Половые стероидные гормоны беременности как регуляторы функциональной активности клеток иммунной системы

Некрасова, Ирина Валерьевна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Половые стероидные гормоны беременности как регуляторы функциональной активности клеток иммунной системы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Некрасова, Ирина Валерьевна Пермь 2010 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Половые стероидные гормоны беременности как регуляторы функциональной активности клеток иммунной системы

На правах рукописи 0034Э1972

НЕКРАСОВА Ирина Валерьевна

ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ БЕРЕМЕННОСТИ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 8 ФЕЗ 2910

Челябинск-2010

003491972

Работа выполнена в лаборатории иммунорегуляции Института экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН, г. Пермь

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Ширшев Сергей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Юшков Владимир Викторович

доктор биологических наук,

профессор Цейликман Вадим Эдуардович

Ведущая организация: Государственный научный центр - Институт иммунологии ФМБА, Москва

Защита состоится » ^р^МАЛ 2010 г. в Ьо часов на заседании

диссертационного совета Д 208.117.03 в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии Росздрава» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии Росздрава».

Автореферат разослан « ЛЛ » л к^оиХ^О 10 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

При беременности меняется эндокринный фон, так как продукция многих гормонов возрастает, и появляются специфические для данного состояния биологически активные вещества. Как известно, гормоны репродукции могут эффективно воздействовать на пролиферацию и дифференцировку не только репродуктивных тканей, но и клеток иммунной системы, контролирующих антигенный гомеостаз материнского организма (Ширшев, 2002). Важную роль в регуляции иммунной системы при беременности играют женские половые стероидные гормоны - эстрогены и прогестины. Учитывая одновременную продукцию этих гормонов при беременности, необходимо оценивать их регуляторное влияние на клетки иммунной системы, определяя не только эффекты отдельных гормонов, но и их совместное действие.

Цель работы - оценка изменения функциональной активности лейкоцитов под действием эстрадиола, эстриола и прогестерона, а также их физиологических сочетаний, характерных для беременности.

Основные задачи исследования:

1. Изучить влияние эстрадиола, эстриола и прогестерона на фагоцитарную и окислительную активность нейтрофилов и моноцитов небеременных женщин.

2. Оценить воздействие эстрадиола, эстриола и прогестерона на секрецию цитокинов лимфоцитами и их роль в регуляции функциональной активности нейтрофилов.

3. Определить действие стероидов беременности на активность миелопероксидазы, эластазы и катепсина в нейтрофилов, а также индоламин-2,3-диоксигеназы моноцитов.

4. Исследовать влияние женских половых стероидных гормонов, а также их сочетаний на экспрессию активационных маркеров "ЫК-, КИСТ- и супрессорного фактора БохрЗ в Т-лимфоцитах.

Научная новизна. Впервые изучены комбинированные иммуномодулирующие эффекты основных стероидных гормонов беременности - эстрадиола, эстриола и прогестерона. Продемонстрировано отличие эффектов эстриола от таковых у эстрадиола, несмотря на схожесть их строения. Новыми являются данные о модуляции эстриолом фенотипа ИК- и ЫКТ-клеток. Впервые показано, что эстрадиол и эстриол стимулируют образование Т-регуляторных клеток, реализуя внутриклеточный сигнал через протеинкиназу А. Установлено, что стероидные гормоны в большей степени влияют на нейтрофилы, как непосредственно, разнонаправлено регулируя фагоцитарную и окислительную активность, так и опосредовано через модуляцию секреции цитокинов лимфоидными клетками. Показана стимуляция женскими половыми стероидами беременности ферментативной активности индоламин-2,3-диоксигеназы мононуклеаров периферической крови.

Теоретическое и практическое значение работы. В теоретическом плане работа позволяет создать более четкое представление о контроле иммунной системы женскими половыми стероидными гормонами, раскрывая новые механизмы их иммуномодулирующей активности. Показано, что гормоны оказывают значимые эффекты как по отдельности, так и в сочетаниях, характерных для физиологически протекающей беременности. Расширен спектр исследуемых гормонов, за счет изучения влияния эстриола, роль которого в регуляции иммунных реакций при беременности в настоящее время недостаточно изучена. В практическом плане полученные результаты дают основание для прогнозирования иммунных нарушений в период беременности, а также использования гормонов с учетом их иммуномодулирующей активности, в частности, благодаря способности эстрадиола и эстриола усиливать экспрессию индоламин-2,3-диоксигеназы и стимулировать образование Т-регуляторных лимфоцитов. По материалам исследований получен патент РФ на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Эстрадиол, эстриол, прогестерон, а также их сочетание, угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов, одновременно стимулируя образование активных форм кислорода.

2. Женские половые стероиды модулируют функциональную активность нейтрофилов посредством повышения уровня IL-10 и снижения концентрации TNF-a, секретируемых лимфоцитами.

3. Эстриол и прогестерон дозозависимо повышают активность миелопероксидазы и эластазы нейтрофилов.

4. Эстриол, прогестерон, а также их сочетания, угнетают экспрессию молекулы CD 16 на NK- и NKT-клетках.

5. Женские половые стероидные гормоны беременности усиливают активность индоламин-2,3-диоксигеназы моноцитов и экспрессию фактора Foxp3 Т-лимфоцитами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XI, XII, XIII Всероссийских научных форумах с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2007-2009; II Межрегиональной конференции молодых ученых «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии», Пермь, 2007; Международной конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека», Новосибирск, 2008; V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2008; III Международной конференции «Загрязнение окружающей среды, адаптация, иммунитет ICEP 2008», Пермь-Н. Новгород-Пермь, 2008; XII Международной конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», Пущино, 2008; II Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия 2009», Пермь, 2009; Международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», Пущино, 2009; VII Российской конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», Архангельск, 2009; VI Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность», Москва, 2009.

Публикации. Основные результаты проведенных исследований представлены в 27 печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 27 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5-ти глав собственных исследований, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 304 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В работе использованы сепарированные лейкоциты периферической венозной крови здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста. Для разделения мононуклеаров периферической крови (МПК) и нейтрофилов использовали двойной градиент плотности фиколл-верографина («Pharmacia», Швеция; «Спофа», Чехия). Плотности верхнего и нижнего градиентов составили 1,077 и 1,112 г/мл, соответственно. Моноциты выделяли из суспензии МПК методом двойного пассажа на чашках Петри (Дёрфлинг и др., 1987).

Гормоны использовали в концентрациях, отражающих их уровни в крови, соответственно, в I и III триместры беременности: прогестерон (Рг) («Sigma», США) - 20 и 100 нг/мл; эстрадиол (Е2) («Sigma», США) - 1 и 10 нг/мл; эстриол (Е3) («Biomedicals, Inc.», Германия) - 2 и 20 нг/мл (Kase, Reyniak, 1985). Гормоны вносили в пробы по отдельности и в физиологических сочетаниях, характерных для указанных триместров беременности. Для оценки внутриклеточной трансдукции сигнала в некоторых пробах использовался ингибитор протеинкиназы А (РКА) Н89 дигидрохлорид («LC Laboratories», США) в концентрации 5 мкг/мл (Parvathenani etal., 1998).

Фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов определяли по снижению свечения люминесцентных бактерий генно-инженерного штамма Е. coli lux+ при их поглощении клетками (Ширшев и др., 2007). Для оптимального выражения результатов исследования рассчитывали индекс фагоцитарной активности (ИФА), отражающий процент гашения биолюминесценции в сравнении с исходным уровнем: ИФА = 100 х (Хг X2)/Xi, где Х| - интенсивность биолюминесценции контрольной пробы (бактерии), Х2 - опытной пробы (бактерии + фагоциты).

Окислительную активность нейтрофилов и моноцитов определяли в тесте люминолзависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ). В качестве

стимулятора использовали опсонизированные бактерии E.coli штамма К-12. Динамику JI3XJT и фагоцитарной активности оценивали на люминометре Luminoskan Ascent («Thermo electron corporation», Финляндия) в течение 30 мин, производя замеры каждые 10 мин.

Активность миелопероксидазы (МПО) (Бакуев и др., 1991), эластазы (Доценко и др., 1995) и катепсина G (Гребенкин и др., 1999) определяли в супернатантах нейтрофилов спектрофотометрическим методом на спектрофотометре Anthos HMTL III («Labtec Instruments», Австрия).

Для оценки экспрессии поверхностных и внутриклеточных маркеров МПК культивировали с гормонами в течение суток. После этого на проточном цитофлуориметре («Becton Dickinson», США) с использованием стандартной процедуры поверхностного и внутриклеточного окрашивания моноклональными антителами (Primary Anti-Human CD3, Primary AntiHuman CD 16, НПО «Сорбент», Россия; Primary Anti-Human CD4, Primary Anti-Human FOXP3, «Biolegend», США) в гейте лимфоцитов оценивали уровень CD3"CD16+ (NK-), CD3+CD16+ (NKT-) и CD4+Foxp3+ (Т-регуляторных (Treg)) клеток.

Концентрацию TNF-a и IL-10 в супернатантах лимфоцитов исследовали после часового культивирования с гормонами при 37°С иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов (ООО «Цитокин», Россия) на микропланшетном фотометре Multiscan Ascent («Thermo electron corporation», Финляндия).

Активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в МПК определяли спектрофотометрически по изменению концентрации кинуренина - первого стабильного метаболита пути распада триптофана (Braun et al., 2005). Оптическую плотность измеряли на многоканальном спектрофотометре Biohit BD 800 («Bio-Tek Instruments, Inc.», США).

Достоверность различий между средними величинами оценивали согласно парному /-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Влияние женских половых стероидных гормонов на фагоцитарную и окислительную активность нейтрофилов

Установлено, что Е2 угнетал фагоцитарную активность нейтрофилов в дозе, характерной для I триместра беременности, уже на 1-й мин измерения, а в дозе, соответствующей III триместру, - на 10-й мин (рис. 1а). При этом

гормон достоверно повышал уровень спонтанной JI3XJI только в дозе, соответствующей III триместру (табл. 1). В то время как в дозе, соответствующей I триместру беременности, Е2 угнетал стимулированную JI3XJI нейтрофилов на 30-й мин исследования (рис. 16).

Е3 в дозе, соответствующей I триместру беременности, также снижал фагоцитарную активность нейтрофилов на 20-й мин, а в дозе, соответствующей III триместру, - на 30-й мин (рис. 2а). При оценке влияния Е3 на окислительную активность фагоцитов установлено, что гормон, вне зависимости от дозы, повышает уровень спонтанной JI3XJI нейтрофилов (табл. 1). В отличие от Е2, Е3 активировал стимулированную JI3XJ1 нейтрофилов в дозе, соответствующей I триместру беременности, на 10-й мин, а в дозе, соответствующей III триместру, - на протяжении всей динамики исследования (рис. 26).

Рг в концентрации, соответствующей III триместру беременности, угнетал фагоцитарную активность нейтрофилов на 30-й мин (рис. За), не оказывая влияния на спонтанную JI3XJI (табл. 1), а в стимулированной JI3XJI повышал окислительную активность нейтрофилов на 10-й и 20-й мин исследования в дозах, характерных только для III триместра беременности (рис. 36).

Совместное действие половых стероидов в дозах, характерных для III триместра беременности, угнетало фагоцитарную активность нейтрофилов на 10-й мин (рис. 4а), одновременно усиливая ЛЗХЛ на 20-й и 30-й мин (рис. 46).

Таким образом, стероидные гормоны беременности снижают фагоцитоз Е. coli lux+ и усиливают продукцию активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами при стимуляции клеток Е. coli К-12. Такое разнонаправленное действие женских половых стероидов, по-видимому, связано с реципрокной регуляцией гормонами фагоцитарной и окислительной активности нейтрофилов. При этом модулирующее действие Е2 и Рг на нейтрофилы совпадает по времени: стимуляция ЛЗХЛ происходит раньше, чем угнетение фагоцитоза. Эффект комбинации стероидов имеет другую динамику: снижение фагоцитарной активности на 10-й мин и усиление окислительной - на 20-й и 30-й мин. Несмотря на то, что по отдельности Е2 и Е3 способствуют повышению уровня спонтанной ЛЗХЛ, при их совместном действии с Рг данный эффект нивелируется. Вероятно,

это является одним из механизмов межгормонального контроля функциональной активности нейтрофилов.

Таблица 1

Влияние гормонов репродукции на уровень спонтанной ЛЗХЛ

Гормональное воздействие

Нейтр, КШ

Мон, ЯШ

Контроль Е: (1 нг/мл) Е2 (Юнг/мл) Ез (2 нг/мл) Е3 (20 нг/мл) Рг (20 нг/мл) Рг (100 нг/мл)

Е2 (1 нг/мл) + Ез (2 нг/мл) + Рг (20 нг/мл)

Е2 (10 нг/мл) + Е3 (20 нг/мл) + Рг (100 нг/мл)_

0,05+0,011 0,004±0,0009

0,07±0,023 0,008+0,0026

0,07±0,013* 0,006+0,0022

0,08±0,020* 0,006±0,0013

0,11+0,032* 0,006±0,0017

0,07+0,021 0,007±0,0017

0,06±0,021 0,007±0,0014*

0,08±0,022 0,006+0,0037

0,06±0,019 0,003+0,0012

Примечание: здесь и далее * -р<0,05 в сравнении с соответствующим контролем Условные обозначения: Нейтр - нейтрофилы; Мон - моноциты; ЯШ - относительные световые единицы.

60 55 •

10 20 Время, мин

1,4 -]

= 1.2

5 1

г»

, 0,8 к о

х 0,6 о

г о,4

5 0,2 Н о

10 20 Время, мин

-Контроль -*-Е2 (1 нг/мл) -*-Е2 (10 нг/мл)

-Контроль -*-Е2 (1 нг/мл) -*-Е2 (10 нг/мл) |

Рис.1. Влияние эстрадиола на фагоцитарную (а) и окислительную (б) активность нейтрофилов

х 30-1

§ 85-

| 80 п

1 75 70

I " 1 60 и

£ 55

X 50

1,8 ■

3 1,6'

К 1,4 ¡V

4 1

0 0,8

; о,б

1 0,4

3 0,2 0

10 20 Время, мин

- Контроль ЕЗ (2 иг/мл) ЕЗ (20 нг/мл) |

-Контроль -ш-ЕЗ (2 нг/мл) -*-ЕЗ (20 нг/мл) |

Рис.2. Влияние эстриола на фагоцитарную (а) и окислительную (б) активность нейтрофилов

10 20 Время, мин

1.6 1,6

3 1,4 К

5 м

4 1

1 0,8

со

I 0,6

| 0,4 0.2 О

-Контроль -»-Рг (20 нг/мл) —Рг(100 нг/мл)

10 20 Время, мин

-Контроль -»-Рг (20 нг/мл) Рг (100 нг/млм

Рис. 3. Влияние прогестерона на фагоцитарную (а) и окислительную (б) активность нейтрофилов

сГ

1,8 -=! 1,61,4 ■

л 1

о 0,8 а

5 М

« 0,4 с

5 ОД о

10 20 Время, мин

-*- Контроль

-ш- Е2 (1 нг/мл) +ЕЗ (2 нг/мл) + Рг (20 нг/мл) Е2 (10 нг/мл) »ЕЗ (20 нг/мл) ♦ Рг (100 нг/мл)

- Контроль

- Е2 (1 нг/мл) +ЕЗ (2 иг/мл) + Рг (20 нг/мл)

- Е2 (10 нг/мл) + ЕЗ (20 нг/мл) ♦ Рг (100 нг/мл)

Рис. 4. Влияние сочетания исследуемых гормонов на фагоцитарную (а) и окислительную (б) активность нейтрофилов

Влияние женских половых стероидных гормонов на фагоцитарную и

Часовая инкубация моноцитов с Е2 в концентрации, соответствующей I триместру, приводила к снижению их фагоцитарной активности лишь на 1-й мин (рис. 5а), не влияя на спонтанную (табл. 1) и стимулированную (рис. 56) хемилюминесценцию. Аналогично, Ез не оказывал статистически значимого действия на фагоцитарную (рис. 6а) и спонтанную окислительную активность (табл. 1) моноцитов. Уровень стимулированной JI3XJI повышался под действием Е3 в дозе, соответствующей I триместру беременности, однако, в отличие от нейтрофилов, данный эффект гормона реализовался позже - на 20-й и 30-й мин (рис. 66).

Не оказывая влияния на фагоцитоз (рис. 7а), Рг повышал уровень спонтанной (табл. 1) и стимулированной (рис. 76) JI3XJI моноцитов в дозе, соответствующей III триместру беременности. Комбинация стероидных гормонов, характерная для III триместра беременности, приводила к угнетению фагоцитарной активности моноцитов на 1-й и 20-й мин исследования (рис. 8а), не оказывая влияния на спонтанный (табл. 1) и стимулированный (рис. 86) окислительный потенциал клеток.

а б

окислительную активность моноцитов

^ 95 л

0,06

5 60

0 -1-1-,-

О 10 20 30

Время, мин

0 10 20 30

Время, мин

¡—♦-Контроль -*— Е2(1 нг/мл) —*-Е2(10нг/мл)~|

Рис. 5. Влияние эстрадиола на фагоцитарную (а) и окислительную (б) активность моноцитов

¡5 70

0,07 •

3 0,06 -О.

5" 0,05-| Г)

л 0,04

% 0,03

1 0,02

ф н

£ 0,01 ■ о

10 20 Время, мин

- Контроль -*- ЕЗ (2 нг/мл) ЕЗ (20 нг/мл) | |—»-Контроль -»-ЕЗ (2 нг/мл) —+-ЕЗ (20 нг/мл) |

Рис. 6. Влияние эстриола на фагоцитарную (а) и окислительную (6) активность моноцитов

95-

185 я

? 80 X

£ 75 х

; 65

0,12 3 0,1

а:

I 0.08

е:

Ь о.об

б °'04

| 0,02 0

10 20 Время, мин

-Контроль —Рг(20 нг/мл) —Рг(100 нг/мл) |

-Контроль -»-Рг (20 нг/мл) —*— Рг(1 СО нг/мл) |

Рис. 7. Влияние прогестерона на фагоцитарную (а) и окислительную (б) активность моноцитов

{

0,07

^ 35 Б 90

I 85 С

10 20 Время, мин

-Контроль

- Е2 (1 нг/мл) ♦ ЕЗ (2 нг/мл) ♦ Рг (20 нг/мл)

— ЕД (10 нг/мл) + ЕЗ (20 нг/мл) * Рг (100 нг/мл)

5 0,05 м

л 0,04-

2 0,03

£ 0,02 е

| 0,01 О

10 20 Время, мин

Контроль

-*-Е2 (1 нг/мл)+ ЕЗ (2 нг/мл)+ Рг(20 нг/мл) -*- Е2 (10 нг/млЕЗ (20 нг/мл)+ Рг (100 нг/мл)

Рис. 8. Влияние сочетания исследуемых гормонов на фагоцитарную окислительную (б) активность моноцитов

(а) и

Таким образом, гормоны репродукции преимущественно угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов, практически не влияя на моноциты, стимулируя при этом образование АФК.

Роль цитокинов лимфоцитов в гормональной регуляции фагоцитарной активности нейтрофилов

Поскольку клетки в живом организме не существуют изолированно друг от друга и постоянно находятся под воздействием различных гуморальных факторов, для оценки опосредованного действия гормонов нами была исследована регуляция функций нейтрофилов супернатантами лимфоцитов, предварительно проинкубированных с гормонами. При инкубации лимфоцитов с Е2 в дозе, соответствующей III триместру, их супернатанты угнетали фагоцитарную активность нейтрофилов на 1-й мин исследования (рис. 9а). Инкубация лимфоцитов с Е2 в концентрации, соответствующей I триместру беременности, приводила к усилению их супернатантами окислительной активности нейтрофилов на 20-й мин (рис.9б).

Под действием супернатантов лимфоцитов, проинкубированных с Е3, фагоцитарная активность нейтрофилов не изменялась (рис. 10а). При этом под влиянием гормона в концентрации, соответствующей I триместру беременности, повышался уровень стимулированной ЛЗХЛ на 20-й и 30-й мин исследования (рис. 106).

Время, мин Время, мин

Контроль —*—Е2 (1 нг/мл) -*-Е2 (10 нг/мл) | Контроль -»-Е2 (1 нг!мл) Е2 (10 нг(мп) |

Рис. 9. Роль супернатантов лимфоцитов, проинкубированных с эстрадиолом, в регуляции фагоцитарной (а) и окислительной (б) активности нейтрофилов

Примечание: здесь и далее * - р<0,05 в сравнении с соответствующим контролем; # -р<0,05 в сравнении с нейтрофилами, проинкубированными с соответствующим гормоном

к 1.6 с

р»

с 1,2

£ о,»

10 20 Время, мин

Время, мин

[-»-Контроль —*— ЕЗ (2 нг/мл) ЕЗ (20 нг/мл) |

-Контроль —*— Е3 (2нг/мл) -*-ЕЗ(20 нг/мл) |

Рис. 10. Роль супернатантов лимфоцитов, проинкубированных с эстриолом, в регуляции фагоцитарной (а) и окислительной (б) активности нейтрофилов

Е 70

1,4

3 0£

С 1 X

8 * 0,8

г о,б

т х

I 0,4

* 0Л

10 20 Время, мин

-Контроль —Рг(20 нг/мл) —*— Рг (100 нг/мл)

[-♦-Контроль ~»~Рг(20нг/мл) —*-Рг(100нг/мл)|

Рис. 11. Роль супернатантов лимфоцитов, проинкубированных с прогестероном, в регуляции фагоцитарной (а) и окислительной (б) активности нейтрофилов

10 20 Время, мин

—Контроль

Е2 (1 нг/мл) ♦ ЕЗ (2 нг/мл) + Рг (20 нг/мл) -*- Е2 (10 нг/мл) * ЕЗ (20 нг/мл) * Рг (100 нг/мл)

-Контроль

- Е2 (1 нг/мл)+ ЕЗ (2 нг/мл)+ Рг (20 нг/мл) -Е2 (10 нг/мл)* ЕЗ (20 нг/мл)» Рг (100 нг/мл)

Рис. 12. Роль супернатантов лимфоцитов, проинкубированных с сочетанием исследуемых гормонов, в регуляции фагоцитарной (а) и окислительной (б) активности нейтрофилов

Супернатанты лимфоцитов, обработанных Рг в дозе, соответствующей III триместру, угнетали фагоцитоз Е. coli на 1-й мин исследования (рис. 11а), не влияя при этом на JI3XJI (рис. 116). Под воздействием супернатантов лимфоцитов, проинкубированных с сочетанием стероидных гормонов в дозах, характерных для I триместра, фагоцитарная активность нейтрофилов снижалась на 1-й и 30-й мин (рис. 12а), а в комбинации, соответствующей III триместру беременности, супернатанты угнетали фагоцитоз нейтрофилов на 20-й и 30-й мин исследования (рис. 12а). На ЛЗХЛ нейтрофилов супернатанты лимфоцитов, обработанных стероидными гормонами, влияния не оказывали (рис. 126).

Для расшифровки возможных посредников действия женских половых стероидов было проанализировано влияние гормонов беременности на изменение концентрации цитокинов, способных разнонаправлено регулировать процесс фагоцитоза. В качестве основных кандидатов в супернатантах лимфоцитов были исследованы IL-10 и TNF-a.

Таблица 2

Изменение концентрации цитокинов в супернатантах лимфоцитов под влиянием женских половых стероидов

Гормональное воздействие п Концентрация цитокинов в супернатантах лимфоцитов, пг/мл

IL-10 | TNF-a

Контроль 8 15,29 ±1,170 35,69 + 4,522

Е2 (1 нг/мл) 8 17,08 ±2,692* 26,84 ± 0,592*

Е2 (10 нг/мл) 8 14,19 ±0,944 25,72 ± 0,388*

Ез (2 нг/мл) 8 13,40 ±0,355 27,08 ± 0,892*

Е3 (20 нг/мл) 8 12,94 + 0,579* 32,36 + 4,023

Рг (20 нг/мл) 8 12,58 ±0,436* 28,47 ± 1,487*

Рг (100 нг/мл) 8 15,37 ±0,776 25,77 ±0,184*

Е2 (1 нг/мл) + Ез (2 нг/мл) + Рг (20 нг/мл) 18,00 ±0,349* 30,41 ± 1,713

Е2 (10 нг/мл) + Ез (20 нг/мл) + Рг (100 нг/мл) 14,83 ± 1,556 26,78 ± 0,373*

При анализе супернатантов было установлено, что исследуемые женские половые стероидные гормоны оказывают разнонаправленные эффекты на секрецию IL-10 лимфоцитами: увеличение уровня цитокина под действием Ег в концентрации, характерной для I триместра, и угнетение - под влиянием Е3 (III триместр) и Pr (I триместр). При совместном действии на

клетки комбинации стероидов, соответствующей I триместру беременности, наблюдается повышение уровня данного цитокина.

В отличие от IL-10 уровень TNF-a достоверно снижался под влиянием женских половых стероидов вне зависимости от доз и вида гормона, а также их комбинации, характерной для III триместра беременности (табл. 2). Однако сочетание гормонов, соответствующее I триместру, не обладает такой активностью.

Влияние женских половых стероидных гормонов на ферментативную активность нейтрофилов

Уничтожение чужеродных объектов нейтрофилами происходит не только под действием АФК, но и при участии ферментов, высвобождаемых из цитоплазматических гранул. Такими веществами, обладающими биоцидным действием, в частности, являются МПО, эластаза и катепсин G. Е2 и Рг усиливают как спонтанную, так и стимулированную активность МПО нейтрофилов. Причем самостоятельные эффекты стероидов сохраняются и при совместном их воздействии на клетки (табл. 3).

Е3 в обеих исследуемых дозах и Рг в концентрации, соответствующей III триместру беременности, а также их комбинация, характерная для I триместра беременности, повышают спонтанную активность эластазы (табл.4). Действие стероидных гормонов беременности на активность катепсина G не является статистически достоверным.

Таблица 3

Влияние половых стероидов беременности и их сочетаний на активность МПО нейтрофилов

Гормональное воздействие

Активность МПО, единицы оптической плотности (Е) Спонтанный вариант | Стимулированный вариант"

Контроль

Ег (1 нг/мл)

Е2 (10 нг/мл)

Еэ (2 нг/мл)

Е3 (20 нг/мл)

Рг (20 нг/мл)

Рг (100 нг/мл)

Е2 (1 нг/мл) + Е3 (2

нг/мл) + Рг (20 нг/мл)

Е2 (10 нг/мл) + Е3 (20

нг/мл) + Рг (100 нг/мл)

10 10 10 10 10 10 10

10 10

0,680 ±041 0,76 ± 0,067 0,75 ± 0,075 0,77 ± 0,049* 0,76 ±0,061* 0,93 ±0,186 0,85 ± 0,096*

0,81+0,126 0,76 ± 0,058*

1,00 ±0,092 1,13 ±0,123 1,10 ± 0,126 1,10±0,136 1,26 ±0,136* 1,26 ±0,172* 1,22 ±0,210

1,22 ±0,135* 1,28 + 0,231

Таблица 4

Влияние половых стероидов беременности на ферментативную активность эластазы нейтрофилов

Гормональное воздействие п Активность эластазы, нМ гидролизованного субстрата за 1 мин, (нМ/мин)

Спонтанный вариант Стимулированный вариант

Контроль 10 0,51 ±0,175 0,66 ±0,129

Е2 (1 нг/мл) 10 1,14 ±0,432 1,35 ±0,417

Е2 (10 нг/мл) 10 0,75 ± 0,322 0,33 ±0,105*

Е3 (2 нг/мл) 10 1,53 ±0,396* 0,40 ±0,143

Е3 (20 нг/мл) 10 1,15 ±0,204* 0,77 ±0,18

Рг (20 нг/мл) 10 0,52 ±0,185 0,54 ±0,142

Рг (100 нг/мл) 10 0,97 ± 0,372* 0,70 ±0,233

Е2 (1 нг/мл) + Ез (2 нг/мл) + Рг 10 1,72 ±0,435* 0,57 ±0,149

(20 нг/мл)

Е2 (10 нг/мл) + Ез (20 нг/мл) + 10 0,83 ± 0,267 0,57 ±0,154

Рг (100 нг/мл)

Влияние женских половых стероидов на экспрессию молекулы СБ16 ]ЧК- и Р^КТ-клетками

Известно, что беременность сопровождается угнетением функциональной активности Ж- и Т^КТ-клсток. В частности, это может происходить из-за снижения экспрессии молекулы СТ)\6 на цитотоксической субпопуляции данных клеток (Махмутходжаев и др., 2002).

Таблица 5

Изменение процентного содержания СБ 3" 16+ (14 К) и СБ 3+ 16+ (ККТ) клеток под влиянием половых стероидов беременности

Гормональное воздействие

Процент СБ 316+ клеток

Процент СБ 3+16+клеток

Контроль Е2 (1 нг/мл) Е2 (10 нг/мл) Е3 (2 нг/мл) Е3 (20 нг/мл) Р г (20 нг/мл) Рг (100 нг/мл)

Е2 (1 нг/мл) + Е3 (2 нг/мл) + Рг (20 нг/мл)

Е2 (10 нг/мл) + Е3 (20 нг/мл) + Рг (100 нг/мл)_

5,55 ± 0,194 5,65 ± 0,708 4,53 ±0,517 3,8410,397* 5,28 ± 0,625 4,12 + 0,538* 6,63 ± 0,294*

3,18 + 0,269* 3,57 ±0,210*

0,78 ± 0,224 1,25 ±0,220 1,17 ±0,290* 1,98 + 1,211 0,41 ±0,120 1,09 ±0,498 .0,57 ±0,156

0,25 + 0,091* 0,35 + 0,125*

Инкубация МПК в течение суток с Е3 и Рг в концентрациях, характерных для I триместра беременности, статистически значимо угнетает

экспрессию CD 16 на NK-клетках. В то же время Рг и Е2 в дозах, соответствующих III триместру беременности, увеличивают процент, соответственно, NK- и NKT-клеток, несущих CD 16, однако совместное действие всех исследуемых гормонов вне зависимости от концентраций приводило к снижению экспрессии указанного маркера и, следовательно, к угнетению литического потенциала данных клеток (табл.5).

Роль половых стероидных гормонов в механизмах формирования иммунной толерантности при беременности

Одним из механизмов формирования периферической толерантности является экспрессия IDO антигенпрезентирующими клетками, к которым, в частности, относятся моноциты периферической крови (Ширшев, 2009). Как видно из табл. 6, половые стероидные гормоны обладают стимулирующим действием в отношении IDO моноцитов, как по отдельности, так и в комбинации, соответствующей I триместру беременности.

Таблица 6

Модуляция активности IDO под влиянием половых стероидов беременности

Гормональное воздействие п Концентрация кинуренина, мкМ

Стимулятор ЛПС | Стимулятор IFN-y

Контроль 8 7,14 + 0,516 5,03 ± 0,549

Е2 (1 нг/мл) 8 9,92 ±1,081* 6,10 ±0,469*

Е2 (Юнг/мл) 8 10,33 ± 0,810* 7,42 ±0,512*

Е3 (2 нг/мл) 8 9,16 ±0,639* 5,50 ±0,317

Е3 (20 нг/мл) 8 10,54 + 0,449* 8,42 ± 0,974*

Рг (20 нг/мл) 8 12,77+ 1,643* 6,22 ± 0,557

Рг( 100 нг/мл) 8 11,22 ± 1,301* 6,65 ± 1,125

Е2 (1 нг/мл) + Ез (2 нг/мл) + Рг (20 нг/мл) 8 12,18 ± 1,363* 7,49 ± 1,134*

Е2 (10 нг/мл) + Ез (20 8 6,91 ± 0,722 5,78 + 0,599

нг/мл) + Рг (100 нг/мл)

Другим наиболее распространенным механизмом толерантности при беременности является увеличение количества Тге§.

Установлено повышение процента С04+ЕохрЗ+ клеток под действием Е2 и Ез вне зависимости от используемых доз. Действие Рг, равно как и сочетаний стероидных гормонов, не было статистически значимым (рис.13). Учитывая, что половые стероиды могут реализовывать свое действие через аденилатциклазу (Агошса е/ а/., 1994), а одним из механизмов повышения экспрессии ГохрЗ является усиление активности протеинкиназы А (БИагта е/

а/., 2005), в дальнейшем нами был использован ингибитор данного фермента -Н89.

2 -i

1,8 ■ 1,61,4 1,2 1 0,8 0,60,4 -0,2 0

Г*1

—-— ——

1 1 i g S

Я я я я я Я

тН о N о о о

гч м о

N w п 1-«

И гч Ы t*)

и Щ Ои и 0.

0 г

1 о

ы s + о

в +

Экспериментальное воздействие а Рис. 13. Модуляция экспрессии фактора ЕохрЗ в СБ4+ клетках под воздействием женских половых стероидных гормонов

Как видно из рис.13, внесение в культуру ингибитора приводит к снижению экспрессии Foxp3+ в CD4+ клетках и нивелированию стероид-стимулирующего действия, что говорит о вовлечении протеинкиназы А в реализацию гормонального эффекта.

Таким образом, установлено, что в дозах, характерных для беременности, Ег, Е3 и Рг способны эффективно модулировать как специфические, так и неспецифические защитные реакции организма. Исследуемые гормоны угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов как самостоятельно, так и посредством снижения секреции TNF-a. Женские половые стероиды протестируют реакции, направленные на сохранение плода, снижая литический потенциал NK-клеток и усиливая активность IDO моноцитов и экспрессию фактора Foxp3 в CD4 лимфоцитах. При этом иммуномодулирующее действие зависит от доз, соответствующих разным триместрам беременности, вида клеток иммунной системы и определяет фенотипические и функциональные особенности иммунных регуляций в разные триместры беременности.

ВЫВОДЫ

1. Эстрадиол, эстриол, прогестерон, а также их сочетания, характерные для беременности, угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов, одновременно стимулируя окислительный метаболизм данных клеток. При этом моноциты менее подвержены модулирующему действию исследуемых гормонов.

2. Женские половые стероиды, а также их комбинации модулируют секреторную функцию лимфоцитов, контролирующих фагоцитарную активность нейтрофилов благодаря повышению уровня интерлейкина-10 и снижению концентрации фактора некроза опухоли-а.

3. Эстриол и прогестерон дозозависимо повышают активность миелопероксидазы и эластазы, секретируемых нейтрофилами. Влияние женских половых стероидных гормонов на активность катепсина в нейтрофилов незначительно.

4. Эстрадиол, эстриол и прогестерон усиливают активность индолаимн-2,3-диоксигеназы моноцитов как по отдельности, так и в комбинации, соответствующей I триместру беременности.

5. Половые стероиды беременности, а также их сочетания, угнетают цитотоксическую активность естественных киллеров и естественных киллерных Т-клеток, посредством снижения экспрессии молекулы СБ16.

6. Эстрадиол и эстриол вне зависимости от дозы способствуют повышению количества Т-регуляторных СБ4+РохрЗ+ лимфоцитов, реализуя свои эффекты через протеинкиназу А.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Некрасова (Бессонова) И.В. Влияние репродуктивных гормонов на фагоцитарную и окислительную активность нейтрофилов человека / И.В. Некрасова (Бессонова), C.B. Ширшев, Е.М. Куклина // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Тез. докл. Межрегиональной конференции молодых ученых. Пермь, 2003. С. 77-78.

2. Ширшев C.B. Влияние репродуктивных гормонов на основные функции нейтрофилов человека / C.B. Ширшев, И.В. Некрасова (Бессонова), Е.М. Куклина // Вестник Пермского Университета. Выпуск 2. Биология. Пермь, 2004. С. 174-176.

3. Некрасова (Бессонова) И.В. Механизмы регуляции функций нейтрофилов человека основными репродуктивными гормонами / И.В. Некрасова (Бессонова) // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Сборник трудов молодых ученых ИЭГМ УрО РАН. Пермь, 2004 С. 149-158.

4. Ширшев C.B. Оценка негеномных механизмов регуляции активности нейтрофилов женскими половыми стероидами / C.B. Ширшев, И.В. Некрасова (Бессонова), Е.М. Куклина // Рациональное использование лекарств: Материалы Российской научно-практической конференции. Пермь, 2004. С. 316-318.

5. Некрасова (Бессонова) И.В. Механизмы регуляции окислительной активности нейтрофилов женскими половыми стероидами / И.В. Некрасова (Бессонова), C.B. Ширшев // Биология - наука XXI века: 9-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых. Сборник тезисов. Пущино , 2005. С. 161.

6. Некрасова (Бессонова) И.В. Изменение фагоцитарной и окислительной активности нейтрофилов под действием женских половых стероидных гормонов / И.В. Некрасова (Бессонова), C.B. Ширшев // Сборник тезисов IV молодежной научной конференции «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике». Сыктывкар, 2005. С. 67-69.

7. Ширшев C.B. Влияние гормонов репродукции на активность миелопероксидазы нейтрофилов / C.B. Ширшев, И.В. Некрасова, С.А. Заморина // Вестник Уральской медицинской академической науки. -2006. - №3 -1(14). С. 162-164.

8. Ширшев C.B. Патент на изобретение РФ № 2292553. Способ определения фагоцитарной активности нейтро филов периферической крови человека по степени гашения биолюминесценции / C.B. Ширшев, Е.М.Куклина, С.А. Заморина, Н.М. Никитина, И.В. Некрасова // Опубл. 27. 01.2007, Бюл.№3.

9. Ширшев C.B. Модуляция фагоцитарной и окислительной активности нейтрофилов человека гормонами репродукции / C.B. Ширшев, И.В. Некрасова // Медицинская иммунология. - 2007. - т. 9. - № 2-3. С. 174175.

10. Некрасова И.В. Гормоны репродукции в регуляции экспрессии функциональной молекулы CD16 NK-клетками / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев, Е.Г. Орлова // Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии. Материалы VI конференции иммунологов Урала. Ижевск, 2007. С. 21-23.

11. Некрасова И.В. Гормоны репродукции как модуляторы функциональной активности нейтрофилов при беременности / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Биология - наука XXI века: 11-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых. Сборник тезисов. Пущино , 2007. С. 266-267.

12. Некрасова И.В. Изменение процентного содержания NK и NKT клеток под воздействием гормонов репродукции / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев, Е.Г. Орлова // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Тез. докл. Межрегиональной конференции молодых ученых. Пермь, 2007. С. 153-154.

13. Некрасова И.В. Регуляция эстриолом функциональной активности нейтрофилов, моноцитов и NK клеток / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев, Е.Г. Орлова // Материалы Международной научно-практической конференции. Новосибирск, 2008. С. 64-65.

14. Некрасова И.В. Некоторые аспекты эстриол-модулирующей активности нейтрофильного фагоцитоза / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Приложение к ж-лу «Вестник РАМН» - тезисы 5-й конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Москва, 2008. С. 312.

15. Некрасова И.В. Некоторые аспекты иммуномодулирующей активности эстриола / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Российский иммунологический журнал, 2008. Т. 2 (11). № 2-3. С. 155.

16. Ширшев C.B. Эстриол как модулятор функциональной активности фагоцитов и NK-клеток / C.B. Ширшев, И.В. Некрасова, Е.Г. Орлова // Доклады академии наук, 2008. Т. 422. № I. С. 128- 130.

17. Некрасова И.В. Влияние эстриола на секреторную активность нейтрофилов и продукцию цитокинов мононуклеарными клетками / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Загрязнение окружающей среды, адаптация, иммунитет. Материалы VII Международной конференции. Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь, 2008. С.72.

18. Некрасова И.В. Регуляция прогестероном функциональной активности клеток иммунной системы / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Биология -наука XXI века: 12-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых. Сборник тезисов. Пущино , 2008. С. 143.

19. Ширшев C.B. Регуляция фенотипического созревания NK и NKT клеток гормонами репродукции / C.B. Ширшев, И.В. Некрасова, Е.Г. Орлова // Вестник Пермского университета, 2008. Вып. 9 (25). С. 100-104.

20. Некрасова И.В. Роль молекулярных и клеточных взаимодействий в реализации эффектов эстрадиола на фагоцитарную активность нейтрофилов / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Сборник тезисов VIII молодежной научной конференции. «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике». Сыктывкар, 2009. С. 141-144.

21. Некрасова И.В Эстриол как регулятор секреции цитокинов, функций нейтрофилов и NK клеток / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Аллергология и иммунология, 2009. Том 10, № 2. С. 172.

22. Некрасова И.В. Роль лимфоцитов и IL-10 в регуляции прогестероном фагоцитарной активности нейтрофилов человека / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Симбиоз Россия 2009: материалы II Всерос. с международным участием конгресса студентов и аспирантов-биологов Пермь, 2009. С. 310-312.

23. Некрасова И.В. Молекулярные механизмы реализации эффектов гормонов репродукции на функции нейтрофилов человека / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Сборник статей международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», Пущино, 2009. С. 85-90.

24. Некрасова И.В. Эстриол в регуляции функций иммунокомпетентных клеток / И.В. Некрасова, C.B. Ширшев // Медицинская иммунология: Материалы XIII Всероссийского научного Форума с международным

участием имени академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге, 2009. Том 11, № 4-5. С. 327-328.

25. Некрасова И.В. Влияние эстриола и прогестерона на активность ферментативных систем генерации кислородных метаболитов / И.В. Некрасова, С.В. Ширшев // Вестник Уральской Медицинской Академической Науки: Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии, 2009. № 2/1 (24). С. 283-284.

26. Nekrasova I. Estriol effect on neutrophil secretory activity and mononuclear cell-induced cytokine production / I. Nekrasova, S. Shirshev // European Journal of Immunology. Vol.39., No SI. P.711. Abstracts 2nd European Congress of Immunology, Berlin, Germany.

27. Некрасова И.В. Исследование влияния гормона беременности эстриола на некоторые функции лейкоцитов периферической крови / И.В. Некрасова, С.В. Ширшев // Сборник материалов VI Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность», Москва, 2009. С. 161-163.

На правах рукописи

НЕКРАСОВА Ирина Валерьевна

ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ БЕРЕМЕННОСТИ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Челябинск-2010

Подписано в печать 21.01.2010. Тираж 150 экз. Усл. печ. л. 1. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Заказ № 35/2010.

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105

Оглавление диссертации Некрасова, Ирина Валерьевна :: 2010 :: Пермь

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. РЕПРОДУКТИВНЫЕ ГОРМОНЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ.

1.1. Иммунобиология беременности.

1.2. Иммунорегуляторные аспекты действия женских половых стероидных гормонов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Гормоны и ингибиторы.

2.3. Иммунологические методы.

2.4. Статистическая обработка экспериментальных данных.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА ФАГОЦИТАРНУЮ И ОКИСЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ И МОНОЦИТОВ.

3.1. Влияние Ег, Е3, Рг, а также их сочетаний на фагоцитарную и окислительную активность нейтрофилов.

3.2. Влияние Ег, Е3, Рг, а также их сочетаний на фагоцитарную и окислительную активность моноцитов.

3.3. Роль супернатантов лимфоцитов в гормональной регуляции фагоцитарной и окислительной активности нейтрофилов.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ.

4.1. Влияние женских половых стероидных гормонов на активность миелопероксидазы.

4.2. Регуляция активности эластазы половыми стероидами беременности.

4.3. Влияние Е2, Е3, Рг, а также их сочетаний на ферментативную активность катепсина в.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДОВ НА ФЕНОТИП Ж- И ЖТ-КЛЕТОК.

5.1. Изменение процентного содержания СОЪ'СТ>\6+ клеток под воздействием Е2, Ез, Рг, а также их сочетаний.

5.2. Изменение процентного содержания СОЗ+СБ16+ клеток под воздействием Е2, Ез, Рг, а также их сочетаний.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ РЕПРОДУКЦИИ НА СЕКРЕЦИЮ ЦИТОКИНОВ.

6.1. Гормональная регуляция секреции 1Ь-10.

6.2. Гормональная регуляция секреции ТЫГ-а.

Глава 7. РОЛЬ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ.

7.1. Влияние Е2, Е3, Рг, а также их сочетаний на активность индоламин-2,3-диоксигеназы.

7.2. Влияние Е2, Е3, Рг, а также их сочетаний на экспрессию внутриклеточного фактора ГохрЗ+.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Некрасова, Ирина Валерьевна, автореферат

Актуальность проблемы. Беременность является «иммунологическим феноменом», при котором иммунные реакции матери претерпевают серьезные изменения, что необходимо для успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и поддержания жизнеспособности полуаллогенного эмбриона. В объяснении причин толерантности иммунной системы матери к генетически чужеродному плоду длительное время преобладала гипотеза о системной иммуносупрессии при беременности [50, 119, 187]. Однако впоследствие выяснилось, что иммунная система материнского организма способна распознавать фетальные антигены и реагировать на них как на локальном, так и на системном уровне, что в норме это не представляет угрозы для развития плода [138, 140]. Согласно современным представлениям, беременность приводит к существенным изменениям иммунной системы матери, что обеспечивает защиту и стимуляцию развития плода, а также достаточный уровень иммунореактивности материнского организма [96, 199, 290]. Исследование причин этих изменений - актуальная проблема иммунологии репродукции, одним из главных направлений которой является анализ роли гормонов в регуляции иммунитета при беременности.

При беременности меняется эндокринное зеркало, т.к. продукция многих гормонов возрастает, и появляются специфические для данного состояния биологически активные вещества. Как известно, гормоны репродукции могут эффективно воздействовать на пролиферацию и дифференцировку не только репродуктивных тканей, но и клеток иммунной системы, контролирующих антигенный гомеостаз материнского организма [35]. Важную роль в регуляции иммунной системы при беременности играют женские половые стероидные гормоны - эстрогены и прогестины. Учитывая одновременную продукцию этих гормонов при беременности, необходимо оценивать их регуляторное влияние на клетки иммунной системы, определяя не только эффекты отдельных гормонов, но и их совместное действие.

Цель настоящей работы - оценка изменения функциональной активности лейкоцитов под действием эстрадиола (Е2), эстриола (Ез) и прогестерона (Рг), а также их физиологических сочетаний, характерных для беременности.

Основные задачи исследования:

1. Изучить влияние Е2, Е3 и Рг на фагоцитарную и окислительную активность нейтрофилов и моноцитов небеременных женщин.

2. Оценить воздействие Е2, Е3 и Рг на секрецию цитокинов лимфоцитами и их роль в регуляции функциональной активности нейтрофилов.

4. Исследовать влияние женских половых стероидных гормонов, а также их сочетаний на экспрессию активационных маркеров ЫК-, МСТ- и супрессорного фактора БохрЗ в Т-лимфоцитах.

Научная новизна. Впервые изучены комбинированные иммуномодулирующие эффекты основных стероидных гормонов беременности - Е2, Ез и Рг. Продемонстрировано отличие эффектов Е3 от таковых у Е2, несмотря на схожесть их строения. Новыми являются данные о модуляции Ез фенотипа МС- и ЫКТ-клеток. Впервые показано, что Е2 и Е3 стимулируют образование Т-регуляторных клеток, реализуя внутриклеточный сигнал через протеинкиназу А. Установлено, что стероидные гормоны в большей степени влияют на нейтрофилы, как непосредственно, разнонаправлено регулируя фагоцитарную и окислительную активность, так и опосредовано через модуляцию секреции цитокинов лимфоидными клетками. Показана стимуляция женскими половыми стероидами беременности ферментативной активности индоламин-2,3-диоксигеназы мононуклеаров периферической крови.

Теоретическое и практическое значение работы. В теоретическом плане работа позволяет создать более четкое представление о контроле иммунной системы женскими половыми стероидными гормонами, раскрывая новые механизмы их иммуномодулирующей активности. Показано, что гормоны оказывают значимые эффекты как по отдельности, так и в сочетаниях, характерных для физиологически протекающей беременности. Расширен спектр исследуемых гормонов, за счет изучения влияния Е3, роль которого в регуляции иммунных реакций при беременности в настоящее время недостаточно изучена. В практическом плане полученные результаты дают основание для прогнозирования иммунных нарушений в период беременности, а также использования гормонов с учетом их иммуномодулирующей активности, в частности, благодаря способности Е2 и Ез усиливать экспрессию индоламин-2,3-диоксигеназы и стимулировать экспрессию супрессорного фактора РохрЗ в Т-регуляторных лимфоцитах. По материалам исследований получен патент РФ на изобретение. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Е2, Ез, Рг, а также их сочетание, угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов, одновременно стимулируя образование активных форм кислорода.

2. Женские половые стероиды модулируют функциональную активность нейтрофилов посредством повышения уровня 1Ь-10 и снижения концентрации ТЫБ-а, секретируемых лимфоцитами.

3. Ез и Рг дозозависимо повышают активность миелопероксидазы и эластазы нейтрофилов.

4. Эстриол, прогестерон, а также их сочетания, угнетают экспрессию молекулы СО 16 на 1ЧК- и №СГ-клетках.

5. Женские половые стероидные гормоны беременности усиливают активность индоламин-2,3-диоксигеназы моноцитов и экспрессию фактора БохрЗ Т-лимфоцитами.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XI Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2007; II Межрегиональной научной конференции молодых ученых «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии», Пермь, 2007; Международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека», Новосибирск, 2008; V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2008; II Объединенном иммунологическом форуме, Санкт-Петербург, 2008; III Международной конференции «Загрязнение окружающей среды, адаптация, иммунитет 1СЕР 2008», Пермь-Н. Новгород-Пермь, 2008; XII Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», Пущино, 2008; II Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия 2009», Пермь, 2009; Международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», Пущино, 2009; XIII Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2009; VII Российской конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», Архангельск, 2009; VI Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность», Москва, 2009.

Основные результаты проведенных исследований представлены в 27 печатных работах, в том числе 3 статьях в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований. По материалам исследований получен патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 24 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 304 наименования, в том числе 37 на русском и 267 на английском языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Половые стероидные гормоны беременности как регуляторы функциональной активности клеток иммунной системы"

ВЫВОДЫ

3. Эстриол и прогестерон дозозависимо повышают активность миелопероксидазы и эластазы, секретируемых нейтрофилами. Влияние женских половых стероидных гормонов на активность катепсина О нейтрофилов незначительно.

4. Эстрадиол, эстриол и прогестерон усиливают активность индолаимн-2,3-диоксигеназы как по отдельности, так и в комбинации, соответствующей I триместру беременности.

5. Исследуемые гормоны, а также их сочетания, угнетают цитотоксическую активность естественных киллеров и естественных киллерных Т-клетков, посредством снижения экспрессии молекулы С016 на данных клетках.

6. Эстрадиол и эстриол вне зависимости от дозы способствуют повышению количества Т-регуляторных С04+РохрЗ+ лимфоцитов, реализуя свои эффекты через протеинкиназу А.

100

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как известно, гормоны репродукции, синтез которых тесно связан с процессом гестации, могут эффективно воздействовать на пролиферацию и дифференцировку не только репродуктивных тканей, но и клеток иммунной системы, контролирующих антигенный гомеостаз материнского организма.

В последнее время установлено, что особую роль в обеспечении выживания плода играют изменения со стороны клеток врожденного иммунитета. Нейтрофилы и моноциты принадлежат к числу центральных участников воспаления. Эти клетки являются источником медиаторов иммунных реакций, включая цитокины, и токсичных продуктов, таких как радикалы кислорода и гидролазы.

Для оценки функций нейтрофилов и моноцитов нами была исследована фагоцитарная и окислительная активность данных клеток в отношении одного и того же антигена - бактерий Е. coli. Установлено, что в целом исследованные гормоны снижают фагоцитоз Е. coli lux+ и усиливают продукцию АФК нейтрофилами при стимуляции клеток Е. coli К-12. Такое разнонаправленное действие женских половых стероидов, по-видимому, связано с реципрокной регуляцией гормонами фагоцитарной и окислительной активности нейтрофилов. При этом действие Е2 и Рг на нейтрофилы синергично во временном отношении: стимуляция ЛЗХЛ происходит раньше, чем угнетение фагоцитоза одного и того же объекта. Однако эффект комбинации стероидов отличен: снижение фагоцитарной активности на 10-й мин и усиление окислительной - на 20-й и 30-й мин. Несмотря на то, что по отдельности Е2 и Е3 способствуют повышению уровня спонтанной ЛЗХЛ, при их совместном действии с Рг данный эффект нивелируется. Вероятно, это предупреждает спонтанную активацию нейтрофилов, которая может быть опасна для развивающегося плода. По сравнению с нейтрофилами половые стероиды оказывают менее выраженные эффекты, на фагоцитарную активность моноцитов, угнетая ее лишь в сочетании, соответствующем III триместру беременности.

Имеются данные о том, что сыворотка беременных обладает способностью супрессировать процессы хемотаксиса ПМЛ [272] и процессы фагоцитоза микроорганизмов, включая Staphylococcus aureus [213, 214] и Escherichia coli [63]. Однако существуют и прямо противоположные результаты исследований, указывающие на то, что при беременности фагоцитарная активность лейкоцитов периферической крови увеличивается [52, 246]. Вероятно, такое расхождение данных связано с использованием разных объектов фагоцитоза, а также с различными методами фракционирования и культивирования клеток.

Практически не влияя на фоновый окислительный потенциал, при антигенной стимуляции совместные эффекты исследуемых гормонов репродукции в дозах, характерных в большинстве случаев для окончания беременности, усиливают процессы свободнорадикального окисления в нейтрофилах и менее значимо в моноцитах. Известно, что в высоких концентрациях N0 ингибирует активность NADPH-оксидазы и удаляет свободные радикалы [78]. Поэтому можно полагать, что хотя нейтрофилы при беременности примированы как для 02"-, так и для NO-образования, NO угнетает продукцию 02~ нейтрофилами и как скавенджер защищает клетки от цитотоксической 02"-активности для того, чтобы предотвратить сверхактивацию нейтрофилов.

Известно, что гормоны способны оказывать не только самостоятельные эффекты на клетки иммунной системы. Их действие может проявляться в стимуляции или угнетении продукции различных гуморальных факторов, таких как цитокины и другие клеточные медиаторы. Для исследования опосредованных эффектов половых стероидов нами было изучено действие супернатантов лимфоцитов, предварительно проинкубированных с Е2, Ез и Рг в течение часа, а затем добавленных к интактным нейтрофилам. Установлено, что индивидуальные эффекты стероидных гормонов на опосредованную лимфоцитами модуляцию фагоцитарной активности нейтрофилов были незначительны, при совместном действии Е2, Е3 и Рг способствовали ее угнетению. Напротив, в комбинации с Рг индивидуальные стимулирующие эффекты Е2 и Е3 на ЛЗХЛ нейтрофилов, опосредованные некими гуморальными факторами, содержащимися в супернатантах, нивелируются. Поэтому в дальнейшем нами были проанализировано влияние половых стероидов беременности на изменение концентрации противовоспалительного цитокина 1Ь-10 и провоспалительного цитокина — ТОТ-а в супернатантах, приводящих к депрессии нейтрофильного фагоцитоза.

Исследуемые в работе женские половые стероидные гормоны оказывают разнонаправленные эффекты на секрецию 1Ь-10 лимфоцитами. При совместном действии на клетки комбинации стероидов, соответствующей I триместру беременности, наблюдается повышение уровня данного цитокина, что, по-видимому, способствует усилению толерантности матери к плоду. Исследование изменения уровня Т№"-а под влиянием женских половых стероидов выявило синергичное действие гормонов, проявляющееся в угнетении секреции провоспалительного цитокина. Однако несмотря на то, что Е2, Е3 и Рг способствуют снижению концентрации ТЫБ-а, их сочетание, характерное для I триместра, не обладает такой активностью. Возможно, это связано со значительной ролью ТИБ-а в имплантации, т.к. показано участие данного цитокина в процессах инвазии клеток трофобласта и мезенхимальном ангиогенезе [101].

Кроме продукции на фагосомальной мембране реакционноспособнымх метаболитов кислорода, уничтожение чужеродных объектов нейтрофилами происходит под действием ферментов, высвобождаемых из цитоплазматических гранул. Известно, что концентрация лейкоцитарной эластазы во время родов повышается в 10 раз [282]. Кроме того, показано, что под влиянием 1Ь-8 нейтрофилы мигрируют в децидуа, где их ферменты и другие медиаторы участвуют в индукции и поддержании родовой деятельности [158]. Установлено, что половые стероиды репродукции повышают спонтанную активность эластазы, которая, с одной стороны, участвует в процессе инвазивного роста синцитиотрофобласта и родах [133], а с другой, способствует повышению неспецифической резистентности организма матери при беременности.

Е2 и Рг усиливают как спонтанную, так и стимулированную активность МПО нейтрофилов, что согласуется с имеющимися в литературе данными о росте ферментативной активности МПО в ходе гестации под влиянием эстрогенов [241, 281]. Причем самостоятельные эффекты стероидов сохраняются и при совместном их воздействии на клетки. Известно, что сама МПО, а также гипохлорит способны активировать коллагеназу [291], которая наряду с эластазой участвует в процессе дилатации шейки матки перед родами [158]. Показано, что содержание миелопероксидазы не зависит от локализации в плаценте и падает при преждевременных родах. Возможно, уменьшение уровня миелопероксидазы в плаценте приводит к ослаблению антимикробного барьера в системе мать - плацента - плод и может играть важную роль в патогенезе невынашивания беременности поздних сроков [23].

Действие стероидных гормонов репродукции на активность катепсина G не является сильно выраженным, возможно, в том числе и потому, что катепсин G, является мощным ингибитором лейкоцитарной эластазы. К тому же избыточная активация данного фермента опасна для развивающегося плода, так как известно, что катепсин G усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов моноцитами [197].

Кроме того нужно отметить тот факт, что при исследовании ферментативной активности нейтрофилов статистически значимые результаты имело воздействие Е3, в отличии от Е2, в связи с чем можно выдвинуть предположение о большем значении Е3 в активации функций нейтрофилов для защиты развивающегося плода от инфицирования.

В последнее время большое внимание уделяется исследованию функций клеток врожденного иммунитета, среди которых важную роль играют ЫК- и ЫКТ-клетки. №<-лимфоциты способны без предварительной иммунизации или активации распознавать и убивать абберантные клетки-мишени и быстро продуцировать растворимые факторы - хемокины и цитокины, оказывающие защитные эффекты, или примировать другие клетки иммунной системы. ЫКТ-клетки распознают гликолипидные антигены в комплексе с СЭЫ или молекулой главного комплекса гистосовместимости класса в (НЬА-О), представленными на клетках плаценты, что может привести к аборту, а при повышении процента СБЗ+С016+ клеток в I триместре беременности увеличивается риск развития гестоза [5].

В ходе исследования установлено, что главная роль в снижении числа СВЗТЮ16+ клеток, а, следовательно, и в понижении цитотоксичности всего пула ЫК-клеток в I триместре, принадлежит Ез и Рг. Повышение уровня N10-клеток в III триместре, по-видимому, обусловлено исключительно Рг. Это подтверждает данные о том, что, хотя количество С03'С016+ №С-клеток и снижается в I триместре, к концу беременности их уровень имеет тенденцию к увеличению и постепенному возвращению к показателям небеременных женщин [17]. Аналогичная тенденция выявлена в отношении регуляции процентного содержания ИКТ-клеток гормонами репродукции: снижение уровня данных клеток в I триместре и повышение к концу беременности под влиянием Ег.

Считается, что СБ56Ьп81и - клетки, лишенные СБ 16, представляют собой раннюю стадию дифференцировки субпопуляции СЭ56с'1ГТ1СВ16+ [88]. Исходя из этого, вероятно, что гормоны репродукции тормозят созревание №С/МСГ-клеток цитотоксического фенотипа.

Избыточная активация иммунных клеток провоспалительными цитокинами, а также ЛПС, может привести к гибели плода и выкидышу. Для предотвращения этого процесса существует механизм регуляции функций лейкоцитов, заключающийся в том, что ШЫ-у и ЛПС способны не только активировать эффекторные клетки, но и запускать процесс их торможения посредством участия IDO. Как видно из результатов исследования, половые стероидные гормоны обладают стимулирующим действием в отношении IDO, проявляя как индивидуальные эффекты, так и совместные в комбинации, соответствующей I триместру беременности. При этом модулирующая активность гормонов более полно проявляется при дополнительном воздействии ЛПС, который является экзогенным стимулятором активности фермента, в отличие от эндогенно синтезируемого IFN-y. К тому же, необходимо учесть то, что в данном исследовании объектами служили моноциты, для которых ЛПС является одним из главных стимуляторов. Более того, время инкубации с гормонами составило всего 4 часа, что недостаточно для полного проявления действия IFN-y, реализуемого на генном уровне. Стимуляция IDO посредством IFN-y и ЛПС задействует разные внутриклеточные сигнальные пути. Так, связывание IFN-у с рецептором приводит к активации Jak киназ, которые в свою очередь фосфорилируют каскад субстратов, таких как Statl и Stat2. В результате IFN-у индуцирует синтез различных генных продуктов, включая МНС, Fc-рецепторы, усиливает ферментативную активность (например, IDO) и т.д. [150]. Напротив, активация IDO посредством ЛПС вовлекает совсем иные внутриклеточные каскады, включающие в себя PI3K- и JNK-зависимые пути с последующей активацией МАРК и NF-kB [150].

Такая стимуляция активности IDO может служить одним из механизмов иммуносупрессии при беременности, в частности, угнетение функций Т-клеток посредством IDO, вероятно, является одним из путей, приводящих к ослаблению симптомов рассеянного склероза при беременности [303].

Кроме прямой стимуляции гормонами репродукции активность IDO может усиливаться при контакте с Treg клетками [115, 129] - недавно открытой популяцией регуляторных клеток, которым принадлежит существенная роль в регуляции материнского иммунного ответа во время беременности. В настоящее время считается доказанным, что Treg поддерживают иммунологическую толерантность, участвуют в подавлении иммунного ответа на его заключительных стадиях, а также предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата [180]. Установлено повышение процента CD4+Foxp3+ клеток под действием Е2 и Е3 вне зависимости от используемых доз. Необходимо отметить, что в исследованиях in vivo и in vitro показана стимулирующая роль эстрогенов в отношении Treg не только при беременности [217, 219], но и даже в фолликулярную фазу менструального цикла [43, 44], а также при введении животным Е2. Образующиеся при этом Treg клетки способны подавлять развитие аутоиммунных процессов [219]. Действие Рг, равно как и сочетаний стероидных гормонов, не было статистически значимым.

Недавно показано, что PGE2, опосредуя свое действие через ЕР2/ЕР4-рецепторные пути, индуцирует экспрессию Foxp3 у CD4+CD25" клеток, усиливая генерацию Treg in vivo [245]. Так как взаимодействие с ЕР2 и ЕР4 приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ [85], который в свою очередь активирует РКА, нами была исследована роль данного фермента в генерации CD4+Foxp3+ клеток. Для этого использовался ингибитор РКА - Н89. В ходе исследования установлено снижение процентного содержания CD4+Foxp3+ клеток при внесении в культуру Н89, что говорит о вовлечении РКА в генерацию данной субпопуляции лимфоцитов. Под действием ингибитора стимулирующие эффекты Е2 и Е3 также отменялись. В отличие от хорионического гонадотропина, для которого проведение сигнала через цАМФ и РКА является классическим, участие данных ферментов в реализации негеномных эффектов эстрогенов гораздо хуже изучено [42, 175].

Таким образом, установлено, что в дозах, характерных для беременности, Е2, Е3 и Рг, регулируя функциональную активность лейкоцитов, протектируют реакции, направленные на сохранение плода. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что женские половые стероиды способны эффективно модулировать как специфические, так и неспецифические защитные реакции организма. При этом их действие не сводится к тотальной депрессии и зависит от доз, соответствующих разным триместрам беременности и типа иммунокомпетентных клеток.

Рис. 27. Регуляция функциональной активности клеток иммунной системы половыми стероидными гормонами беременности

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Некрасова, Ирина Валерьевна

1. Баграмян Э. Р. О гормональной регуляци гестационного процесса / Э. Р. Баграмян // Акуш. и гинекология. 1984. - № 4. - С. 8-12.

2. Балика Ю.Д. Показатели крови и мочи при физиологическом протекании беременности и послеродового периода / Ю.Д. Балика, М.М. Шехтман // Акуш. и гин. 1984. - №3. - С. 23-26.

3. Белова JT.A. Биохимия воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / JT.A. Белова // Биохимия. 1997. - Т. 62. - № 4. - С.659 -668.

4. Борзова Н.Ю. Способ прогнозирования гестоза легкой степени тяжести с ранних сроков беременности / Н.Ю. Борзова, И.А. Панова, И.Ю. Скрипкина и др. // Патент РФ. № 2265221. - 2005.

5. Говалло В.И. Активность Т-лимфоцитов с сывороткой крови женщин при нормально протекающей беременности / В.И. Говалло, H.A. Сперанская, H.A. Вострикова // Акуш. и гин. 1982. - №4. - С. 13-17.

6. Гормональная регуляция размножения млекопитающих. Пер. с англ. / Под. Ред. К. Остина и Р. Шорта. М.: Мир, 1987. 305 с.

7. Гребенкин Б.Е. Способ оценки тяжести ОПГ-гестоза / Б.Е. Гребенкин, А.Н. Шипулин // Патент РФ. № 2133037. - 1999.

8. Дёрфлинг П., Вихнер 3. Выделение макрофагов из суспензии спленоцитов // Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля, Пер. с нем. А.П. Тарасова. М.: Медицина, 1987. С. 373-378.

9. Доценко B.JI. Способ определения активности лейкоцитарной эластазы в плазме крови / B.JI. Доценко, Е.А. Нешкова, Г.А. Яровая, В.Ф. Позднеев // Патент РФ. № 2039983. - 1995.

10. Златоврацкая Т.В. Сравнительное изучение количества Т- и В-лимфоцитов при нормальной и осложненной поздним токсикозом беременности / Т.В. Златоврацкая, И.Н. Головистикова, Т.А. Краснова и др. // Совр. проб, репродукции. 1977. - С. 77-79.

11. Кеворков H.H. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / H.H. Кеворков, Ю.И. Шилов, C.B. Ширшев, В.А. Черешневю Екатеринбург.: УИФ Наука, 1993. 173 с.

12. Куклина Е.М. Роль эстрадиола в гонадотропинзависимой регуляции функций нейтрофилов / Е.М. Куклина, C.B. Ширшев // Доклады академии наук. 2000. - Т. 375. - С. 218-220.

13. Мание С.С. Роль провоспалительного цитокина интерлейкина-lß в патогенезе гестоза: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01, 14.00.36 / С.С. Мание / Иван, науч.-исслед. Ин-т материнства и детства им. В. Н. Городкова МЗ РФ. Иваново, 2006.

14. Махмутходжаев А.Ш. Клеточный иммунитет у беременных с аутоиммунным тиреоидитом и гестозом / А.Ш. Махмутходжаев, JI.M. Огородова, И.Д. Евтушенко и др // Бюл. сибирской медицины. 2002. -№1. - С. 57-62.

15. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.: Медицина. - 1991. - 272 с.

16. Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс при воспалении / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков // Успехи совр. биологии. 1997. - Т. 117, №2. С. 155-171.

17. Потапнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.

18. Прозоровская К.Н. Иммуноглобулины сыворотки крови и молозива беременных женщин / К.Н. Прозоровская, Д.В. Стефании, О.Н. Широкинская // Акуш. и гин. 1975. - № 4. - С. 19-22.

19. Прокопенко В.М. Миелопероксидаза в плаценте человека при преждевременных родах / В.М.Прокопенко, Г.М Алешина, Е.В.Фролова и др // Вопросы Медицинской Химии. 2003. - Т. 48. -Вып.4. - С. 378-380.

20. Савченко О.Н. Гормоны яичника и гонадотропные гормоны. Л.: Медицина, 1967. 270 с.

21. Сотникова Н.Ю. Иммунологическая загадка беременности / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, A.B. Кудряшова и др. Иваново - 2005. -187 с.

22. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе / М.Ю. Степаничев // Биохимия. 2005. - Т. 22, № 1. -С. 5-11.

23. Сухих Г.Т. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько // Иммунология. 2005. - Т. 9, №2.-С. 103-108.

24. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен Вводный курс. Пер. с англ. М.: Мир, 1989. 656 с.

25. Фогел И.Н. Особенности клеточного и гуморального иммунитета при физиологически протекающей беременности / И.Н. Фогел // Акуш. и гин.- 1980.-№7. -С. 6-8.

26. Хаитов P.M. Онтогенез иммунной системы / P.M. Хаитов, М.Ш. Вербицкий // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Иммунология. М., 1986. Т. 14. 165 с.

27. Хаитов P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -1995.-№4.-С. 3-8.

28. Шилов Ю.И. Влияние женских половых стероидных гормонов на активность Т- и В-лимфоцитарных систем овариэктомированных животных / Ю.И. Шилов // Механизмы регуляции иммунитета и ранняя иммунологическая диагностика инфекций. 1980.-Т. 149.-С. 7-10ю

29. Ширшев C.B. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции /C.B. Ширшев. Екатеринбург: Уро РАН, 1999.-383 с.

30. Ширшев C.B. Механизмы иммунноэндокринного контроля процессов репродукции / C.B. Ширшев. Т. 2. Екатеринбург. 2002. - 557 с.

31. Ширшев C.B. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий / C.B. Ширшев. Екатеринбург: УрО РАН, 2009. 582 с.

32. Ширшев C.B. Способ определения фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови человека по степени гашениябиолюминесценции / С.В. Ширшев., Е.М. Куклина, С.А. Заморина и др. // Патент РФ. № 2292553. - 2007.

33. Abrahamsohn P.A. Implantation and decidualization in rodents / P.A. Abrahamsohn, T.M. Zorn // J. Exp. Zool. 1993. - V. 266.-P. 603-611.

34. Ahmed S.A. Estrogen induces the development of autoantibodies and promotes salivary gland lymphoid infiltrates in normal mice / S.A. Ahmed, T.B. Aufdemorte, J.R. Chen et al. // J. Autoimmun. 1989. - V. 2. - P. 543552.

35. Al-Alafaleq A.I. Effect of low doses of oestradiol, progesterone and dihydrotestosterone on the immune response of broiler chicks / A.I. Al-Alafaleq, A.M. Homeida. // Immunopharmacol. Immunopathol. 1998. - V. 20, №2. -P. 315-327.

36. Arruvito L. Coxsackievirus B3-induced myocarditis: Infection of females during the estrus phase of the ovarian cycle leads to activation of T regulatory cells / L. Arruvito, S.A. Huber // Virology. 2008. - V. 378, № 2. - P. 292-298.

37. Arruvito L. NK Cells Expressing a Progesterone Receptor Are Susceptible to Progesterone-Induced Apoptosis / L. Arruvito, S. Giulianelli, A.C. Flores et al. // The Journal of Immunology. 2008. - V. 180. - P. 5746-5753.

38. Ashton S. Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by extravillous trophoblasts through Fas and FasL interactions / S. Ashton, G. Whitley, P. Dash et al. // Arterioscler Thomb Vase Biol. 2005. V. 25, № l.P. 102-108.

39. Ayres S. Mechanisms involved in the protective effect of estradiol- 17P on lipid peroxidation and DNA damage / S. Ayres, W. Abplanalp, J.H. Liu, M.T. Subbiah // Am. J. Physiol. 1998. - Y.274. - P. E1002-E1008.

40. Baker A.E. Estrogen modulates microglial inflammatory mediator production via interactions with estrogen receptor-a / A.E. Baker, V.M. Brautigam, J.J. Waiters //Endocrinology. 2004. - V.145. - P. 5021-5032.

41. Baley J.E. Mechanisms of diminished natural killer cell activity in pregnant women and neonates / J.E. Baley, B.Z. Schacter // J. Immunol. 1985. - V. 134, №5. -P. 3042-3048.

42. Barnett M.A. T-helper lymphocyte depression in early human pregnancy / M.A. Barnett, R.P. Learmonth, E. Phil, E.C. Wood // J. Reprod. Immunol. -1983.-V. 5.-P. 55-57.

43. Barriga C. Increased phagocytic activity of polymorphonuclear leukocytes during pregnancy / C. Barriga, A.B. Rodriguez, E. Ortega // Eur. J. Obstet. Genecol. Reprod. Biol. 1994. - V. 57, № 1. - P. 43-46.

44. Barth A. Influence of oestrogens on formation of reactive oxygen species in liver microsomes of differently aged male Wistar rats / A. Barth, G. Landmann, K. Liepold et al // Exp. Toxicol. Pathol. 1999. - V. 51. - P. 282288.

45. Bassenge E. Endothelial function in different organs / E. Bassenge // Prog. Cardiovasc. Dis. 1996. - V.39. - P. 209-217.

46. Bebo B.F. Jr. Low-dose estrogen therapy ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in two different inbred mouse strains / B.F. Bebo Jr, A. Fyfe-Johnson, K. Adlard et al. // J. Immunol. 2001. - V. 166. P. 2080-2089.

47. Bekesi G. 2001 Induced myeloperoxidase activity and related superoxide inhibition during hormone replacement therapy / G. Bekesi, R. Kakucs, S. Varbiro et al. //BJOG. 2001. - V. 108. P. 474-481.

48. Bell S.C. Humoral immune responses in murine pregnancy. III. Relationship between anti-paternal alloantibody levels in maternal serum, placenta and fetus / S.C. Bell, W.D. Billington // J. Reprod. Immunol. 1983. - V. 5, № 5. -P. 299-310.

49. Bell S.C. Major anti-patemal alloantibody induced by murine pregnancy is non-complement-fixing IgGl / S.C. Bell, W.D. Billington. // Nature. 1980. -V. 288.-P. 387-388.

50. Bendelac A. Mouse CDl-specific NK1 T-cells: development, specificity, and function / A. Bendelac, M.N. Rivera, S.H. Park, J.H. Roark // Annu. Rev. Immunol. 1997. - V. 15. - P. 535-562.

51. Bernard-Poenaru O. Bone-resorbing cytokines from periph eral blood mononuclear cells after hormone replacement therapy: a longitudinal study / O. Bernard-Poenaru, C. Roux, R. Blanque et al. // Osteoporos. Int. 2001. -V. 12.-P. 769-776.

52. Bick D.P. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome in a pregnancy with low maternal serum oestriol and a sex-reversed fetus /D.P. Bick, D. McCorcle, W.S. Stanley et al. // Prenat. Diagn. 1999. - V. 19, № 1. - P. 6871.

53. Birkeland S.A. Lymphocyte transformation with mitogens and antigens during normal pregnancy: a longitudinal study / S.A. Birkeland, K. Kristofferson. // Scand. J. Immunol. 1980. - V. 11. - P. 321-325.

54. Bjorksten B. Polymorphonuclear leucocyte function during pregnancy / B. Bjorksten, T. Soderstrom, M. G. Damber et al. // Scand. J. Immunol. 1978. - V. 8. - P. 257-262.

55. Bonney E.A. Much IDO about pregnancy / E.A. Bonney, P. Matzinger // Nat. Med. 1998. - V. 4. - P. 1128-1129.

56. Braun D. A two-step induction of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) activity during dendritic-cell maturation / D. Braun, R. S. Longman, M. L. Albert // Blood. 2005. - V. 106, № 7. - P. 2375-2381.

57. Bryceson Y.T. Cytolytic granule polarizationand degranulation controlled by different receptors in resting NK cells / Bryceson Y.T., March M.E., Barber D.F. // J Exp Med. 2005. - V. 202, №. 7. . p. 1001-1012.

58. Burg N.D. The neutrophil: function and regulation in innate and humoral immunity / N.D. Burg, M. H. Pillinger // Clinical Immunology. 2001. - V. '99.-P.7-17.

59. Canic J.A. Urinary analyte screening: a noninvasive detection method For Down syndrome? / J.A. Canic, L.H. Kellner, L.A. Cole, U.S. Cuckle // Mol. Med. Today. 1999. - V. 5, № 2. - P. 68-73.

60. Carlin J.M. Interferon-induced indoleamine 2,3-dioxygenase activity in human mononuclear phagocytes / J.M. Carlin, E.C. Borden, P.M. Sondel, G.I. Byrne // J. Leuk. Biol. 1989. - V. 45. - P. 29-34.

61. Carlsten H. Additive effects of suboptimal doses of estrogen and cortisone on the suppression of T lymphocyte dependent inflammatory responses in mice / H. Carlsten, M. Verdrengh, M. Taube. // Inflamm. Res. 1996. - V. 45. - P. 26-30.

62. Carthro D.M. Antenatal diagnosis of adrenocortical hyperplasia / D.M. Carthro, J. Betrand, M. G. Coyle // Lancet. 1969. - V. 1. - P. 732-737.

63. Caulin-Glaser T. Effect fo 17p-estradiol on cytokine-induced endothelial cell adhesion molecule expression / T. Caulin-Glaser, C.A. Watson., R. Pardi, J.R. Bender // J.Clin. Invest. 1996. - V.98. - P. 36-45.

64. Chaouat G. Control of fetal survival in CBA x DBA/2 mice by lymphokine therapy / G. Chaouat, E. Menu, D. A. Clark et al. // J. Reprod. Fertil. 1990. -V. 89.-P. 447-458.

65. Chaouat G. Immuno-endocrine interactions in early pregnancy / G. Chaouat, E. Menu, G. Delage et al. // Hum. Reprod. 1995. - V. 2. - P. 55-59.

66. Chertov O. Identification of human neutrophil-derived cathepsin G and azurocidin/CAP37 as chemoattractants for mononuclear cells and neutrophils / O. Chertov, H. Ueda, L. L. Xu. // J. Exp. Med. 1997. - V. 186. P. 739-747.

67. Choudhury S. Human reproductive failure I: Immunological factors / S. Choudhury, L. Knapp // Hum. Reprod. Update. 2001. - V. 7, № 2. P. 113134.

68. Clancy R.M. Nitric oxide, an endothelial cell relation factor, inhibits neutrophil superoxide anion on the NADPH oxidase / R.M. Clancy, J.L. Piziak, S.V. Abramson//J. Clin. Invest. 1991. - V. 90. - P. 1116-1121.

69. Clark D.A. CD200-dependent and nonCD200-dependant pathwaysof NK cell suppression by human IVIG / Clark D.A., Wong K., D. Banwatt et al. // J. Assist. Reprod. Genet. 2008. - V. 25. - P. 67-72.

70. Clark J.H. Nuclear binding and retention of the receptor estrogen complex: relation to the agonistic and antagonistic properties of estriol / J.H. Clark, Z. Paszko, E.J. Peck // Endocrinology. 1977. - V. 100. - P. 91-96.

71. Clark J.H. The agonistic and antagonistic effects of short acting estrogenes: arewiew/J.H. Clark, B.M. Markaverich //Pharmacol. Ther. 1983. - V. 21. - P. 429-453.

72. Clemens L. E. Mechanism of immunosupression of progesterone on maternal lymphocyte activation during pregnancy / L. E. Clemens, P.K. Siiteri, D.P. Stites // J. Immunol. 1979. - V. 122. -"P. 1978-1985.

73. Clerici E. Influence of sex steroids on the antigen-specific primary antibody response in vitro / E. Clerici, E. Bergamasco, E. Ferrario, M.L.Villa // J. Clin. Lab. Immunol. 1991. V. 34. P. 71-78.

74. Coffer P. Forkhead-box transcription factors and their role in the immune system / P. Coffer, M. Burgering // Nat. Rev. Immunol. 2004. - V. 4 - P. 889-899.

75. Coleman R.A., Kennedy I., Humphrey P.P. et al. Prostanoids and their receptors // Comprehensive medicinal chemistry / Eds. C. Hansch, P.G. Sammes, J.B. Taylor. Oxford, UK: Pergamon Press, 1993. P. 643-714.

76. Colucci F. What does it take to make a natural killer? / F. Colucci, M.A. Caligiuri, J.P. Di Santo // Nature Rev. Immunol. 2003. - V. 3. - P. 413-425.

77. Conti P. IL-10, an inflammatory/inhibitory cytokine, but not always / Conti P., Kempuraj D., Kandere K. et al // Immunol Lett. 2003. - V. 86, № 2. - P. 123-129.

78. Cooper M.A. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56bright subset / M.A. Cooper, T.A. Fehniger, S.C. Turner et al.//Blood-2001. -V. 97. P. 46-51.

79. Cooper M.A. The biology of human natural killer-cell subsets / M.A. Cooper, T.A. Fehniger, M.A. Caligiuri // Trends Immunol. 2001. - V. 22. -P. 633-640.

80. Coulam C. Understanding the immunobiology of pregnancy and applying it to treatment of recurrent pregnancy loss / C. Coulam // Biol. Med. 2000. -V. 4, № l.P. 19-29

81. Crouch S.M.P. The effect of pregnancy on polymorphonuclear leukocyte function / S.M.P. Crouch, I.P. Crocker, J. Fletcher // J. Immunol. 1995. - V. 155.-P. 5436-5443.

82. Croy B.A. Characterization of murine decidual natural killer (NK) cells and their relevance to the success of pregnancy / B.A. Croy, P. Gambel, J. Rossant, T.G. Wegmann. // Cell. Immunol. 1985. - V. 93. - P. 315-326.

83. Csapo A. I. The seesow theory of the regulatory mechanism of pregnancy / A. I. Csapo // Am. J. Obstet. Gynecol. 1975. - V. 121. - P. 578-581.

84. Das C. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells / C. Das, V. Kumar, S. Gupta et al. // J. Reprod. Immunol. 2001. - V. 53. - P. 257-268.

85. Daubener W. IFN-gamma activated indoleamine 2,3-dioxygenase activity in human cells is an antiparasitic and an antibacterial effector mechanism / Daubener W., MacKenzie C. R. // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. -V. 467. P. 517-524.

86. Del Prete G.F. Preferential expression of CD30 by human CD4+ T cells producing Th2-type cytokines / G.F. Del Prete, M. De Carli, F. Almerigogna et al.//FASEB J. 1995. -V. 9. - P. 81-87.

87. Diczfalusy E. Endocrine functions of the human fetoplacental unit / E. Diczfalusy // Fed. Proc. 1964. - V. 23. - P. 791-798.

88. Diecmann D. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood / D. Diecmann, H. Plottner, S. Berchtold et al.//J. Exp. Med. 2001. - V. 193. - P. 1303-1310.

89. Dinerman J. L. Endothelial, platelet and leukocyte interactions in ischemic heart disease: insights into potential mechanisms and their clinical relevance / J. L. Dinerman, J. L. Mehta // J. Amer. Coil. Cardiol. 1990. - V. 16. -P.207-222.

90. Ding J Unique effect of the pregnancy hormone estriol on antigen-induced production of specific antibodies in female BALB/c mice / Jian Ding, Bao Ting Zhu // Steroids. 2008. - V. 73. P. 289 -298.

91. Dresser D.W. The potentiating effect of pregnancy on humoral immune responses of mice / D.W. Dresser. // J. Reprod. Immunol. 1991. - V. 20. -P. 372-390.

92. Drew, P.D. Female sex steroids: effects upon microglial cell activation / P.D. Drew, J.A. Chavis // J. Neuroimmunol. 2000. - V. 111. P. 77- 85.

93. Druckmann R. Progesterone and the immunology of pregnancy / R. Druckmann, M.A. Druckmann // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. V. 97, №5. P. 389-96.

94. Elloso M.M. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis using estrogen receptor-selective ligands / M.M. Elloso, K. Phiel, R.A. Henderson et al. // J. Endocrinol. 2005. - V.185. - P. 243-52.

95. Enders A.C. Comparative study of the trophoblast in several hemochorial placentas / A.C. Enders. // Am. J. Anat. 1965. - V. 116. - P. 26-35.

96. Enomoto N. Estriol sensitizes rat Kupffer cells via gut-derived endotoxin / N. Enomoto, S. Yamashina, P. Schemmer et al. // Am. J. Physiol. 1999. V. 277. P. G671-G677.

97. Erlandsson M.C. Effects of raloxifene, a selective estrogen receptor modulator, on thymus, T cell reactivity, and inflammation in mice / M.C. Erlandsson, E. Gomori, M. Taube, H. Carlsten // Cell. Immunol. 2000. - V. 205. P. 103- 109.

98. Fabris N. Immunological reactivity during pregnancy in mouse / N. Fabris. // Experientia. 1973. - V. 29, № 5. - P. 610-612.

99. Fallarino F. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells / F. Fallarino, U. Grohmann, K.W. Hwang et al. // Nat. Immunol. 2003. - V. 4. -P. 1206-1212.

100. Fallarino F. T-cell apatosis by tryptophan catabolism / F. Fallarino, U. Grohmann, C. Vacca et al. // Cell. Death Differ. 2002. - V. 9. - P. 10691077.

101. Ferguson M.M. Oestrogen as an inhibitor of human NK cell cytolysis / M.M. Ferguson, F.G. McDonald // FEBS Lett. 1985. - V. 191, № 1. - P. 145-148.

102. Fontenot J.D. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3 / J.D. Fontenot, J.P. Rasmussen, L.M. Williams et al. // Immunity. 2005. - V. 22. - P. 329-341.

103. Fougerolles A.R. Modulation of the natural killer cell activity in pregnant mice alters the spontaneous abortion rate / A.R. de Fougerolles, M.G. Baines //J. Reprod Immunol. 1987.-V. 11, № 2. - P. 147-153.

104. Frumento G. Tryptophan-derived catabolites are responsible for inhibition of T- and natural killer cell proliferation induced by indoleamine 2,3-dioxygenase / G. Frumento, R. Rotondo, M. Tonetti et al. // J. Exp. Med. -2002.-V. 196.-P. 459-468.

105. Fujigaki S. Lipopolysaccharide induction of indoleamine 2,3-dioxygenase is mediated dominantly by an IFN-gamma-independent mechanism / S. Fujigaki, K. Saito, K. Sekikawa et al. // Eur. J. Immunol. 2001. V.31, № 8. P. 2313-2318.

106. Fujii-Hamamoto H. Progestin receptor in the thymus of ovariectomized immature rats / FI. Fujii-Hamamoto, K. Seiki, K. Sakable, H. Ogava // J. Endocrinol. 1985. - V. 107. - P. 223-229.

107. Fujisaki S. Cell-mediated immunity in human pregnancy changes in lymphocyte reactivity during pregnancy and postpartum / S. Fujisaki, N. Mory, T. Sasaki, M. Maeyama. // Microbiol. Immunol. 1979. - V. 23. - P. 899-907.

108. Galan A. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion / A. Galan, J. O'Connor, D. Valbuena et al. // Biol. Reprod. 2000. - V. 63, № 2. P. 430-439.

109. Garzetti G. G. Decrease in peripheral blood polymorphonuclear leukocyte chemotactic index in endometriosis: role of prostaglandin E2 release / G. G. Garzetti, A. Ciavattini, M. Provinciali et al. // Obstet. Gynecol. 1998. - V. 91. - P. 25-33.

110. Gourdy P. Relevance of sexual dimorphism to regulatory T cells: estradiol promotes IFN-y production by invariant natural killer T cells / P. Gourdy, L.M. Araujo, R. Zhu et al. // Blood. 2005. V. 105. P. 2415-2420

111. Gregori C.D. Cytotoxic reactivity of human natural killer (NK) cells during normal pregnancy: a longitudinal stady / C.D. Gregori, L.P. Shah, H. Lee et al. //J. Clin. Lab. Immunol. 1985.-V. 18, №4. -P. 175-181.

112. Gregory M.S. Estrogen mediates the sex difference in post-burn immunosuppression /M.S. Gregory, L.A. Duffner, D.E. Faunce, E.J. Kovacs //J. Endocrinol. 2000. - V. 164. - P. 129-138.

113. Grohmann U. CTLA-4-Ig regulates tryptophan catabolism in vivo / U. Grohmann, C. Orabona, F. Fallarino et al. // Nat. Immunol. 2002. - V. 3. -P. 1097-1101.

114. Groy B.A. Normal murine and porcine embryos recruit NK cells to the uterus / B.A. Groy, A. Waterfield, G.W. Wood, G.J. King // Cell. Immunol. 1988.-V. 116.-P. 471-480.

115. Gupta S. K. Reproductive Immunology / S. K. Gupta. New Delhi: Narosa Publishing House, 1999. 401 p.

116. Hansen P. R. Effects of nitric oxide synthase inhibition on myocardial capillary permeability and reactive hyperaemic response / P. R. Hansen, S. Haunso //Cardiovasc. Res. 1995. - V.29. - P. 862-866.

117. Harris L. K. Vascular remodeling and extracellular matrix breakdown in the uterine spiral arteries during pregnancy / L. K. Harris, J. D. Aplin // Reprod. Sci. 2007.-V. 14. -P. 28-34.

118. Hase-Yamaguchi T. Stimulation of human lymphocytes by cathepsin G /, T. Hase-Yamaguchi, Aoki Y. // Cell. Immunol. 1995. - V. 160. - P. 24-35.

119. Haslett C. The neutrophil / C. Haslett, J. S. Savill, L. C. Meagher // Curr. Opin. Immunol. 1989. - V. 2. - P. 10 - 21.

120. Heikkinen J. Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human deciduas / J. Heikkinen, M. Mottonen, A. Alanen, O. Lassila // Clin. Exp. Immunol. 2004. - V. 136. - P. 373-378.

121. Henderson T. A. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells /, T. A. Henderson, P. T. Saunders, A. Moffett-King et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 88. - P. 440-449.

122. Heyborne K. Recognition of trophoblasts by gamma delta T cells / K. Heyborne, Y.X. Fu, A. Nelson et al. // J. Immunol. 1994. - V. 153, № 7. -P. 2918-2926.

123. Hori S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 / S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi // Science. 2004. - V. 299. - P. 1057-1061.

124. Hoskin D.W. Specific maternal anti-fetal lymphoproliferative responses and their regulation by natural immunosuppressive factors / D.W. Hoskin, R.A. Murgita // Clin. Exp. Immunol. 1989. - V. 76, №2. - P. 262-267.

125. Igarashi H. Age and stage dependency of estrogen receptor expression by lymphocyte precursors / H. Igarashi, T. Kouro, T. Yokota et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98. - P. 15131-15136.

126. Imai T. Quantitative changes in leukotriene B4 relese in neutrophilic leukocytes activated by Ca ionophore during pregnancy: normal pregnancy and pleeclampsia / T. Imai, T. Arai // Nippon Sanka Fujinka Gakkai. Zasshi. 1996.-V. 48, №6.-P. 405-411.

127. Inaba B. The immunocytochemical localization of new soluble placental tissue proteins (ppl4, 16, 17, 19, 20 and pp21) in human and cynomolgus monkey placente / B. Inaba, N. Sato, I. Fukazava et al. // Arch. Gynecol. -1987.-V. 240. P. 13-19.

128. Islander U. Influence of oestrogen receptor a and (3 on the immune system in aged female mice / U. Islander, M.C. Erlandsson, B. Hasseus et al. // Immunology. 2003. - V. 110. P. 149-157.

129. Ito A. Estrogen treatment down-regulates TNF-alpha production and reduces the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis in cytokineknockout mice / A. Ito, B.F. Bebo Jr., A. Matejuk et al. // J. Immunol. -2001.-V. 167.-P 542-52.

130. Ito I. Physiological concentration of estradiol inhibits polymorphonuclear leukocyte chemotaxis via a receptor mediated system / I. Ito, T. Hayashi, K. Yamada et al. // Life Sci. 1995. - V.56. - P. 2247-2253.

131. Jansson L. Estrogen induces a potent suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis and collagen-induced arthritis in mice / L. Jansson, T. Olsson, R. Holmdahl // J. Neuroimmunol. 1994. - V. 53. - P. 203-207.

132. Julkunen M. Secretory endometrium synthesizes placental protein 14 / M. Julkunen, R. Koistinen, J. Sjoberg et al // Endocrinology. 1986. - V. 118.-P. 1782-1786.

133. Junga I.D. Differential regulation of indoleamine 2,3-dioxygenase by lipopolysaccharide and interferon gamma in murine bone marrow derived dendritic cells / I.D. Junga, C.-M. Leea, Y.-I. Jeongb et al. // FEBS Letters. -2007. V. 581. P. 1449-1456.

134. Kaiser N. Studies on the antiglucocorticoid action of progesterone in rat thymocytes: early in vitro effects / N. Kaiser, M. Mayer, R. J. Milholland, F. Rosen // J. Syeroid. Biochem. 1979. - V. 10. - P. 379-386.

135. Kanda N. Estrogen enhances immunoglobulin production by human PBMCs / N. Kanda, K. Tamaki. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - V. 103. P. 282288.

136. Kase N.G. Endocrinology of pregnancy / N.G. Kase, J.V. Reyniak // Mount Sinai J. Med. 1985. - V. 52. - P. 11-34.

137. Kasprowicz D.J. Scurfin (Foxp3) controls T-dependent immune responses in vivo through regulation of CD4+ T cell effector function / D.J. Kasprowicz,

138. P.S. Smalwood, A.J. Tyznik et al. // J. Immunol. 2003. - V. 171. - P. 12161223.

139. Keller E.T. The impact of chronic estrogen deprivation on immunologic parameters in the ovariectomized rhesus monkey (Macaca mulatta) model of menopause / E.T. Keller, J. Zhang, Z. Yao, Y. Qi // J. Reprod. Immunol. -2001.-V. 50.-P. 41-55.

140. Kelly R.W. Choreodecidual production of interleukin-8 and mechanism of parturition / R.W. Kelly, R. Leask, A.A. Calder // Lancet. 1992. - V. 339. -P. 776-777.

141. Kelly R.W. Pregnancy maintance and parturition: The role of prostaglandin in manipulating the immune and inflammatory response / R.W. Kelly // Endocr. Rev. 1994. - V. 15. - P. 684-706.

142. Kennt J.F. Immunological responsiveness to Escherichia coli during pregnancy / J.F. Kennt, M. Diamond // Infect. Immun. 1977. - V. 16, № 1. -P. 174-180.

143. Kim S. Decreased IL-12 production underlies the decreased ability of male lymph node cells to induce experimental autoimmune encephalomyelitis / S. Kim, R.R. Voskuhl // J. Immunol. 1999. - V. 162. - P. 5561- 5568.

144. Kim S. Estriol ameliorates autoimmune demyelinating disease: implications for multiple sclerosis / S. Kim, S.M. Liva, M.A. Dalai et al. // Neurology.1999.-V. 52. P. 1230-1238.

145. Kim S.Y. The prediction adverse pregnancy outcome using low unconjugated estriol in the second trimester of pregnancy without risk of Down's syndrome / S.Y. Kim, S.K. Kim, J.S. Lee et al // Yonsei Med.2000. V. 41, № 2. - P. 226-229.

146. King A. Evaluation of oestrogen and progesterone receptor expression in uterine mucosal lymphocytes / A. King, L. Gardner, Y. W. Loke. // Hum. Reprod. 1996. V. 11. P. 1079-1082.

147. Klickstein L.B. The Granulocyte-Angiotensin System. Angiotensin I-Converting Activity Of Cathepsin G / L.B. Klickstein, C.E. Kaempfer, B.U. Wintroub // The Journal of Biological Chemistry. 1982. - V. 257, № 24. -P. 15042-15046.

148. Knudsen P. J. Glucocorticoids inhibit transcriptional and post-transcriptional expression of interleukin 1 in U937 cells / P. J. Knudsen, C.A. Dinarello, T.B. Strom // J. Immunol. 1987. - V. 139. - P. 4129-4134.

149. Kotani M. Effects of estrogen on the lymphoid regeneration and immune response in irradiation and marrow-reconstituted mice / M. Kotani, H. Fujii, H. Tsuchiya et al. // Acta anat. 1979. - V. 105, N3. - P. 298-308

150. Krause P.J. Host defense during pregnancy: neutrophil Chemotaxis and adherence / P.J. Krause, C.J. Ingardia, L.T. Pontius et al. // Am. J. Obstet. Genecol. 1987. - V. 157. - P. 274-281.

151. Kuchnert M. Changes in lymphocyte subsets during normal pregnancy / M. Kuchnert, R. Strohmeier, M. Stegmuller, E. Halberstadt. // Eur. J. Obstet. Genecol. Reprod. Biol. 1998. - V. 76, № 2. - P. 147-151.

152. Lala P.K. Interruption of murine pregnancy by activation of antigen-nonspecific killer cells in the endometrium with indomethacin, high doses 11-2 or a combination / P.K. Lala.//Res.Immunol. 1990.-V. 141.-P. 159-164.

153. Laskarin G. Progesterone directly and indirectly affects perforin expression in cytolytic cells / G. Laskarin, N. Strbo, V. Sotosek et al // Am J Reprod Immunol. 1999. - V. 42, №5. p. 312-320.

154. Latham K.A. Estradiol treatment redirects the isotype of the autoantibody response and prevents the development of autoimmune arthritis / K.A. Latham, A. Zamora, H. Drought et al. // J. Immunol. 2003. V. 171. - P. 5820-5827.

155. Lau W.D. Hepatocellular carcinoma during pregnancy and its comparison with other pregnancy-associated malignancies / W.D. Lau, W.T. Leung, S. Ho et al. // Cancer. 1995. - V. 75, № 11. - P. 2669-2676.

156. Laugier C. Effect of estrogen on adenosine 3'5',cyclic monophosphate in quail oviduct: possible involvement in estradiol-activated growth / C. Laugier, C. Courion, J.F. Pageaux et al. // Endocrinology. 1988. - V. 122, № l.P. 158-164.

157. Liu H.Y. Estrogen inhibition of EAE involves effects on dendritic cell function / H.Y. Liu, A.C. Buenafe, A. Matejuk et al. // J. Neurosci. Res. -2002. V. 70. -P. 238-248.

158. Loukusa A.K. Plasminogen activator is involved in the hCG-induced neutrophil extravasation and vasopermeability increase in the rat testis / A.K. Loukusa, M. Veijola, H. Rajaniemi // Int. J. Androl. 1990. - V. 13, № 4.-P. 306-314.

159. MacLean M.A. Changes in immunologic parameters in normal pregnancy and spontaneous abortion / M.A. MacLean, R. Wilson, J.A. Tomson et al. // Am. J. Obstet. Genecol. 1991. - V. 165, № 4. - P. 890-495.

160. Mahmoud F. Effect of IgG therapy on lymphocyte subpopulations in the peripheral blood of Kuwaiti women experiencing recurrent pregnancy loss / F. Mahmoud, M. Diejomaoh, A. Omu et al. // Gynecol. Obstet. Invest. -2004. V. 58, № 2. - P. 77-83.

161. Malay K.J. Regulatory T Cells in the Control of Immune Pathology / K.J. Malay, F. Powrie // London. 2001. - V. 2. - P. 816- 822.

162. Martinoli C. Effetto del progesterone sulla produzione di specie reattive dell'ossigeno (O e H202) da parte di monociti umani in vitro / C. Martinoli, E. Zocchi, F. Querzola et al // Therapeutika. 1985. - V. 2. - P. 277-299.

163. Marv M. Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy / M. Marv, A. Vigano, D. Trabattoni et al. // Clin. Exp. Immunol. 1996. - V. 106. - P. 127-133.

164. Masuzava T. Estrogen deficiency stimulates B lymphopoiesis in mouse bone marrow / T. Masuzava, C. Miyaura, Y. Onoe et al // Clin. Invest. 1994. - V. 94. - P. 1090-1097.

165. Matejuk A. Association of CD45(dim)VLA-4 (+) cells with the NKT cell lineage and their selective expression of IL-13, IP-15, and CCR3 transcripts / A. Matejuk, M. Afentoulis // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2006. -V. 54, №3,-P. 183-191.

166. Matthews C.J. The role of prostaglandins in the immunosuppressive effects of supernatans from adherent cells of murine decidual tissue / C.J. Matthews, R.F. Searle. // Reprod. Immunol. 1987. - V. 12. - P. 109-124.

167. Matthiesen L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy / L. Matthiesen, G. Berg, J. Ernerudh, L. Hakansson // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - V. 35, № 2. - P. 70-79.

168. Medina K.L. Pregnancy-related steroids are potential negative regulators of B lymphopoiesis / K.L. Medina, P.W. Kincade // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91. - P. 5382-5386.

169. Mellor A.L. Tryptophan catabolism prevents maternal T-cells from activating lethal anti-fetal immune responses / A.L. Mellor, D.H. Munn // J. Reprod. Immunol. 2001. - V. 52. - P. 5-13.

170. Miyamoto N. Estrogen protects against cellular infiltration by reducing the expression of E-selectin and IL-6 in endotoxin-induced uveitis / N. Miyamoto, M. Mandi, I. Suzuma et al. // J. Immunol. 1999. - V. 163. - P. 374-379.

171. Miyaura H. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids / H. Miyaura, M. Iwata // J. Immunol. -2002. -V. 168. P. 1087.

172. Moore K. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K. Moore, M. de Waal, R. Coffman et al. // Ann. Rev. Immunol. 2001. - V. 19. - P. 683-765.

173. Mor G. Role of the Fas and Fas ligand system in female reproductive organs: survival and apoptosis / G. Mor, S. Staszewski, M. Kamsteeg // Biochem. Pharmacol. 2002. - V. 64, № 9. - P. 1305-1315.

174. Mori T. Inhibitory effect of progesterone and 20-a hydroxy pregn-4-en3-one on the phytohaemagglutinin induced transformation of human lymphocytes / T. Mori, H. Kobayashi, H. Nashimoto et al // Am. J. Obstet. Gynecol. -1977. -V. 127. P. 151-159.

175. Moriyama I. Progesterone facilitates implantation of xenogeneic cultures cells in hamster uterus /1. Moriyama, T. Sugawa // Nature. 1972. - V. 236. -P. 150-153.

176. Mowbray J.F. Immunology of abortion / J. F. Mowbray, J.L. Underwood // Clin. Exp. Immunol. 1985. - V. 60, № 1. - P. 1-7.

177. Munn D.H. Inhibition of T-cell proliferation by macrophage tiyptophan catabolism / D.H. Munn, E. Shafizadeh, J.T. Attwood et al // J. Exp. Med. -1998.-V. 189.-P. 1363-1372.

178. Munn D.H. Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism / D.H. Munn, M. Zhou, J.T. Attwood et al. // Science. 1998. - V. 281, № 5380. P. 1191-1193.

179. Munro H.N. Placental protein and peptide hormone synthesis: impact of maternal nutrition / H.N. Munro // Fed. Proc. 1980. - V. 39. - P. 255-260.

180. Nathan L. Estrogens and atherosclerosis / L. Nathan, G. Chaudhuri // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. - V. 37. - P. 477-487.

181. Nicol T. The effect of testosterone and progesterone onthe response of the reticuloendothelial system and reproductive tract to oestrogen in the male mouse / T. Nicol, B. Vernon-Roberts, D. C. Quantock // J. Endocrinol. -1967. -V. 37. P. 17-21.

182. Nilsson N. Estrogen induces suppression of natural killer cell cytotoxicity and augmentation of polyclonal B cell activation / N. Nilsson, H. Carlsten // Cell. Immunol. 1994. - V. 158. P. 131-139.

183. Ohrlander S.A.V.E. Impact of betamethasone load given to pregnant women on endocrine balance of fetoplacental unit / S.A.V.E. Ohrlander, G.M. Gennser, L. Grennert // Am. J. Obstet. Gynecol. 1975. - V. 123. - P. 228236.

184. Okada M. Effects of 17 3-estradiol and progesterone on migration of human monocytic THp-1 cells stimulated by minimally oxidized low-density lipoprotein in vitro / M. Okada, A. Suzuki, K. Mizuno et al // Cardiovasc. Res. 1997. - V. 34. - P. 529-534.

185. Okamura K. The effect of various hormones an the humoral immune response of murine lymphocytes in vitro / K. Okamura, M. Kuramoto, V. Hamacaki, M. Suzuki // Tohoku. J. Exp. Med. 1978. - V. 126. - P. 235-238.

186. Parvathenani L.K. Type I cAMP-dependent protein kinase delays apoptosis in human neutrophils at a site upstream of caspase-3 / L.K. Parvathenani, E.S. Buescher, E. Chacon-Cruz, S.J. Beebe // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 6736-6743.

187. Pelfrey C.M. Effects of sex hormones on costimulatory molecule expression in multiple sclerosis / C.M. Pelfrey, I.R. Moldovan, A.C. Cotleur et al. // Journal ofNeuroimmunology. 2005. - V. 167. P. 190-203.

188. Persellin R. H. Human polimorphonuclear leucocyte phagocytosis in pregnancy: development of inhibition during gestation and recovery in the post partum period / R. H. Persellin, L. L. Thoi // Am. J. Obstet. Gynecol. -1979.-V.134.-P. 250-257.

189. Persellin R. H. Studies of the effects of pregnancy serum on polimorphonuclear leucocyte functions / R. H. Persellin, J. K. Leibfarth // Arthritis Rheum. 1978. - V. 21. - P. 316 - 322.

190. Pettersson A. Dendritic cells exposed to estrogen in vitro exhibit therapeutic effects in ongoing experimental allergic encephalomyelitis / Pettersson A, Ciumas C, Chirsky V, et al. // J. Neuroimmunol. 2004. - V. 156. - P. 58-65.

191. Polanczyk M. Enhanced Foxp3 expression and Treg cell function in pregnant and estrogen-treated mice / M.J. Polanczyk, C. Hopke, J. Huan et al. // Journal of Neuroimmunology. 2005. - V. 170. - P. 85 - 92

192. Polanczyk M. The protective effect of 17ß-estradiol on experimental autoimmune encephalomyelitis is mediated through estrogen receptor-a / M. Polanczyk, A. Zamora, S. Subramanian et al. // Am. J. Pathol. 2003. - V. 163.-P. 1599-1605.

193. Polanczyk M.J. Cutting edge: estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell compartment / M.J. Polanczyk, B.D. Carson, S. Subramanian et al. // J. Immunol. 2004. - V. 173. - P. 2227-2230.

194. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm / R. Raghupathy // Semin. Immunol. 2001. - V. 13. - P. 219-227.

195. Raichev R.R. Lymphocyte transformation in response to phytohemagglutinin during and following normal pregnancy and pathological pregnancy / R.R. Raichev, B.T. Atanassov // Rep. Bilg. Acad. Sei. 1972. - V. 25, № 1. - P. 141-142.

196. Ralston S.H. Estrogen inhibits release of tumor necrosis factor from peripheral blood mononuclear cells / S.H. Ralston, R.G. Russell, M. Gowen // J. Bone Miner. Res. 1990. - V. 5, № 9. - P. 983-988.

197. Razandi M. Cell membrane and nuclear receptor (ERs) originate from a single transcript: studies of ERa and ERß expressed in Chinese hamster ovary cells / M. Razandi, A. Redman, G. L. Greene, E.R. Levin // Mol. Endocrinol. 1999. - V. 13. - P. 307-313.

198. Ricker M. Superoxidanionen-production, Jodierungstrate und chemiluminescence der polymorphkernigen Granuloziten (PMN) von Stuten in Abhängigkeit vom Progesteronspiegel und vom

199. Reproductionsstatus: Diss. Dokt. Landwirt. Hohen Landwirt. Fak. Rhein. Friedrich. Wilhelms Univ. Bonn, 1986. 65 S.

200. Rogers A. The effect of 173-estradiol on production of cytokines in cultures of peripheral blood / A. Rogers, R. Eastell // Bone. 2001. - V. 29. - P. 3034.

201. Roh C. Up-regulation of matrix metalloproteinase in human myometrium during labor: a cytokine-mediated process in uterine smooth muscle cells / C. Roh, W. Oh, B. Yoon et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - V. 6. - P. 96102.

202. Rothchild T. Role of progesterone in initiating and maintaining pregnancy // Progesterone and Progestins / Eds. Bardin C. W., Milgrom E., Mauvais-Jarvis P. N. Y.:Raven Press, 1983. P. 219-229.

203. Sacks G. An innate view of human pregnancy / G. Sacks, I. Sargent, C. Redman // Immunol. Today. 1999. - V.20. - P. 114-118.

204. Saito K. Effects of immune activation on quinolinic acid and neuroactive kynurenines in the mouse / K. Saito, S.P. Markey, M.P. Heyes // Neuroscience. 1992. - V. 51. - P. 25-39.

205. Saito K. Mechanism of delayed increases in kynurenine pathway metabolism in damaged brain regions following transient cerebral ischemia / K. Saito, T.S. Nowak, S.P. Markey Jr., M.P. Heyes // J. Neurochem. 1993. -V. 60. - P. 180-192.

206. Sakazaki H. Estrogen receptor a in mouse splenic lymphocytes: possible involvement in immunity / H. Sakazaki, H. Ueno, K. Nakamuro // Toxicol. Lett. 2002. - V. 133. - P. 221-229.

207. Sailer D.N. Maternal serum analyte levels in pregnancies with fetal Down syndrome resulting from translocations / D.N. Sailer, J.A. Canick, L.H. Kellner et al // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - V. 17, № 4. - P. 879-881.

208. Sandborg R. R. Early biochemical events in leukocyte activation / R. R. Sandborg, J. E.' Smolen // Lab. Invest. 1988. - V. 59. - P. 300-320.

209. Santoni A. Natural killer (NK) cells from killers to regulators: distinct features between peripheral blood and decidual NK cells / A. Santoni, A. Zingoni, C. Cerboni, A. Gismondi // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - V. 58.-P. 280-288.

210. Sasaki Y. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases / Y. Sasaki, M. Sakai, S. Miyazaki et al // Mol. Hum. Reprod. 2004. - V. 10. - P. 347-353.

211. Sawada H. Estradiol protects mesencephalic dopaminergic neurons from oxidative stress-induced neuronal death / H. Sawada, M. Ibi, T. Kihara et al. //J. Neurosci. Res. 1998. - V. 54. - P. 707-719.

212. Screpanti I. Estrogen and antiestrogen modulation of the levels of mouse natural killer activity and large granular lymphocytes / I. Screpanti, A. Santoni, A. Gulino et al. // Cell. Immunol. 1987. - V. 106. - P. 191-202.

213. Selvaraj RJ. The role of estrogens in myeloperoxidase-mediated antimicrobial mechanisms / R.J. Selvaraj, i J.M. Zglinczynsk, B.B. Paul et al //RES-J. Reticuloendothel. Soc. 1980. - V.28, № 3. - P. 333-341.

214. Seron-Ferre M. The fetal adrenal gland / M. Seron-Ferre, R.B. Jaffe // Annu. Rev. Physiol. 1981. - V. 43. - P. 141-162.

215. Sharma A. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8 in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women / A. Sharma, A. Satyam, J. Sharma // Am. J. Reprod. Immunol. -2007. -V. 58, № l.P. 21-30.

216. Sharma S. Tumor cycloxigenase-2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer / S. Sharma, S.-Ch. Yang, L. Zhu et al. // Cancer. Res. 2005. - V. 65.-P. 5211-5220.

217. Shmagel K.V. Increase of nonspecific resistance of the body in normal pregnancy / K.V. Shmagel // Akuss. Genecol. 1996. - № 6. - P. 18-21.

218. Shubert L.A. Scurfm (FOXP3) acts as a repressor of transcription and regulates T cell activation / L.A. Shubert, E. Jeffery, Y. Zhang et al // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. - P. 37672-37679.

219. Si M.L. Gender difference in cytoprotection induced by estrogen on female and male bovine aortic endothelial cells / M.L. Si, B. Al Sharafi, C.C. Lai et al. //Endocrine 2001. V. 15. - P. 255-262.

220. Sicotte N.L. Treatment of multiple sclerosis with the pregnancy hormone estriol / N.L. Sicotte, S.M. Liva, R. Klutch et al. // Ann. Neurol. 2002. - V. 52. - P. 421-428.

221. Siiteri P. K. Immunological and endocrine relationships in pregnancy / P. K. Siiteri, D. P. Stites//Biol. Reprod. 1982. - V. 26. - P. 1-14.

222. Smithson G. Estrogen suppresses stromal cell-dependent lymphopoiesis in culture / Smithson G., Medina K., Ponting I., Kincade P.W. // J. Immunol. -1995. -V. 155. P. 3409-3417.

223. Smithson G. The role of estrogen receptors and androgen receptors in sex steroid regulation of B lymphopoiesis / G. Smithson, J.F. Couse, D.B. Lubahn et al. // J. Immunol. 1998. - V. 161. - P. 27-34.

224. Soldan S.S. Immune modulation in multiple sclerosis patients treated with the pregnancy hormone estriol // S.S. Soldan, A.I. Alvarez-Retuerto, N.L. Sicotte, R.R. Voskuhl // J. Immunol. 2003. - V. 171. - P. 6267-6274.

225. Somerset D.A. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+CD4+ regulatory T-cell subset / D.A. Somerset, Y. Zheng, M.D. Kilby et al // Immunology. 2004. - V. 112. - P. 38-43.

226. Sotnikova N. Yu. Local immune response in the progress of normal gestation / N. Yu. Sotnikova, Yu. S. Antsiferova, N. V. Kroshkina et al // Abstracts of European Meeting of Immunology and Reproduction. Rome, 1999.-P. 101.

227. Squadrito F. 17ß-oestradiol reduces cardiac leukocyte accumulation in myocardial ischemia reperfiision injury in rat / F. Squadrito, D. Altavilla, G. Squadrito et al. // Eur. J. Pharmacol. 1997. - V. 335. - P. 185-190.

228. Stamilio D.M. Can antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severe preeclampsia? / D.M. Stamilio, H.M. Sehdev, M.A. Morgan et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - V. 182, № 3. - P. 589-594.

229. Staszewski-Chavez S. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy / S. Staszewski-Chavez, V. Abrahams, G. Mor // Endocr. Rev. 2005. - V. 10, № 1. - P. 210-221.

230. Stewart J. A. Endometrial leucocytes: expression of steroid hormone receptors / J. A. Stewart, J. N. Bulmer, A. P. Murdoch // J. Clin. Pathol. -1998.-V. 51.-P. 121-126.

231. Szekeres-Bartho J. A progesterone induced blocking factor corrects high resorption rates mice treated with antiprogesterone / J. Szekeres-Bartho, t G. Chaoua, R. Kinsky // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - V. 163. - P. 13201322.

232. Szekeres-Bartho J. Immunosuppression by Progesterone in Pregnancy. Boca Raton, FL.: CRC Press, 1992. 159 p.

233. Szekeres-Bartho J. Reactivity of lymphocytes to a progesterone receptor-specific monoclonal antibody / J. Szekeres-Bartho, G. Szekeres, P. Debre et al. // Cell Immunol. 1990. - V. 125. - P. 273- 283.

234. Szekeres-Bartho J. Role of progesterone and progestin therapy in threatened abortion and preterm labour / J. Szekeres-Bartho, J.R. Wilczynski, P. Basta, J. Kalinka // Front. Biosci. 2008. - V. 13.-P. 1981-1990.

235. Szekeres-Bartho J. The expression of a progesterone-induced immunomodulatory protein in pregnancy lymphocytes / J. Szekeres-Bartho, Z. Faust, P. Varga // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - V. 34, № 6. - P. 342-348.

236. Szekeres-Bartho J. The suppressive effect of progesterone on lymphocyte cytotoxicity: unique progesterone sensitivity of pregnancy lymphocytes / J., Szekeres-Bartho, J. Hadnagy, A.S. Pacsa // J. Reprod. Immunol. 1985. - V. 7. P. 121-128.

237. Takeuchi A. The inhibitory effect of pregnancy serum on polymorphonuclear leucocyte chemotaxis / A. Takeuchi, R. H. Persellin // J. Clin. Lab. Immunol. -1980. V. 3. - P. 121-127.

238. Tatsumi K. Induction of tryptophan 2,3-dioxygenase in the mouse endometrium during implantation / K. Tatsumi, T. Higuchi, H. Fujiwara et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - V. 274, № 1. - P. 166-170.

239. Taylor M.W. Relationship between interferon-gamma, indoleamine 2,3-dioxygenase, and tryptophan catabolism / M.W. Taylor, G.S. Feng // FASEB J.- 1991.-V. 5, № 11.-P. 2516-2522.

240. Terabe M. NKT cells in immunoregulation of tumor immunity: a new immunoregulatory axis / M. Terabe, J.A. Berzofsky // TRENDS in Immunology. 2007. - V. 28, № 11. - P. 491-496.

241. Thanavala Y. M. The effect of an oestrogenic steroid on the secondary immune response under different hormonal environments / Y. M. Thanavala, S. S. Rao, A. N. Thakur // Acta Endocrinol. 1973. - V. 72. - P. 582-586.

242. Thellin O. Tolerance to the foeto-placental «graft»: ten ways to support a child for nine months / O. Thellin, B. Coumans, W. Zorzi et al. // Curr. Opin. Immunol. 2000. - V. 12. - P. 731-737.

243. Thilaganathan B. Neutrophil and monocyte beta 2-integrin expression in maternal and fetal blood / B. Thilaganathan, G. Makrydimas, N. Plachouras, K.H. Nicolaides. // Am. J. Obstet. Genecol. 1995. - V. 172, № 1. - P. 5862.

244. Thompson J.S. The effect of estrogenic hormones on immune responses in normal and irradiated mice / J.S. Thompson, E.L. Simmons, M.K. Crawford, C.D. Severson // J. Immunol. 1967. - V.98, №2. - P. 331-335.

245. Tsakonas D.P. Myeloperoxidase activity and nuclear segmentation of maternal neutrophils during normal pregnancy / D.P. Tsakonas, C.P. Tsakona, C.P. Worman et al. // Clin. Lab. Haematol. 1994. - V. 16, № 4. -P. 337-342.

246. Uldbjerg N. The ripening of the human uterine cervix in terms of connective tissue biochemistry / N Uldbjerg., U. Ulmsten, G. Ekman // Clin. Obstet. Gynecol. 1983. - V. 26. - P. 14-26

247. Verthelyi D. 17(3-Estradiol, but not 5 a-dihydrotestosterone, augments antibodies to double-stranded deoxyribonucleic acid in nonautoimmune C57BL/6J mice / Verthelyi D., Ahmed S.A. // Endocrinology. 1994. - V. 135.-P. 2615-2622.

248. Wagner A.H. 17P-Estradiol inhibition of NADPH oxidase expression in human endothelial cells / A.H. Wagner, M.R. Schroeter, M. Hecker // FASEB J. 2001. - V. 15. - P. 2121-2130.

249. Wang X. Neuroprotective effects of 17P-estradiol and nonfeminizing estrogens against H202 toxicity in human neuroblastoma SKN- SH cells /

250. X. Wang, J.A. Dykens, E. Perez et al. // Mol. Pharmacol. 2006. - V. 70. P. 395-404.

251. Warr G. W. Stilboestrol-induced depression of the antibody response / G. W. Warr, V. S. Sijivik // Experientia. 1972. - V. 28. - P. 1356-1359.

252. Warri A. Effect of toremifene on the activity of NK-cells in NZB/NZW mice / A. Warri, L. Kangas // J. Steroid. Biochem. 1990. - V. 36. - P. 207209.

253. Weetman A. P., McGregor A. M., Smith B. R., Hall R. Sex hormones enhance immunoglobulin synthesis by human peripheral blood lymphocytes / A. Weetman P., A. M. McGregor, B. R. Smith, R. Hall // Immunol. Lett. -1981.- V. 3.- P. 343-346.

254. Wegmann T.G. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? / T.G. Wegmann, H. Lin, L. Guilbert, T.R. Mosmann // Immunol. Today. 1993. - V. 14, № 7. -P. 353-356.

255. Weiss S.J. Oxidative autoactivation of latent collagenase by human neutrophils / S.J. Weiss, G. Peppin, X. Ortiz et al. // Science. 1985. - V. 227. - P. 747-749.

256. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils / S.J. Weiss // N. Engl. J. Med. -1989.-V. 320.-P. 365-376.

257. Wenstrom K.D. Second-trimester maternal serum CA-125 versus estriol in the multiple-marker screening test for Down syndrome / K.D. Wenstrom, J. Owen, L. Boots // Obstet. Gynecol. 1997. - V. 89, № 3. P. 359-363.

258. Wessendorf G. Effect of estrogens on the immune system with regard to bovine placental retention / G. Wessendorf, P. Scheibl, P. S. Zerbe // DTW. -1998. -V. 105. P. 32-37.

259. Westergaard J.G. Placental protein and hormone measurements in twin pregnancy / J.G. Westergaard, B. Teisner, J. Hau, J.G. Grudzinskas // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1985. - V. 92, № 1. - P. 72-76.

260. Wira C. R. In vivo response of secretory component in the rat uterus to antigen, interferon-y and estradiol / C. R. Wira, J. Richardson, R. H. Prabhala // J. Immunol. 1991. - V. 146.-P. 1893-1898.

261. Wittliff J.L. Mechanisms of signal transduction: sex hormones, their receptors and clinical utility / J.L. Wittliff, W. Raffelsberg // J. Clinical Ligand Assay. 1995. - V. 18. - P. 211-235.

262. Wyle F. A. Immunosuppression by sex steroid hormones. I. The effect upon PHA-and PPD-stimulated lymphocytes / F. A. Wyle, J. R. Kent // Clin. And Exp. Immunol. 1977. - V. 27. - P. 407-415.

263. Yagel S. Progesterone enhancement of prostaglandin E2 production by fetal placental macrophages / S. Yagel, A. Hurwitz, B. Rosenn, N. Keizer // Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1987. - V. 14. - P. 45-48.

264. Zang Y.C. Regulatory effects of estriol on T cell migration and cytokine profile: inhibition of transcription factor NF-kB / Y.C. Zang, J.B. Haider, J. Hong // J. Neuroimmunol. 2002. - V. 124. - P. 106-114.

265. Zhu B.T. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives / B.T. Zhu, A.H. Conney // Carcinogenesis. 1998. - V. 19. - P. 1-27.

266. Zhu W.H. A putative mechanism on remission of multiple sclerosis during pregnancy: estrogen-induced indoleamine 2,3-dioxygenase by dendritic cells / W.H. Zhu, C.Z. Lu, Y.M. Huang et al // Mult. Scler. 2007. - V. 13, № 1. -P. 33-40.

267. Zuckerman S.H. Estriol: a potent regulator of TNF and IL-6 expression in a murine model of endotoxemia / S.H. Zuckerman, S.E. Ahmari, N. Bryan-Poole et al. // Inflammation. 1996. - V. 20. - P. 581-597.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Половые стероидные гормоны беременности как регуляторы функциональной активности клеток иммунной системы

Автореферат диссертации по медицине на тему Половые стероидные гормоны беременности как регуляторы функциональной активности клеток иммунной системы

Оглавление диссертации Некрасова, Ирина Валерьевна :: 2010 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Некрасова, Ирина Валерьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Половые стероидные гормоны беременности как регуляторы функциональной активности клеток иммунной системы"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Некрасова, Ирина Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций