное настроение и жалобы на головокружение (р>0,05).

При проведении нейропсихологических тестов в обеих группах больных выявленные изменения свидетельствовали о развитии легких или умеренных когнитивных нарушений, при этом достоверной разницы не было получено ни по одному тесту.

У всех пациентов с ЭП из обеих групп были диагностированы микроочаговые неврологические симптомы (таблица 5). Синдром поражения пирамидных путей чаще отмечался у пациентов с ЛБ, чем у больных с ХИМ, р < 0,01, атактический синдром наблюдался с одинаковой частотой в обеих группах. Поражение черепных нервов отмечено у 27,5% пациентов с ЛБ и у 40,0% с ХИМ, р < 0,05. При этом у пациентов ЛБ чаще наблюдался синдром глазодвигательных расстройств (22,5%), по сравнению с группой ХИМ (13,3%), р<0,05. Легкий псевдобульбарный синдром встречался примерно

с одинаковой частотой - у 2,5% больных ЛБ и 3,3% - ХИМ. У больных ХИМ преобладали признаки центрального поражения лицевого и подъязычного нервов (26,7%), а у пациентов ЛБ данные проявления встречались только в 2,5% случаях, р<0,01.

Таблица 5

Характеристика неврологических нарушений у пациентов с энцефалопатией при хроническом ЛБ (п=80) н ХИМ (п=30)

Симптомы поражения ЛБ, п(%) ХИМ, п(%)

Пирамидная недостаточность** 66 (82,5%) 20 (66,7%)

Атактический синдром, в том числе 59 (73,8%) 22 (73,3%)

- легкий 59 (100%) 13 (59,1%)

- умеренный 0 9 (40,0%)

Поражение черепных нервов* 22 (27,5%) 12 (40,0%)

Экстрапирамидные расстройства 2 (2,5%) 0

Проводниковые чувствительные нарушения 0 3(10,0%)

Радикулопатия, полиневропатия*** 54 (67,5%) 5 (16,7%)

Примечание: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, ***-р < 0,001.

Поражение ЦНС сочеталось с признаками поражения ПНС в виде радикулопатии, полиневропатии у 67,5% пациентов с ЛБ и только у 16,7% - с ХИМ, р < 0,001. При ХИМ преимущественно наблюдалась ПНП у пациентов с сопутствующим диагнозом сахарного диабета. Проводниковые чувствительные нарушения диагностированы только у больных с ХИМ.

Экстраневральные проявления встречались у 72,5% пациентов с ЛБ и 36,7% больных ХИМ, р<0,01. У 33 (41,2%) пациентов ЛБ наблюдался периодический субфебрилитет, озноб, чувство недомогания, что не было зафиксировано в группе сравнения.

Перивентрикулярные мелкоочаговые изменения при МРТ головного мозга выявлены в 26,7% случаев при ЛБ и в 16,0% - при ХИМ (р>0,05). Постинфекционный очаговый глиоз структур головного мозга выявлен только у больных ЛБ и не встречался при ХИМ. Напротив, атрофические изменения серого вещества головного мозга выявлены только у пациентов с ХИМ.

С диагнозом вероятного церебрального васкулита, как проявления хронического ЛБ, наблюдались 2 женщины 25 и 49 лет с наличием множественных церебральных ишемических инсультов. Данное проявление нейроборрелиоза встречается менее чем у 1% пациентов и описано только в зарубежных исследованиях (Romi F., 2003; Scheid R., 2003).

В одном случае церебрального васкулита у пациентки 25 лет наиболее вероятно наблюдалось сочетание первично-хронического нейроборрелиоза (с наличием высокоположительных титров антител к В. burgdorferi в ИФА и иммуноблотинге) с антифосфолипидным синдромом. В другом случае у больной 46 лет диагноз церебрального васкулита установлен с учетом множественных укусов клещей в анамнезе, периодического субфебрилитета, эпизодов миалгий, радикалгий, оссалгий, повторных ишемических инсультов, прогрессирующего психоорганического синдрома, высокоположительных титров антител к В. burgdorferi в сыворотке крови в ИФА

После проведенной антибактериальной терапии у обеих пациенток не было повторных инсультов, в неврологическом статусе сохранялись остаточные явления, серологические тесты на ЛБ были отрицательными.

Синдром паркинсонизма наблюдался у 4 (2,6%) обследуемых пациентов (3 женщин и 1 мужчины), средний возраст 56,3+3,4 года. У всех в анамнезе наблюдался укус клеща, из них у 2 были проявления острого периода заболевания в виде общеинфекционного синдрома. Лечение в острый период ЛБ не проводилось.

Появление неврологической симптоматики у всех пациентов с синдромом паркинсонизма при ЛБ сочеталось с выраженным или умеренным астеническим синдромом, у 3 — с когнитивными нарушениями, которые нарастали по мере развития заболевания, у 1 — с тазовыми нарушениями по центральному типу, у 2 - с атактическим синдромом.

Проявления синдрома паркинсонизма у большинства (у 3 больных) были умеренными и у 1 - выраженными. У 3 пациентов диагностирована полиневропатия, из них у 2 - в сочетании с радикалгией на шейном уровне. Поражение суставов и мышц было у 2 больных, у 1 пациентки наблюдались эритематозные пятна. В 2 случаях при МРТ головного мозга выявлены единичные очаговые изменения в белом веществе головного мозга. На фоне антибактериальной терапии практически полный регресс неврологической и экстраневральной симптоматики отмечен у 3 пациентов, а частичный — в 1 случае.

Синдром БАС установлен 3 пациенткам с хроническим ЛБ на основании положительного серологического обследования (у всех - методом ИФА, и у 2 подтверждено иммуноблотом). Возраст больных на момент начала заболевания составил 61 год, 64 года и 68 лет.

У всех пациентов наблюдался укус клеща, у 2 - общеинфекционный синдром в остром периоде ЛБ. У всех больных в дебюте болезни отмечался астенический синдром.

Поражение нервной системы у всех больных с синдромом БАС началось с бульварного синдрома, с последующим развитием смешанного пареза верхних конечностей. У одной пациентки диагностирована полиневропатия, в другом случае наблюдалось развитие умеренной атаксии и легких тазовых нарушений по центральному типу. Экстраневральных проявлений, характерных для ЛБ, когнитивных нарушений у данных больных выявлено не было.

Всем пациентам была проведена антибактериальная терапия, на фоне которой отмечался только временный регресс неврологической симптоматики (у 2 пациентов с наличием положительной динамики по ЭНМГ), с последующим прогрессированием заболевания.

Таким образом, с учетом временного эффекта от проводимой терапии, развития типичной клинической картины болезни двигательного нейрона при динамическом наблюдении у всех пациентов с синдромом БАС можно говорить только о сочетании хронического ЛБ и болезни двигательного нейрона. Возможно, что инфицирование В.Ьи^с1ог/ег1 явилось триггерным фактором манифестации дегенеративного заболевания.

Диагноз хронического ЛБ с миастсиоподобпым синдромом установлен только у 1 пациентки 27 лет, у которой заболевание развилось через 6 лет от момента присасывания клеща в виде патологической утомляемости мышц бульбарной группы. С учетом положительных серологических тестов на ЛБ, выставлен диагноз хронического нейроборрелиоза в виде миастеноподобного синдрома и назначен курс антибактериальной терапии со значительным регрессом неврологической симптоматики, нормализацией иммунологических показателей, в том числе уровня антител кВ.Ьи^<1ог/еп.

Всем пациентам с хроническим ЛБ проведено обследование на антитела к вирусу клещевого энцефалита (КЭ) методом ИФА. Хроническая микст-инфекция ЛБ и КЭ выявлена у 2 пациентов (1 мужчина и 1 женщина в возрасте 27 и 53 лет соответственно) с одновременным повышением антител классов 1§М к вирусу КЭ. Течение хронического нейроборрелиоза у данных пациентов было в виде радикулоневропатии. В обоих случаях клиника хронического КЭ проявилась гиперкинетическим синдромом в виде Кожевниковской эпилепсии с наличием постоянных миоклонических гиперкинезов

в правых конечностях, у одной пациентки — в сочетании с вторично-генерализованными судорожными эпилептическими припадками.

56 пациентам с хроническим ЛБ проведено серологическое тестирование на выявление антител класса методом ИФА к возбудителю моноцитарного эрлихиоза человека. Положительные серологические тесты на эрлихиоз выявлены у 12 (21,4%) больных с ЛБ. Следовательно, у каждого пятого пациента возможна была хроническая микст-инфекция ЛБ и эрлихиоза, которая не была диагностирована на ранних сроках заболевания.

При сравнительной характеристике пациентов с положительными (ЛБ+возможный эрлихиоз, п=12) и отрицательными (ЛБ, п=44) титрами антител к возбудителю эрлихиоза выявлено, что у пациентов с наличием серологических признаков инфицирования эрлихиозом в остром периоде заболевания достоверно чаще наблюдался общевоспалительный синдром.

Общевоспалительный синдром, системные проявления в хронической стадии недостоверно чаще встречались у пациентов с ЛБ+возможный эрлихиоз по сравнению с изолированным ЛБ. Обращал на себя внимание тот факт, что в группе пациентов ЛБ+возможный эрлихиоз достоверно чаще наблюдалась лейкопения и повышение уровня трансаминаз, что характерно для заболевания эрлихиозом (таблица 6).

Таблица 6

Лабораторные показатели при изолированном ЛБ (п=44) и ЛБ+возможный эрлихиоз (п=12)

в хронический период заболевания

Признак ЛБ, п (%) ЛБ+эрлихиоз, п (%)

Лейкоцитоз 2 (4,5%) 0

Лейкопения 0 4 (33,3%)**

Повышение СОЭ 8 (18,2%) 2 (16,7%)

Повышение трансаминаз 3 (6,8%) 4 (33,3%)*

Повышение СРБ 4 (9,1%) 2 (16,7%)

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р< 0,001.

Оценка динамнкн уровня IgM и IgC антител к В.burgdorferi в сыворотке крови на поздних стадиях нейроборрелиоза проводилась с помощью метода ИФА у 109 больных. Средние значения и интерквартильный размах IgM антител к В.burgdorferi у больных до лечения составили 1,33 [0,40; 1,8] Ед., а после терапии - 0,83 [0,20; 1,10] Ед., что достоверно ниже (р<0,01). Средние значения и интерквартильный размах IgG антител к В.burgdorferi у больных до лечения составили 2,06 [0,20; 2,8] Ед., а после терапии - 0,82 [0,20; 0,70] Ед., что также достоверно ниже (р<0,01).

В целом, после лечения не было выявлено диагностически значимых титров антител у 93 (85,3%) пациентов. Положительные титры и/или антител к

В.Ьиг§с1ог/ег1 сохранялись у 16 (14,7%) пациентов, из них изолированно ^М - у 7 (6,4%) пациентов, изолированно \gi~j - у 5 (4,9%), в сочетании с - у 4 (3,7%) больных.

При этом у всех пациентов не было зафиксировано нарастания титров антител и прогрессирования заболевания на момент исследования.

Рисунок 2. Концентрация ^М и антител к В.Ьи^йог/еп в ИФА у больных ЛБ до и после лечения (п=109). 1 - больные ЛБ до лечения, 2 - больные Лайм-боррелиозом после лечения.

Таким образом, у большинства пациентов с хроническим нейроборрелиозом на фоне терапии отмечается снижение титров антител до отрицательных значений, а у части пациентов они остаются повышенными, что при отсутствии появления новых клинических признаков не свидетельствует о прогрессировании ЛБ.

Исследование спинно-мозговой жидкости было проведено у 39 (24,4%) пациентов, у всех - до начала антибактериальной терапии. Длительность заболевания на момент исследования была от 6 месяцев до 18 лет, в среднем 44,9 мес., медиана 8,5 мес. Лимфоцитарный плеоцитоз выявлен только у 23,1% пациентов. Повышение уровня белка было у 28,2% больных. Интратекальный синтез антител к В.burgdorferi диагностирован только в 17,9% случаях, в 5 случаях — IgG антитела, у 2 пациентов -сочетание IgG и IgM антител. Специфический индекс по IgM и IgG антителам у всех пациентов был больше 1. Зависимости выявления воспалительных изменений в ликворе от срока заболевания получено не было.

Воспалительные изменения в ликворе, в том числе интратекальный синтез антител к В.burgdorferi выявлялись преимущественно у пациентов с сочетанным поражением периферической и центральной нервной системы и при энцефаломиелите (разница недостоверна).

Таким образом, в нашей группе больных воспалительные изменения в ликворе

диагностированы менее чем у половины больных, что может быть связано с

33

особенностями нейроборрелиоза в российской популяции, наличием иммунодефицита и присоединением аутоиммунных процессов при длительном течении заболевания. Отмечено, что при формировании затяжного и хронического течения в ряде случаев наблюдается угнетение продукции специфических антител (Хабудаев, В.А., 2001).

Концентрацию вч-СРБ исследовали у 43 больных с хроническим нейроборрелиозом. Полагают, что в отсутствие явных патологических состояний даже небольшое увеличение концентрации СРБ может отражать «субклинический» воспалительный процесс в сосудистой стенке (Ridker P.M., 2001). В нашей группе больных концентрация вч-СРБ была достоверно выше, чем в группе доноров (р<0,05), а у трети больных (30,2%) обнаружено его увеличение. При этом клинические проявления хронического нейроборрелиоза значимо не отличались в группах больных с высокими и нормальными значениями вч-СРБ (р>0,05 во всех случаях).

При исследовании в динамике вч-СРБ до и после лечения наблюдалось его достоверное снижение (р<0,05) преимущественно за счет уменьшения частоты встречаемости высоких значений (рисунок 3). Следовательно, вч-СРБ может служить лабораторным маркером активного воспаления у пациентов с хроническим

Рисунок 3. Распределение значений вч-СРБ у больных ЛБ до и после лечения (п=43).

В настоящей работе в качестве лабораторного маркера эндотелиальной дисфункции мы использовали исследование концентрации ФВ:Аг. Наблюдалось достоверное, по сравнению с донорами, увеличение концентрации этого показателя, а в 25,0% случаев его значения превышали верхнюю границу нормы. Есть мнение, что ФВ:Аг у больных с острыми инфекционными заболеваниями ведет себя как острофазовый реактант (РоНищег В.Е., 1989). Однако нами не было выявлено достоверной корреляционной взаимосвязи между уровнем ФВ:Аг и вч-СРБ (г=0,21, р>0,05), а также особенностями поражения нервной системы.

У 26 больных с хроническим ЛБ при проведении исследования ФВ:Аг в динамике (до и после курса антибактериальной терапии) было показано его достоверное (р<0,001) снижение после лечения (1,20 [0,90; 1,70] Ме/мл и 0,65 [0,50; 0,80] Ме/мл, соответственно). Ни у одного больного после терапии значения ФВ:Аг не превышали верхний квартиль данного показателя (рисунок 4).

Таким образом, ФВ:Аг у пациентов с хроническим нейроборрелиозом в большей мере отражает наличие эндотелиальной дисфункции на фоне инфекционного процесса с последующим регрессом после антибактериальной терапии.

*

| Средний 1 25%-75%

_ Min-Мв*

Рисунок 4. Концентрация ФВ:Аг у больных ЛБ до и после лечения (п=26): 1 - больные ЛБ до лечения, 2 - больные ЛБ после лечения.

Определение антител к ганглиозидам было проведено у 40 пациентов с хронической радикулопатией при ЛБ с помощью метода иммуноблотинга. Положительные результаты в виде обнаружения IgG антител к GDI а и GM3 выявлены только у 2 (5,0%) пациенток 47 и 52 лет с наличием острого периода ЛБ в анамнезе в виде МЭ и общеинфекционного синдрома. Длительность заболевания хроническим ЛБ составила 12 и 14 месяцев соответственно. У одной пациентки после курса антибактериальной терапии наблюдалось выздоровление, в другом случае потребовался повторный курс антибиотиков с последующим регрессом неврологической симптоматики.

Исследование ^М аКЛ и аКЛ проведено у 43 больных ЛБ (в исследование не включена пациентка с сочетанием ЛБ и антифосфолипидного синдрома). Значения аКЛ варьировали от 1,30 до 69,70 МРЬ, и в среднем составляя 22,50 [6,40; 45,30] МРЬ. У 27,9% больных ЛБ уровень 1§М аКЛ превышал 40 МРЬ, принятых в качестве критерия позитивности умеренного и высокого титра данных аутоантител для диагностики антифосфолипидного синдрома (МуаЫв 8., 2006). При этом клинических проявлений, характерных для данного синдрома, выявлено не было. Нами не отмечено

35

значимых ассоциаций между высокими значениями и аКЛ и особенностями клинической картины ЛБ.

При исследовании уровней аКЛ и ^О аКЛ после антибактериальной терапии (рисунок 5) показано их достоверное снижение более чем в 2 раза (р<0,01). Отмечалось также достоверное снижение количества больных ЛБ, имеющих уровень 1§М аКЛ более 40 МРЬ (р<0,05).

Рисунок 5. Концентрация IgG и IgM аКЛ у больных Лайм-боррелиозом

до и после лечения (п=28): 1 - больные Лайм-боррелиозом до лечения, 2 - больные Лайм-боррелиозом после лечения.

В ряде исследований показана возможность перемещения дериватов

кардиолипина, в частности монолизокардиолипина, на наружную поверхность мембраны эндотелиальных клеток при их апоптозе, что сопровождалось выработкой аКЛ (А1еззапсМ С., 2006). Учитывая, что процессы активации и/или апоптоза сосудистого эндотелия играют одну из ведущих ролей в развитии нейроборрелиоза, обнаруженный нами феномен увеличения частоты встречаемости аКЛ и снижения их концентрации на фоне антибактериальной терапии является отражением фазы инфекции как основного патогенетического механизма.

ВЫВОДЫ

1. В структуре хронического Лайм-боррелиоза с поражением нервной системы преобладают синдромы энцефалопатии (50,0%), радикулопатии (45,6%), полиневропатии (20,0%) и энцефаломиелита (8,1%). У 40,6% пациентов отмечается сочетанное поражение периферической и центральной нервной системы.

2. Острый период заболевания ЛБ предшествует развитию хронических форм нейроборрелиоза только у половины (56,8%) больных, в остальных (43,2%) случаях наблюдается первично-хроническое течение заболевания. Факторами риска хронизации ЛБ являются множественные эпизоды присасывания клещей, отсутствие у больных первичной мигрирующей эритемы, раннее развитие признаков диссеминации, отсроченный и/или неполный курс антибактериальной терапии в острый период заболевания.

3. Для хронического Лайм-боррелиоза характерно постепенное прогрессирование поражения нервной системы, которое в 45,6% случаев сопровождается общеинфекционным синдромом, а в 15,6% - лимфаденопатией и у 56,3% сочетается с экстраневральными синдромами, среди которых преобладают (в 50,0%) миалгии, артралгии/артрит.

4. Радикулопатия при хроническом Лайм-боррелиозе характеризуется многоуровневым поражением (у 65,7% больных), умеренным постоянным болевым синдромом, незначительно (в 30,0% случаев) зависящим от изменения положения тела и физической нагрузки, сочетанием корешковых и полиневритических расстройств (83,6%), преимущественно (в 53,4% случаев) двусторонней иррадиацией боли, легко выраженным вертебральным синдромом, слабым ответом на НГТВП.

5. Основными проявлениями энцефалопатии при хроническом Лайм-боррелиозе являются легкие или умеренные когнитивные нарушения (88,7%) в сочетании с атактическим синдромом (73,8%) и пирамидной недостаточностью (82,5%), а также депрессивный (80,5%) и астенический синдромы (57,5%).

6. Для хронического боррелиозного энцефаломиелита характерно первично-прогредиентное течение (в 100%), сочетание поражения ЦНС с патологией периферических нервов и корешков (в 84,6%), полиорганность клинических проявлений (61,5%) и редкое поражение зрительных нервов (в 7,7%).

7. В 19,0% случаев отмечено сочетание рассеянного склероза и Лайм-боррелиоза, которое проявляется частым полисимптомным дебютом, выраженными чувствительными нарушениями, развитием полиневропатии и артралгий. При длительном течении рассеянного склероза нарастает число ложно-положительных серологических результатов на ЛБ (у 16,0%).

8. Микст-инфекция хронического Лайм-боррелиоза и хронического клещевого энцефалита наблюдается в 2,5% случаев. В 20% случаях встречается хроническая микст-инфекция Лайм-боррелиоза и эрлихоза.

9. Курс антибактериальной терапии у больных с хроническим Лайм-боррелиозом приводит к достоверному снижению титров ^М и антител к В.Ьиг£с1офп в сыворотке крови. У 14,7% пациентов титр антител к боррелии сохраняется выше нормальных значений при отсутствии клинических признаков прогрессирования.

10. При хроническом Лайм-боррелиозе воспалительные изменения в ликворе обнаруживаются преимущественно при сочетанном поражении периферической и центральной нервной системы в виде повышения уровня белка (28,2%), лимфоцитарного плеоцитоза (23,1%). Интратекальный синтез антител к В.Ьигцс/офп встречается только в 17,9% случаев.

11. При хроническом нейроборрелиозе наблюдается достоверное увеличение концентрации вч-СРБ, ФВ:Аг, аКЛ в сыворотке крови, что свидетельствует о наличии активного воспаления и признаков эндотелиальной дисфункции. После курса антибактериальной терапии происходит достоверное снижение уровня этих показателей.

12. У больных с хроническим Лайм-боррелиозом положительный клинико-лабораторный эффект после курса проведенной антибактериальной терапии следует рассматривать в качестве дополнительного критерия наличия у них активного инфекционного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с полиморфизмом клинических проявлений Лайм-боррелиоза, его следует учитывать при дифференциальной диагностике неврологических заболеваний, особенно в случае сочетанного поражения центральной и периферической нервной системы.

2. При проведении дифференциальной диагностики между хроническим Лайм-боррелиозом и сходными нозологическими формами необходимо учитывать наличие эпидемиологических данных, особенностей неврологических синдромов, а также наличие экстраневральных проявлений, характерных для ЛБ.

3. Для исключения ложноположительных результатов при подозрении на хронический Лайм-боррелиоз необходимо выполнять повторное серологическое тестирование для выявления антител к В.burgdorferi с применением двухшагового принципа диагностики (в качестве скринингового теста - НРИФ, ИФА, подтверждающего иммуноблотинг).

4. Возможность существования хронической клещевой микст-инфекции требует одновременного серологического исследования для выявления антител к возбудителям ЛБ, клещевого энцефалита и эрлихиоза.

5. У пациентов с хроническим нейроборрелиозом после проведенного антибактериального лечения и при отсутствии клинических признаков прогрессирования заболевания сохранение повышенных титров антител к В.burgdorferi не является основанием для проведения повторных курсов специфической терапии.

6. С целью подтверждения воспалительной активности, эндотелиальной дисфункции при хроническом нейроборрелиозе в перечень лабораторных тестов следует включать определение концентрации вч-С-реактивного белка, антигена фактора фон Виллебранда и IgM антител к кардиолипину.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баранова Н.С. Особенности поражения периферической нервной системы при Лайме-боррелиозе в эндемичном районе России. Баранова Н.С., Лесняк О.М., Образцова Р.Г., Лайковская Е.Э., Куфко И.Т., Мельников В.Г., Бейкин Я.Б., Баранов

A.A. Терапевтический архив,- 1997.-N 5.-С. 37-40

2. Баранова Н.С. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика Лайм-артрита и реактивного артрита. Лесняк О.М., Куфко И.Т., Баранова Н.С., Мельников

B.Г., Рябицева О.Ф., Соколова З.И. Терапевтический архив. - 1997.-N 5.-С.12-15

3. Баранова Н.С. С-реактивный белок у больных с нейроборрелиозом. Баранова Н.С., Лесняк О.М., Лайковская Е.Э., Куфко И.Т., Баранов A.A. Материалы Юбилейной конф., поев. 70-летию Ассоциации ревматологов России, Москва, 17-20 ноября, 1998,-

C. 20.

4. Баранова Н.С. Хронические проявления нейроборрелиоза. Баранова Н.С., Селиванова O.A. Касаткина Е.Л. Сборник научных трудов, изд-во "ДИА-пресс", Ярославль, 1998.

5. Баранова Н.С. Болезнь Лайма. Баранова Н.С., Спирин H.H., Лесняк О.М., Образцова Р.Г. Консилиум - 2002.-№ 2(26). - С .57-63.

6. Баранова Н.С. Лайм-боррелиоз. Лесняк О.М., Баранова Н.С. Монография, Екатеринбург, 1999,- С.76-91.

7. Баранова Н.С. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика Лайм-артрита и урогенного реактивного артрита. Лесняк О.М., Куфко И.Т., Баранова Н.С., Мельников В.Г., Рябицева О.Ф., Соколова З.И. Материалы II Всерос. С. ревматологов, Тула, 16-18 июня 1997 г.- С.99-100.

8. Баранова Н.С. Лечение и исходы нейропатии лицевого нерва при Лайм-боррелиозе. Баранова Н.С., Лесняк О.М., Образцова Р.Г., Лайковская Е.Э. Материалы IV Конгресса "Паллиативная медицина и реабилитация",Средиземноморье.№2-3.2002,-С.40.

9. Баранова Н.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражения нервной системы в острый период иксодового клещевого боррелиоза. Баранова Н.С., Спирин H.H., Дружинина Т.А., Благов H.A., Гагарина И.В., Зимакова И.В., Власенко O.E., Мякинина О.В. Материалы научно-практической конф. "Клещевые боррелиозы",-Ижевск, 19-21 ноября 2002.-С.67.

Ю.Баранова Н.С. Поражение лицевого нерва при иксодовом клещевом боррелиозе. Баранова Н.С., Лесняк О.М., Образцова Р.Г. Материалы научно-практической конф. "Клещевые боррелиозы". - Ижевск, 19-21 ноября 2002.-С.69.

П.Баранова Н.С. Серологическое исследование иксодового клещевого боррелиоза методом НРИФ в Ярославской области. Баранова Н.С., Дружинина Т.А., Спирин H.H., Зайцева Л.Л., Гагарина И.В., Саватеева Ю.А. Материалы научно-практической конф. "Клещевые боррелиозы". - Ижевск, 19-21 ноября 2002.-С.133.

12. Баранова Н.С. Эпидемиологическая характеристика иксодового клещевого боррелиоза на территории Ярославской области по данным инфекционного стационара. Гагарина И.В., Дружинина Т.А., Благов Н.А, Баранова Н.С. Материалы научно-практической конф. "Клещевые боррелиозы". Ижевск, 19-21 ноября 2002.-С.97.

13. Баранова Н.С. Особенности эпидемиологии иксодовых клещевых боррелиозов в Ярославской области. Дружинина Т.А., Ющенко Г.В., Мелюк С.А., Скородумова Л.В., Баранова Н.С., Гагарина И.В. Материалы научно-практической конф. "Клещевые боррелиозы". -Ижевск, 19-21 ноября 2002.-С. 135.

М.Баранова Н.С. Клинико-серологические аспекты клещевых инфекций на территории биостанции ЯрГУ. Баранова Н.С., Саватеева Ю.А., Мякинина О.В., Ястребов М.В., Дружинина Т.А. Материалы X съезда медицинских и фармацевтических работников Ярославской области. Часть 2.- Ярославль, 2003.-С.400-404.

15. Баранова Н.С. Поражение лицевого нерва при иксодовом клещевом боррелиозе. Баранова Н.С., Лесняк О.М., Образцова Р.Г. РЭТ-инфо-2003.-К 1(45).-С.50-51.

16. Баранова Н.С. Результаты серологических исследований на иксодовые клещевые боррелиозы методом НРИФ в Ярославской области. Дружинина Т.А., Баранова Н.С., Спирин H.H., Зайцева Л.Л., Гагарина И.В., Саватеева Ю.А. РЭТ-инфо-2003.-N 1(45).-С.51-52.

П.Баранова Н.С. Особенности природных очагов иксодовых клещевых боррелиозов в Ярославской области. Дружинина Т.А., Баранова Н.С., Ющенко Г.В., Мелюк С.А., Скородумова Л.В., Бармотина Т.П., Гагарина И.В. РЭТ-инфо-2003 .-N 1(45).-С.52-53.

18. Баранова Н.С. Клинико-лабораторная характеристика поздних проявлений нейроборрелиоза. Баранова Н.С., Спирин H.H., Саватеева Ю.А. Материалы XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология». - С.-Петербург, 24-27 мая 2004 г. -С.10

19. Баранова Н.С. Клещевые микст-инфекции у больных с эритематозной формой клещевого боррелиоза. Баранова Н.С., Спирин КН., Дружинина ТА., Саватеева ЮА, Мякинина О.В., Румянцева Л .А. Материалы XTV Всероссийской конференции «Нейроиммунология». - С.-Петербург, 23-28 мая 2005 г. - С.80

20. Баранова Н.С. Роль антигена фактора фон Виллебранда в поражении центральной нервной системы при хронических формах Лайм-боррелиоза. БарановаН.С., Савагеева ЮЛ, Мякинина О .В. Материалы 5-ой межрегиональной научно-практической конференции Актуальные вопросы клинической лабораторной диагностики.-Ярославль, 2005.-С.78-80.

21. Баранова Н.С. Анализ летальных исходов от клещевого энцефалита в Ярославской области за 1992-2003 годы. Дружинина Т.А., Баранова Н.С. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. N 1(20).-С.38-41.

22. Баранова Н.С. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания, под ред. Е.И.Гусева, И.А.Завалишина, А.Н.Бойко. -[М.: Миклош, 2004]. -С.281-309.

23. Баранова Н.С. Вегетативные нарушения у больных с острой эритематозной формой иксодового клещевого боррелиоза. Румянцева ЛА., Баранова НС., Савагеева Ю.А, Мякинина О.В. Сборник материалов VI Областной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии», Ярославль, 2005 г.-С. 100-101.

24. Баранова Н.С. Клиника, диагностика энцефалопатии на отдаленных стадиях Лайм-боррелиоза. Саватеева Ю.А., Баранова Н.С., Спирин Н.Н. Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 29 мая-2 июня 2006. С.36.

25. Баранова Н.С. Нейропсихологическое тестирование у больных с энцефалопатией при Лайм-боррелиозе. Пахомова ЮА, Баранова НС., Спирин Н.Н., Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль,29 мая-2 июня 2006. С.75.

26. Баранова Н.С. Поражение периферической нервной системы на отдаленных стадиях Лайм-боррелиоза. Баранова Н.С., Н.Н.Спирин, Ю.А.Пахомова и др. Сборник центра Миастении, 2007- С.23-26.

27. Баранова Н.С. Особенности радикулопатии на отдаленных стадиях Лайм-боррелиоза. Л.А.Низовцева, Баранова Н.С., Н.Н.Спирин, Ю.А.Пахомова, В.А.Буланова. Материалы Ш Всерос. Конференция ревматологов, Смоленск, 15-17 мая 2007 г.- С.99.

28. Баранова Н.С. Эпидемиология клещевых трансмиссивных инфекций на современном этапе. Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактики инфекционных болезней. Дружинина Т.А, Баранова Н.С. Материалы Всероссийской научно-практической конференции.-Самара,- 2004.-С.61-63.

29. Баранова Н.С. Случай хронической микст-инфекции клещевого энцефалита и клещевого боррелиоза. Баранова Н.С., Дружинина ТА Сборник «Актуальные вопросы

эпидемиологии инфекционных болезней». Сб. научных трудов. Вып. N 8. - Москва 2006 г.- С.273-275.

30. Баранова Н.С. Серологическая диагностика при поражении нервной системы на поздних стадиях Лайм-боррелиоза. Баранова Н.С., Н.Н.Спирин, Ю.А.Пахомова, Л.А.Низовцева, Т.А.Дружинина, Н.Ю.Кротова Материалы XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология». - С.-Петербург, 23-25 мая 2007 г. - С.75.

31. Баранова Н.С. Поражение периферической нервной системы в поздние периоды Лайм-боррелиоза. Л.А.Низовцева, Н.С.Баранова, Н.Н.Спирин. Материалы II Международного Молодежного Медицинского Конгресса "Санкт-Петербургские научные чтения - 2007». Санкт-Петербург, 5-7 декабря 2007г.-С.62.

32. Баранова Н.С. Клинико-иммунологическая характеристика больных рассеянным склерозом и наличием антител к B.burgdorferi. Н.С.Баранова, Н.Н.Спирин, И.О.Степанов, Ю.А.Пахомова, Л.А.Низовцева, Д.А.Качура, Е.Г.Шипова «Нейроиммунология», том V, № 3-4, 2007. -С. 13-18.

33. Баранова Н.С. Случай аксональной сенсо-моторной полиневропатии вследствие перенесенной хронической формы Лайм-боррелиоза. Л.А.Низовцева, Н.С.Баранова. Сборник «Актуальные вопросы медицины неотложных состояний», Ярославль, 2008 г.-с.63-64.

34. Баранова Н.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражения нервной системы на поздних стадиях Лайм-боррелиоза. Н.С.Баранова, Н.Н.Спирин, Ю.А.Пахомова, Л.А.Низовцева, Т.А.Дружинина, А.В.Сандугей. Российская научная конференция 17-18 апреля 2008 г. Приложение Вестника Российской военно-медицинской академии, С-Пб 2008г.-№2(22) С.607-608.

35. Баранова Н.С. Клинико-эпидемиологические аспекты поражения периферической нервной системы в отдаленные периоды Лайм-боррелиоза. Л.А.Низовцева, Н.С.Баранова, Н.Н.Спирин, М.В.Румянцева. Российская научная конференция 17-18 апреля 2008г. Приложение Вестника Российской военно-медицинской академии, С-Пб 2008 г.-№2(22)-С.609.

36. Баранова Н.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика энцефалопатии в отдаленные периоды Лайм-боррелиоза. Ю.А.Пахомова, Н.С.Баранова, Н.Н.Спирин. Российская научная конференция 17-18 апреля 2008г. Приложение Вестника Российской военно-медицинской академии, С-Пб 2008 г.-№2(22) с.608.

37. Баранова Н.С. Лечение поздних форм нейроборрелиоза. Медицина в Кузбасе: Спецвыпуск № 5-2008: Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций. Баранова Н.С., Н.Н.Спирин, Л.А.Низовцева, Н.Ю.Кротова. Материалы

межрегиональной научно-практической конференции с международным участием,-Кемерово: ИД «Медицина и Просвещение», 2008.-С.6.

38. Баранова Н.С. Результаты терапии хронического нейроборрелиоза в неврологическом отделении Ярославской областной клинической больницы. Л.А.Низовцева, Баранова Н.С. Материалы 50-й научно-практической конференции, посвященной 60-летнему юбилею Ярославской областной клинической больницы, Ярославль 2008 г., С.20.

39. Баранова Н.С. Радикулопатия в отдаленные периоды Лайм-боррелиоза. Баранова Н.С., Н.Н.Спирин, Л.А.Низовцева Материалы XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология». - С.-Петербург, 2009 г. - С.75.

40. Баранова Н.С. Эпидемиология, клиника, диагностика и профилактика клещевого энцефалита. Т.А. Дружинина, Баранова Н.С.. Методические рекомендации, Ярославль 2009. 46 с.

41. Баранова Н.С. Поражение нервной системы на отдаленных стадиях Лайм-боррелиоза (Лит. обзор). Баранова Н.С., Н.Н.Спирин, Е.Г.Шипова, И.О.Степанов. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. Том 110, № 2 - 2010г., С.90-96.

42. Баранова Н.С. Аспекты клинической дифференциальной диагностики радикулопатии при Лайм-боррелиозе и вертеброгенной радикулопатии. Л. А. Низовцева, Н.С.Баранова, Н. Н. Спирин, Е. Г. Шипова, В. А. Буланова, Н. Ю. Кротова. Бюл. сибирской медицины. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 132-136.

43. Баранова Н.С. Дифференциальная диагностика радикулопатии при Лайм-боррелиозе и дистрофических поражениях позвоночника. Л.А.Низовцева, Н.С.Баранова, Н.Н.Спирин, Е.Г.Шипова, В.А.Буланова, Н.Ю.Кротова. Научно-практическая ревматология. - 2010. -№ 3. - С. 31-35.

44. Баранова Н.С. Особенности болевого синдрома при радикулопатиях в отдаленные периоды Лайм-боррелиоза. Низовцева Л.А., Баранова Н.С. Сгшрин Н.Н. Вестник Уральской государственной медицинской академии, 2010, выпуск № 21, с. 196-197.

45. Баранова Н.С. Дифференциальная диагностика поздних форм нейроборрелиоза. Баранова Н.С., Спирин НН., Степанов И.О., Шипова Е.Г., Низовцева ЛА, Пахомова Ю.А, Фадеева ОА. Вестник Уральской государственной медицинской академии, 2010, выпуск№ 21, с. 151-160.

46. Клинические особенности радикулопатии при хроническом боррелиозе Лайма. Л. А. Низовцева, Н.С.Баранова, Н. Н. Спирин. Вестник Ивановской медицинской академии. - 2010. - Т. 15, № 3. - С. 68.

47. Баранова Н.С. Хронический боррелиозный энцефаломиелит. Н. Н.Спирин, Н. С.Баранова, О. А. Фадеева, Е. Г. Шилова, И. О. Степанов. Медицинский альманах. -2011.-№ 1 (14).-С. 161-164.

48. Баранова Н.С. Сравнительная характеристика пациентов с достоверным рассеянным склерозом, серопозитивных и серонегативных по наличию антител к Borrelia Burgdorferi в крови. Н. С. Баранова, Н. Н. Спирин, О. А. Фадеева, Е. Г. Шипова, И. О. Степанов. Фундаментальные исследования.-2011, — № 6, —С. 32-35.

49. Баранова Н.С. Эпидемиология, клиника, диагностика и профилактика клещевого энцефалита. Т.А. Дружинина, Баранова Н.С. Методические рекомендации, Ярославль 2009.-39 с.

50. Баранова Н.С. Особенности эпидемиологии клещевого энцефалита в Ярославской области в эпидемический сезон 2008 года. Дружинина Т.А., Погодина В.В., Баранова Н.С., Хрящева Н.Э. Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им.М.П.Чумакова РАМН Медицинская вирусология том XXV, Москва, 2008, с.65-70

51. Баранова Н.С. Клещевые трансмиссивные инфекции на территории Ярославской области - эпидемиология, лабораторная диагностика, совершенствование профилактики. Т.А. Дружинина, ЛЛ.Зайцева, Е.В.Шалепо, Н.Э.Хрущева, Н.Г.Бочкова, С.Г.Герасимов, В.В.Погодина, Н.С.Баранова. РАМН, Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П.Чумакова. Медицинская вирусология Том XXVI — 2009г., С.75-78.

52. Баранова Н.С. Трудности клинической диагностики Лайм-боррелиоза. А. В. Сандугей, О. А. Хрусталев, Н. С. Баранова, Л. А. Низовцева, Ю. А. Пахомова. Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 2011. - №8. - С. 42-46.

53. Баранова Н.С. Эндотелиальная дисфункция и морфологические изменения сосудистой стенки у больных Лайм-боррелиозом. А. В. Сандугей, О. А. Хрусталев, В. В. Неусыпин, Н. С. Баранова. Паллиативная медицина и реабилитация. - 2011. - №4. - С. 9-11.

54. Баранова Н.С. Дифференциально-диагностические аспекты рассеянного склероза и хронического боррелиозного энцефаломиелита. Н. Н.Спирин, Н. С.Баранова, О. А. Фадеева, Е. Г. Шипова, И. О. Степанов. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2011. - № 7. - С. 8-12.

55. Баранова Н.С. Лайм-боррелиоз у больных рассеянным склерозом: особенности клиники, диагностики и терапии. Н. С.Баранова, Н. Н.Спирин, О. А. Фадеева, Е. Г. Шипова, И. О. Степанов. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2012. -№ 2 (2). - С. 64-68.

56. Баранова Н.С. Клинические особенности хронического боррелиозного энцефаломиелита. Н. Н.Спирин, Н. С.Баранова, О. А. Фадеева, Е. Г. Шипова, И. О. Степанов. Вестник Ивановской медицинской академии,- 2011.-№2 (16).- С. 75-76.

57. Баранова Н.С. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза. Клиническое руководство «Рассеянный склероз» под ред. Е.И.Гусева, И.А.Завалишина, А.Н.Бойко.-[М.: Реал Тайм, 2011]. - С.278-371.

58. Баранова Н.С. Клещевой энцефалит в Ярославской области. Т.А.Дружинина, Л.А.Шишкина, Н.С.Баранова, С.Г.Герасимов. Пест-менеджмент (РЭТ-ИНФО) №1, 2011 год, С. 19-22

59. Баранова Н.С. Особенности эпидемиологии и клиники Лайм-боррелиозов в Ярославской области. Т.А.Дружинина, Н.С.Баранова. Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 28-30 марта 2011 года, с.111.

60. Баранова Н.С. Поражение нервной системы при Лайм-боррелиозе. Клиническое руководство «Хронические нейроинфекции» под ред. И.А.Завалишина, Н.Н.Спирина, А.Н.Бойко.-[М.: ГЭОТАР, 2011]. - С.224-361.

61. Баранова Н.С. Клещевой вирусный энцефалит в Ярославской области: особенности эпидемиологии, клиники, профилактики. Т.А.Дружинина, Н.С.Баранова. Сибирский медицинский журнал, 2012, № 4, С.85-88.

62. Баранова Н.С. Клинико-инструментальная характеристика хронических форм нейроборрелиоза. Баранова Н. С., Спирин Н. Н., Низовцева Л.А., Пахомова Ю.А., Фадеева О. А. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2012. -№ 9. выпуск 2 - С.40 -47.

63. Баранова Н.С. Дифференциальная диагностика поздних форм нейроборрелиоза с поражением центральной нервной системы. Спирин Н. Н., Баранова Н. С., Фадеева О. А., Пахомова Ю.А., Степанов И. О., Шипова Е. Г., Касаткин Д.С., Спирина H.H. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2012. -№ 9. Выпуск 2 - С.34-39.

64. Баранова Н.С. Лайм - боррелиоз у больных рассеянным склерозом: особенности клиники, диагностики и терапии. Баранова Н. С., Спирин Н. Н., Фадеева О. А., Шипова Е. Г., Степанов И. О. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2012. - № 2. выпуск 2 - С.64 -68.

65. Баранова Н.С. Побочные эффекты терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), по данным регистра рассеянного склероза Ярославской области/ Спирин H.H., Касаткин Д.С., Степанов И. О., Шипова Е. Г.,

Баранова Н. С. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2012. -№8. - С. 27 -33.

66. Баранова Н.С. Алгоритм дифференциальной диагностики рассеянного склероза и хронического боррелиозного энцефаломиелита. Н.Н.Спирин, Н.С.Баранова, О.А.Фадеева, Е.Г.Шипова, И.О.Степанов, Л.А. Низовцева, А.В.Сандугей. Неврологический журнал. Том 17. 2012, № 4, с. 26 -31.

67. Baranova N. Clinical features of Lyme borreliosis in the Middle Urals and distribution of Borelia burgdorferi sensu lato species in local Ixodes persulcatus ticksZent.bl.Bacteriol. Lesnyak O., Laikovskaya E., Baranova N, Kufko I., Bruinink H., Rijpkema S. Zent.bl.Bacteriol.-1998.-Vol. 288.-P.111-119.

68. Baranova N. C-reactive protein in neuroborreliosis. Baranova N, Lesnyak O., Laikovskaya E., Kufko I., Baranov A. Abstracts of VIII Intern. Congress on Lyme Borreliosis and other Emerging Tick-born Disease, June 20-24,1999, Munich, Germany.-Abstr.Nr:337.

69. Baranova N. Differential aspects of primary progressive multiple sclerosis and neuroborreliosis / N. N. Spirin, N. S. Baranova, O. A. Fadeeva, E. G. Shipova, I. O. Stepanov //Multiple Sclerosis.-2010.-Vol. 16, suppl. 10.-P. 200.

70. Baranova N. Clinical and immunological characteristics of multiple sclerosis patients with B. burgdorferi antibodies / O. A. Fadeeva, N. S. Baranova, N. N. Spirin, I. O. Stepanov, L. A. Nizovceva, Y. A. Pahomova, D. A. Kachura, E. G. Shipova // European Journal of Neurology. - 2008. - Vol. 15, suppl. 3. - P. 366.

Печ. л. 2. Заказ 771. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.