Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Поражение коронарных артерий у детей с синдромом Кавасаки в остром периоде и при динамическом наблюдении

На правах рукописи

Ширинская Ольга Григорьевна

Поражение коронарных артерий у детей с синдромом Кавасаки в остром периоде и при динамическом наблюдении

Специальность 14.01.08 - педиатрия

005003537

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ДЕК 2011

Москва-2011

005003537

Работа выполнена в Первом Московском Государственном Медицинском Университете имени И.М. Сеченова

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Лыскина Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Басаргина Елена Николаевна доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна

Ведущая организация:

ФГБУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России

диссертационного сове,а ^ ¿ио.040.10 при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова (119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр., д. 49)

Защита состоится

2011г. в

ч. на заседании

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Эрдес Светлана Ильинична

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Синдром/болезнь Кавасаки (слизисто-кожный лимфонодулярный синдром) - острый системный васкулит, характеризующийся морфологически преимущественным поражением средних и мелких артерий с развитием деструктивно-пролиферативного васкулита, а клинически лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов, возможным поражением коронарных и других висцеральных артерий.

Шифр по МКБ X - МЗО.З.

Синдром Кавасаки (СК) в настоящее время признан ведущей причиной приобретенных заболеваний сердца у детей - прежде всего, патологии коронарных артерий (КА), которая в ряде случаев может сохраняться у пациента всю жизнь и приводить к ишемической болезни сердца и инфаркту миокарда в детском и молодом возрасте (Лыскина Г.А., 1983, Брегель Л.В., 1998, Субботин В.М., 2001, Kato Н. et al., 1986, Bums J.C. et al., 1996, Newburger J.W. et al., 2004, Gordon J.B. et al., 2009, Safi M. et al., 2010).

Аневризмы КА развиваются у 25% детей, не получавших адекватной терапии. Лечение, начатое в первые 10 дней заболевания с использованием иммуноглобулина для внутривенного введения (ИГВВ), снижает этот риск до 3 - 9% (Newburger J.W. et al., 2004). В связи с этим важны две проблемы СК:

1. Необходимость установления диагноза и назначения лечения не позже 10-го дня болезни для снижения риска поражения КА;

2. Необходимость многолетнего наблюдения и лечения детей с аневризмами КА для снижения риска развития тромбоза и стеноза КА, своевременного выявления обструктивных осложнений, профилактики и лечения ишемических поражений сердца.

В России до сих пор заболевание недостаточно известно широкому кругу врачей. Складывается впечатление, что заболеваемость СК выше, чем частота реально диагностируемых случаев (Брегель Л.В., 2011, Лыскина Г.А.,

2008). Судя по собственным наблюдениям, в Москве диагноз СК до сих пор нередко устанавливают несвоевременно, базируясь на факте поражения КА. Позднее начало лечения и использование дозы ИГВВ ниже рекомендуемой обусловливает высокую частоту образования коронарных аневризм. Отсутствуют отечественные рекомендации по диагностике, лечению СК и наблюдению реконвалесцентов.

Известно, что аневризмы КА, возникшие в остром периоде СК, могут в дальнейшем уменьшаться, исчезать, персистировать, увеличиваться, приводить к развитию коронарного тромбоза и стеноза с последующими ишемическими поражениями миокарда (Fukushige J., et al., 1996, Tsuda E. et al., 2005, 2007). Однако количество публикаций, посвященных многолетнему наблюдению реконвалесцентов СК, ограничено даже в современной зарубежной литературе. Многие авторы указывают на необходимость дальнейшего изучения динамики и исходов различных вариантов поражения КА с целью выработки оптимальной тактики наблюдения и лечения пациентов (Gordon J.В. et al., 2009, Falcini F. et al., 2011). Наиболее крупные исследования отсроченных изменений КА, проведенные в Японии, основаны преимущественно на ретроспективном анализе результатов коронарной ангиографии (Kato Н. et al., 1996, Tsuda Е. et al., 2005). Появление в последние годы высокочастотной цифровой эхокардиографии (ЭхоКГ), мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) весьма существенно расширило возможности неинвазивной визуализации коронарных артерий (Устюжанин Д.В., Синицин В.Е., 2006, Врублевский А.В. и соавт., 2007, Бощенко А.А. и соавт., 2008, Sato Y. et al., 2006, Suzuki A. et al., 2006).

Доступным и высокоинформативным неинвазивным методом исследования сердца при СК у детей в настоящее время признана трансторакальная эхокардиография (Брегель Л.В., Белозеров Ю.М., Субботин В.М., 1998, Субботин В.М., 2001, Hiraishi S. et al., 2000, Newburger J.W. et al., 2004, Hamaoka A. et al., 2009, Margossian R., 2011). Однако до сих пор в

отечественных стационарах и поликлиниках ЭхоКГ чаще всего выполняют без осмотра КА или, в лучшем случае, осматривают только их проксимальные отрезки; распространено мнение о невозможности трансторакальной ультразвуковой визуализации КА на большом протяжении. В то же время, аневризмы и тромбы, локализующиеся не только в проксимальных, но и в средних и дистальных сегментах коронарных артерий могут стать причиной ишемических поражений миокарда. Широкое внедрение методики исследования магистральных КА до дистальных сегментов позволит получать важную информацию для выбора адекватной терапевтической тактики как в остром периоде СК, так и при многолетнем динамическом наблюдении реконвалесцентов.

Таким образом, изучение частоты и характера поражения коронарных артерий при СК, отсроченных изменений и исходов патологии коронарных артерий с целью выработки оптимальной тактики динамического наблюдения и лечения пациентов, направленной на снижение риска жизнеугрожающих осложнений, является актуальной задачей для педиатрии.

Цель исследования Определить характер поражения коронарных артерий при синдроме Кавасаки, варианты динамики и исходы патологии коронарных артерий и разработать алгоритм инструментальных исследований при динамическом наблюдении больных.

Задачи исследования

1. Проанализировать клинические проявления СК и характер поражения коронарных артерий при СК.

2. Определить зависимость частоты, выраженности и распространенности поражения коронарных артерий от тяжести клинических и лабораторных изменений в остром периоде СК, пола, возраста, сроков назначения ИГВВ.

3. Изучить динамику аневризм коронарных артерий. Исследовать зависимость регресса аневризм от их размера и локализации.

4. Проанализировать сроки и динамику развития обструктивных поражений (тромбоза и стеноза) КА.

5. Разработать алгоритм трансторакального ультразвукового исследования коронарных артерий у детей с СК и оценить диагностические возможности этой методики.

Научная новизна

Впервые в нашей стране на репрезентативной группе больных в проспективном исследовании изучен характер поражения сердца при СК у детей с применением методики ультразвукового исследования магистральных коронарных артерий на протяжении, включая не только проксимальные, но и средние и дистальные сегменты, что позволило определить распространенность поражения, оценить размеры, количество и локализацию коронарных аневризм, а также обнаружить тромбы в аневризмах коронарных артерий.

Впервые в России проведен анализ возможностей и ограничений применения метода трансторакального ультразвукового исследования коронарных артерий у детей с СК с использованием сравнения с данными рентгеноконтрастных методов исследования (МСКТ, КАГ).

Исследована зависимость выраженности и распространенности поражения коронарных артерий от тяжести клинических проявлений и лабораторных изменений в острой стадии болезни.

Изучено состояние коронарных артерий при проспективном динамическом наблюдении пациентов, что позволило впервые у детей в российской популяции проанализировать динамику размеров коронарных аневризм и интракоронарных тромбов.

Практическая значимость.

Полученные данные об изменениях КА при СК в раннем периоде и при динамическом наблюдении легли в основу алгоритма инструментального

обследования больных, направленного на своевременное обнаружение и предупреждение коронарных осложнений.

На основании обобщения опубликованных в литературе методических приемов и собственного опыта разработан алгоритм трансторакального исследования коронарных артерий, который будет способствовать более раннему выявлению различных вариантов поражения коронарных артерий на разных стадиях заболевания.

Результаты работы включены в подготовленные к печати первые в России методические рекомендации по ведению больных с СК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота и выраженность поражения коронарных артерий при СК зависят от сроков применения ИГВВ, возраста, пола, тяжести течения острой стадии болезни. Лечение с применением ИГВВ, начатое до 10-ого дня заболевания, снижает риск образования аневризм КА, предотвращает развитие гигантских аневризм и увеличивает вероятность исчезновения образовавшихся аневризм. Применение ИГВВ на 5 - 7 дни болезни более эффективно снижает риск образования коронарных аневризм, чем лечение на 8 - 10 дни болезни. Вероятность исчезновения аневризм КА зависит от их размеров и локализации.

2. Пациенты с гигантскими аневризмами КА относятся к группе высокого риска развития коронарного стеноза и тромбоза, которые могут как протекать бессимптомно, так и приводить к инфаркту миокарда.

3. Аневризмы коронарных артерий и интракоронарные тромбы при СК могут локализоваться не только в проксимальных, но и в средних, и в дистапьных сегментах КА, что обусловливает необходимость визуализации магистральных КА на протяжении. Трансторакальная ЭхоКГ с исследованием КА является надежным методом визуализации аневризм КА и тромбов в крупных аневризмах. Для обнаружения стеноза КА и

тромбоза/окклюзии КА небольшого диаметра необходимо применение других методов исследования (МСКТ, КАГ).

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практику диагностической и лечебной работы 1-ого детского ревматологического, педиатрического отделений, отделения раннего возраста и кабинета ультразвуковой диагностики Университетской детской клинической больницы (УДКБ) Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы были доложены на V и VI Съездах Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 18-21 сентября 2007; Москва, 18-21 октября 2011), I, III и I V Всероссийских научно-практических конференциях «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 19-20 мая 2008; Москва, 19 - 20 мая 2010; Москва, 24 мая 2011), XV и XVII Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 14-18 апреля 2008; Москва, 1216 апреля 2010), II и V Всероссийских национальных конгрессах по лучевой диагностике и терапии «Радиология 2008» и «Радиология 2011» (Москва, 26 - 29 мая 2008; Москва 25 — 27 мая 2011), Международном симпозиуме «Болезнь Кавасаки: 43 года исследований в Японии и 15 лет исследований в России» (Иркутск, 21 сентября 2010), Региональной педиатрической научно-практической конференции (Иркутск, 2-3 июня 2011), V и V I Всероссийских Конгрессах «Детская кардиология 2008» (Москва, 07 июля 2008) и « Детская кардиология 2010» (Москва, I - 3 июля 2010), 111, IV, V ежегодных научно-практических конференциях "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному" (Москва, 20 21 ноября 2008; Москва, 19-20 ноября 2009; Москва, 29-30 ноября 2010), на XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные

проблемы педиатрии», (Москва, 14 - 17 февраля 2011), Заседании Столичного центра врачей и специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 27 марта 2008).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Все эхокардиографические исследования с визуализацией коронарных артерий выполнены автором лично. Исследование коронарных артерий проводилось по методике, разработанной автором на основании обобщения опубликованных в литературе методических приемов и собственного опыта. Автором проведена аналитическая и статистическая обработка полученных данных. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 — «педиатрия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 6 паспорта педиатрии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 5 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. I монография.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований,

заключения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений и списка литературы, включающего 20 отечественных и 171 зарубежный литературный источник. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 45 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы.

Диссертационная работа выполнена на базе УДКБ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (директор клиники - д.м.н., профессор Н.А. Геппе).

В период с 2005 по 2010 гг. обследовано в динамике 90 пациентов с синдромом Кавасаки, заболевших в возрасте от 1,5 мес до 6 лет 9 мес, большинство детей заболели в возрасте моложе 2-х лет (52,2%). Преобладали мальчики (62,2%), соотношение М:Д = 1,65:1, что, в целом, отражало возрастные и половые различия, характерные для данного заболевания. Длительность наблюдения составила от I месяца до 6 лет (медиана 12 мес). Динамику изменений КА оценивали в группе пациентов, которых наблюдали от 1 до 6 лет (44 больных).

Диагноз СК был поставлен на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями, опубликованными в методических рекомендациях Американской ассоциации сердца (№,л<Ьи^ег .1.\У. сЧ а1., 2004). Диагноз СК был установлен в первые 7 дней заболевания у 10 больных, с 8 по 10 день у 21 больного, с 1 1 по 20 день у 31, после 20 дня -у 28 пациентов.

Проанализированы: клиническая картина основных проявлений болезни, данные лабораторных исследований, показатели инструментальных исследований сердца и КА. Особое внимание уделено анализу возможностей трансторакальной ультразвуковой визуализации КА, а также исследованию характера, распространенности и тяжести поражения КА и динамики их изменений по данным эхокардиографии. Проведен анализ возможностей и

ограничений ультразвукового исследования КА с использованием сравнения с данными рентгеноконтрастных методов исследования (МСК'Г. КАГ).

Трансторакальную эхокардиографию с исследованием коронарных артерий выполнял автор в кабинете ультразвуковой диагностики УДКБ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. кабинетом УЗД Пильх А.Д.) на приборе Уте! 5 (СЕ, США) с использованием секторных мультичастотных датчиков (4,4-8.0 МГц). Всего выполнено 258 эхокардиографических исследований (от I до 12 (в среднем 2,9±1,0) исследований на одного пациента). При стандартном эхокардиографическом исследовании оценивали размеры полостей сердца, показатели систолической и диастолической функции, наличие и степень клапанной регургитациии, наличие перикардиального выпота. Помимо стандартного эхокардиографического исследования применяли дополнительные позиции, позволяющие визуализировать левую коронарную, переднюю нисходящую и огибающую артерии, проксимальный, средний и дистальный сегменты правой КА и заднюю нисходящую артерию. При исследовании КА использовали разработанную автором методику исследования, основанную на обобщении приемов визуализации КА, описанных разными авторами (Врублевский А.В. и соавт., 2007, Бощенко А.А. и соавт., 2008, УозЫёа Н. е! а!., 1982, ШгшвЫ Б. е1 а!.. 2000, Кггапоу^кг' М., 2003, ЫеиЪищег Т\У. еХ а!., 2004) их дополнении и модификации на основе собственного опыта. Для оценки возможности исследования разных сегментов КА при помощи этой методики проанализировали 214 протоколов ЭхоКГ детей с СК и вычислили частоту (%) успешной визуализации для каждого сегмента.

Исследование КА включало количественную и качественную оценку (измерение внутреннего диаметра, оценку равномерности просвета, толщины и эхогенности сосудистой стенки, эхогенности периваскулярного пространства) Нормальные значения диаметра КА у детей определяли с помощью номограммы, рекомендованной Американской ассоциацией сердца, в соответствии с площадью поверхности тела (№\уЬш^ег Т\У. й а!.,

2004). Исследуемый сегмент КА считали расширенным, если его внутренний диаметр превышал среднее значение более чем на два стандартных отклонения. Локальное расширение сосуда считали аневризмой, если его диаметр в > 1,5 раза превышал нормальный диаметр этого сегмента или соседнего неизмененного участка КА. В соответствии с действующими методическими рекомендациями Американской ассоциации сердца от 2004 года, мелкими считали аневризмы диаметром менее 5 мм, средними - от 5 до 8 мм, гигантскими - более 8 мм. Исследование кровотока в КА проводили в режиме цветового допплеровского картировании (ЦДК) с использованием коронарной программы ультразвукового прибора с начальной заданной скоростью в диапазоне от 15 до 30 см/с. В случае обнаружения «aliasing»-феномена - мозаичного окрашивания, отражающего наличие высокоскоростного турбулентного потока, проводили исследование в режиме импульсно-волнового допплера, при этом регистрировали максимальную диастолическую скорость коронарного кровотока.

Коронарная ангиография была проведена трем пациентам в УРАМН Российском научном центре хирургии имени академика Б.В. Петровского (руководитель отд. рентгенохирургических методов лечения Абугов С.А.), одному пациенту - в НЦССХ им. А.Н.Бакулева (Руководитель отделения рентгенохирургических методов исследования и лечения заболеваний сердца и сосудов Алекян Б.Г., хирург Стаферов А.В.).

Мультиспиральная компьютерная томография КА выполнена 5 детям в отд. лучевой диагностики УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. отд. Фоминых Е.В.. врач Гагарина Н.В.) на 320-спиральном томографе Toshiba Aquilion ONE (Toshiba, Япония).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ «Statistica for Windows v.7.0» и компьютерной программы «Microsoft Excel 2007». Количественные и порядковые показатели представлялись как среднее значение ± стандартное отклонение. Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа

наблюдений и доли (в процентах) от общего числа больных по выборке в целом или в соответствующей группе. Достоверность различий сравниваемых количественных величин определяли по критерию Стьюдента. качественных - с помощью метода Хи-квадрат. Различия считали статистически значимыми при р < 0.05. Связь между показателями определяли с помощью корреляционного анализа Пирсона и Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение.

Увеличение диаметра КА было обнаружено у 48 (53,3%) детей: аневризмы были обнаружены у 34 (37,8%) больных (у 15 из них в сочетании с расширением КА на большом протяжении), расширение КА на протяжении без локальных аневризм - у 14 детей (15,5%), у 4 из них наблюдалась транзиторная эктазия, которая исчезла к 30 дню у 2 больных, через 8 недель у 2 больных. У 26 (28,9%) больных были обнаружены эхографически выраженные признаки коронарита без образования коронарных аневризм. Доля пациентов с коронарными аневризмами в нашей группе пациентов была выше, чем по данным большинства зарубежных авторов (37,8% по сравнению с 25%), что, возможно, связано с недостаточной настороженностью врачей в нашем регионе в отношении СК. В ряде случаев диагноз устанавливался только на основании обнаружения аневризм КА, а наиболее легкие случаи СК могли проходить под «маской» других более известных заболеваний.

Из 34 пациентов с коронарными аневризмами у 15 (44,1%) больных была обнаружена одна коронарная аневризма, у 19 (65,9%) пациентов аневризмы были множественными. Всего у 34 больных обнаружено 80 аневризм, из них мелких аневризм - 40 (50,0%), среднего размера - 25 (31,3%), гигантских -15(18,7%) (рис. 1).

* мелкие аневризмы КА

■ средние аневризмы КА

■ гигантские аневризмы КА

Рис. I. Распределение аневризм коронарных артерий по размеру.

Аневризмы значительно чаще обнаруживались в проксимальных сегментах К А (71,2%), что совпадает с описанными ранее особенностями поражения КА при СК (Н^а^Ы 8. е! а!., 2000). Однако, почти 1/3 часть аневризм, в том числе гигантские аневризмы с интракоронарными тромбами, локализовалась в средних и дистальных сегментах КА, что свидетельствует о необходимости исследования КА на максимально возможном протяжении, не ограничиваясь визуализацией только проксимальных сегментов.

Наши данные о зависимости образования коронарных аневризм от возраста и пола совпадают с литературными данными: у детей первого года жизни аневризмы образуются чаще, чем у заболевших в более старшем возрасте (52,17% и 32,84% соответственно), а у мальчиков достоверно чаще, чем у девочек (42,86% и 29,41% соответственно, р < 0,01).

Мы изучили связь некоторых клинико-лабораторных показателей в остром периоде СК со степенью поражения КА (табл. 1 и 2, рис. 2). Нами показана статистически значимая связь продолжительности лихорадки и количества тромбоцитов с наличием коронарных аневризм и их количеством, а также связь величины СОЭ и количества аневризм: более выраженные изменения указанных показателей соответствовали более тяжелому поражению КА. В отличие от Нагас1а К. и Аза1 Т., мы не обнаружили статистически достоверных различий среднего количества лейкоцитов периферической крови у больных без поражения КА и с аневризмами КА, более того, из 11 больных, у которых количество лейкоцитов превышало 30x10ч/л, коронарные аневризмы образовались только у 4 (36,4%), что не

позволяет рассматривать лейкоцитоз в периферической крови в качестве предиктора поражения КА.

Таблица 1

Средняя продолжительность лихорадки и среднне значения показателей периферической крови у больных с различной степенью поражения КА

Изменения КА 1 [родлжителыюсть лихорадки, дни СОО, мм/ч Лейкоциты, 10®/л Тромбоциты 107л Гемоглобин г/л

без видимого поражения КЛ 10,1±5,0 51,7± 12,9 21,4±7,б 6|7,9±193,8 107,8±15,9

коронарит 11,0±5,3 49,3±13,1 19,4±6,9 678,6± 182,1 103,0±10,7

аневризмы КЛ !5,7±6,1* 47,5± 18,! 21,4±7,8 753,6±261,3* 99,6±11,1

1! том числе:

мелкие 14,1 ±5,3* 44,7±19,3 21,3±8,7 718,2±269,3 100,5*12,3

средние 18,1 ±6,5* 48,3± ] 9,9 21,4±8,7 812,4±266,4* 98,8± 11,5

гигантские 17,2±6,7* 54,1 ± 11,9 2!,8±2,0 786,0±305,7 98,5±7,3

* р < 0.05 статистически значимые отличия по сравнению с показателями у пациентов без аневризм. Таблица 2 Средняя продолжительность лихорадки и значения показателей периферической крови у больных с одиночными и множественными аневризмами коронарных артерий.

Изменения КА 11 родо; I жн тел ы юсть лихорадки, дни соэ мм/ч Лейкоциты 10®/л Тромбоциты ю'7л Гемоглобин г/л

одиночная аневризма КА 15,2±6,6 46,8±17,2 18,0±7,4 690,2±256,3 100,8± 12,7

Множественные аневризмы КА 16,0±5,8* 51,4±19,0* 21,1±5,6 805,3±266,3* 99,8±10,6

* р < 0.05 статистически значимые отличия по сравнению с показателями у пациентов с одиночными аневризмами

нет аневризм КА есть аневризмы КА

Рис. 2. Средняя продолжительность лихорадки у больных без аневризм и с аневризмами КА.

В результате проведенного корреляционного анализа выявлена прямая умеренная зависимость между длительностью лихорадки и наличием аневризм КА (г = 0,43, р<0,05), а также между длительностью лихорадки и размерами коронарных аневризм (г = 0,45, р<0,05) и их количеством (г = 0,399 р<0,05), то есть у детей с большей средней продолжительностью лихорадки поражение КА было более тяжелым (рис. 3, 4).

Рис. 3. Зависимость между продолжительностью лихорадки и размерами аневризм КА. АКА - аневризмы КА.

Рис. 4. Зависимость между длительностью лихорадки и количеством аневризм КА. АКА - аневризмы КА.

Таким образом, показано, что средняя продолжительность лихорадки и

изменения некоторых показателей периферической крови, соответствующие

более тяжелому течению заболевания и свидетельствующие о большей

выраженности воспалительного процесса, коррелируют с частотой образования коронарных аневризм, а также с их размерами и количеством. Однако эта закономерность прослеживалась не во всех случаях. Мы наблюдали больных с тяжелым и длительным (до 28 дней) течением острой фазы СК и значительными изменениями показателей периферической крови, у которых, тем не менее, коронарные аневризмы не образовались. С другой стороны, в группе пациентов с аневризмами КА были больные, у которых продолжительность лихорадки не превышала 5-7 дней, а из б пациентов с гигантскими аневризмами у 2 детей лихорадка прекратилась самостоятельно на II и 14 дни болезни, а поражение коронарных артерий, тем не менее, оказалось очень тяжелым — сформировались множественные гигантские аневризмы. Это свидетельствует о том, что, несмотря на выявленные статистически значимые корреляции, не всегда возможно надежно прогнозировать тяжесть поражения КА у конкретного больного на основании клинико-лабораторных изменений в остром периоде СК. Каждый пациент с клинико-лабораторными признаками СК, независимо от их выраженности, должен получить соответствующее лечение (ИГВВ 2 г/кг) и обследование, включающее визуализацию КА. К сожалению, не удается выделить группу пациентов низкого риска поражения КА, для которых было бы необязательно проведение дорогостоящего лечения и обследования.

Наши результаты подтверждают литературные данные о высокой эффективности своевременного применения ИГВВ для предотвращения тяжелого поражения коронарных артерий (рис.5). Доля детей с аневризмами в группах пациентов, получивших лечение на6-7ина8-10 дни болезни, была соответственно в три и в два с половиной раза меньше, чем в группе детей, получивших лечение после 10 дня. Гигантские аневризмы сформировались только у пациентов с поздно установленным диагнозом и началом лечения после 10 дня болезни. В то же время обращает на себя внимание тот факт, что доля детей с аневризмами КА среди наших пациентов, получавших ИГВВ, была выше, чем по данным литературы. В

большинстве зарубежных публикаций сообщается, что аневризмы КА при своевременном применении ИГВВ образуются у 3 - 9% больных (Newburger J.W. et al., 2004, JCS Joint Working Group, 2010). В нашем наблюдении даже в группе детей, получивших ИГВВ на 6 - 7 дни болезни, доля пациентов с аневризмами составила 16,7%, что может быть обусловлено применением ИГВВ в дозах ниже рекомендуемых и несоблюдением рекомендуемой схемы введения.

□ аневризмы КА есть Dаневризм КА нет

* р<0.05 статистически значимые отличия по сравнению с применением ИГВВ па 6-7 ли **р<0.05 статистически значимые отличия по сравнению с применением ИГ ВВ па 8-10 дн

Рис. 5. Доля больных с аневризмами КА в зависимости от сроков применения ИГВВ.

Мы проанализировали особенности течения заболевания у детей с наиболее тяжелым поражением КА - гигантскими аневризмами, которые были обнаружены у 6 пациентов (6,8%). Максимальный размер аневризмы составил 14 мм. У всех больных этой группы аневризмы были множественными (от 2 до 9 аневризм у одного ребенка). У 1 больного аневризмы обнаружены только в правой КА, у остальных 5 - и в правой, и в левой КА.

Продолжительность лихорадки составила от 1 1 до 26 дней (средн. 17,2 ± 6,7 дней). У 2-х больных лихорадка прекратилась после применения ИГВВ на 22-й и 26-й дни болезни, у 4-х температура нормализовалась вследствие естественного течения заболевания на 11 - 21 дни болезни. У всех больных был полный СК, тем не менее, диагноз был установлен поздно: через 21 день

- 5 лет от начала болезни. 3-м больным диагноз был поставлен на основании клинико-лабораторных признаков, 3-м другим пациентам СК был установлен только на основании обнаружения при ЭхоКГ аневризм КА.

Обструктивные поражения КА (тромбоз и стеноз) возникли в последующем именно у пациентов с гигантскими аневризмами.

В группе пациентов, наблюдавшихся от 1 до 6 лет, исчезли 23аневризмы из 48 (47,9%). Вероятность исчезновения аневризм была выше при их небольшом размере, причем наши данные мало отличаются от данных, полученных в Японии (табл. 3): исчезли 18 (75,0%) мелких аневризм и 5 (29,4%) аневризм среднего размера. Из 7 гигантских аневризм 4 оставались прежних размеров, 3 уменьшились.

Таблица 3.

Зависимость исчезновения аневризм коронарных артерий от их размера

Рачмер ансврщм Доля исчезнувших аневризм (%)

Данные литературы (OnouchiZ. et al., 2005, Tsiida E. et al., 2002, 2005) Собственные наблюдения

Мелкие 77-100 75,0

Средние 37 29,4

Гигантские o-u 0

Подтверждена зависимость исчезновения коронарных аневризм от их локализации: по нашим наблюдениям, как и по данным зарубежных авторов (Ме\уЬи^ег .).\У. й а!., 2004), чаще исчезали дистально расположенные аневризмы. Из 40 аневризм проксимальных сегментов КА исчезли 18 (45%), а из 8 аневризм средних и дистапьных сегментов исчезли 6 (75,0%), однако из-за малочисленности подгрупп различия статистически незначимы.

Появление интракоронарных тромбов у наших пациентов обнаружено на 27-й день (3 тромба), через 1,5 мес (2 тромба) и 11 мес от начала болезни, что подтверждает литературные данные о наибольшем риске коронарного тромбоза в период с 15 до 45 дня от начала болезни (№шЬи^ег ТУ/, й а!., 2004): 5 тромбов из 6 обнаружены именно в этот период. Клинические

последствия тромбоза варьировали от бессимптомного течения до инфаркта миокарда, что зависело от размеров и локализации тромбов, их расположения в аневризме (пристеночно с сохранением свободного просвета артерии или с развитием окклюзии), а также, вероятно, от развития коллатералей и реканализации КА (табл. 4).

Таблица 4.

Клинические последствия тромбоза КА

Локализация тромба Время от начала СК до обнаружения тромба Клинико-инстру ментальные последствия

1. Гигантская аневризма проксимального сегмента ПКД 11 месяцев Отсутствие жалоб, физикалышх изменений, патологии на ЭКГ покоя, стресс-ЭКГ, при ХМ

2. Гигантская аневризма среднего ссгмснта Г1КА 1.5 месяца (окклюзия через 1 год) Отсутствие жалоб, физикальпых изменений, патологии на ЭКГ покоя, стресс-ЭКГ, при ХМ

3. Гигантская аневризма дистального ссгмснта ПКА перед отхождением задней нисходящей артерии 27 день (окклюзия на 33 день) Инфаркт миокарда (задпе-нижнего сегмента)

с распространением па расширенный дистальный сегмент ПКА 37 день (окклюзия)

4. Гигантская аневризма проксимального сегмента передней нисходящей артерии 1,5 мсс Траизиторпый гипокинез межжелудочковой перегородки.трапзиторпое нарушение процессов рсполяризании миокарда

5. Гигантская аневризма проксимального сегмента передней нисходящей артерии с окклюзией сспталыюй ветви 27 день Инфаркт миокарда (среднего переднее-перегородочного сегмента)

6. Гигантская аневризма среднего сегмента передней нисходящей артерии 27 день Бессимптомное течение

Использование динамического ультразвукового исследования КА позволило отметить разную динамику тромбов в левой и правой КА: на фоне одинаковой антиагрегантной и антикоагулянтной терапии тромбы левой КА и ее основных ветвей уменьшались и становились пристеночными, а тромбы правой КА увеличивались и приводили к окклюзии КА (в связи с малым

количеством пациентов с тромбозом различия статистически недостоверны).

Мы наблюдали развитие гемодинамически значимого стеноза передней нисходящей артерии у 2-х больных с гигантскими аневризмами КА. В обоих случаях стеноз не был выявлен при ЭхоКГ и был обнаружен при КАГ. В одном случае стеноз обнаружен через 2 года 7 месяцев, в другом - через 3,5 месяца после дебюта С К. У второго пациента стеноз привел к развитию инфаркта миокарда. Формирование тяжелого стеноза КА в столь ранние сроки после начала СК встречается редко. Ранние инфаркты миокарда у больных с СК обычно вызваны тромбозом КА, в то время как для формирования стеноза, обусловленного гиперплазией интимы, нужны месяцы и годы (Safi М. et а!., 2010, Suzuki A. et al„ 2000, Wong D. et al„ 2005). Наше наблюдение свидетельствует о необходимости настороженности в отношении возможного стенозирования КА в любом периоде СК.

Для оценки возможностей трансторакальной ультразвуковой визуализации КА в диагностике коронарных аневризм мы сравнили результаты ЭхоКГ с данными КАГ и МСКТ. При ЭхоКГ, предшествовавшей рентгеноконтрастным исследованиям, было обнаружено 23 аневризмы из 26, чувствительность составила 88,5%, ложноположительных результатов было 2, специфичность составила 92,3%. Средний диаметр аневризм по данным ЭхоКГ составил 7,1 ±3,3 мм, по данным рентгеноконтрастных методов исследования - 7,3±3,1 мм.

Таким образом, СК - заболевание, встречающееся преимущественно в раннем детском возрасте, может приводить к патологическим изменениям КА, представляющим серьезную угрозу для здоровья и жизни пациента. Своевременная диагностика и начало лечения могут значительно улучшить прогноз. Применение современных методов визуализации КА необходимо для выбора адекватной терапии и контроля ее эффективности.

Выводы.

1. Синдром Кавасаки чаще встречается у детей первых лет жизни (92,2% заболевших - дети младше 5 лет, 52,2% - дети первых 2-х лет жизни). У

большинства детей (81,1 %) заболевание протекает в виде полного СК. Аневризмы коронарных артерий формируются у значительной части (37,8%) больных с СК.

2. Большая продолжительность лихорадки, большая величина СОЭ и количества тромбоцитов ассоциируются с более тяжелым поражением коронарных артерий (наличием, размерами и количеством аневризм). Применение ИГВВ в первые 10 дней болезни снижает риск образования аневризм коронарных артерий и увеличивает вероятность их регресса.

3. Частота образования коронарных аневризм при СК выше у мальчиков (42,9% против 29,4% у девочек) и у детей первого года жизни (52,2% против 32,8% у детей старше 1 года). Аневризмы коронарных артерий визуализируются начиная с 7 - 10 дня болезни, их появлению предшествует повышение эхогенности стенок коронарных артерий и периваскулярных пространств. В большинстве случаев (65,9%) коронарные аневризмы бывают множественными. Чаше поражаются проксимальные сегменты коронарных артерий, однако 28,8% аневризм, в том числе гигантских, обнаружены в средних и дистальных сегментах, что диктует необходимость исследования коронарных артерий на всем протяжении.

4. В первые 2 года после начала болезни исчезают около половины (47,9%) аневризм коронарных артерий. Оставшиеся после этого времени аневризмы сохраняются. Вероятность регресса аневризм коронарных артерий выше при их маленьком размере и расположении в дистальных сегментах.

5. Пациенты с аневризмами коронарных артерий, особенно гигантскими, угрожаемы по развитию обструктивных поражений (тромбоза и стеноза). При динамическом ультразвуковом исследовании коронарных артерий показано, что интракоронарные тромбы чаще образуются в период от 15 до 45 дня от начала болезни, могут длительно персистиравать, уменьшаться или увеличиваться, приводя к окклюзии. Клинические

последствия коронарного тромбоза и стеноза могут варьировать от бессимптомного течения до инфаркта миокарда. Риск развития осложнений зависит от характера и степени поражения коронарных артерий и может изменяться в динамике.

6. Трансторакальное ультразвуковое исследование коронарных артерий является высокочувствительным (88,5%) и высокоспецифичным (92,3%) методом выявления коронарных аневризм, позволяет визуализировать тромбы в крупных аневризмах и оценивать их динамику, но имеет ограниченные возможности выявления тромбоза коронарных артерий небольшого диаметра и стеноза коронарных артерий.

Практические рекомендации.

1. При наличии лихорадки продолжительностью 5 дней и более в сочетании с основными клиническими диагностическими критериями СК необходимо начинать лечение с применением ИГВВ 2 г/кг и проводить обязательное инструментальное обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ с исследованием КА. Лечение необходимо начать в первые 10 дней болезни, желательно на 5 - 7 дни (до появления коронарных аневризм).

2. При наличии лихорадки неясного генеза продолжительностью более 5 - 7 дней и лабораторных признаков системного воспаления у ребенка раннего возраста показано ЭхоКГ с исследованием коронарных артерий даже при отсутствии типичных клинических проявлений СК.

3. ЭхоКГ должно включать обязательное исследование основных коронарных артерий (правой КА, ствола левой КА, огибающей и передней нисходящей артерий) на максимально возможном протяжении (до дистальных сегментов). Необходимо оценивать размеры полостей сердца, систолическую и диастолическую функции, наличие жидкости в полости перикарда, состояние клапанов сердца, наличие и степень регургитации с целью выявления возможного воспалительного или ишемического поражения сердца.

4. При исследовании КА необходимо измерять их внутренний диаметр, оценивать равномерность просвета, эхогенность, эхоструктуру и толщину стенки, эхогенность периваскулярных пространств. При обнаружении внутрипросветных образований (тромбы, кальцинаты) необходимо оценить их размеры, локализацию; по возможности (при оптимальной визуализации), оценить состояние просвета КА (свободный просвет с сохранением кровотока, сужение просвета, окклюзия).

5. ЭхоКГ назначают при подозрении на СК или установлении диагноза СК, далее при неосложненном течении повторяют через 2, 4 и 6 - 8 недель от начала заболевания (с учетом возможности образования коронарных аневризм и высокого риска коронарного тромбоза в этот период заболевания). Наличие гигантских аневризм, быстрое увеличение аневризм или обнаружение интракоронарных тромбов требуют более частых обследований. В дальнейшем интервалы между повторными исследованиями зависят от тяжести поражения КА: пациентов с мелкими аневризмами КА осматривают через 6 мес и далее с интервалом 6 мес до исчезновения аневризм (при исчезновении аневризм прекращают применение антиагрегантных препаратов), после этого - I раз в год; при наличии аневризм КА среднего размера ЭхоКГ проводят через 3 месяца, 6 месяцев и далее с интервалом 6 месяцев; пациентов с гигантскими аневризмами КА обследуют не реже 1 раза в 3 месяца.

6. Для выявления обструктивных поражений КА пациентам со средними и гигантскими аневризмами КА показаны рентгеноконтрастные методы исследования КА (МСКТ или коронарографию) или МРТ КА при отсутствии признаков ишемии миокарда через 6-12 месяцев после острой фазы СК. Плохая визуализация КА при ЭхоКГ является показанием для назначения других методов исследования. При наличии клинических и/или инструментальных признаков ишемии миокарда показано назначение МСКТ КА, коронарографии или МРТ КА, консультация кардиохирурга.

Список опубликованных по теме диссертации научных работ.

1. Ширинская О.Г., Лыскина Г.А., Есаян И.С. Эхокардиография в диагностике поражения сердца у детей с синдромом Кавасаки / Тезисы 5-го Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. - Москва, 2007. -С. 75 - 76.

2. Лыскина Г.А., Ширинская О.Г. Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (синдром Кавасаки). Диагностика и лечение. М.: Издательский домВидарМ- 2008.- 144 с.

3. Ширинская О.Г., Тарасова A.A., Лыскина Г.А. Ультразвуковое исследование коронарных артерий у детей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2008. -№4. - С. 76 - 88.

4. Есаян И.С., Ширинская О.Г. Поражение сердца при синдроме Кавасаки // Педиатрия - 2008. - том 87 - №3 - С. 145 - 146.

5. Ширинская О.Г., Лыскина Г.А. Аневризмы коронарных артерий при синдроме Кавасаки / Тезисы Научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» в рамках III конгресса с международным участием «Российский медицинский форум», посвященного 250-летию ММА им. И.М. Сеченова. -Москва, 2008.- С. 102- 107.

6. Лыскина Г.А., Ширинская О.Г., Есаян И.С. Синдром Кавасаки - проблемы диагностики и лечения по материалам собственных наблюдений. Всероссийская научно-практическая конференция «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». Сборник аннотированных докладов. - Москва, 19-20 мая 2008. - С. 42 - 45.

7. Лыскина Г.А., Ширинская О.Г., Балоян Г.М., Иванов A.C., Абугов С.А., Родионов A.C., Путято Т.Г. Успешное оперативное лечение стеноза передней нисходящей коронарной артерии у ребенка 4 лет с синдромом Кавасаки // Педиатрия. - 2009. - Том 87 - №1 - С. 142 - 145.

8. Ширинская О.Г., Тарасова A.A., Лыскина Г.А., Пильх А.Д., Леонтьева A.A. Трансторакальная эхокардиография в диагностике аневризм коронарных артерий у детей с синдромом Кавасаки // Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2010,- №1.- С. 43 - 52.

9. Ширинская О.Г., Тарасова A.A., Гагарина Н.В., Абугов С.А., Пурецкий М.В. Оценка состояния коронарных артерий у детей, перенесших синдром Кавасаки, по данным лучевых методов исследования // Журнал «Здоровье детей Сибири». Материалы III Съезда педиатров Иркутской области. -2010- №1- С. 156-158.

Ю.Лыскина Г.А., Ширинская О.Г., Виноградова О.И. Клиника, лечение и наблюдение больных с синдромом Кавасаки / Тезисы VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010» - Москва, 1 - 3 июля 2010 - С. 203 -204.

11.Ширинская О.Г., Лыскина Г.А., Тарасова A.A., Гагарина Н.В., Абугов С.А., Пурецкий М.В. Ультразвуковое исследование коронарных артерий у

детей с синдромом Кавасаки. Тезисы VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010» - Москва, 1 - 3 июля 2010. - С. 312 - 314.

12.Лыскина Г. А., Ширинская О.Г, Ювенильные формы системных васкулитов // в: Детская ревматология. Атлас. Под ред. Баранова A.A., Алексеевой Е.И. - М.: Союз педиатров России, 2009. - С. 176 - 205.

13.Пильх А. Д., Ширинская О.Г., Леонтьева A.A. Ультразвуковые методы исследования // в: Руководство по детской ревматологии, под ред. Геппе H.A., Подчерняевой Н.С., Лыскиной Г.А. - ГЭОТАР-Медиа - 2011 - С. 122-161.

14.Лыскина Г. А., Ширинская О.Г., Зиновьева Г. А., Фролкова Е.В., Виноградова О.И. Системные васкулиты // в: Руководство по детской ревматологии, под ред. Геппе H.A., Подчерняевой Н.С., Лыскиной Г.А. -ГЭОТАР-Медиа-2011 - С. 507-599.

15. Ширинская О.Г, Лыскина Г.А., Тарасова A.A., Гагарина Н.В., Абугов С.А., Иванов A.C., Пильх А.Д., Леонтьева A.A. Результаты динамического наблюдения больных с синдромом Кавасаки по данным трансторакальной эхокардиографии, мультиспиральной компьютерной томографии и коронарной ангиографии // Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2011,- №1. - С. 47-55.

Список сокращений

АКА - аневризмы КА

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГВВ - иммунный глобулин для внутривенного введения

КА - коронарные артерии

КАГ - коронарная ангиография

ЛКА - левая коронарная артерия

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ- мультиспиральная компьютерная томография

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь

ПКА - правая коронарная артерия

CK - синдром Кавасаки

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХМ - холтеровское мониторирование

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 385 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39