Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме

Колодийчук, Елена Владимировна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Колодийчук, Елена Владимировна Волгоград 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме

На правахрукописи

КОЛОДИЙЧУК Елена Владимировна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КАРДИОТРОПНЫХ СРЕДСТВ В ЖЕНСКОМ ОРГАНИЗМЕ

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Волгоград - 2004

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии на кафедре клинической фармакологии

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Батурин Владимир Александрович

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович;

доктор медицинских наук, профессор Богословская Светлана Ивановна;

доктор медицинских наук, профессор Макляков Юрий Степанович.

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится 2004 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208. 008. 02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400066, г.Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ^^» 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Бабаева А.Р.

2004-4 27644

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Диссимиляция* фармакологического эффекта предопределена,- по мнению В. Петкова (1974), различиями в реактивности организма, обусловленными видом, полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическими процессами. Предвидение и регуляция конкретной фармакологической реакции возможна при определении причины, детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фармакологического вещества. Возможность различий в чувствительности к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста подчеркивается как в экспериментальных исследованиях (Розанова В.Д., 1968; Закусов В.В., 1978), так и в клинико-фармакологических работах (Кукес В.Г., 1991; Белоусов Ю.Б., 1993).

Значительное распространение сердечно-сосудистых заболеваний среди мужского и женского населения (по данным многоцентровых исследований -Framingham Study; HERS; MADAM; PEPI), вовлечение в данный процесс лиц разных возрастных групп обуславливают актуальность поиска новых подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии больных с кардиальной патологией. Дифференцированный подход к выбору сердечно-сосудистых средств обычно происходит с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем, известно влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний на чувствительность организма к действию кардиотропных препаратов (Clanachan A.S., 2002; Кудряшова О.Ю., 2002). Особое внимание следует обратить на значение пола для действия названных групп препаратов. Ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, такие как нейро-циркуляторная дис-тония (НЦД), артериальная гипертония (АГ) наиболее часто встречаются у женщин. В последние годы значительно возрастает доля пациенток, страдающих и ИБС, в то время как выбор адекватной терапии у них затруднён (Safar M., 1994; Messerli F., 1996; Stimpel М.,1997; Доценко Ю.В., 2001; Holdright D., 2002). Существует неопределенность при оценке различий в чувствительности к лекарственным средствам между мужским и женским организмами. Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход к фармакотерапии у женщин, в том числе при сердечнососудистых заболеваниях, с учетом течения овариально-менструального цикла (ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

* - диссимиляция - расподобпение, изменение, разрушающее сходство, подобие

(Ожегов С.И «Словарь русского языка», М, 1987)

Известно, что флюктуации уровня половых гормонов, происходящие в женском организме на протяжении всей жизни, влияют на активность нейроэндокринной системы, изменяют функцию вегетативной нервной системы, оказывают влияние на психо-эмоциональное состояние, изменяют чувствительность кардиомиоцитов, воздействуют на секрецию стресс-гормонов (Fischer G.M., 1977; Freedman R.R., 1987, 2000; Knopp R.H., 1988). Естественно, это не может не отразиться на эффективности кардиотропных средств.

Следует особо подчеркнуть, что различия в действии лекарственных средств с учетом пола крайне слабо изучены, как в экспериментах на лабораторных животных, так и в клинических условиях. Это в полной мере относится и к сердечно — сосудистым препаратам.

Поэтому представлялось целесообразным, изучить особенности фармакологического действия наиболее распространенных кардиотроп-ных средств на женский организм (у женщин и самок крыс) в течении овариально-менструального (ОМЦ) и эстрального циклов (ЭЦ), а также на различных этапах инволюции яичников в постменопаузальном периоде, при овариоэктомии (как в эксперименте, так и клинических условиях) с использованием метода вариационной ритмопульсометрии (ВРПМ), позволяющего интегрально оценить функциональное состояние организма.

Цель и основные задачи исследования

Цель работы - улучшить результаты лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин на основе экспериментально-клинической оценки детерминированной полом вариативности фармакологических эффектов кардиотропных средств при изменении функции яичников.

В соответствии с этим были определены следующие задачи:

А. Клинические исследования

1. Изучить частоту применения различных кардиотропных средств у женщин и мужчин с ИБС, у женщин с дисгормональной миокардиоди-строфией (ДГМД) и НЦД при амбулаторном и стационарном лечении.

2. Выявить отличия в чувствительности к лекарственным препаратам у женщин и мужчин, больных ИБС, при проведении острых фармакологических проб по данным ВРПМ.

3. Изучить изменение влияний лекарственных средств на сердечный ритм у женщин с НЦД на протяжение овариально-менструального цикла, у пациенток в постменопаузальном периоде с учетом его продолжительности, а такжн у больных с хирургической менопаузой.

4. Исследовать условия реализации фармакологического эффекта, оценивая функциональное состояние ЦНС и вегетативной нервной систе-

мы, особенности гормонального и симпато-адреналового фона у женщин и мужчин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Определить влияние патологического состояния на формирование фармакологического ответа.

Б. Экспериментальные исследования.

1. Провести сравнительный анализ влияния на показатели ВРПМ широкого круга сердечно-сосудистых средств у самцов и самок лабораторных крыс.

2. Выявить изменения чувствительности к кардиотропным средствам на протяжении эстрального цикла у самок крыс. Оценить влияние препаратов на сердечный ритм у овариоэктомированных животных.

3. Изучить возможности фармакологической коррекции нарушений регуляции Сердечного ритма по данным ВРПМ, а также морфофунк-циональных изменений миокарда, вызванных овариоэктомией. Оценить влияние заместительной терапии эстрадиолом у овариоэктомированных животных на эффекты кардиотропных средств.

Научная новизна работы

Впервые установлен факт половой диссимиляции эффекта кардио-тропных лекарственных средств в экспериментах на животных и в клинике у мужчин и женщин, болеющих ИБС,по данным ВРПМ.

Обнаружены различия в применении кардиотропных лекарственных средств между мужчинами и женщинами. Установлено, что женщины при терапии ИБС получали более интенсивную терапию, чем мужчины. Наравне с нитратами, антагонистами кальция и ИАПФ у женщин в терапии активно использовалась бета-адреноблокаторы, особенно в РПМП, и антидепрессанты.

Установлена зависимость эффектов кардиотропных препаратов от функционального состояния яичников как в течение ОМЦ (ЭЦ) и в период инволюции яичников, так и после овариоэктомии. Методом острых фармакологических проб с помощью ВРПМ показано, что у женщин больных ИБС, в отличие от мужчин часты «парадоксальные» реакции на традиционно применяемые кардиотропные средства.

Впервые установлено по данным ВРПМ, что физиологическая и хирургическая менопауза вызывает напряжение и перенапряжение механизмов регуляции сердечного ритма. Выявленные нарушения коррелируют со снижением продукции эстрогенов и повышением уровня прогестерона, кортизола, тиреоидных гормонов. Обнаружено, что нарушения регуляции сердечного ритма совпадают с психоэмоциональной неустойчивостью, тревожностью и склонностью к депрессии. Установлено, что наибольшее напряжение механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы наблюдается у женщин в период поздней постменопаузы (ППМП), а

состояние неустойчивой адаптации - дисрегуляции - у женщин в раннем постменопаузальном периоде (РПМП).

Впервые показано, что кардиотропные средства в острых фармакологических пробах в большей мере у женщин больных ИБС оказывают не идентичное действие на механизмы управления ритмом сердца. Наиболее выраженным оптимизирующим действием у пациенток (особенно в ППМП) обладают бета-адреноблокаторы как в клиноположении, так и при ортастазе. Впервые определена изменчивость бета-адреноре-активности мембран эритроцитов, детерминированная полом, а также возрастом женщин.

В экспериментах на животных установлено, что овариоэктомия де-зоптимизирует показатели ВРПМ. В этой ситуации нормализацию показателей ВРПМ вызывают эстрадиол и пропранолол. Наилучший эффект наблюдается при совместном использовании данных препаратов. Нарушения поведения крыс-самок, вызванные кастрацией, полностью не устраняются эстрогенами, но купируются достаточно полно при сочетании эстрогенов с антидепрессантами.

Впервые показано, что морфофункциональные изменения в миокарде у овариоэктомированных крыс уменьшаются при введении эстра-диола, пропранолола, каптоприла, но особенно - при совместном применении этих препаратов.

Научно-практическая значимость и реализация результатов исследования

Результаты исследования позволяют говорить о диссимиляции эффектов некоторых кардиотропных средств, обусловленной полом, возрастом, особенностями течения болезни у пациенток. Высокая степень лабильности фармакологического эффекта препаратов, то есть проявление нетипичного ответа, свойственна женщинам больным ИБС, особенно в ППМП.

Выявленная нестабильность фармакологического эффекта совпадает с высоким уровнем симпато-адреналовой активности у пациенток с ИБС (более выраженной у женщин в ППМП), со сниженным уровнем половых гормонов, с низкой бета-адренореактивностыо мембран эритроцитов, что создает условия для возникновения «парадоксальных» ответов на лекарственные воздействия.

обеспечивает своевременную замену лекарственного средства при отсутствии прогнозируемого фармакологического эффекта.

Показана целесообразность использования препаратов ЗГТ у пациенток с ИБС после удаления яичников при недостаточном фармакологическом эффекте основных кардиотропных средств с целью его оптимизации.

Очевидно, что испытания лекарственных средств, как на доклиническом, так и на клиническом этапах должны проводиться с привлечением женских особей. Оценка фармакологических эффектов лекарственных средств у женщин должна осуществляться на протяжение ОМЦ, с учетом возрастных изменений функций яичников и после овариоэктомии.

Результаты проведенного исследования используются в работе Ставропольского краевого кардиологического центра, кардиологических отделений больниц города и края, в акушерско-гинекологической практике, включены в краевые стандарты фармакотерапии кардиологических больных. Материалы, изложенные в диссертации, нашли применение в учебных процессах на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии, физиологии, патологической физиологии, внутренних болезней, акушерства и гинекологии, а также в курсах по последипломной подготовке врачей по кардиологии, внутренним болезням, эндокринологии Ставропольской медицинской академии и кафедры физиологии СГУ; включены в методические рекомендации для врачей.

Положения, выносимые на защиту

1. Диссимиляция эффектов кардиотропных средств у пациентов детерминирована полом и обусловлена различиями нейро-вегетативной регуляции, уровнем симпато-адреналовой активности при ИБС и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ДГМД, НЦД), изменениями эндокринной системы, нарушениями психоэмоционального статуса.

2. Различия эффектов кардиотропных средств у женщин с ИБС зависят от возрастных изменений реактивности организма, связанных с этапами инволюции яичников. Больные ИБС в раннем постменопаузальном периоде характеризуются состоянием дисрегуляции всех основных звеньев адаптации. У них определена наибольшая чувствительность к пропра-нололу и нифедипину. Женщины в позднем постменопаузальном периоде отличаются стабильным, но более высоким уровнем симпатической регуляции сердечного ритма и наибольшим количеством «парадоксальных» реакций на фармакологические воздействия.

3. Выявленные изменения фармакологических эффектов у больных с НЦД на протяжении овариально-менструального цикла совпадают с циклическими колебаниями уровней половых гормонов.

4. Исследование эффектов кардиотропных средств у экспериментальных животных подтвердило различия в действии препаратов у самцов и самок. Возможно также-развитие противоположных реакций на лекарственные средства у самок крыс в разные периоды астрального цикла. Восстановление вегетативного баланса у кастрированных самок обеспечивали не все исследуемые вещества.

5. Эстрогены потенцировали нормализующее влияние кардио-тропных средств, как у кастрированных животных, так и у женщин с ИБС, принимающих ЗГТ.

6. Морфофункциональные нарушения в миокарде, вызванные удалением яичников у самок крыс, подвергались обратному развитию под воздействием каптоприла, пропранолола и эстрадиола. Полное восстановление структуры кардиомиоцитов и распределения ионизированного кальция достигается сочетанным применением препаратов с эстрадиолом.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Всесоюзном совещании «Хронобиология в кардиологии» (Ленинград, 1989); III Всесоюзной конференции по хронобиологии и хрономедицине (Ташкент, 1990); Международной конференции «Зависимость между характером временной динамики ответа на психотропное вещество и особенностями короткопери-одных биоритмов» (Свердловск, 1991); Международной конференции по клинической фармакологии (Алма-Ата, 1992); ПАХ Международных конференциях «Циклы природы и общества» (Ставрополь, 1992-2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии» (Смоленск, 1994); Всероссийской конференции «Ваше здоровье» (Ставрополь, 1996); научных конференциях «Неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 19972002); межвузовской конференции «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению» (Саратов, 1998); региональных научно - практических конференциях «Проблемы развития биологии на Северном Кавказе» (Ставрополь, 1998) и «Здоровый город - здоровые дети» (Ставрополь, 1999); Первой Международной конференции «Циклы» (Ставрополь, 1999); Втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000); ГХ-Х Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002-2003); Межрегиональной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003), III Всероссийском съезде психологов (Санкт-Петербург, 2003); заседаниях научно-методического семинара кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека СГПУ (1995-2002); заседаниях краевых обществ фармакологов, кардиологов, терапевтов, акушеров-гинекологов (1990-2003).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 50 работ.

Структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего в себя 483 источника литературы, в том числе 185 отечественных и 298 зарубежных и приложения. Диссертация изложена на 406 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 106 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характер исследования - клинико-экспериментальный. Клинические исследования проводились на базе краевого клинического кардиологического диспансера и МСЧ МФ СБР.

Характеристика групп больных

Для решения поставленных задач были обследованы 943 пациента в возрасте от 30 до 77 лет, которые составили следующие группы больных:

1 группа - больные с ишемической болезнью сердца (ИБС) —860 человек;

2 группа - больные с дисгормональной миокардиодистрофией (ДГМД) - 53 человека; 3 группа - пациентки с нейроциркуляторной дис-тонией (НЦД) -30 человек; 4 группа - контрольная группа исследуемых -здоровые женщины в постменопаузальном периоде-35 человек.

В первой группе больных с ИБС было обследовано 510 женщин и 350 мужчин. В зависимости от длительности постменопаузы все обследованные женщины были разделены на дзе подгруппы. В первой подгруппе длительность постменопаузы составила от 1 года до 4 лет, во второй подгруппе - свыше 4 лет (классификация Ballinger S.B. et al., 1987). В первую подгруппу вошла 91 пациентка в возрасте 42-55 лет. Во второй подгруппе оказались 389 больных в возрасте от 56 до 77 лет.

Диагностика ИБС осуществлялась на основании клинико-анамнес-тических данных и инструментальных исследований (признаки ишемии миокарда по данным ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, пробы с физической нагрузкой — велоэргометрия).

Уточнялась степень приверженности пациентов к медикаментозной терапии в амбулаторных условиях; изучались особенности антиангиналь-ной терапии, проводимой в стационаре у исследуемых больных, ее переносимость и эффективность, а также особенности выбора препаратов врачами.

Критерии включения пациентов в исследование

В исследование включали женщин и мужчин 40-77 лет, находившихся на стационарном лечении, соответствующих следующим критериям включения: стенокардия напряжения I—II ФК, Но-цд.' коронарный анамнез более 6 месяцев; инфаркт миокарда давностью не менее 6 месяцев; женщины, находящиеся в состоянии естественной менопаузы не менее 12 месяцев; удовлетворительное физическое и умственное состояние; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, балонная дилатация коронарных артерий или операция АКШ в ближайшие 6 месяцев до начала исследования; нестабильная стенокардия; сопутствующие тяжёлые хронические заболевания (хроническая застойная сердечная недостаточность (Н11Б.|у), тяжёлое поражение печени и почек, системные и онкологические заболевания, психические заболевания, бронхиальная астма); нарушения сердечного ритма (нарушения синоаурикулярной и атриовентрикулярной проводимости, суправентрикулярные тахиаритмии, узловой ритм, частая экстрасис-толия, превышающая 20% от общего числа желудочковых комплексов); инсулинозависимый сахарный диабет; заболевания щитовидной железы; заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит в стадии обострения); выраженные исходные нарушения биохимических показателей крови, побочные эффекты на тестируемые лекарственные вещества, а также наличие поливалентной медикаментозной аллергии; прием анаболических стероидов, глюкокортикоидов, бета-адреномиметиков, ксантинов; социальные признаки недостаточного комплайнса (алкоголизм, наркомания).

Для подгруппы пациенток с ИБС, принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) - 30 женщин в возрасте 45-55 лет, были дополнительно определены следующие критерии включения: хирургическая менопауза не менее 4 месяцев; регулярный прием препарата ЗГТ (климонорма) более 4 месяцев.

Во второй группе обследовались 53 женщины с дисгормональной миокардиодистофией (ДГМД) в возрасте 35-55 лет. Диагноз ДГМД установлен на основании клинико-анамнестических данных и инструментальных исследований.

Критерии включения: коронарный анамнез более 6 месяцев, Но-ца; женщины, находящиеся в состоянии хирургической менопаузы в течение '1 -5 лет; удовлетворительное физическое и умственное состояние; информированное согласие на участие в исследовании.

Третью группу исследуемых составили женщины с НЦД в количестве 30 человек в возрасте 27-38 лет, находившихся на диспансерном уче-

те в МСЧ СБР. Диагноз НЦД по кардиальному типу подтвержден по данным клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального исследований.

Критерии включения: наличие НЦД по кардиальному типу не менее 1-2 лет; отсутствие гинекологической патологии; согласие на участие в исследовании. Критерии исключения - аналогичные больным с ИБС, а также прием гормональных контрацептивов.

Четвертую группу составили практически здоровые женщины (35 человек) в возрасте 49-61 года в постменопаузальном периоде, не имеющие хронических заболеваний, занимающиеся в группе «Здоровье» Ставропольского физкультурно-оздоровительного диспансера.

Для оценки состояния адаптационно-приспособительных процессов организма применялся метод математического анализа сердечного ритма (Баевский Р.М и соавт., 1986). Вариационная ритмопульсометрия (ВРПМ) отражает изменения уровня функционирования системы кровообращения, направленные на поддержание стабильности основных параметров кровообращения, позволяет выяснить степень активности различных звеньев регуляторного механизма вегетативной нервной системы и составить представление о выраженности общей адаптационной реакции организма на то или иное стрессорное воздействие.

Метод основан на распознавании и измерении временных интервалов между Я- зубцами ЭКГ (Я-Я - интервалы), построении динамических рядов кардиоинтервалов и последующем анализе полученных числовых рядов различными математическими методами. Вариационная ритмо-пульсометрия проводилась только у пациентов с синусовым ритмом. Регистрировался ЭКГ- сигнал во II стандартном отведении с последующей компьютерной обработкой. Запись кардиоинтервалограммы осуществлялась в течение 5 минут в состоянии расслабленного бодрствования и в положении лежа на спине (в покое), при спокойном дыхании, после 10 — 15 минутного отдыха. В последующем проводилась функциональная нагрузочная проба в виде активного ортостаза- клиноортостатическая проба (КОП). Через 5 минут, в период стационарной фазы ортостаза прово-, дилась повторная запись ритмограммы.

Нами использовались геометрические методы анализа ВРПМ Рассчитывались следующие показатели времен.чого анализа: Мо - мода, указывающая на наиболее вероятный уровень функционирования сердечно -сосудистой системы; АМо - амплитуда моды - число кардиоинтервалов, соответствующих значению моды в % к объему выборки - это условный, показатель активности симпатического звена регуляции; ВР (вариационный размах) - разность между максимальным и минимальным значениями кардиоинтервалов, интерпретируется как максимальная амплитуда,

регуляторных влияний; ИН (индекс напряжения) - стресс - индекс, отражающий степень напряжения регуляторных систем (ИН=АМо/2Мо х ВР); ЧСС - частота сердечных сокращений как средний уровень функционирования системы кровообращения. Кроме того, использовались следующие интегральные показатели вариабельности сердечного ритма: ИВР -индекс вегетативного равновесия (АМо/ВР), ПАРП - показатель адекватности процессов регуляции (АМо/Мо), ВПР - вегетативный показатель ритма (1/Мо х ВР).

По данным спектрального анализа сердечного ритма вычисляли следующие показатели: ИЦ - индекс централизации (ИЦ=HF+LF/VLF), определяющий степень централизации управления ритмом сердца (преобладание активности надсегментарных механизмов вегетативной регуляции над сегментарными), и LF/HF - индекс вагосимпатического взаимодействия как отношение средних значений низкочастотного и высокочастотного компонентов вариабельности сердечного ритма. Частотные диапазоны каждого из трех вышеуказанных спектральных компонентов считались следующими: высокочастотный диапазон (дыхательные волны - HF) - 2,5-6,6 секунд; низкочастотный диапазон (медленные волны 1-го порядка - LF) - 6,6-25 секунд; очень низкочастотный диапазон (медленные волны 2-го порядка - "УЪР) - 25-33 секунды.

Оценка уровня функционирования нейро-вегетативной системы проводился по анализу интегральных показателей, характеризующих совокупный эффект деятельности звеньев управления соответствующих систем. Уровень функционирования, формирующийся при определенных патологических состояниях, определяется степенью напряжения регуляторных механизмов и может оцениваться по изменчивости ИН. Кроме того, проводилась комплексная оценка функциональных состояний организма по данным показателя активности регуляторных систем (ПАРС). ПАРС позволяет дифференцировать различные степени напряжения регуляторных систем и оценивать адаптационные возможности организма (Баевский, P.M.,1979). При проведении фармакологических проб определялась направленность, выраженность, качество реакции исследуемых пациентов на лекарственные препараты как в положении лежа, так и при КОП.

Проводилось определение уровня функционирования с оценкой степени напряжения регуляторных систем, симпато-адреналовой активности и центральных механизмов регуляции сердечным ритмом. По разнице между максимально достижимым уровнем специфического функционирования при нагрузке и уровнем функционирования при физиологическом покое вычислялась выраженность реактивности систем регуляции адаптационной перестройкой в условиях патологического состояния.

Для исследования были выбраны разрешающие фармакологические пробы (Аронов, Д.М., 2002): нитроглицериновая, с бета-адреноблока-тором (пропранололом) и антагонистом кальция (нифедипином). Фармакологические пробы с представителями основных групп антиангинальных препаратов позволяли оценить реакцию больного на лекарственный препарат.

Оценка нейровегетативного и психоэмоционального состояния пациенток проводилась с использованием вопросника Соловьевой А.Д.-Вейна A.M. (1998), опросника Гублера Е.В.- Пяткова А.В. (1996). Оценка тревожных проявлений регистрировалась по «шкале Гамельтона». Тестирование пациентов по «Госпитальной шкале тревоги и депрессии» (HADS) позволило выявить степень преобладания тревожности или де-прессивности. Для анализа выраженности различных групп симптомов, сопровождающих переменопаузу (нейро-вегетативных, психо-эмоцио-нальных и обменно-эндокринных), нами использовался метод расчета менопаузального индекса (ММИ), предложенный в 1959 году Kupperman и соавт., известный в модификации Е.В. Уваровой (1983). Дифференцированная самооценка функционального состояния проводилась с использованием психологического теста «САН» (самочувствие, активность, настроение). Метод базируется на принципе семантического дифференциала, разработанном американским психологом Osgood (1957) в модификации В. А. Доскина (1975).

Определение прогестерона, тестостерона, кортизола, пролак-

тина, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, ТТГ проводилось методом конкурент-ного твердофазного иммуноферментного анализа.

Определение чувствительности мембраны эритроцитов к пропра-нололу по степени уменьшения им гипотонического гемолиза проводилось при выполнении антигемолитической пробы (Соминский, В.Н., 1988, 1990 г.г.), оценивался также уровень бета-адренореактивности мембран эритроцитов (Длусская, И.Г.,1995).

Экспериментальная часть работы проводилась в лаборатории кафедры фармакологии и клинической фармакологии СтГМА. Опыты, выполнены на взрослых белых нелинейных крысах-самках и самцах.

Всего использовано 800 крыс (620 самок и 180 самцов). 240 самок были подвергнуты овариоэктомии. При работе с крысами полностью соблюдали международные принципы Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным.

Определение стадии эстрального цикла у экспериментальных самок белых крыс проводилось с помощью исследования влагалищных мазков (Кабак, Я.И., 1968).

Для оценки уровня нейро-вегетативной регуляции и в качестве индикатора реакции адаптационных механизмов управления, сердечного ритма у интактных и овариоэктомированных животных на введение лекарственных средств использовали ВРПМ.

Двусторонняя овариоэктомия проводилась под эфирным наркозом в соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве Я.М. Кабака (1968). Все запланированные эксперименты проводились с 10 дня после операции.

Для изучения участия симпато-адреналовой регуляции в реализации действия половых гормонов у животных были изучены эффекты нитроглицерина (0,000007 мг/кг), верапамила (2,5 мг/кг), нифедипина (1 мг/кг), ницерголина (0,5 мг/кг), празозина (0,007 мг/кг), атенолола (2 мг/кг), пропранолола (0,5 мг/кг), каптоприла (2,5 мг/кг), диазепама (2 мг/кг), гидазепама (1 мг/кг). Введение имипрамина (10 мг/кг) и эстра-диола дипропионата (0,1 мг/кг) проводилось в течение 10 дней. Дополнительно изучались эффекты кардиотропных средств на фоне хронической эстрогенизации животных. Контролем для каждой серии экспериментов служила группа животных, которым вводили физиологический раствор. Все исследуемые препараты инъецировали внутрибрюшинно в объеме 0,5-0,8 мл. Эксперименты проводились в одно время суток (16-18 час).

Стресс-протективное действие препаратов оценивали в экспериментах с острым и хроническим стрессом и определением функциональной активности надпочечников по содержанию 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) в плазме периферической крови спектрофлюориметрическим методом (Балашов, Ю.Г.,1990). Стрессирование животных производили путем подвешивания крысы за дорсальную кожную складку на штативе в течение одного часа на протяжении трех дней (Спасов, А.А., Богачев, НА, 1985; Островский, О.В., Дудченко, Г.П., 1985). Изучаемые показатели (ВРПМ и 11-ОКС) определяли на первый (острый стресс) и третий день (хронический стресс) стрессирования.

В качестве стресс реакции, выявляющей уровень депрессивности животных, использовался тест принудительного плавания с расчетом ритмологического показателя депрессивности (Батурин, В А с соавт., 1989). Оценивали также поведение животных в тесте «открытое поле» (С. Hall, 1936; R. Walsh, R. Cummins, 1976).

Гистологические и гистохимические исследования миокарда проведены на базе кафедры анатомии и патанатомии Ставропольского государственного аграрного университета под руководством профессора Тимченко Л.Д. Парафиновые срезы миокарда крыс толщиной 5-6 мкм после окрашивания изучались под микроскопом в обычном и поляризованном свете, с последующей автоматизированной морфометрической обработ-

кой материала на анализаторе изображения гистологических структур фирмы «ЛейтцАБМ". Внутриклеточное содержание кальция в миокарде определяли по методу Лилли Р.Д. (1961) с использованием щавелевой кислоты, а оценку интенсивности реакции оценивали в баллах по Соколовскому В.В. (Кононский, А.И., 1976).

При обработке результатов сопоставляли данные, полученные в опытных группах, с контролем и исходными показателями. Результаты животных после овариоэктомии сравнивались с данными ложноопериро-ванных крыс.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на компьютере ШМ РС АТ по программе "МБББТАТ" . Использовались как параметрические, так и непараметрические критерии: общепринятые 1 — критерии Стьюдента, корреляционный анализ (вычислялся коэффициент линейной корреляции - г), однофакторный дисперсионный анализ, дис-криминантный анализ, критерий для анализа нормальности распределений и для анализа таблиц сопряженности. Непараметрические показатели оценивались с использованием критерия Вилкоксона -Уитни- Манна. Проведена стандартная процедура нормирования результирующих показателей ВРПМ с применением сигмальных монотипичных шкал (Зайцев, Г.Н., 1991).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клинико-фармакологическая оценка частоты применения и нейровегетативной эффективности кардиотропных средств у больных с кардиологической патологией

Анализ частоты применения кардиотропных средств у больных

ИБС,ДГМД и НЦЦ

Наиболее часто используемыми у пациентов с ИБС препаратами в амбулаторной практике являются нитраты, которые регулярно принимает практически половина исследуемых больных. Каждая третья женщина и каждый четвертый мужчина постоянно используют антагонисты кальция. Четверть больных применяет ИАПФ. У женщин с ИБС в раннем постме-нопаузом периоде (РПМП) приверженность назначенному лечению была ниже (49,7%), чем у пациенток в позднем постменопаузальном периоде, (ППМП) (55,5%). Бета-адреноблокаторы, диуретики, препараты метаболического действия чаще используются женщинами в РПМП.

В стационарных условиях женщины при терапии ИБС получали более интенсивную терапию, чем мужчины (рис.1). Наравне с нитратами и антагонистами кальция у женщин более активно использовалась терапия бета-адреноблокаторами и антидепрессантами. У пациенток в РПМП

применяется более активная терапия нитропрепаратами, антагонистами кальция, диуретиками, бета-адреноблокаторами и антидепрессантами, тогда как женщины с ИБС в ППМП несколько чаще получают метаболическую терапию, препараты группы ИАПФ и транквилизаторы.

У пациенток с ДГМД отмечена высокая приверженность к фармакотерапии в амбулаторных условиях (73,8%). Наиболее часто употребляются ИАПФ (42,3%), бета-адреноблокаторы (31,2%) и нитраты (19,2%).

Рис.1. Применение медикаментозной терапии у женщин (светлые столбики) и мужчин (темные столбики), больных ИБС в условиях стационара (*р<0,05)

В стационаре в качестве базовых кардиотропных препаратов использовались или ИАПФ или бета - адреноблокаторы. Две трети больных принимали препараты метаболической терапии. Для коррекции фармакотерапии у пациенток с ДГМД (73%) были присоединены психотропные средства (транквилизаторы и антидепрессанты).

Состояние нейровегетативной регуляции и психоэмоционального статуса у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы

По данным тестирования состояние психовегетативного статуса у пациенток с ИБС отличается значительной активизацией вегетативных функций (особенно в ППМП) по сравнению с пациентками с ДГМД, НЦД и со здоровыми женщинами постменопаузального периода. Наибольшее рассогласование в реагировании различных отделов вегетативных звеньев, повышение уровня тревожности отмечается у женщин с ИБС в РПМП, в

ППМП выявлены более стабильные взаимосвязи этих систем, высокий уровень депрессивности. У пациенток с НЦД определяется дисбаланс вегетативной регуляции на протяжении овариально-менструального цикла, что проявляется значительным напряжением и повышением активности вегетативной регуляции. Наблюдается повышение тревожности в фолли-кулиновую фазу (ФФ) и резкое их подавление и повышение депрессивности в лютеиновую фазу (ЛФ) овариально-менструального цикла. По данным теста дифференцированной самооценки САН определяется разная степень дивергенции основных показателей и направленность этих составляющих у пациенток с ИБС в РПМП и ППМП (рис. 2).

ИБС

0,6 -

0,4 0,2 0

-0,2

-0,4 ----

-0.6 -I-

Рис.2. Уровень дивергенции между показателями САН у пациенток с ИБС (Р - ранний постменопаузальный период, П - поздняя постменопауза)

Это, вероятно, вызвано неадекватным восприятием своего физического состояния на фоне возникшей болезни у женщин в РПМП. У пациенток с ДГМД заметно снижен показатель «активности» по сравнению с. «самочувствием» и «настроением», увеличен уровень дивергенции этих показателей, что свидетельствует о напряжении адаптационных механизмов. Отмечается высокая степень дивергенции показателей САН у больных НЦД между «самочувствием и настроением» в ФФ и между «активностью и настроением в ЛФ.

Определяемые концентрации гормонов у исследуемых, больных находились в пределах допустимых значений для возрастных групп; однако, выявляется значимая разница в уровнях гормонального фона при различных патологических состояниях. Так, у пациенток с ИБС уровень

ных патологических состояниях. Так, у пациенток с ИБС уровень половых гормонов (как эстрадиола, так и прогестерона), кортизола выше, чем у больных с ДГМД и у здоровых женщин в постменопаузе. При этом у женщин с ИБС вне зависимости от возраста происходит выраженное снижение ФСГ и ЛГ, хотя уровень пролактина остается выше, чем в группах сравнения. У женщин с ИБС в ППМП определяется более высокий уровень ряда гормонов по сравнению с пациентками в РПМП. Так, концентрации прогестерона, кортизола, Тз и ТТГ, кроме эстрадиола, у пациенток в ППМП были выше по сравнению с больными в РПМП.

Повышенная продукция кортизола отмечена и у мужчин с ИБС. Кроме того, у мужчин половые гормоны определялись на верхней границе допустимых значений, а уровень ФСГ даже превысил ее. У женщин и мужчин с ИБС продукция ТТГ снижена по сравнению с другими пациентами.

У пациенток с НЦД сохранены, свойственные течению ОМЦ, флюктуации гормонального фона. Однако, значения эстрадиола выше, чем у здоровых женщин в обе фазы ОМЦ, в то время как кортизол синтезируется в меньших количествах, особенно в ЛФ. При этом отмечено повышение уровня гормонов щитовидной железы, более выраженное во вторую фазу ОМЦ.

Проведение антигемолитической пробы, позволяющей определять чувствительность мембран эритроцитов к адренергическим веществам, показала, что более высокая -адренореактивность мембран эритроцитов отмечена у женщин с ИБС в ППМП и у мужчин с ИБС. При этом у женщин, особенЕЮ в РПМП, сохранялась достаточно высокая чувствительность мембран эритроцитов к пропранололу, что и обеспечивает, по-видимому, большую чувствительность женского организма по сравнению с мужским к действию адреноблокаторов. Функциональное состояние бета-адренорецепторов у пациенток с ДГМД практически не отличается от такового у женщин с ИБС. Определяется низкая чувствительность мембран эритроцитов к пропранололу с высоким уровнем -адрено-реактивности. У пациенток с НЦД практически отсутствует изменение чувствительности мембран эритроцитов на колебания гормонального фона, что не характерно для здоровых женщин.

Оценка интегральных показатели ВРПМ дает основание предполагать наличие у женщин, больных ИБС, напряжения адаптационных регу-ляторных систем, более выраженного у пациенток в ППМП, по сравнению с мужчинами больными ИБС. Показатель активности регуляторных систем (ПАРС) подтверждает более высокий уровень активизации симпа-то-адреналовой системы у пожилых пациенток. У пациентов с ИБС (мужчин и женщин) отмечается большая лабильность основных показателей

ВРПМ по сравнению с женщинами, больными НЦД и ДГМД. При этом среди больных с ИБС наибольшая степень рассеяния значений основных показателей ВРПМ встречается у женщин в ППМП. Наиболее неблагоприятное состояние вегетативной регуляции сердечного ритма отмечается в группе женщин с ИБС в ранней постменопаузе. Именно у них выявляется наибольшее число пациенток с парадоксальной реакцией на КОП (асимпатикотоническая), что указывает (Баевский, P.M., 1979) на состояние дезадаптации и даже возможный срыв адаптации.

У пациенток с ДГМД по данным гистографического анализа преобладает симпатикотонический вариант регуляции сердечного ритма. Оценка общей активности регуляторных систем у женщин с ДГМД пока-зала, что уровень ПАРС соответствует функциональному напряжению системы регуляции. При сравнительном анализе показателей ВРПМ на протяжении овариально-менструального цикла у больных НЦД не наблюдалось, свойственных здоровым женщинам, изменений реактивности вегетативной системы. В ФФ и в ЛФ (фазу напряжения у здоровых) у женщин с НЦД определялся одинаково повышенный симпато-адреналовый фон. Выполнение КОП сопровождается в 36-52% случаев парадоксальной па-расимпатикотонической реакцией, что подчеркивает рассогласование систем регуляции сердечного ритма и указывает на возможность срыва адаптационных механизмов.

Фармакологические эффекты карднотропных средств у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы по данным BPПM

Проведение фармакологических проб у исследуемых пациентов с различными лекарственными препаратами показало, что существует неоднозначное реагирование организма больных (по данным ВРПМ) на медикаментозное воздействие, зависимое от пола и возраста пациентов, а также характера заболевания. Так, введение лекарственных препаратов у мужчин с ИБС вызывало однонаправленную реакцию по данным ВРПМ. У женщин с ИБС лекарственные вещества в большей (пропранолол) или меньшей (нитроглицерин) мере способствовали снижению вариативности основных показателей ВРПМ, качественно приближая фармакологическую реактивность у женщин к таковой у мужчин (табл. 1).

Таблица 1

Изменение ПАРС в исследуемых группах пациентов при проведении фармакологических проб

' Препарат Мужчины с ИБС (баллы) Женщины с ИБС (баллы) Менопауза (баллы) Женщины с ИБС и ЗГТ

все РПМП ППМП

Исходные 4,8±0,8 7,1 ±0,2 6,2±0,3 7,8±0,1 4,6±0,3 3,2±0,1

Нитроглицерин 4,0±0,02* 5,2±0,1 * 6,0±0,0 4,3±0,1* - -

Нифедипин 3,1 ±0,01* 5,1±0,1* 5,2±0,2* 5,1+0,2* - -

Пропранолол 3,8±0,1* 5,0±0,1 * 4,1±0,1* 5,6±0,1* - 2,2±0,05*

Примечание: *- р<0,05 между исходными данными и после введения препарата

Определяются существенные отличия в характере реагирования на различные лекарственные препараты у пациенток в РПМП и ППМП по данным ВРПМ (рис.3).

Применение нитроглицерина у больных ИБС более эффективно у пациенток в позднем постменопаузальном периоде, так как препарат оказывает оптимизирующее действие в покое и при КОП. Нитроглицерин менее эффективен у мужчин и у женщин в ранней постменопаузе, вызывая напряжение регуляторных систем у женщин в РПМП и дизрегуляцию у пациентов-мужчин.

Нифедипин восстанавливает адекватный вегетативный баланс у больных ИБС (мужчин и женщин) в состоянии покоя. Однако препарат не оказывает достаточного протективного действия при нагрузочной пробе у всех пациентов.

Применение пропранолола способствовало восстановлению сбалансированного состояния вегетативной регуляции сердечного ритма у пациенток вне зависимости от патологического процесса и возраста, оказывая выраженное лимитирующее действие при нагрузке. Однако про-пранолол не влиял на уровень напряжения центральных звеньев управления ритмом, что, вероятно, требует дополнительной коррекции. У пациентов-мужчин протективное действие препарата проявляется не столь отчетливо, после введения пропранолола сохраняются признаки дизрегу-ляции как в покое, так и при ортостазе.

I ИН

М (ИБС)

Ж (ИБС)

РПМП

ППМП

500 —

400 —

300 —

200

100 —

Рис. 3. Функциональные уровни реактивности сердечного ритма у пациентов при проведении фармакологических проб с карднотропными препаратами (М - мужчины с ИБС, Ж - женщины с ИБС, женщины в РПМП и в ППМП)

(К) - Контроль

(НФ) • Нифедипин

(НГ) - Нитроглицерин

(ПР) - Пропранолол

Только у женщин вне зависимости от характера патологического процесса выявлялась неадекватная реакция на введение препаратов. Сим-патикотонический ответ на введение нитроглицерина был отмечен у 24,4% пациенток с ИБС в ранней постменопаузе и у 35% больных в ППМП. Ваготоническое действие препарата выявлено у 13,3% пациенток в РПМП. и 25% в ППМП. Нифедипин вызывал симпато-адреналовый эффект у 29,6% женщин в поздней постменопаузе и у 3,7% женщин с ИБС в РПМП и ваготонические - у 51,9% в РПМП, в ППМП - у 37% больных. На фоне пропранолола наблюдались симпатикотонические парадоксальные реакции, чаще у женщин с ИБС в ППМП (22,5%) и у больных НЦД в ФФ (28%) и ЛФ (24%), реже - у пациенток с ДГМД (14,8%).

Эффективность пропранолола у пациенток с ДГМД подтверждается результатами фармпроб, при которых отмечается существенное оптимизирующее действие препарата с восстановлением нарушенного вегетативного дисбаланса в управлении сердечным ритмом. Пропранолол, блокируя -адренорецепторы, ограничивает симпатикотонию, столь характерную для больных с ДГМД. Таким образом, пропранолол у пациенток с ДГМД оказывает выраженное лимитирующее действие, подавляя симпа-то-адреналовые влияния (в большей степени при нагрузке). Это сопровождается некоторым снижением уровня функционирования механизмов регуляции сердечного ритма при ортостазе (рис.4). Несколько активизируются центральные звенья управления сердечным ритмом.

У женщин с НЦД флюктуации половых гормонов изменяют и реакцию сердечного ритма на введение препарата. На фоне пропранолола у пациенток с НЦД во все фазы ОМЦ отмечается снижение уровня функционирования и напряжения механизмов регуляции сердечного ритма. Наиболее выраженный оптимизирующий эффект препарат оказывал в ЛФ. Введение пропранолола пациенткам с НЦД способствовало восстановлению свойственной здоровым женщинам изменчивости вегетативных процессов на колебания гормонального фона и нормализации реакции на КОП (рис.3).

В группе женщин с ИБС, принимающих ЗГТ, по данным ВРПМ исходный уровень функционирования и напряжение механизмов регуляции сердечного ритма были ниже, чем у пациенток с ИБС в РПМП и меньше, чем у здоровых женщин в постменопаузе. На фоне ЗГТ уровень функционирования приближался к величинам показателей, свойственным женщинам репродуктивного периода.

На фоне ЗГТ у женщин, больных ИБС, введение бета - адренобло-катора пропранолола заметно снижало напряжение механизмов регуляции сердечного ритма, оптимизируя показатели ВРПМ (рис.3) более отчетливо, чем у женщин с ИБС без ЗГТ.

ИБС + ЗГТ

-----л------ае-----

Рис 4. Функциональные уровни регуляции сердечного ритма у пациенток с ДГМД, НЦД (в ФФ и ЛФ фазы ОЦ), у женщин с ИБС, принимающих ЗГТ при проведении фармакологической пробы с бета-адреноблокатором (Ю - Контроль (ПР) - Пропранолол

2. Оценка особенностей фармакологических эффектов кардиотропных средств у экспериментальных животных

Изменчивость показателей ВРПМ под влиянием фармакологических средств и половых гормонов у крыс

Сравнительный анализ уровня вегетативной регуляции у самцов и самок показал, что интактные самцы обладают более выраженной симпатической активностью и напряжением системы адаптации организма. У самок на протяжение эстрального цикла (ЭЦ) отмечается варьирование активности различных звеньев регуляции сердечным ритмом. Наиболее стабильными являются стадии диэструса и эструса, хотя и представляют собой противоположные состояния адаптивности: диэструс — уровень эффективной адаптации и синхронизации всех уровней регуляции сердеч-ным'ритмом, эструс - состояние напряжения регуляторных систем. В то время как стадии проэструса и метаэструса представляют собой переходные состояния, неблагоприятные для организма животных. По основным показателям состояния вегетативной регуляции самцы отличаются более выраженной симпатикотонией по сравнению с самками в фазу диэструса. В стадии эструса у самок отмечается симпатизация гистограмм, что практически выравнивает их по основным показателям ВРПМ с самцами.

У животных проведено исследование восьми основных групп лекарственных препаратов, наиболее часто используемых в терапии больных ИБС, ДГМД и НЦЦ. Реакция сердечно-сосудистой системы самок на введение препаратов в разные фазы эстрального цикла оказалась неоднозначной.: Так, в фазу физиологического покоя самок (стадия диэструса) модулирующее действие отмечено* после введения-ницерголина, имип-рамина, пропранолола. Остальные лекарственные вещества вызывали напряжение адаптационных систем или парадоксальные реакции (верапа-мил и диазепам - симпатикотонические реакции, атенолол - гиперпара-симпатикотоническое действие). В стадию наибольшего физиологического напряжения регуляторных процессов адаптации ЭЦ - фазу эструса -большинство препаратов оказывало регулирующее действие, приближая основные показатели ВРПМ к таковым в стадии физиологического покоя. Подобные эффекты были выявлены у нитроглицерина, ницерголина, ве-рапамила, нифедипина, атенолола, пропранолола, каптоприла, а также у психотропных средств - диазепама, гидазепама, имипрамина. Столь неоднозначное, иногда диаметрально противоположное действие препаратов на сердечный ритм в разные фазы ЭЦ подчеркивает значимую роль флюктуаций женских половых гормонов на эффекты лекарственных средств.

Овариоэктомия вызывала значительные сдвига вегетативного го-меостаза у самок, сопровождающиеся рассогласованием основных показателей ВРПМ, возникновением дезадаптации. В данном состоянии не все лекарственные средства в полной мере способствовали восстановлению адекватного взаимодействия регуляторных систем. Наиболее благоприятное действие на показатели ВРПМ отмечено после введения верапамила, пропранолола, эстрадиола, каптоприла, а также - гидазепама. Остальные лекарственные препараты оказывали недостаточное оптимизирующее действие в условиях патологического процесса.

Самцы крыс, имеющие несколько больший исходный симпатический тонус по сравнению с интактными самками, на введение таких кар-диотропных средств, как нитроглицерин, празозин, ницерголин, верапа-мил, нифедипин, пропранолол и диазепам реагировали нормализацией показателей адаптивности. Применение остальных препаратов сопровождалось явлениями дезадаптации или дизрегуляции.

Сочетанное применение препаратов у овариоэктомированных самок (каптоприла и эстрадиола, имипрамина и эстрадиола, пропранолола и эстрадиола) способствовало ускорению процессов восстановления сбалансированной регуляции отделов вегетативной нервной системы по сравнению с длительной эстрогенизацией животных, что в полной мере оптимизировало процессы регуляции сердечного ритма, восстанавливая вегетативный баланс, свойственный интактным животным.

Особенности реагирования самок белых крыс на острый и хронический стресс

Определяется неоднозначная реакция на острый и хронический стресс у интактиых и овариоэктомированных самок, связанная с изменением уровня половых гормонов. В период диэструса у самок на стресс отмечается выраженная симпатическая реакция с резким повышением уровня 11-ОКС. В период эструса отмечается более сдержанное реагирование животных на острый стресс, вероятно, связанное с исходно высокой активностью адаптационных систем. Повторный стресс сопровождается некоторым восстановлением адекватного стресс-реагирования в фазу диэ-струса и появлением признаков днзрегуляции в стадию эструса. При этом степень подъема 11-ОКС коррелирует с выраженностью активации симпатического отдела вегетативной нервной системы. Значительные изменения в системе управления сердечным ритмом отмечаются у овариоэк-томированных самок в ответ на однократный и, особенно, повторяющийся стресс. При этом у животных усиление функциональной активности надпочечников не было сопряжено с динамикой изменения показателей ВРПМ.

Введение пропранолола резко снижало степень симпатизации сердечного ритма и напряжение регуляторных систем в ответ на острый и повторный стресс у самок, особенно в стадию диэструса. Ограничение активности симпатической системы и ее влияния на сердечный ритм сопровождалось снижением уровня 11-ОКС. У овариоэктомированных самок лимитирующее влияние препарата на стресс-реакцию проявляется сильнее, хотя и не сопровождается снижением уровня 11-ОКС.

Эстрогенизация интактных животных сопровождалась некоторой активацией симпатических влияний, которая значительно усилилась при предъявлении острого стресса. При повторном стрессе на фоне эстрогенов не возникало чрезмерной активации симпатических влияний, подъем уровня кортикостероидов был меньше, чем при остром стрессе. Предварительное длительное введение эстрогенов овариоэктомированным животным восстанавливает свойственную контрольным животным динамику стрессового ответа. Вначале наблюдается резкий подъем уровня 11-ОКС при первом стрессировании. Однако, повторные стресс-воздействия не сопровождаются столь отчетливой реакцией надпочечников. Эстроге-низация и введение пропранолола обеспечивает частичную коррекцию стресс-реакции.

Реакция животных на острый и хронический стресс лимитируется при сочетанном предварительном введении пропранолола и эстрадиола. Препараты однонаправлено снижают чрезмерную симпатическую реакцию овариоэктомированных животных. При этом восстанавливается адекватная корреляционная взаимосвязь между, показателя ми ВРПМ и уровнем кортикостероидов в крови (рис.5). У эстрогенизированных ОЭ крыс отмечалось ограничение стрессорного подъема кортикостероидов после введения пропранолола.

Особенности поведения овариоэктомированных самок белых крыс и их чувствительность к лекарственным средствам

Наши исследования подтверждают отличия в формировании поведенческих реакций у самок и у самцов. Кроме того, поведение крыс-самок изменялось в течение ЭЦ. Поведенческие нарушения значительно усиливались в после овариоэктомии.

Подобные изменения отмечены при изучении поведения самок в открытом поле. На протяжении ЭЦ двигательная активность более выражена в диэструсе, при этом отмечено снижение уровня тревожности и повышение роли положительного эмоционального компонента. Самки менее активны в фазу эструса, у них также снижена исследовательская деятельность и отмечается более высокий уровень тревожности.

до стресса

амо,% повторный стресс

83 .

0.12 0,14 0,16 '018 0,2

R-R, сек

АМо,% 60

70 -

т , 60 -40 30 20 -10

мкг/Л

300 .

250 200 150 I00 50 О

до стресса

повторный стресс

R-R, сек

до стресса

повторный стресс

0 12 0,14 0 16 018 0,2 0.1 0,12 0,14 0,18 0,18 0.2

R-R, сек . ' R-R, сек

Рис. 5. Влияние пропранолола на показатели ВРПМ и содержание П-ОКС у ложиооперированных (JTQ) и овариоэктомированных (ОЭ) самок на фоне длительной эстрогенизации в условиях покоя и при стрессе » ' < ,

| исходный уровень - после введения эстрадиола и пропранолола

♦-достовеоность оазличий между JIO и ОЭ

Самцы характеризовались менее выраженной по сравнению с самками двигательной активностью, снижением исследовательской деятельности. Грубые нарушения поведенческих реакций у самок, вызванные овариоэктомией, не у всех животных могут быть в полной мере восстановлены введением эстрадиола, имипрамина или комбинацией данных средств.

Использование теста принудительного плавания в качестве стресс-воздействия, выявляющего уровень «депрессивности» животных, позволило подтвердить, что циклические изменения уровня половых гормонов у самок создают вероятность возникновения депрессивных реакций. Эта группа составляет треть исслед>емых самок. У самцов депрессивные реакции выявляются реже, у них присутствует большая группа особей с преобладанием активного плавания в ритмологическом портрете. У самок животных с подобным типом плавания не отмечается, однако определяется переходная группа, имеющая равнозначные показатели иммобилизации и пассивного плавания при низких значениях активного компонента, что указывает на большую приспособляемость к стрессовому воздействию и способностью к более рациональному распределению сил.

Введение антидепрессанта - имипрамина сопровождалось неоднозначными изменениями в разные периоды ЭЦ. Имипрамин оказывает более выраженное антидепрессивное действие в фазу эструса, полностью устраняя животных, в структуре локомоции которых преобладало пассивное плавание. Длительная эстрогенизация способствовала нарастанию периодов пассивного плавания в фазу диэструса, что можно рассматривать как активизацию депрессивных состояний, хотя в эструсе кардинальных изменений в циклических составляющих не отмечалось. Наиболее адекватным оказалось одновременное применение антидепрессанта и эстрогена. Подобное сочетание способствовало моделированию структуры плавательного периодизма фазы физиологического покоя ЭЦ у крыс -диэструса.

Овариоэктомия сопровождается изменениями поведенческих реакций самок появлением «мужского» типа плавательной реакции, нарастанием признаков депрессивности за счет увеличения доли короткопериод-ных циклов иммобилизации, возрастания показателей индекса депрессив-ности. Введение эстрадиола и имипрамина в некоторой мере восстанавливало структуру плавательного поведения, приближая ее к интактным животным. Лишь сочетанное применение антидепрессанта и эстрогена способствовало восстановлению в полной мере утраченного биоритмологического профиля самок.

Морфологическая характеристика влияния кардиотропных средств на миокард овариоэктомированных крыс

Овариоэктомия сопровождается существенными структурными нарушениями миокарда. В миокарде самок развиваются повреждения мио-цитов диффузного характера по типу контрактур, мелкоочаговый некроз с образованием клеточных инфильтратов, разволокнение миофибрилл с элементами лизиса и набухания волокна. В поврежденном миокарде нарушается и архитектоника распределения кальция в миоцитах. Исчезает упорядоченное внутриклеточное скопление кальция в виде полос вдоль мышечного волокна. Определяются глыбчатые образования иона (в виде тяжей) в участках повреждений контрактурного типа, одновременно чередующиеся с полями опустошения (повреждения цитолитического типа). Проведение экспериментальной терапии миокардиодистрофических изменений, вызванных кастрацией, показало, что и эстрадиол и препараты, обеспечивающие наиболее полное восстановление, функциональных, взаимоотношений вегетативной регуляции и достижение удовлетворительной адаптации по данным ВРПМ (каптоприл и пропранолол), способствуют восстановлению морфологической структуры миокарда. Хотя структура миокарда под воздействием данных препаратов поддается коррекции не в полной мере, все же отмечаются признаки однотипного терапевтического действия фармакологических средств на миокард самок, крыс.

Патоморфологическая характеристика миокарда у овариоэктомиро-ванных самок крыс после сочетанного введения препаратов также существенно менялась. Проведение экспериментальной терапии каптоприлом на фоне эстрогенизации способствует более полному восстановлению основных морфологических свойств кардиомиоцитов. Отсутствуют грубые повреждения миоцитов, однако еще сохраняются контрактурные изменения 1 степени. Происходит частичное восстановление структуры внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах в виде упорядоченных глыбчатых полосок, хотя определяется их прерывистость. Наиболее

выраженный кардиопротективный эффект у овариоэктомированных самок оказывает комплексное введение пропранолола и эстрадиола, которое не только сводит к минимуму повреждающее действие овариоэктомии на миокард, но и воссоздает структуру распределения ионизированного кальция в кардиомиоцитах, способствуя тем самым восстановлению нормального функционирования миофибрилл.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выполненное исследование выявило различия в действии кардио-тропных средств на показатели ВРПМ у женщин и мужчин. При этом половая диссимиляция фармакологических эффектов проявлялась не столько разной направленностью влияний лекарственных препаратов (хотя и это тоже имело место), сколько различной выраженностью их действия и/или индивидуальной вариативностью реакций. Действительно, у женщин при проведении фармакологических проб изученные кардиотропные средства чаще, чем у мужчин (по данным ВРПМ), не обеспечивали достаточный - ожидаемый эффект и вызывали «парадоксальные» реакции. Отсюда неслучайно выявлены различия между мужчинами и женщинами в потреблении кардиотропных препаратов. Предпочтение определенных групп лекарственных средств, формирующееся в ходе длительного, регулярного их приема, определяется многими факторами. Однако основным является наличие ожидаемого эффекта, в частности, антиангинального и гипотензивного, либо отсутствие побочных действий препаратов у больных.

Очевидно, что фармакологический эффект определяется не только свойствами и способом применения лекарственного препарата, но и особенностями функционального состояния организма пациентов. Совокупность факторов, присущих именно женскому организму, приводит к тому, что действие препаратов у мужчин и женщин не идентично. Более того, изменения фармакологических эффектов прослеживаются у женщин и в разные возрастные периоды. Физиологические изменения при овари-ально-менструальном цикле обусловливают вариативность фармакологических эффектов у пациенток репродуктивного возраста при НЦД. Возрастная инволюция яичников определяет изменение действия кардио-тропных средств после наступления менопаузы (рис. 6).

Анализ гормонального профиля у женщин разных возрастов показал, что диссимиляция эффекта кардиотропных препаратов зависима от изменения продукции отдельных гормонов и, особенно, эстрогенов. При этом вариации гормональных уровней коррелировали с изменением чувствительности бета-адренорецепторов мембран эритроцитов, отклонениями от нормальных величин показателей вегетативного тонуса и вегетативной реактивности. В свою очередь изменения со стороны вегетативной нервной системы были сопряжены с психоэмоциональной нестабильностью и высокой депрессивностью согласно данным психофизиологического тестирования.

Рис. 6. Факторы, определяющие диссимиляцию эффекта кардиотропных средств в женском организме

Нельзя не считаться с тем, что фармакологический эффект может определяться характером развития и течения болезни, а также особенностями адаптации организма к патологическому процессу. Возможно, что установленное максимальное напряжение механизмов регуляции сердечного ритма у женщин с ИБС в постменопаузе, по сравнению с мужчинами; объясняет более отчетливое оптимизирующее действие нифедипина и пропранолола у них. Очевидно, что выявленные половые различия в действии кардиотропных препаратов, особенности их эффектов у женщин в зависимости от возраста в значительной мере обусловлены изменениями функции яичников, что подтверждено обследованием женщин с ДГМД.

Как показали исследования ВРПМ с острыми фармакологическими пробами, наиболее четкое оптимизирующее действие на механизмы регуляции сердечного ритма у женщин в постменопаузе и после удаления яичников обеспечивают бета-адреноблокаторы (пропранолол).

Опыты на экспериментальных животных подтвердили результаты клинических исследований, позволили оценить половые различия в действии широкого круга сердечно-сосудистых средств, выявить изменение фармакологических эффектов при овариоэктомии у крыс-самок.

Нарушение функции яичников приводит к дезорганизации управления сердечным ритмом, появлению морфофункциональных изменений в миокарде. Эти сдвиги совпадают с поведенческими отклонениями. ОЭ животные высоко чувствительны к стресс-воздействиям, а адаптационный ответ на стресс у них дискоординирован. Среди изученных сердечнососудистых средств наиболее отчетливым оптимизирующим действием в этих ситуациях обладает бета-адреноблокатор - пропранолол. Все изменения, вызванные ОЭ, существенно ослабляются при заместительном применении эстрадиола. Однако наилучшего оптимизирующего действия и стресс-протективного влияния удается добиться при сочетании эстра-диола и пропранолола.

Проведение фармакологических проб у женщин, получавших ЗГТ, также показало преимущества сочетания гормональных препаратов с бе-та-адреноблокаторами.

Настораживает наличие у женщин «парадоксальных» реакций по данным ВРПМ в ответ на введение кардиотропных средств. В частности, при фармакологических пробах с пропранололом у ряда пациенток развивалась симпатикотония и гиперсимпатикотоническая реакция при выполнении КОП. Подобные лекарственные эффекты могут представлять реальную опасность для больных ИБС. В связи с этим для индивидуального подбора кардиотропных препаратов, особенно у женщин в раннем по-стменопаузальном периоде, когда наблюдаются «парадоксальные» инди-

видуальные ответы на лекарственные воздействия необходимо, видимо, использовать фармакологические пробы.

Наконец, результаты исследования наглядно подтверждают необходимость изучения особенностей действия кардиотропных лекарственных средств, как на этапе доклинических испытаний, так и при клинических исследованиях, на женский организм в разные фазы ОМЦ (ЭЦ), в постменопаузальный период и при удалении яичников.

ВЫВОДЫ

1. У женщин и мужчин больных ИБС, определяются отличия в частоте применения кардиотропных средств. Пациентки чаще подвергаются более интенсивной комбинированной фармакотерапии (антагонистами кальция, ИАПФ, диуретиками, средствами метаболического действия). Для достижения положительного результата в лечении ИБС, женщинам в РПМП применяется более активная терапия нитратами (94,5%), антагонистами кальция (75,8%), диуретиками (79,2%), бета-адреноблокаторами (73,8%) и антидепрессантами (21,2%) по сравнению с пациентками в ППМП (применение нитратов у 87,9%, антагонистов кальция - у 70,7%, диуретиков - у 70,3%, бега-адреноблокаторов - у 38%, антидепрессантов - у 8,7%). Женщины больные ИБС в меньшей степени (54,4%), чем мужчины (59,7%) привержены к фармакотерапии в амбулаторных условиях, особенно, пациентки в РПМП (49,5%).

2. По данным ВРПМ между мужчинами и женщинами с ИБС выявлены отличия в вегетативной регуляции сердечного ритма. У женщин наблюдается более интенсивная симпатикотония, которая совпадает с высокой продукцией стресс-гормонов, снижением чувствительности мембран эритроцитов к пропранололу, выраженными психо-эмоциональными расстройствами (тревожностью и депрессией), что может детерминировать половые различия в действии лекарственных средств. У женщин с ИБС, по сравнению с мужчинами, определяется меньшая стабильность основных показателей ВРПМ, особенно у пациенток в ППМП.

3. Выявляется половая диссимиляция эффектов кардиотропных средств. Проведение фармакологических проб с нитроглицерином показало, что препарат у мужчин больных ИБС вызывал, наряду с отчетливой симпатизацией, активацию и парасимпатических влияний на сердечный ритм. У женщин с ИБС в РПМП введение нитроглицерина сопровождалось напряжением систем регуляции сердечным ритмом с симпатикото-нией. У пациенток в ППМП нитроглицерин, напротив, оптимизирует показатели ВРПМ: уменьшает напряжение механизмов регуляции сердечного ритма с усилением парасимпатических влияний и стабилизирует основные показатели ВРПМ. Р0С национальная |

БИБЛИОТЕКА I

' ОЭ МО Ш ]

4. Нифедипин у женщин с ИБС изменяет показатели ВРПМ сильнее, чем у мужчин, что сопровождается подавлением симпатических влияний и активизацией парасимпатических воздействий на сердечный ритм. Лимитирующее действие препарата на реактивность сердечного ритма при КОП у мужчин было заметно слабее, чем у женщин. Нифеди-пин восстанавливает стабильность показателей ВРПМ в большей степени у женщин с ИБС в РПМП, у них же определяется наиболее оптимальное действие препарата.

5. Пропранолол, ограничивая чрезмерные симпатические влияния, формирует однонаправленную реакцию по данным ВРПМ у всех групп больных. Существенно снижается напряжение механизмов регуляции сердечным ритмом, отмечается заметное ослабление реактивности на КОП, особенно у женщин с ИБС в ППМП и у мужчин. Вместе с тем, у женщин с ИБС, особенно в ППМП имели место «парадоксальные» реакции (25%).

6. У пациенток с ДГМД и НЦД пропранолол ограничивает симпа-то-адреналовых влияния на сердечный ритм, уменьшает количество «парадоксальных» реакций при КОП (ДГМД - с 18,4% до 7,4%; НЦД - с 40% до 28%). У пациенток с НЦД наиболее оптимальное действие препарат оказывает при использовании его в лютеиновую фазу овариально-менструального цикла.

7. Экспериментальное исследование кардиотропных средств у животных подтвердило различия в действии препаратов у самцов и самок. У самцов, имеющих больший исходный симпатический тонус, празозин, ницерголин, верапамил вызывали улучшение показателей адаптационной реактивности значительнее, чем у самок. Наиболее оптимальным у самок оказалось действие нитроглицерина, нифедипина, пропранолола.

8. В разные периоды ЭЦ у самок крыс определяется неоднозначное, иногда диаметрально противоположное действие препаратов на сердечный ритм. В фазу диэструса модулирующее действие отмечено у ни-церголина, пропранолола. Остальные лекарственные вещества вызывали напряжение систем адаптации или «парадоксальные» реакции (верапамил и диазепам - симпатикотонические реакции, атенолол - гиперпарасимпа-тикотоническое действие). В фазу эструса большинство препаратов оказывало адаптирующее действие, приближая основные показатели ВРПМ к таковым в стадии физиологического покоя (нитроглицерин, ницерголин, верапамил, нифедипин, атенолол, пропранолол, каптоприл).

9. После овариоэктомии у самок крыс отмечаются признаки дис-регуляции вегетативного баланса. Оптимизирующее действие по данным ВРПМ оказывали пропранолол, эстрадиол, верапамил, каптоприл. Соче-

танное применение эстрадиола с кардиотропными средствами (пропрано-лолом, каптоприлом) оказалось наиболее оптимальным.

10. Психотропные средства по данным ВРПМ не одинаково действовали на самцов и самок. Улучшению показателей адаптивной реактивности у самцов способствовал диазепам, у самок гидазепам и имипра-мин. Нормализующее действие психотропных средств определялось как в разные фазы ЭЦ (в диэструсе - имипрамин, в эструсе - диазепам, гидазепам и имипрамин), так и у овариоэктомированных животных. Антидепрессанты на фоне введения эстрогенов восстанавливают адаптацию кастрированных самок в поведенческих ситуациях.

11. Удаление яичников у самок крыс вызывало существенные морфофункциональные нарушения в миокарде. Эстрадиол, каптоприл и пропранолол, каждый в отдельности, уменьшали патологические изменения в миокарде. Наиболее полная нормализация структуры кардиомиоци-тов и восстановление распределения ионизированного кальция достигается при совместном использовании данных препаратов, особенно эффективным оказалось сочетанное применение эстрадиола и пропранолола.

12. Пропранолол наиболее адекватно, из всех кардиотропных средств, оптимизировал показатели ВРПМ и оказывал стресс-протективное действие при изучении поведения животных. Сочетание пропранолола и эстрадиола обеспечивало наиболее полное нормализующее влияние на адаптацию к стресс-воздействиям у кастрированных крыс-самок.

13. Применение ЗГТ у женщин с ИБС способствовало снижению напряжения механизмов регуляции, уменьшало симпато-адреналовые влияния и потенцировало кардиопротективный эффект пропранолола. ЗГТ у пациенток с ИБС восстанавливает чувствительность организма к действию сердечно-сосудистых средств, потенцируя их эффекты, ограничивая нетипичное действие препаратов. Возможно использование эстрогенов для восстановления или оптимизации действия кардиотропных средств при их недостаточном эффекте.

14. При доклиническом и клиническом изучении лекарственных средств, в том числе вновь созданных, необходимо учитывать пол, а также возможные изменения эффектов в течение овариально-менструального цикла и по мере инволюции функции яичников, в том числе при их удалении. Применение кардиотропных препаратов должно проводится с учетом половой и возрастной диссимиляции фармакологических эффектов, основываясь на индивидуальном реагировании больных по данным лекарственного тестирования и ВРПМ.

Практические рекомендации

1. Женщицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне инволюции функции яичников рекомендуется проведение острой фармакологической пробы с оценкой показателей ВРПМ для выявления «парадоксального» реагирования на кардиотропные препараты.

2. При проведении острых фармакологических проб у женщин репродуктивного возраста необходимо учитывать влияние флюктуации половых гормонов в разные фазы ОМЦ наэффекты кардиотропных средств.

3. Применение ЗГТ у пациенток с ИБС рекомендуется при недостаточной эффективности кардиотропных средств.

4. Экспериментальное изучение эффектов кардиотропных средств и их сочетаний с эстрогенами у животных в течение ЭЦ и при измененной функции яичников является обязательным условием для доклинического испытания препаратов.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации 1.Монографии, статьи, обзоры:

I. Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В. Половая диссимиляция эффектов кардиотропных средств.- Ставрополь.: Изд-во СтГМА. 2003.- 131 с.

1 2. Арушанян, Э.Б., Колодийчук, Е.В. Влияние кофеина на показатели кардиоинтервалограммы в зависимости от фазы овариального цикла у женщин //«Фармакология и токсикология».- 1991.- Т.54.- №6.- С. 28-30.

3. Колодийчук, Е.В., Макушкина, Е.Н., Арушанян, Э.Б. Особенности показателей кардиоинтервалограммы у крыс в зависимости от пола и фазы эстрального цикла // Физиологический журнал СССР.- 1991.- Т.77. -№11,- С. 357-361.

4. Колодийчук, Е.В., Арушанян, Э.Б. Кардиоинтервалография как критерий выявления «фазы риска» в менструальном цикле у здоровых женщин //«Физиология человека». - 1992.- Т. 18. - №4.-С. 91-95.

5. Бейер, Э.В., Арушанян, А.Э., Колодийчук, Е.В., Арушанян, Э.Б. Суточные колебания показателей кардиоинтервалограммы и их связь с особенностями циркадной подвижности крыс //«Физиологический журнал СССР».-1994,- Т.80. - №8.- С. 72-77.

6. Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Щетинин, Е.В., Булгакова, Т.Я., Исаева, Т.И. Некоторые экономические аспекты рационального использования лекарственных средств. // «Экономика здравоохранения».-1998. -№2/26.- С. 46-47.

7. Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Булгакова, Т.И., Исаева, Т.И., Щетинин, Е.В. Экспертиза качества фармакотерапии в системе обязательного медицинского страхования // «Медицина труда и промышленная экология». - 2000. - №12. - С.37-39.

8. Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Руденко, С.Н. Фармакоэконо-мические аспекты лекарственного мониторинга // «Проблемы стандартизации в здравоохранении». - Москва. - 2000. - №4. - С.90.

9. Гладких, Н.Н., Колодийчук, Е.В. Вариативность сердечного ритма и суточное мониторирование АД у молодых больных с синдромом дисплазии соединительной ткани // Всероссийский научно-практический семинар «Современные возможности холтеровского мониторирования». — Вестник аритмологии. - 2000. - №17. - С.24.

10.Колодийчук, Е.В., Батурин, В.А. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма для оценки острых фармакологических проб //Научная мысль Кавказа. - Ростов н/Д: Изд-во Сев. - Кавк. науч. центра высш. шк. - 2003.- спецвыпуск №2.- С.97-100.

11. Колодийчук, Е.В., Батурин, В.А., Горбунков, В.Я. Особенности потребления кардиотропных средств у женщин и мужчин, больных ИБС // Бюллетень НИИ им. Н.А. Семашко РАМН. - 2003. - №11. - С.75-78.

12. Колодийчук, Е.В. Психовегетативная регуляция у женщин с ИБС в постменопаузальном периоде // Ежегодник Российского психологического общества // С-Петербург. - 2003. - Т. IV. - С. 423-424.

II. Публикации:

1. Колодийчук, Е.В., Арушанян, Э.Б. Динамика кардиоинтервало-грамм в разные фазы овариального цикла у женщин // Тез. докл. Всесоюзного совещания «Хронобиология в кардиологии». - Ленинград.- 1989.-С.72.

2. Арушанян, Э.Б., Колодийчук, Е.В. Использование кардиоинтер-валографии в качестве маркера «фазы риска» овариального цикла у женщин // Тез. III Всесоюзной конференции по хронобиол и хрономед. -Ташкент.-1990.-С. 176.

3. Арушанян, Э.Б., Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Попов, А.В., Попова, А.П., Щетинин, Е.В. Зависимость между характером временной динамики ответа на психотропное вещество и особенностями короткопе-риодных биоритмов животных // Тез. конференции "Временная организация чувствительности организма к биологически и экологически активным веществам" - Свердловск. - 1991.- С. 10.

4. Колодийчук, Е.В. Динамика показателей кардиоинтервалогра-фии в разные фазы эстрального цикла у самок белых крыс // Тез. конференции «Временная организация чувствительности организма к биологически и экологически активным веществам». - Свердловск. -1991.- С. 6566.

5. Колодийчук, Е.В., Каракулина, Н.В. Использование вариативности сердечного ритма для оценки тяжести патологического процесса у

кардиологических больных кардиоинтервалографии // Материалы II международной конференции "Циклические процессы в природе и обществе". - Ставрополь. - 1993.- С.232.

6. Арушанян, Э.Б., Батурин, В.А., Бейер, Э.В., Колодийчук, Е.В., Шамлиян, Т.А. Кардиоинтервалография как важный методический подход в практике экспериментальной и клинической фармакологии // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы клинической фармакологии». -Волгоград. -1993.- С. 52.

7. Колодийчук, Е.В., Макушкина, Е.Н. Динамика эффектов имип-рамина на протяжении эстрального цикла у самок белых крыс по данным кардиоинтервалографии // Материалы III международной конференции «Циклические процессы в природе и обществе».-Ставрополь.-1994.-№3.-С.59-60.

8. Колодийчук, Е.В. Кардиоинтервалография в оценке фармакологических проб у больных ишемической болезнью сердца // Материалы III международной конференции «Циклические процессы в природе и обществе».- Ставрополь. -1994.-№З.- С.86.

9. Колодийчук, Е.В., Макушкина, Е.Н. Влияние эндокринного статуса самок крыс на эффекты имипрамина по данным кардиоинтервало-графии // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии»,- Смоленск. - 1994,- С. 59-60.

10.Колодийчук, Е.В. К вопросу об экспресс - диагностике функциональных резервов организма при массовых обследованиях школьников //Тез. докладов международной конференции «Актуальные проблемы развития физкультуры и спорта в современных условиях».- Улан-Уде.-1995.-С. 121-123.

П.Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Макушкина, Е.Н., Романенко, А.А., Басенко, С.Н. Особенности регуляции сердечного ритма при нарушениях овариального цикла у крыс // Материалы IV международной конференции "Циклические процессы в природе и обществе". - Ставрополь.-*1996.-№3.-С. 129.

12.Колодийчук, Е.В. Оценка эффектов обзидана по данным кар-диоинтервалографии у женщин // Материалы конференции «Неделя медицины Ставрополья».- Ставрополь. 1997. - С. 4-5.

13.Колодийчук, Е.В. Проблемы контроля побочного действия лекарственных средств // Материалы конференции «Ваше здоровье».- Ставрополь. - 1997.-С.4.

Н.Батурин, В.А., Булгакова, Т.Я., Колодийчук, Е.В., Исаева, Т.И. Особенности проведения экспертизы качества фармакотерапии в системе медицинского страхования // Материалы конференции «Ваше здоровье».-Ставрополь.-1997.- С.5.

15.Колодийчук, Е.В., Пруткова, Н.А. Ошибки в фармакотерапии кардиологических больных по данным медицинской экспертизы // Материалы конференции «Ваше здоровье». - Ставрополь. - 1997.- С.37.. • „

16. Колодийчук, Е.В., Пруткова, Н.А., Батурин, В.А. О результатах клинической апробации ряда кардиотропных средств // Материалы конференций «Ваше здоровье».- Ставрополь. - 1997.- С.38.

П.Пруткова, Н.А., Колодийчук, Е.В., Игнатьева, Т.В., Батурин, В.А. Экспертиза качества больных гипертонической болезнью //Материалы конференции «Ваше здоровье». - Ставрополь, -1997.- С.54/

18.Басенко, С.Н., Каюмова, С.С., Колодийчук, Е.В. Об изменении взаимосвязи показателей основных адаптивных систем на фоне адрена-лэктомии // Материалы научной конференции «Университетская наука — региону»: «Проблемы развития биологии на Северном Кавказе».- Ставрополь. - 1998.-С.16.

19.3убкова, Е.Ю., Колодийчук, Е.В., Батурин, В.А. Особенности адаптации сердечно-сосудистой системы по данным кардиоинтервапо-графии у девочек предпубертатного и пубертатного возраста с учетом овариального цикла // Материалы конференции «Здоровый город - здоровые дети». - Ставрополь. — 1999. - С. 131-134.

20.Колодийчук, Е.В., Малашенкова, Т.Е., Морозова, М.В. Экономические потери, связанные с осложнениями фармакотерапии // Материалы конференции «Здоровый город - здоровые дети». - Ставрополь. -1999.-С.127-128.

21.Басенко, С.Н., Колодийчук, Е.В. Влияние эстрогенов на показатели сердечного ритма и функциональную активность надпочечников у овариоэктомированных крыс в условиях стресса // Материалы междун. конференции. «Циклы». - Ставрополь. - 1999. - С. 111-112.

22.Колодийчук, Е.В., Зубкова, Е.Ю. Нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма у девочек пубертатного и предпубертатного возраста // Материалы III региональной научно - технич. конференции «Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону». - Ставрополь. - 1999. -СПб.

23.Колодийчук, Е.В., Зубкова, Е.Ю. Особенности вариативности сердечного ритма у девочек пубертатного возраста с регулярным и нерегулярным овариальным циклом // Материалы VII Международной конференции "Циклы природы и общества". - Ставрополь. - 1999.- С. 297.

24.Зубкова, Е.Ю., Колодийчук, Е.В. Особенности психоэмоционального состояния женщины в различные фазы овариально-менструального цикла // Материалы VIII международ, конференции «Циклы природы и общества». - Ставрополь. - 2000. - С. 123-125.

25.Колодийчук, Е.В., Басенко, С.Н. Особенности действия пропра-нолола у интактных и овариоэктомированных самок крыс по данным кар-диоинтервалографии // Сборник научных трудов "Здоровье и болезнь как состояние человека". - Ставрополь. - 2000.- С.240-242.

26. Колодийчук,. Е.В., Виленский, Л.И., Палехова, О.Ю., Ларина, М.А. Корреляция между активностью антиаритмических средств и состоянием бета-адренорецепторов эритроцитов у кардиологических больных У/ Сборник'научных трудов "Здоровье и болезнь как состояние человека". - Ставрополь, - 2000.- С.239-240.

27.Колодийчук, Е.В., Зубкова, Е.Ю. Вариабельность АД при кли-ноортостатической пробе у девочек и женщин // Материалы VIII между -нар. конференции «Циклы природы и общества» Ч.2. - Ставрополь. -

2000.-С. 145-148.

28.Басенко, С.Н., Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Самохвалова, Т.Н. Влияние эстрогенов на показатели сердечного ритма у адреналэкто-мированных крыс в условиях стресса // Материалы VIII Международной конференции «Циклы природы и общества». - Ставрополь. - 25-30 сентября 2000. - С.85-86.

29.Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Тельбух, В.П., Малашенкова, Т.Е. Побочное действие лекарственных средств как экологическая проблема // Материалы конференции «Экология человека - от прошлого к будущему». - Москва. - 2000. - С.100.

30.Колодийчук, Е.В., Батурин, В.А, Басенко, С.Н. Влияние эстрогенов на стресс-реакцию у овариоэктомированных крыс по данным кардио-интервалографии // Второй Российский конгресс по патофизиологии 9-12 октября 2000. - Москва. - 2000.- С. 165.

31.Зубкова, Е.Ю., Колодийчук, Е.В., Мишина, Н.Ф. Психоэмоциональное состояние у девушек с регулярным и нерегулярным овариально-менструальным циклом // Материалы IV региональной научно-технической конференции "Вузовская наука - Северо-Кавказскому регио-ну4. - Ставрополь. - 2000. - С.275.

32.Колодийчук, Е.В., Зубкова, Е.Ю. Кардиоинтервалография в оценке вегетативной регуляции у девочек препубертатного и пубертатного возраста //Сборник научных трудов «Здоровье и болезнь как состояние человека». - Ставрополь. - 2000. - С.530-532.

33. Колодийчук, Е.В. Место осложнений фармакотерапии в структуре фармакоэкономических потерь // Материалы V ежегодной конференции «Неделя медицины Ставрополья». - Ставрополь - 17-20 октября

2001. -С. 130-132.

34. Колодийчук, Е.В. Оценка состояния адренергических механизмов у женщин // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва-8-12 апреля. - 2002.-С.218.

35.Колодийчук, Е.В., Батурин, В.А., Басенко, С.Н. Стресс - протек-тивное действие пропранолола у овариоэктомированных крыс // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва - 8-12 апреля. - 2002. - С.632.

36. Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В. Влияние верапамила на показатели вариационной пульсометрии у овариоэктомированных крыс // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-7-11 апреля.- 2003 .- С.580.

37.Колодийчук, Е.В. Особенности гормонального статуса у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // Материалы конференции "Физиологические проблемы адаптации: Межрегиональная конференция". Изд-во С ГУ.- Ставрополь.- 21-22 апреля2003.-С. 145-146.

38.Батурин, В.А., Колодийчук, Е.В., Булгакова, Т.Я., Закуркина, А.Б. Актуальные проблемы потребления лекарственных средств // Пульс медицины. Спецвыпуск к 10-летию СКФОМС. - Ставрополь. - 2003. -С.37-38.

КОЛОДИЙЧУК

Елена Владимировна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 21.01.04. Подписано в печать 21.01.04. Формат 60x84 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 2,5. Уч -изд. л. 2,7. Заказ 1679 Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355024, г. Ставрополь, ул. Мира,310.

2309

РНБ Русский фонд

2004-4 27644

Оглавление диссертации Колодийчук, Елена Владимировна :: 2004 :: Волгоград

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1. Диссимиляция эффектов фармакологических средств (обзор литературы).

1.1. Детерминированные полом различия в действии лекарств.

1.2. Действие эстрогенов на организм женщины.

1.3. Функциональное состояние организма женщины и фармакологический эффект.

1.4. Роль патологического состояния в формировании фармакологического эффекта.

2. Материал и методы исследования.

Клиническое исследование больных.

2.1. Характеристика групп больных. Критерии включения и исключения пациентов в исследование, дизайн исследования.

2.2. Методы исследования, используемые в работе.

2.2.1 Вариабельность сердечного ритма - вариационная ритмопульсометрия (ВРГГМ).

2.2.2. Методика проведения лекарственного тестирования (острые фармакологические пробы).

2.2.3. Методы оценки нейровегетативного и психоэмоцио нального состояния пациентов.

2.2.4. Определение уровня гормонов в крови.

2.2.5. Методика определения функционального состояния

Р -адренорецепторов эритроцитов.

Экспериментальные исследования.

2.3. Исследование эстрального цикла самок крыс.

2.4. Моделирование гормональной гипофункции.

2.5. Методы оценки адаптационно-приспособительной реактивности и эмоционального статуса у крыс.

2.5.1. Вариабельность сердечного ритма - вариационная ритмопульсометрия (ВРПМ) у крыс.

2.5.2. Моделирование острого и хронического (повторного) стресса.

2.5.3. Поведение в открытом поле.

2.5.4. Оценка принудительного плавания.

2.6. Определение концентрации 11-ОКС в плазме крови крыс.

2.7. Методы гистологического и гистохимического исследования миокарда.

2.8. Фармакологические средства.

2.9. Статистические и математические методы анализа результатов исследования.

3. Клинико-фармакологическая оценка частоты применения и ней-ровегетативной эффективности кардиотропных средств у больных с кардиологической патологией.

3.1. Анализ применения кардиотропных средств у больных ИБС, ДГМД и НЦД.

3.1.1. Клиническая характеристика больных.

3.1.2. Оценка сложившейся практики применения кардиотропных средств у больных ИБС.

3.1.3. Клиническая характеристика и особенности использования кардиотропных средств у больных ДГМД.

3.1.4. Клиническая характеристика женщин с НЦД.

3.2. Состояние нейровегетативной регуляции и психоэмоционального статуса у женщин с заболеваниями сердечнососудистой системы.

3.2.1. Психоэмоциональный статус у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

3.2.2. Изучение гормонального статуса женщин с сердечнососудистой патологией.

3.2.3. Оценка чувствительности р - адренорецепторов эритроцитов у женщин с кардиальной патологией.

3.2.4. Особенности нейровегетативной регуляции у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы по данным ВРПМ.

3.3. Фармакологические эффекты кардиотропных средств у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы по данным ВРПМ.

3.3.1. Оценка действия кардиотропных препаратов у женщин и мужчин с ИБС по данным ВРПМ.

3.3.2. Особенности фармакологического действия пропра-нолола у женщин с ДГМД.

3.3.3. Влияние пропранолола на показатели ВРПМ у пациенток с НЦД.

3.3.4. Особенности фармакологического действия пропранолола у женщин с ИБС, принимающих ЗГТ.

4. Оценка особенностей фармакологических эффектов кардиотропных средств у экспериментальных животных.

4.1. Изменчивость показателей вариационной ритмопульсометрии под влиянием фармакологических средств и половых гормонов у крыс.

4.1.1. Изменение показателей ВРПМ у самок крыс на протяжении астрального цикла.

4.1.2. Особенности фармакологического действия кардио-тропных средств на показатели ВРПМ у интактных и овариоэктомированных самок.

4.2. Особенности реагирования самок белых крыс на острый и хронический стресс.

4.2.1. Изменение функциональной активности коры надпочечников в течение эстрального цикла.

4.2.2. Влияние овариоэктомии на функциональную активность коры надпочечников и состояние вегетативной нервной системы.

4.2.3. Возможности фармакологической коррекции стресса у самок крыс.

4.3. Особенности поведения овариоэктомированных самок белых крыс и их чувствительность к лекарственным средствам.

4.3.1. Особенности поведения самок белых крыс в открытом поле.

4.3.2. Влияние флюктуаций половых гормонов на ритмическую организацию плавания.

4.4. Морфологическая характеристика влияния кардиотропных средств на миокард овариоэктомированных крыс.

5. Обсуждение результатов.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Колодийчук, Елена Владимировна, автореферат

Диссимиляция* фармакологического эффекта предопределена, по мнению В. Петкова (1974), различиями в реактивности организма, обусловленными видом, полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическими процессами. Предвидение и регуляция конкретной фармакологической реакции возможна при определении причины, детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фармакологического вещества. Возможность различий в чувствительности к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста подчеркивается как в экспериментальных исследованиях (Розанова В.Д., 1968; Закусов В.В., 1978), так и в клинико-фармакологических работах (Кукес В.Г., 1991; Белоусов Ю.Б., 1993).

Значительное распространение сердечно-сосудистых заболеваний среди мужского и женского населения (по данным многоцентровых исследований -Framingham Study; HERS; MADAM; PEPI), вовлечение в данный процесс лиц разных возрастных групп обуславливают актуальность поиска новых подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии больных с кардиальной патологией. Дифференцированный подход к выбору сердечно-сосудистых средств обычно происходит с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем, известно влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний на чувствительность организма к действию кардиотропных препаратов (Clanachan A.S., 2002; Кудряшова О.Ю., 2002). Особое внимание следует обратить на значение пола для действия названных групп препаратов. Ряд заболеваний сердечно-сосудистой - диссимиляция - расподобление; изменение, разрушающее сходство, подобие (Ожегов С.И. «Словарь русского языка», М, 1987). системы, такие, как нейро-циркуляторная дистония (НЦД), артериальная гипертония (АГ) наиболее часто встречаются у женщин. В последние годы значительно возрастает доля пациенток, страдающих и ИБС, в то время как выбор адекватной терапии у них затруднён (Safar М., 1994; Messerli F., 1996; Stimpel М.,1997; Доценко Ю.В., 2001; Holdright D., 2002). Существует неопределенность в оценке различий в чувствительности к лекарственным средствам между мужским и женским организмами. Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход к фармакотерапии у женщин, в том числе при сердечно-сосудистых заболеваниях, с учетом течения овариаль-но-менструального цикла (ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Поэтому представлялось целесообразным изучить особенности фармакологического действия наиболее распространенных кардиотропных средств на женский организм (у женщин и самок крыс) в течении овари-ально-менструального (ОМЦ) и эстрального циклов (ЭЦ), а также на различных этапах инволюции яичников в постменопаузальном периоде, при овариоэктомии (как в эксперименте, так и клинических условиях) с использованием метода вариационной ритмопульсометрии (ВРПМ), позволяющего интегрально оценить функциональное состояние организма.

Цель и основные задачи исследования

В соответствии с этим были определены следующие задачи: А. Клинические исследования:

1. Изучить особенности частоты применения различных кардиотропных средств у женщин и мужчин с ИБС, у женщин с дисгормональной миокар-диодистрофией (ДГМД) и НЦД при амбулаторном и стационарном лечении.

3. Изучить изменение влияний лекарственных средств на сердечный ритм у женщин с НЦД на протяжение овариально-менструального цикла, у пациенток в постменопаузальном периоде с учетом его продолжительности, а также у больных с хирургической менопаузой.

4. Исследовать условия реализации фармакологического эффекта, оценивая функциональное состояние ЦНС и вегетативной нервной системы, особенности гормонального и симпато-адреналового фона у женщин и мужчин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Определить влияние патологического состояния на формирование фармакологического ответа.

Б. Экспериментальные исследования.

3. Изучить возможности фармакологической коррекции нарушений регуляции сердечного ритма по данным ВРПМ, а также морфофункциональ-ных изменений миокарда, вызванных овариоэктомией. Оценить влияние заместительной терапии эстрадиолом у овариоэктомированных животных на эффекты кардиотропных средств.

Научная новизна работы

Впервые установлен факт половой диссимиляции эффекта кардиотропных лекарственных средств в экспериментах на животных и в клинике у мужчин и женщин, болеющих ИБС, по данным ВРПМ.

Впервые показано, что кардиотропные средства в острых фармакологических пробах в большей мере у женщин больных ИБС, оказывают не идентичное действие на механизмы управления ритмом сердца. Наиболее выраженным оптимизирующим действием у пациенток (особенно в ППМП) обладают бета-адреноблокаторы как в клиноположении, так и при ортостазе. Впервые определена изменчивость бета-адренореактивности мембран эритроцитов, детерминированная полом, а также возрастом женщин.

Впервые показано, что морфофункциональные изменения в миокарде у овариоэктомированных крыс уменьшаются при введении эстрадиола, пропранолола, каптоприла, но особенно - при совместном применении этих препаратов.

Научно-практическая значимость и реализация результатов исследования

Выявленная нестабильность фармакологического эффекта совпадает с высоким уровнем симпато-адреналовой активности у пациенток с ИБС (более выраженной у женщин в ППМП), со сниженным уровнем половых гормонов, с низкой бета-адренореактивностью мембран эритроцитов, что создает условия для возникновения «парадоксальных» ответов на лекарственные воздействия.

Полученные данные расширяют представления об индивидуальной чувствительности женщин к действию лекарственных препаратов, позволяют при помощи ВРПМ своевременно выявлять индивидуальную вариативность эффектов каждого из исследуемых препаратов у пациенток, что обеспечивает своевременную замену лекарственного средства при отсутствии прогнозируемого фармакологического эффекта.

Положения, выносимые на защиту

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме"

ВЫВОДЫ

1. У женщин и мужчин, больных ИБС, определяются отличия в частоте применения кардиотропных средств. Пациентки чаще подвергаются более интенсивной комбинированной фармакотерапии (антагонистами кальция, ИАПФ, диуретиками, средствами метаболического действия). Для достижения положительного результата в лечении ИБС, женщинам в РПМП применяется более активная терапия нитратами (94,5%), антагонистами кальция (75,8%), диуретиками (79,2%), бета-адреноблокаторами (73,8%) и антидепрессантами (21,2%) по сравнению с пациентками в ППМП. Женщины больные ИБС в меньшей степени (54,4%), чем мужчины (59,7%) привержены к фармакотерапии в амбулаторных условиях, особенно, пациентки в РПМП (49,5%).

2. По данным ВРПМ между мужчинами и женщинами с ИБС выявлены отличия в вегетативной регуляции сердечного ритма. У женщин наблюдается более интенсивная симпатикотония, которая совпадает с высокой продукцией стресс-гормонов, снижением чувствительности (3-адренорецепторов мембран эритроцитов, выраженными психоэмоциональными расстройствами (тревожностью и депрессией), что может детерминировать половые различия в действии лекарственных средств. У женщин с ИБС, по сравнению с мужчинами, определяется меньшая стабильность основных показателей ВРПМ, особенно у пациенток в ППМП.

3. Выявляется половая диссимиляция эффектов кардиотропных средств. Проведение фармакологических проб с нитроглицерином показало, что препарат у мужчин больных ИБС вызывал, наряду с отчетливой симпати-зацией, активацию и парасимпатических влияний на сердечный ритм. У женщин с ИБС в РПМП введение нитроглицерина сопровождалось напряжением систем регуляции сердечным ритмом с симпатикотонией. У пациенток в ППМП нитроглицерин, напротив, оптимизирует показатели ВРПМ: уменьшает напряжение механизмов регуляции сердечного ритма с усилением парасимпатических влияний и стабилизирует основные показатели ВРПМ.

4. Нифедипин у женщин с ИБС изменяет показатели ВРПМ сильнее, чем у мужчин, что сопровождается подавлением симпатических влияний и активизацией парасимпатических воздействий на сердечный ритм. Лимитирующее действие препарата на реактивность сердечного ритма при КОП у мужчин было заметно слабее, чем у женщин. Нифедипин восстанавливает стабильность показателей ВРПМ в большей степени у женщин с ИБС в РПМП, у них же определяется наиболее оптимальное действие препарата.

6. У пациенток с ДГМД и НЦД пропранолол ограничивает симпато-адреналовых влияния на сердечный ритм, уменьшает количество «парадоксальных» реакций при КОП (ДГМД - с 18,4% до 7,4%; НЦД - с 40% до 28%). У пациенток с НЦД наиболее оптимальное действие препарат оказывает при использовании его в лютеиновую фазу овариально-менструального цикла.

7. Экспериментальное исследование кардиотропных средств у животных подтвердило различия в действии препаратов у самцов и самок. У самцов, имеющих больший исходный симпатический тонус, празозин, ни-церголин, верапамил вызывали улучшение показателей адаптационной реактивности значительнее, чем у самок. Наиболее оптимальным у самок оказалось действие нитроглицерина, нифедипина, пропранолола.

8. В разные периоды ЭЦ у самок крыс определяется неоднозначное, иногда диаметрально противоположное действие препаратов на сердечный ритм. В фазу диэструса модулирующее действие отмечено у ницерголина, пропранолола. Остальные лекарственные вещества вызывали напряжение систем адаптации или «парадоксальные» реакции (верапамил и диазепам - симпатикотонические реакции, атенолол - гиперпарасимпатикотониче-ское действие). В фазу эструса большинство препаратов оказывало адаптирующее действие, приближая основные показатели ВРПМ к таковым в стадии физиологического покоя (нитроглицерин, ницерголин, верапамил, нифедипин, атенолол, пропранолол, каптоприл).

9. После овариоэктомии у самок крыс отмечаются признаки дисрегуляции вегетативного баланса. Оптимизирующее действие по данным ВРПМ оказывали пропранолол, эстрадиол, верапамил, каптоприл. Сочетанное применение эстрадиола с кардиотропными средствами (пропранололом, каптоприлом) оказалось наиболее оптимальным.

10. Психотропные средства по данным ВРПМ не одинаково действовали на самцов и самок. Улучшению показателей адаптивной реактивности у самцов способствовал диазепам, у самок - гидазепам и имипрамин. Нормализующее действие психотропных средств определялось как в разные фазы ЭЦ (в диэструсе - имипрамин, в эструсе - диазепам, гидазепам и имипрамин), так и у овариоэктомированных животных. Антидепрессанты на фоне введения эстрогенов восстанавливают адаптацию кастрированных самок в поведенческих ситуациях.

11. Удаление яичников у самок крыс вызывало существенные морфофунк-циональные нарушения в миокарде. Эстрадиол, каптоприл и пропранолол, каждый в отдельности, уменьшали патологические изменения в миокарде. Наиболее полная нормализация структуры кардиомиоцитов и воестановление распределения ионизированного кальция достигается при совместном использовании данных препаратов, особенно эффективным оказалось сочетанное применение эстрадиола и пропранолола.

12. Пропранолол наиболее адекватно из всех кардиотропных средств оптимизировал показатели ВРПМ и оказывал стресс-протективное действие при изучении поведения животных. Сочетание пропранолола и эстрадиола обеспечивало наиболее полное нормализующее влияние на адаптацию к стресс-воздействиям у кастрированных крыс-самок.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выполненное исследование выявило различия в действии кардиотропных средств на показатели ВРПМ у женщин и мужчин. При этом половая диссимиляция фармакологических эффектов проявлялась не столько разной направленностью влияний лекарственных препаратов (хотя и это тоже имело место), сколько различной выраженностью их действия и/или индивидуальной вариативностью реакций. Действительно, у женщин при проведении фармакологических проб изученные кардиотропные средства чаще, чем у мужчин (по данным ВРПМ), не обеспечивали достаточный -ожидаемый эффект и вызывали «парадоксальные» реакции. Отсюда неслучайно выявлены различия между мужчинами и женщинами в потреблении кардиотропных препаратов. Предпочтение определенных групп лекарственных средств, формирующееся в ходе длительного, регулярного их приема, определяется многими факторами. Однако основным является наличие ожидаемого эффекта, в частности, антиангинального и гипотензивного, либо отсутствие побочных действий препаратов у больных.

Очевидно, что фармакологический эффект определяется не только свойствами и способом применения лекарственного препарата, но и особенностями функционального состояния организма пациентов. Совокупность факторов, присущих именно женскому организму, приводит к тому, что действие препаратов у мужчин и женщин не идентично. Более того, изменения фармакологических эффектов прослеживается у женщин и в разные возрастные периоды. Физиологические изменения при овариально-менструальном цикле обусловливают вариативность фармакологических эффектов у пациенток репродуктивного возраста при НЦД. Возрастная инволюция яичников определяет изменение действия кардиотропных средств после наступления менопаузы (рис. 106).

Рис. 106. Факторы, определяющие диссимиляцию эффекта кардиотропных средств в женском организме

Анализ гормонального профиля у женщин разных возрастов показал, что диссимиляция эффекта кардиотропных препаратов зависима от изменения продукции отдельных гормонов, и особенно, эстрогенов. При этом вариации гормональных уровней коррелировали с изменением чувствительно™ бета-адренорецепторов эритроцитов, отклонениями от нормальных величин показателей вегетативного тонуса и вегетативной реактивности. В свою очередь, изменения со стороны вегетативной нервной системы были сопряжены с психоэмоциональной нестабильностью и высокой де-прессивностью, согласно данным психофизиологического тестирования.

Нельзя не считаться с тем, что фармакологический эффект может определяться характером развития и течения болезни, а также особенностями адаптации организма к патологическому процессу. Возможно, что установленное максимальное напряжение механизмов регуляции сердечного ритма у женщин с ИБС в постменопаузе по сравнению с мужчинами объясняет более отчетливое оптимизирующее действие нифедипина и пропранолола у них. Очевидно, что выявленные половые различия в действии кардиотропных препаратов, особенности их эффектов у женщин в зависимости от возраста, напрямую обусловлены изменениями функции яичников, что подтверждено обследованием женщин с ДГМД.

Нарушение функции яичников приводит к дезорганизации управления сердечным ритмом, появлению морфофункциональных изменений в f миокарде. Эти сдвиги совпадают с поведенческими отклонениями. ОЭ животные высоко чувствительны к стресс-воздействиям, а адаптационный ответ на стресс у них дискоординирован. Среди изученных кардиотропных средств наиболее отчетливым оптимизирующим действием в этих ситуациях обладает бета-адреноблокатор - пропранолол. Все изменения, вызванные ОЭ, существенно ослабляются при заместительном применении эстрадиола. Однако, наилучшего оптимизирующего действия и стресс-протективного влияния удается добиться при сочетании эстрадиола и пропранолола.

Проведение фармакологических проб у женщин, получавших ЗГТ, также показало преимущества сочетания гормональных препаратов с бета-адреноблокаторами.

Настораживает наличие у женщин «парадоксальных» реакций по данным ВРПМ в ответ на введение кардиотропных средств. В частности, при фармакологических пробах с пропранололом у ряда пациенток развивалась симпатикотония и гиперсимпатикотоническая реакция при выполнении КОП. Подобные лекарственные эффекты могут представлять реальную опасность для больных ИБС. в связи с этим, для индивидуального подбора кардиотропных препаратов, особенно у женщин в раннем постменопаузальном периоде, когда наблюдаются «парадоксальные» индивидуальные ответы на лекарственные воздействия, видимо, необходимо использовать фармакологические пробы.

Наконец, результаты исследования наглядно подтверждают необходимость изучения особенностей действия кардиотропных лекарственных средств, как на этапе доклинических испытаний, так и при клинических исследованиях, на женский организм в разные фазы ОМЦ (ЭЦ), в постмено-паузальный период и при удалении яичников.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Колодийчук, Елена Владимировна

1. Абрамченко, В.В., Капленко, О.В. Адренергические средства в акушерской практике.- СПб: Изд-во ТОО ТК «Петрополис». 2000. 272 с.

2. Авдеева, B.C., Бурцев, Е.М., Горожанин, Л. С., и др. Основные механизмы адаптации человека. М.: Изд-во «Наука». 1993. - 189 с.

3. Авакян, О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов. М.: Изд-во «Медицина». 1988. - 256 с.

4. Агаджанян, И.А., Радыш, И.В., Куцов, Г.М. и др. Физиологические особенности женского организма. — М.: Изд-во «РУДН». 1996. 98 с.

5. Адамян, К.Т., Григорян, С.В. Лечение обзиданом больных хронической ИБС с учетом суточных изменений функционального состояния сердечно-сосудистой системы // Кровообращение. 1987.- т.20, №2. С.8-12.

6. Алмазов, В.А., Лиознова, Э.А., Маслова, Н.П., Баранова, Е.И. Эффективность длительной терапии празозином и возможности ее прогнозирования у женщин, больных гипертонической болезнью // Кардиология.-1994.-ЖЗ. С.26-29.

7. Алякринский, B.C., Степанова, С.И. По закону ритма. М.: Изд-во «Наука». 1985.- 175 с.

8. Амирдовлат Амасиаци. Лекарственные средства ненужное для неучей. XV век. Пер. с армянского. - М.: Изд-во «Наука». 1990.- 880 с.

9. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии. М.: Изд-во «Медпрес-синформ». 2002.-296 с.

10. Ю.Арутюнян, Ж.С. Циркадианная организация электролитвыделительной функции женского организма при различных физиологических состояниях // Дис. канд. мед. наук. Ереван. 1982. - 130 с.

11. П.Арутюнян, Ж.С., Хачиканян, М.А., Карабахцян, Р.Г. и др. О динамической ценности определения электролитов в слюне у женщин с необъяснимым бесплодием // Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии. Ереван. 1989.-№1. С. 152-163.

12. Арушанян, Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь: Изд-во СГМА.- 1999. -422 с.

13. Арушанян, Э.Б., Бейер, Э.В. Об антидепрессивных свойствах анаприлина // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1992 (б).- №10. С.372-374.

14. М.Арушанян, Э.Б., Бейер, Э.В. Психотропные свойства бета-адреноблокаторов // Экспер. и клинич. фармакол. 1994,- т.57, №2. С.63-68.

15. Арушанян, Э.Б., Макушкина, Е.Н. Поведенческое «отчаяние» у самок крыс и функция гонад//Журн. высш. нервн. деят. 1989,- т.39, №6. С.1129-1133.

16. Арушанян, Э.Б., Боровкова, Г.К. Психотропные свойства яичников. // Пробл. эндок. 1988. - т.34, № 4. С.81-88.

17. Арушанян, Э.Б., Щетинин, Е.В., Батурин, В.А. Временная динамика принудительного плавания как адекватный критерий оценки специфической активности антидепрессантов // Фармакол. и токсикол.- 1990.- т.53. С.64-67.

18. Асланян, H.JL, Григорян, Д.З., Арутюнян, Ж.С. Изменения параметров ритмов электролитвыделительной функции почек у женщин в зависимости от сезонов года //Лаб. дело. 1989.- № 12. С. 64-67.

19. Аулик, И.В. Определение физической работоспособности в клинике и спорте. -М.: Изд-во «Медицина». 1979. 192 с.

20. Бабаян, Л.А. Особенности циркадианной организации водно-минерального гомеостаза при сердечно- сосудистых заболеваниях: Дис. докт. мед. наук. М. 1991.-252 с.

21. Бабичев, В.Н. Нейрогормональная регуляция овариального цикла. -М.: Изд-во «Медицина». 1984. 240 с.

22. Бабичев, В.Р. Рецепторы половых гормонов в гипоталамусе и их значение в регуляции циклической деятельности яичников.- Л. 1986.- С. 70-99.

23. Баевский, P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М.: Изд-во «Медицина». 1979. - 299 с.

24. Баевский, P.M., Кириллов, О.И., Клецкин, С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Изд-во «Наука». 1984. - 220 с.

25. Баженова, А.Ф. Циркадианные ритмы кортикостероидов и электролитов у человека в разные сезоны года: Автореф. дис. канд. биол. наук. -JI. 1977.- 16 с.

26. Балашов, Ю.Г. Флюориметрический микрометод определения кортикостероидов: сравнение с другими методами // Физиол. журн. СССР. 1990. - т.74, №2. С.280-283.

27. Бейли, Н. и др. Статистические методы в биологии / Пер. с англ. В.М. Смил-ги. М.: Изд-во «Иностранная литература». 1962.- 260 с.

28. Белоусов, Ю.Б., Моисеев, B.C., Лепахин, В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Изд-во «Универсум». 1993. 398 с.

29. Бодяжина, В.И., Сметник, В.П., Тумилович, Л. Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Изд-во «Медицина». 1990. - 544 с.

30. Ботина, А.В., Медведева, Т.Г., Незванов, Н.Г. Этические аспекты проведения медицинских исследований на женщинах репродуктивного возраста // Качественная клиническая практика. 2002. -№3. С.43-46.

31. Бражникова, В.Н. Функциональное состояние вегетативной нервной системы женщин в процессе высокогорной адаптации и реадаптации к условиям низко-горья: Дисс. канд. мед. наук. Фрунзе. 1989. - 134 с.

32. Брутман, В.И. Психические расстройства, сопровождающиеся нарушениями менструальной функции // Акуш. и гин. 1989. - №6. С.58-61.

33. Бурдули, Г.М., Фролова, О.Г. Репродуктивные потери. М.: Изд-во «Триада -X». 1997.- 188 с.

34. Ванина, Л.В. Беременность и сердечно-сосудистая патология. М.: Изд-во «Медицина». 1991. - 22 с.

35. Василенко, В.Х., Фельдман, Н.К., Хитров, Н.К. Миокардиодистрофия. М.: Изд-во «Медицина». 1989.- 272 с.

36. Васильева, Ю.В., Макарова, Т.М. Независимость некоторых форм поведения самок крыс от фаз эстрального цикла // Журнал высшей нервн. деят.-1994.-т.44, №2. С.368-369.

37. Вебер, В.Р., Лаптева, Е.П., Пан, В.А. Влияние овариального цикла на показатели вегетативной активности и центральной гемодинамики у здоровых женщин // Физиол. человека. 1987. - т. 13, №3. С.469-472.

38. Вебер, В.П., Шляпникова, О-В. Возможности дифференцированной фармакотерапии у больных артериальной гипертонией у женщин с различной длительностью постменопаузального периода // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - т.1, №1. С.30-40.

39. Вейн, A.M., Соловьева, А.Д., Колосова, О.А. Вегето-сосудистая дистония. М.: Изд-во «Медицина». 1981. - 318 с.

40. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение. Под ред. A.M. Вейна.- М.: Изд-во «Медицинское информационное агентство». 1998. 752 с.

41. Виноградова, Е.П., Чаадаева, Е.В. Изменение уровня тревожности у самок белых крыс в течение эстрального цикла в зависимости от хендлинга // Журнал высшей нервной деятельности. 1994.- №2. С.227-282.

42. Вихляева, Е.М., Паллади, Г. А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. -Кишенев. 1982. 223 с.

43. Вишнякова, Т.Г., Шныра, А.А., Бочаров, А.В. и др. Выявление прямого регу-ляторного действия эстрогенов на гепатоциты, оцениваемого по изменению уровня особого эстроген связывающего белка в первичной структуре клеток // Биохимия. - 1989.- №4.С.694-701.

44. Вознесенская, Т.Г. Депрессия у женщин: особенности течения и терапия // Депрессия в неврологии.-2002.-т.6. С.2-4.

45. Волкова, О.В., Елецкий, Ю.К., Дубовая, Т.К. и др. Гистология, цитология и эмбриология. М.: Изд-во «Медицина». 1996. - 542 с.

46. Воложин, А.И., Субботин, Ю.К. Адаптация и компенсация — универсальный биологический механизм приспособления. М.: Изд-во «Медицина». 1987. -176 с.

47. Гаммерман, А.Ф., Гром, И.И. Дикорастущие лекарственные растения СССР.-М.: Изд-во «Медицина». 1976. -228 с.

48. Герасимов, И.Г., Приходько, Е.Н. Динамика рН крови в менструальном цикле женщин // Физиол. человека. 1996.-t.22, №5. С.138-139.

49. Голощапов, О.А., Кривых, С.К., Рудь, С.С. и др. Влияние бета-блокатора обзидана (пропранолола) на вариабельность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда// Вестник аритмологии.-1999.-№12. С.48-50.

50. Гребенчук, J1.B., Ахинько, С.Н. Содержание некоторых микроэлементов и ферментов в крови и тканях половых органов у здоровых женщин в зависимости от фазы менструального цикла //Акуш. и гинекол. 1974.- №10. С.69-71.

51. Грищенко, В. И. Роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы. Харьков. 1979. - 138 с.

52. Губин, Г.Д., Дуров, A.M. Хронобиологические подходы к анализу возрастных этапов человека // Проблемы хронобиологии. 1991. - т.2, № 1-2. С. 7-20.

53. Губкина, З.Д. Особенности гормональной обеспеченности овариально менструального цикла у женщин европейского севера: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Архангельск. 1992. - 24 с.

54. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Изд-во «Медицина». 1978. - 296 с.

55. Гусак, Ю.К., Лазарева, Ю.В., Морозов, В.И. Особенности психонейроиммуно-логических механизмов адаптации у женщин с нарушенным репродуктивным циклом // Вестник новых медиц. технологий.-2000.- т.VII, №2. С. 100-105.

56. Данилова, Н.Н. Психофизиология.- М.: Изд-во «Аспект-пресс». 1997,- 156 с.

57. Дедов, И. И., Дедов, В. И. Биоритмы гормонов. М.: Изд-во «Медицина». 1992.-256 с.

58. Дедов, И.И., Григорян, О.Р., Чернова, Т.О., Анциферов, М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа в климактерии. Практическое руководство. М.: Изд-во ОАО "Центркнига". 1999.-99с.

59. Деряпа, Н.Р., Мошкин, М.П., Постный, B.C. Проблемы медицинской биоритмологии. М.: Изд-во «Медицина». 1985. - 208 с.

60. Длусская, И.Г., Стрюк, Р.И. Описание изобретения к патенту 2026552 С 1,1986.

61. Доборджгинидзе, JI.M., Нечаев, А.С., Грацианский, Н.А. Метаболические факторы риска у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца // Кардиология.-1999.- №9. С.31-39.

62. Доброхотова, Ю.Э. Психоэмоциональный и гормональный статус женщин после гистерэктомии без придатков // Рос. мед. журн.-2000.- №4. С.25-28.

63. Доклад группы экспертов ООН Департамента по улучшению положения женщин, ВОЗ, Фонда народонаселения ООН "Женщины и здоровье. Интеграция комплексного тендерного подхода в систему здравоохранения". Тунис.- 1998.

64. Донован, Б.Т., Дж. Ван Дёр. Физиология полового развития. М. 1974. - 192 с.

65. Доскин, В.А., Лаврентьева, Н.А. Актуальные проблемы профилактической медицины. М. 1985. - 45 с.

66. Доскин, В.А., Лаврентьева, Н.А. Ритмы жизни. М.: Медицина. 1991. - 176 с.

67. Доценко, Ю.В., Лякишев, А.А., Гончаренко, Н.В., Старостина, Т.А. Заместительная гормональная терапия у женщин с сердечно-сосудистой патологией // Акуш. и гинекол. 1999. - №6. С.6-8.

68. Доценко, Ю.В., Наумов, В.Г., Лякишев, А.А. Лечение ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе // Кардиология.- 2001.- № 3. С. 64-70.

69. Дьячкова, Г.И. Сердечный ритм при эмоциональном напряжении у детей // Педиатрия. 1990. - №8. С.25-27.

70. Елфимов, А.И. Физиологические особенности адаптивных реакций кардиорес-пираторной системы человека в различных условиях среды обитания: Дис. докт. мед. наук. М. 1996. - 331 с.

71. Заславская, P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечнососудистой системы. М.: Изд-во «Медицина». 1991. - 320 с.

72. Заславская, P.M. Суточные ритмы свертывающей системы крови в норме и патологии и проблемы терапии. М.: Изд-во «Квартет». 1994. - 452 с.

73. Игнатова, Е.Д., Кобрин, В.И., Косицкий, Г.И. Трансмембранные потенциалы миокарда при фибрилляции и действие эстрадиола // Физиол. журнал. 1986. -№5. С.680-682.

74. Кабак, Я. М. Практикум по эндокринологии. Основные методики экспериментально эндокринологических исследований. - М. 1968. - 275с.

75. Казначеев, В.П., Баевский, P.M., Берсенева, А.П. Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения. Л.: Изд-во «Медицина». 1980.-208 с.

76. Кан, A.M., Матюшин, А.И. Влияние половых стероидов на активность лизосо-мальных ферментов сердца // Проблемы эндокринологии. -1991.- т. 1. С.53-54.

77. Карачинцев, А.Н., Шварц, Г.Я., Кукес, В.Г. Эстрогены и инфаркт миокарда // Пробл. эндокринологии. 1998.- т.44. С.49-54.

78. Кассиль, Г.Н. Внутренняя среда организма. М.: Изд-во «Наука». 1978. - 205 с.

79. Каценович, Р.А., Костко, С.З. Пути индивидуализации применения антианги-нальных препаратов//Кардиология.- 1989.-Т.29. №2. С.5-9.

80. Кимура, Д. Половые различия в организации мозга // В мире науки.-1992.-№11-12. С.73-80.

81. Клименченко, Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему у женщин в постменопаузе // Акуш. и гин. 1995.- №3. С.10-14.

82. Кобрин, В.И., Маноах, М, Порман, Е.Е. Влияние адреналина и 170 эстради-олсульфата на кардиомиоциты сердца морской свинки // БЭБиМ.-1996.- №12. С.611-613.

83. Кобрин, В.И., Порман, Е.Е. Механизм действия эстрогенов на сердечнососудистую систему // Вестник аритмологии. 2000.- №19. С.72-82.

84. Коган, Б.М. Состояние катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме: Ав-тореф. дис. докт. биол. наук.- М. 1988.- 48 с.

85. Колодийчук, Е.В., Арушанян, Э.Б. Кардиоинтервалография как критерий выявления «фазы риска» в менструальном цикле у здоровых женщин // Физиол. человека. 1992. - т. 18, №4. С.91-95.

86. Колодийчук, Е.В., Батурин, В.А., Басенко, С.Н. Стресс-протективное действие пропранолола у овариоэктомированных крыс //Материалы IX Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство».- Москва.-2002.-С.632.

87. Комаров, Ф.И., Раппопорт, С.И. Хрономедицина достижения и задачи // Терапевтич. архив. - 1988. - т. 60, № 8. С. 12-17.

88. Корнетов, А.Н., Самохвалов, В.П., Корнетов, Н.А. Ритмологические и экологические исследования при психических заболеваниях. -К.: Изд-во «Здоровье». 1988. 208 с.

89. Краюшкин, С.И. Суточная и сезонная динамика показателей кардиореспи-раторной системы и перекисного окисления липидов у человека при функциональных нагрузках: Дис. канд. мед. наук. М. 1991. - 131 с.

90. Кудряшова, О.Ю., Затейщиков, Д.А., Баринов, В.Г. с соавтор. Половые различия в состоянии гомеостаза у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2002. - №5. С.29-33.

91. Кукес, В.Г. Клиничекая фармакология. М.: Изд-во Московской медицинской академии. 1991. - 444 с.

92. Кулагин, В.В. Основы профессиональной психодиагностики. JI.: Изд-во «Медицина». 1984. - 216 с.

93. Кулагин, Д.А., Федоров, В.Н. Исследование эмоциональности у крыс линии Вистар и Крушинского Молодкиной методом «открытого поля» // Генетика поведения. - Л. 1969.- С.35-42.

94. Кулаков, В.И., Селезнева, Н.Д., Краснопольский, В.И. Оперативная гинекология. М.: Изд-во «Медицина». 1990. - 464 с.

95. Кулакова, В.И., Сметник, В.П. Руководство по климактерию. М. 2001. -678 с.

96. Лазебник, Л.Б., Лесняк, Е.А., Терещенко, С.Р. Инфаркт миокарда у молодых женщин // Клинич. медиц. 1992. - № 11. С. 16-18.

97. Лисицин, Ю.П., Полунина, Н.В. Некоторые проблемы хрономедицины и здравоохранения // Сов. мед. 1983. - № 12. С. 74-78.

98. Лопатин, В.А. О некоторых механизмах изменения внешнего дыхания во время менструального цикла и беременности // Физиол. человека.- 1979.- т.5, №2. С. 208-220.

99. Маколкин, В.И. Нейроциркуляторная дистония // Тер. архив. 1995. - т.67, №6. С.66-70.

100. Маколкин, В.И., Аббакумов, С.А. Диагностические критерии нейроцирку-ляторной дистонии // Клиническая медицина. 1996. -т.74, №3. С.22-24.

101. Мамбетова, А.Ж., Матюшин, А.И., Шимановский, Н.Л., Караченцев, А.Н. Защитный эффект 17Р-эстрадиола при экспериментальном инфаркте миокарда // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - т.59, №2. С. 15-16.

102. Мануйлова, И.А. Современные контрацептивные средства. М.: Изд-во «Малая медведица». 1993. - 196 с.

103. Мандельштам, А.Э. Семиотика и диагностика женских болезней. Л. 1976. - 695 с.

104. Машковский, М.Д., Андреева, Н.И., Полежаева, А.И. Фармакология антидепрессантов. М.:Медицина. 1983.- 240 с.

105. Меделяновский, А.Н. Функциональные системы, обеспечивающие гомеостаз // Функциональные системы организма. М.: Медицина. 1987. - С. 77-103.

106. Меерсон, Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца. М.: Изд-во «Медицина». 1977.- 344 с.

107. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Изд-во «Медицина». 1984.- 272 с.

108. Меерсон, Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации. М.: Изд-во «Дело». 1993. - 136 с.

109. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Изд-во БИНОМ. 2002. - 926 с.

110. Миронова, Т.Ф., Миронов, В.А. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца. Челябинск. 1998. - 162 с.

111. Моисеев, Н.И., Сысоев, В.М. Временная среда и биологические ритмы. JL: Изд-во «Наука». 1981. - 126 с.

112. Морозов, В.Н., Гусак, Ю.К., Лазарева, Ю.В. с соавтор. Оценка состояния адаптивных реакций у здоровых женщин в процессе репродуктивного цикла // Клинич. лаборат. диагност. 1998. - №9. С.44.

113. Назаренко, В. Эстрогены как антагонисты кальция // РМЖ.-1997.-Т.5. С. 1 -2.

114. Оганесян, М.Г. Патофизиологические аспекты нарушения репродуктивной функции после воздействия психо-эмоционального стресса: Дис. докт. мед. наук.-М. 1997.- 191 с.

115. Ольбинская, Л.И., Ханаев, Б.А., Харитонова, С.А. Особенности лечения артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе // Рос. кардиол. журн,-1999.-№5. С. 18-21.

116. Основы психофизиологии (под ред. Ю.А. Александрова).- М.: Изд-во «ИНФА». 1997.-431 с.

117. Панков, Ю.А., Усатова, И.Я. Определение 11-оксикортикостероидов в плазме крови по их флюоресценции в серноспиртовом реактиве // Клиническая биохимия. Минск: Изд-во «Беларусь». 1976.- С.242-244.

118. Персианинов, JI.C., Демидов, В.И. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц.- М.: Изд-во «Медицина». 1977. 285 с.

119. Петков, В. Лекарство, организм, фармакологический эффект. София : Изд-во «Медицина и физкультура». 1974.- 350 с.

120. Петков, В. Современная фитотерапия. София: Изд-во «Медицина и физкультура». 1988.-320 с.

121. Петров, В.И., Недогода, С.В., Тихонов, В.П. Гипертоническая болезнь (Клиника, диагностика, классификация, лечение)/ Под ред. В.И. Петрова. -Волгоград: Комитет по печати и информации. 1997. 168 с.

122. Погосова, Г.В. Депрессия новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти // Кардиология.-2002.-№4. С.86-89.

123. Полунин, И.Н. Ритмогенез сердца. Астрахань. 1997. - 285 с.

124. Пономарева, В.В. Дозирование физических нагрузок с учетом фаз овари-ально-менструального цикла // Тез. докл. Первой Всерос. науч. конф. «Образ жизни и здоровье студентов». М. 1995. - С. 184-185.

125. Прилепская, В.Н., Лобова, Т.А. Гипофизарно-тиреоидная система у больных с нарушениями менструальной функции //Акуш. и гин. 1991.- № З.С. 5-8.

126. Пятков, А.В. Системный анализ изменчивости нервно-психического гомео-стаза здоровых молодых людей на Европейском Севере: Автореф. дис. док. биол. наук. Архангельск. 1996.-46 с.

127. Радыш, И.В. Циркадианная ритмичность у женщин //Здоровье населения и физическое воспитание. Чебоксары. 1994. - С. 66-69.

128. Райский, Р.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М.: Изд-во "Медицина". 1988.- 127с.

129. Репродуктивная эндокринология. В 2 томах. Пер. с англ./ Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М.: Изд-во «Медицина». !!!!! (год). - 704 с.

130. Розанова, В.Д. Очерки по экспериментальной возрастной фармакологии. JL: Изд-во «Медицина». 1968. -167 с.

131. Розен, В.Б. Основы эндокринологии. М.: Изд-во МГУ.1994. -384 с.

132. Романов, Ю.А. Проблемы хронобиологии. М.: Изд-во «Знание». 1989. - 64 с.

133. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Изд-во «Медицинское информационное агентство». 1997.-768с.

134. Рябыкина, Г.В. Вариабельность ритма сердца. М.: Изд-во «СтарКо».1998-200 с.

135. Садыкова, М.Ш., Зигизмунд, В.А., Моисеева, О.М., Файзиева, Ф.Т. Функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем в динамике менструального цикла // Акуш. и гинекол. 1991. - №5. С.36-38.

136. Свеке, И.Г. Циркадианная организация электролитного обмена у женщин при некоторых гинекологических заболеваниях: Дис. канд. мед. наук. М. 1994.- 125 с.

137. Селивестрова, Г.П. Хроноструктура суточной динамики биохимических показателей у здоровых людей и больных с начальной стадией ишемической болезни сердца: Дис. докт. биол. наук. М. 1990. - 302 с.

138. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме: Пер. с англ. М.: Мед-гиз.I960.-275 с.

139. Селье, Г. Концепция стресса. Как мы ее представляем в 1976 году. В кн.: Новое о гормонах и механизме их действия. Киев: Наук, думка. 1977.- С.25-51.

140. Сергеев, П.В., Караченцев, А.Н., Матюшин, А.И. Эстрогены и сердце. // Кардиология.-1996.- №3. С.75.

141. Сергеев, П.В., Шимановский, H.JI. Фармакология бензодиазепиновых рецепторов // Фармакол. и токсикол. 1986. - т.49, №4. С. 108-114.

142. Сергеев, П.В., Галенко-Ярошевский, П.А., Шимановский, H.JI. Очерки биохимической фармакологии. М. 1996. - 384 с.

143. Сергеев, П.В., Шимановский, H.JI., Петров, В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград: Изд-во «Семь ветров». 1999.- 640 с.

144. Слоним, А.Д. О физиологических механизмах природы адаптации животных и человека. М.: Изд-во «Л.». 1964. - 63 с.

145. Сметник, В.П., Кириченко, А.А., Никулина, Ж.С. и др. Влияние заместительной гормональной терапии на артериальное давление и гемодинамику у больных с климактерическим синдромом //Акуш. и гин. 1998.- №6. С.57-60.

146. Сметник, В.П., Шестакова, И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система // Терап. архив. 1999. - №10. С.61-65.

147. Соминский, В.Н., Окунь, К.В., Севастьянова, Н.А. Методика определения функционального состояния P-адренорецепторов эритроцитов,- В кн.: Биохимическая характеристика патологических процессов. Рига. 1980.- С. 168-171.

148. Соминский, В.Н., Окунь, К.В. Повышение осмотической резистентности эритроцитов под влиянием пропранолола //Лабораторное дело. 1981.- №9. С.525-527.

149. Соминский, В.Н., Соковнин, В.М., Окунь, К.В. Параметры кинетики взаимодействия пропранолола с мембраной эритроцитов у лиц с различным анти-гемолизирующим эффектом этого препарата // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1988.- №3. С.86-88.

150. Соминский, В.Н., Аншелевич, Ю.В., Окунь, К.В. р реактивность у больных инфарктом миокарда по данным антигемолитической пробы // Кардиология. - 1990.- №5. С.24-27.

151. Спасов, А.А., Богачев, Н.А. Роль некоторых нейроактивных аминокислот в механизме стресс-регулирующего действия адаптогенов //Фармакология и клиническое применение нейроактивных аминокислот и их аналогов /Ред. Ковалев Г.В. Волгоград. 1985.- С.53-60.

152. Степанова, С.И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации. М.: Изд-во «Наука». 1986. - 241 с.

153. Судаков, К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Изд-во «Медицина». 1981. - 125с.

154. Тарабани, С.М. Суточная динамика показателей сердечно-сосудистой системы и электролитного обмена у женщин в норме и при некоторых гинекологических заболеваниях: Дисс. канд. мед. наук. М. 1994. - 156 с.

155. Тимошенко, J1.B., Коханевич, Е.В., Травянко, Т.Д. и др. Практическая гинекология. К.: Изд-во «Здоровье». 1988. - 320 с.

156. Ткаченко, Н.М. Влияние половых гормонов на системные реакции мозга в различные возрастные периоды жизни женщины // Акуш. и гин. 1995.-№3. С.31-35.

157. Ткаченко, Н.М., Ильина, Э.М. Активность вегетативной нервной системы при нормальном менструальном цикле // Акуш. и гин. -1994. № 1. С. 35-37.

158. Устинова, С.Е., Ярных, Е.В., Масенко, В.П. с соавтор. Особенности функционального состояния дофаминергической системы у женщин с артериальной гипертензией климактерического периода//Тер. архив.-2000.-№1. С.35-40.

159. Федотова, О.Ю. Влияние гормонов периферических эндокринных желез на процессы поведения, обучения и памяти // Ж. высшей нервной деят.- 1998.-т.48, № 6. С.980-987.

160. Федотова, О.Ю. Сравнительная характеристика процессов обучения и поведения в условиях повышенного уровня половых гормонов // Пробл. эндокр.-1998.- №6. С.47-49.

161. Фролов, В.А., Чибисов, С.М., Раппопорт, С.И. и др. Хронобиология и хро-нокардиология. М.: Изд-во УДН. 1988. - 52 с.

162. Хакимова, С.Х., Иоскович, М.Г. Содержание натрия и калия в крови и моче здоровых женщин // Физиология и патология крови у женщин. Вып. 1. — Душанбе. 1978.-т. 135. С. 43-54.

163. Ходорович, A.M. Физиологические особенности реакции кардиореспира-торной системы у женщин на функциональные нагрузки: Дисс. канд. мед. наук. М. 1993.- 146 с.

164. Цагергородцев, Г.И., Северцев, С.А., Алферов, В.П. Адаптационные изменения организма в состоянии здоровья и болезни // Вестн. АМН СССР. 1976. -№11. С.22-31.

165. Чабан, Т.Н., Березов, В.М. Влияние нитроглицерина на вегетативные показатели сердечного ритма и параметры центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. -1995.- №5. С.62.

166. Шалахова, О.В., Малыгин, A.M., Яковлева, Н.А. и др. Естественная киллер-ная активность и сенсибилизация лимфоцитов периферической крови к нормальным тканевым антигенам при беременности // Акуш. и гин.-1987. №6. С.15-17.

167. Швец, О. Изменения течения депрессии как предвестники сердечнососудистых заболеваний //РМЖ, Кардиология. 1996. - т.4, №12. С. 12-15.

168. Шилова, С.В. Исследование влияния адаптогена амлодипина на суточную динамику основных показателей кардиореспираторной системы человека: Дисс. канд. мед. наук. М. 1995. - 159 с.

169. Бръчкова, Й. Влияние на различии естрогенизищи дози Ethinyl-estradiol (ЕЕ) Върху чернобровните структури експериментално проучване // Бългю мед. 1996. - т.4, №1-2.С.30-35.

170. Airaksinen, К.Е., Ikaheimo, M.J., Linnaluoto, М. et al. Gender difference in autonomic and hemodynamic reactions to abrupt coronary occlusion // J. Am. Coll. Cardiol.-1998.-№31.P. 301-306.

171. Albert, C.M., McGovern, B.A., Newell, J.B. et al. Sex differences in cardiac arrest survivors // Circulation.-1996.- № 93. P. 1170-1176.

172. АН, B.H., Sharif, S.I., Elkadi, A. Sex differences and the effect of gonadectomyon morphine-induced antinociception and dependence in rats and mice // Clin. Exp . Pharmacol. Physiol.- 1995. V. 22, №5.P.342-344.

173. American Psychiatric Association (АРА). Premenstrual disphoric disorder. Diagnostic and statistical manual of mantel disordera.4-th ed. Washington, DC; American Psychiatric Press.- 1994.- P.714-718.

174. Andronico, G., Agueli, M.P., Mule, G. et al. Menopause and blood pressure variability //Am. J. Hypertens. 1998.- №11. P.59.

175. Arendt, J., Minors, D.S., Waterhouse. Biological Rhythms in Clinical Practice. -London. Wright. 1989. 129 p.

176. Aschoff, J. (Ашофф Ю.). Обзор биологических ритмов // Биологические ритмы. М.: Изд-во «Мир». 1984. - т.1. С. 12-21.

177. Aschoff, J. Circadian systems // Pflugers Arch. 1985. V. 403, Suppl., R. 1. P. 34-87.

178. Azuma, H., Obayashi, S., Hamasaki, H. et al. Role of endothelium in the human uterine arteries during normal menstrual cycle // Br. J. Pharmacol. №114. P.902-908.

179. Ballinger, S.B., Browning, M.S.K., Smith, A.N.M. Hormone profiles and psychological symptoms in perimenopausal women // Maturitas. 1987.-V.9, №13. P.235-251.

180. Benagiano, G., Bastianelli, C. Influence du decalage horaire sur la cyclite men-struelle // Fertil. Contracept. Sexual. 1989. - V. 17, №.10. P. 907-911.

181. Banerjee, P., Chatterjee, Т.К., Ghosh, J.J. Ovarian steroids and modulation of morphine-induced analgesia and catalepsy in female rats // Eur. J. Pharmacol.-1983.-Dec. 23. V. 96, № 3-4. P.291-294.

182. Barrett-Connor, E., Laasko, M. Ischemic heart disease risk in postmenopausal women: effects of estrogen use on glucose and insulin levels //Ateriosclerosis.-1990.- P.531-534.

183. Barrett-Connor, E., Bush, T. Estrogen and coronary heart disease in women // JAMA. 1991. -V.265. P.1861-1867.

184. Barrett-Connor, E. Heart disease in women // Fertil. Steril. -1994.- V.62, №2. P.127-132.

185. Bartok, R.E., Craft. R.M. Sex differences in opioid antinociception // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1997.- V. 282.P.769-778.

186. Bayard, F., Clsmens, S., Densol, S. et al. Oestrogen synthesis, oestrogen metabolism and functional oestrogen receptors in bovine aortic endothelial cells // Ciba Found Symp.-1995.- №191. P.122-132; discussion P. 132-138.

187. Bekheit, S., Tangella, M., El-Sacr. A. et al. Use of heart rate spectralanalysis to study effects of calcium channel blockers on sympathetic activity after myocardial infarction //Am. Heart J.-1990.- №119. P.79-84.

188. Bittner, V., Simon, J.A., Fong, J. et al. Correlates of high HDL cholesterol among women with coronary heart disease // Am. Heart J.-2000.-V.139, №2. P.288-296.

189. Bonow, R.O. Cardiovascular disease in women: Vive la Difference? XXI-st Congress of the European Society of Cardiology, 1999.

190. Campisi, D., Bivona, A., Patema, S. et al. Oestrogen binding in fresh human aortic tissue // Int. J. Tiss. Reac. -1987. -№5. P.393-398.

191. Candido, J., Lutfy, K., Billings, В., Sierra, V. et all. Effect of adrenal and sex hormones on opioid analgesia and opioid receptor regulation // Pharmacol. Biochem. Behav .-1992.- Aug. V. 42, №4. P. 685-692.

192. Carlson, J.N., Glick, S.D. Cerebral internalization as a source of interindividual differences in behavior // Experimental. 1989.- №45.P.788-790.

193. Case, J., Davison, C.A. Estrogen alters relative contributions of nitric oxide and cyclooxygenase products to endothelium-dependent vasodilatation // J. Pharmacol. Exp. Ther. №291. P.524-530.

194. Castelo-Branco, C., Casals, E., Sanllehy, C. et al. Effects of oophorectomy and hormon replacement therapy on plasma lipids // Maturitas. -1993.- V.17, №2. P.l 13122.

195. Chapman, A.B., Zamudio, S., Woodmansee, W. et al. Systemic and renal hemodynamic changes in the luteal phase of the menstrual cycle mimic early pregnancy // Renal Physiology.-1997.- V. 273, № 5. P.777-782.

196. Chowienchzyk, P.J., Watts, G.F., Cockroft, Jr., Brett, S.E., Ritter, J.M. Sex differences in endothelian function in normal and hypercholesterolaemic subjects. // Lancet.-1994.- V.30, № 344(8918). P.305-306.

197. Clanachan, A.S., Fraser, H. Половые различия в структуре, функции и метаболизме миокарда // Сердце и метаболизм.- 2002.- №7. С.3-5.

198. Clarkson, Т.В., Clin, J.M., Williams, J.K. et al. Gonadal hormone substitutes: effects on the cardiovascular system // Osteoporos Int.-1997.- V.7, № 1. P.43-51.

199. Clawson, B.J. The incidence of types of heart disease among 30.265 autopsies, with special reference to age and sex // Am. Heart. J.- 1941 .-№ 22. P.607.

200. Collins, P., Rosano, G., Jiang, C. et al. Cardiovascular protection by oestrogen -a calcium antagonist effect? // Lancet.-1993.- № 341. P. 1264-1265.

201. Collins, P., Shay, J., Jiang, C., Moss, J. Nitric oxide accounts for dose-dependent estrogen-mediated coronary relaxation after acute estrogen withdrawal // Circulation.- 1994.- № 90. P. 1964-1968.

202. Collins. P., Rosano, G.M., Sarrel, P.M. et al. 170 estradiol attenuates acetyl-choline-induced coronary arterial constriction in women but not men with coronary heart disease // Circulation.-1995.- №92. P.24-30.

203. Collins, P., Beal, C.M., Rosano, G.M.C. Oestrogen as a calcium channal blocker // Eur. Heart J. 1996.-V. 17, № 27.P31.

204. Connolly, W.E., Resko, J.A. Estron sulfatase activity in rat brain and pituitary: effects of gonadectomy and the estrous cycle // J. Steroid Biochem.- 1989.- № 33. P.l 013-1018.

205. Cooke, N.E., Coit, D., Shine, J.G. et al. Human prolactin: CDNA. Structural analysis and evolutioning comparison // J. Biol. Chem. 1981. - № 256.P.4007-4009.

206. Cooke, P.S., Buchanan, D.L., Lubahn, D.B. et al. Mechanism of estrogen action: lessons from the estrogen receptor-alpha knockout mouse // Biology of Reprod.-1998.-№59. P.470-475.

207. Cressent, M., Elie, C., Taboulet, J. et al. Calcium regulating during the estrous cycle of the rat //Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1983.- V.172, №2. P. 158-162.

208. Cronin, M.I., Koritmak, D.R. // Endocrinology.-1983. V.l 12. P. 618-623.

209. Dallenbach-Hellweg, G. Histopathology of the Endometrium.- New York. 1975. 487 p.

210. Daniel, L.B. Women and cardiovascular diseases // Can. J. Cardiol.-1999.- №15. P. 32-49.

211. Dantas, A.P.V., Scivoletto, R., Fortes, Z.B. et al. Influence of femal sex hormones endothelium-derived vasoconstrictor prostanoid generation in microvessels of spontaneously hypertensive rats // Hypertension.- 1999.- №34. P.914-919.

212. Dc-Iovan, B.T. Hormons and human behaviour. Cambridge: London. 1985,- P. 38-48.

213. Del Rio, G., Verlardo, A., Zizzo, G., Marrama, P., Delia Casa, L. Sex differences in catecholamine response to clonidine // Int. J. Obes Relat. Metab. Disord. 1993. -V. 17, №8. P.465-469.

214. Davies, I.J., Naftolin, F., Ryan, K.J. et al. The affinity of catechol estrogens for estrogen receptors in the pituitary and anterior hypothalamus of the rat // Endocrinology. 1975.- V. 97, №3. P.554-557.

215. Davidge, S.T., Zhang, Y. Estrogen replacement suppresses a prostaglandin H Synthase-dependent vasoconstrictor in rat mesenteric arteries // Circulation Research.- 1998.- № 83. P. 388-395.

216. Derad, I., Otterbein, A., Molle, M. et al. The angiotensin converting enzyme inhibitors fosinopril and enalapril differ in their central nervous effects in humans // J. Hypertens.- 1996.- V.l4, № 11. P. 1309-1315.

217. Di Paola, R., Gallo, M. In : "Forum: Herbal medicine is potent estrogen" // Edwi-ron Health Persp.- 1999,- № 107. P. 137-139.

218. Dolan, G., Neal, K., Cooper, P. et al. Protein С antithrombin III and plasminogen: effect of age, sex and blood group // Br. J. Haematol.- 1994.- № 86. P.798-803.

219. Douglas, P.S., Ginsburg, G.S. The evaluation of chest pain in women // N. Engl. J. Med.- 1996.-№334. P. 1311-1315.

220. Downs, J., Clearfild, M., Weis, S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS // JAMA.-1998.- № 279. P.l615-1622.

221. Du, X.J., Riemersma, R.A., Dart, A.M. Cardiovascular protection by estrogen is partly mediated through modulation of autonomic nervous function // Cardiovasc. Res.- 1995.- № 30. P.161-165.

222. Dubey, R.K., Jackson, E.K., Gillespie, D.G. et al. 17|3-estradiol its metabolites, and progesterone inhibit cardiac fibroblast growth // Hypertension.- 1998.- №31. P.522-528.

223. Dubey, R.K., Jackson, E.K., Gillespie, D.G. et al. Clinically used estrogens differentially inhibit human aortic smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase activity // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2000.- №20. P.964-972.

224. Dubrovsky, В., Yoo, A., Harris, J. Electrophisiological studies of steroid action in the CNS. In: CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Neuroactive Steroids, edited by T.W. Stone. New York: CRC. 1996. P.89-102.

225. Dunne, F.P., Barry, D.G., et al. Changes in blood pressure during the normal menstrual cycle // Clin. Sci.- 1991.- V.81, №4. P.515-518.

226. Eds, P., Ramwell, G., Rubanyi, E. Schillenger. Sex steroids and the cardiovascular system. Berlin. 1992.

227. El-Mas, M.M., Abdel-Rahman, A.A. Estrogen enhances baroreflex control of heart rate in conscious ovariectomized rats // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1998.-№76. P.381-386.

228. Eriksen, E.F., Colvard, D.S., Berg, N.J. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblasts-like cells // Sience.-1988.-V.24;4861. P.84-86.

229. Ettinger, S.M., Silber, D.H. et al. Effect of the ovarian cycle on sympathetic neural outflow during static exercise // J.A.P.-1998.- V.85, №6. P.2075-2081.

230. Fabrazzo, M., Esposito, G., Fusco, R., Maj, M. // Biol. Psychiat.-1997.-V.42, №1. P.45-46.

231. Fahat, M.Y., Abi-Younes, S., Ramwell, P.W. Non-genomic effects of estrogen and the vessel wall // Biochem. Pharmacol.-1996. V. 51, №5. P.571-576.

232. Farb, D.H., Gibbs, T.T. Steroids as modulators of amino acid receptor function. In: CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Neuroactive Steroids, edited by T.W. Stone. New York: CRC. 1996.-23-36 p.

233. Ferguson, MM, McDonald FG // FEBS Lett.-1985.- V. 191, №1. P. 145-148.

234. Figtree, G.A., Lu, Y-q, Webb, C.M. et al. Ralaxifene acutely relaxes rabbit coronary arteries in vitro by an estrogen receptor-dependent and nitric oxide-dependent mechanism // Circulation. 1999.- № 100.P. 1095-1101.

235. Fisher, N.D.L., Ferri, C., Bellini, C. et al. Age, gender and non-modulation. A sexual demorphism in essential hypertension // Hypertension.-1997.- №29. P.980-985.

236. Fischer, G. M., Swain, M. L. Effect of sex hormone on blood pressure and vascular connective tissue in castrated and non castrated male rats //Am. J. Physiol.-1977.-V.232. P.617-621.

237. Fiskum, G.(Ed. by) Cell calcium metabolism. — New York: Plenum Press. 1989. 642 p.

238. Franz H. Messerli. Hypertension in postmenopausal women. (Eds)-New York-Basel-Hong Kong. 1996. 298 p.

239. Freedman, R.R., Sabharwal, S.C., Desai, N. Sex differences in peripheral vascular adrenergic receptors // Circulat. Res.- 1987.-№ 6. P.37-47.

240. Freedman, R.R., Girgis, R. Effects of menstrual cycle and on peripheral vascular alpha-adrenergic responsiveness // Hypertension.- 2000.- №35. P.795.

241. Fulton, C.T., Stallone, J.N. Sexual dimorphism in constrictor prostanoid-potentiated vascular construction: roles of endothelium and ovarial steroids // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2002.- №10.P.1152.

242. Fusani, L., Van't Hof, Т., Hutchison, J.B. et al. Seasonal expression of androgen receptors, estrogen receptors, and aromatase in the canary brain in relation to circulating androgens and estrogens // J. Neurobiol.- 2000.-V.43, №3. P.254-268.

243. Gallagher, P.E., Li, P., Lenhart, J.R. et al. Estrogen regulation of angiotensin-converting enzyme mRNA // Hypertension. 1999.- №33. P.323-328.

244. Garavaglia, G.E., Messerli, F.H., Schmieder, R.E. et al. Sex differences cardiac adaptation it essential hypertention // Eur. Heart J.-1989.- №10. P.l 110-1114.

245. Gault, M.H., Chafe. L., Prabhakaran, V. Mid-menstrual cycle decline in creatinine and urea clearances // Nephron.-1994.- V.67, №2. P.158-166.

246. Geary, G.G., Krause, D.N., Duckies, S.P. Estrogen reduce mouse cerebral artery tone through endothelial NOS- and cyclooxygenase-dependent mechanisms //Am. J. Physiol.-№279. P.511-519.

247. Giron, P.L., Gram, Т.Е., Gillette, J.R. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1968.-№ 31. P.558-560.

248. Giron, P.L., Gram, Т.Е., Gillette, J.R. // Mol. Pharmacol.-1969. №5. P. 109111.

249. Guetta, V., Cannon, R.O. Cardiovascular effects of estrogen and lipid-lowering therapies in postmenopausal women // Circulation.-1996.-№93. P. 1928-1937.

250. Gullette, E.G., Blumental, J.A., Babyak, M. et al. Effects of mental stress on myocardial ischemia during daily life // JAMA.-1997.- № 277. P. 1521 -1526.

251. Gray, K. Estrogens, Progestins, and Bone. Wold Congress of Osteoporosis, 2000.

252. Greenblatt DG, Dvoll M, Harmatz JS, Shader RI. Oxazepam kinetics: effects of age and sex // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1980.- V. 215. P.86-91.

253. Greenblatt, D.G., Harmatz, J.S., Moltke, L.L.,et al. Comparative kinetics and response to the benzodiazepine agonists triazolam and Zolpidem: evaluation of sex-dependent differences //J. Pharmacol. Exp. Ther.-2000.- V.293. P.435-443.

254. Greese, T.A., Dodge, I.A. Selective estrogen receptor modulators (SERMS) // Curr. Pharm. Des.-1998. V.4, № 1. P.71 -92.

255. Grohe, C., Kahlert, S., Lobbert, K., Vetter, H. Expression of estrogen receptor in rat heart: role of local estrogen synthesis // J. Endocrin.-1998.- №156. P. 1-7.

256. Goodrich Cecilie, Lange Zona. A differential sex effect of amphetamine on exploratory behavior in maturing mice // Physiol. And Behav.- 1986.- V 38, №5. P.663-666.

257. Haaren F. Van, Hest A. Van, Heinsbrock, P.P.W. Behavioral differences between male and female rats: effects of gonadal hormones on learning and memory // Neu-rosci. Biobehav. Rev. -1990. -V.l4. P.23-25.

258. Halbere, F. Chronobiology //Ann. Rev. Physiol. 1969. - V.31. P. 675-725.

259. Halbreich, U., ed. Hormonal modulation of brain and behavior // Washington, DC: American Psychiatric Press. 1997.

260. Halbreich, U. Sex hormones and affective in women // WPA Bulletin on Depression. 1999.- V.4, №17. P.6-9.

261. Halbreich, U., Smoller, J. Intermittent luteal phase sertraline treatment of dispho-ric PMS // J. Clin. Psychiatry.-1997.-№9.P.58.

262. Hall, C.S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity // J. Сотр. Physiol. Psuchol.-1936.-V.22.P.345-352.

263. Hall, P., Pripp, U., Schenck-Gustafsson, K. et al. Long-term effect of hormone replacement therapy on symptoms of angina pectoris, quality of life and compliance in women with coronary artery disease // Maturitas.-1998.- V.28, №3. P.235-242.

264. Hamilton, J.A., Halbreich, U. Special aspects of neuropsychiatric illness in women: focus on depression // Ann. Rev. Med.-1993.- № 44. P.355-364.

265. Hammond, C.B. Confronting aging and disease: the role of HRT // Symposium, 1999, Philadelphia, Pennsylvania, may, 17, 28 p.

266. Harber, D., Coulson, P. Estrogen receptors and effects of estrogen on membrane electrical properties of coronary vascular smooth muscle // J. Cell. Physiol.-1979.-V.100.P.375-382.

267. Harris, G.W. The pituitary stalk and ovulation . Control of ovulation. London : Pergamon Press. 1961. - 56-74 p.

268. Hashimoto, M., Akishita, M., Eto, M., Ishikawa, M. et al. Modulation of endo-thelium-dependent flow-mediated dilatation of the brachial artery by sex and menstrual cycle // Circulation. 1995. - № 92. P.3431-3435.

269. Hayashi, Т., Esaki, Т., Muto, E. et al. Dehydroepiandrosterone retards atherosclerosis formation through its conversion to estrogen: the possible role of nitric oxide // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2000.- № 20. P.782-792.

270. Hermenegildo, C., Garcia-Martinez, M.C., Tarin, J.J. et al. Estradiol reduces F2a isoprostane production in cultured human endothelial cells // Heart Circul. Physiol.-2002.- №10. P. 1152.

271. Hernandez, I., Delgado, J.L., Carbonell, L.F. et al. Hemodinamic effect of 17p-estradiol in absence of NO in ovarioectomized rats: role of angiotensin II // Am. J. Physiol.-1998.- №274. P.970-978.

272. Hodges, Y.K., Richer, J.K., Horwitz, K.B., Horwitz, L.D. Variant estrogen and progesterone receptor messages in human vascular smooth muscle // Circulation.-1999.- V.99, №20. P.2688-2699.

273. Hodges, Y.K., Tung, L., Yan, X.D. et al. Estrogen receptors alpha and beta: prevalence of estrogen receptor beta mRNA in human vascular smooth muscle and transcriptional effects // Circulation. 2000.- V.101, №15. P.1780-1792.

274. Hoick, H.G.O., Muller, A.K., Mills, L.M., Smith, E.L.// J. Pharmacol.- V.60, №1937. P.325.

275. Holdright, D.R. Распространенность, этиология и прогноз ишемической болезни сердца у женщин // Сердце и метаболизм. 2002.- №7. С. 7-12.

276. Holdright, D.R., Sullivan, А.К., Wright, С.А. et al. Acute effect of oestrogen replacement therapy on treadmill performance in postmenopausal women with coronary artery disease//Eur. Heart J.-1995.-№16. P. 1566-1570.

277. Holdright, D.R. Risk factors for cardiovascular disease in women // J. Hum. Hy-pertens. 1998,- №12.P.667-673.

278. Hughes, D.E., Boyce, B.F. Estrogen, transforming growth factor-beta, and the regulation of bone metabolism in health and disease // Endocrinol.- 1998.- V.8, №2. P.55-61.

279. Huikurri, H.V., Pikkujamsa, K.E., Tahvanainen, K. et al. Sex-related differences in autonomic modulation of heart rate in middle-aged subjects // Circulation.-1996.-№94. P. 122-125.

280. Isles, C. Blood pressure in males and females // J. Hypertens. 1995.- №13. P.285-290.

281. Ishii, К., Kapo, Т., Ando, J. Sex differences in (3H) nitrendipine binding and effects of sex steroid hormones in rat cardiac and cerebral membranes // Jpn J. Pharmacol.-^. V. 46, № 2. P. 117-125.

282. Humphrey Sgavin, J., Herdson, P. The relationship of ischaemic contracture to vascular reperfusion in the isolated rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol.-1980.-V. 12. P.1307-1406.

283. Jacobs, A.K., Helsey, S.F., Brooks, M.M. et al. Better outcome for women compared with men undergoing coronary revascularization (BARI) // Circulation.-1998.-№98. P. 1279-1285.

284. Jansson, K., Hagerman, I., Ostand, R. et al. The effects of metoprolol and capto-pril on heart rate variability in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Clin. Cardiol.- 1999.- V. 22, № 6. P.397-402.

285. Jeff, Т., et al. (Ed. by) Sodium-calcium exchange. New-York: Oxford University Press. 1989.-325 p.

286. Jensvold, M.F., Halbreich, U., Hamilton, J.A. Psychopharmacology and women: sex, gender, and hormones .- Washington, DC: American Psychiatric Press. 1996.

287. Jiang, C., Poole-Wilson, P.A., Sarrel, P.M. et al. Effect of 17p-estradiol on concentration, Ca2+ current and intracellular free Ca2+ in guinea-pig isolated cardiacmyocytes // Br. J. Pharmacol.- 1992.- №106. P.739-745.

288. Jilka, R.L., Takahashi, K., Munski, M. et al. Loss of estrogen upregulates osteo-blastogenesis in the murine bone marrow // J. Clin. Invest.- 1998.- №101. P. 19421950.

289. Johansson, L., Thomsen, J.S., Damdimopoulos, A.E. et al. The orphan nuclear receptor SHP inhibits agonist-dependent transcribtional activity of estrogen receptors Eralpha and ER beta // J. Biol. Chem.- 1999.- №274. P.345-353.

290. Jousilahti, P., Vartiainen, E., Tuomilehto, J. et al. Sex, Cardiovascular risk factors, and coronary heart disease // Circulation.-1999.- №99. P. 1165-1172.

291. Joyeux, A., Balaguer, P., Gagne, D. et al. In vitro and in vivo interactions between nuclear receptors at estrogen response elements // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.-1996.- V. 58, №5-6. P.507-515.

292. Kahlert, S., Nuedling, S., van Eickels, M. et al. Estrogen receptor alpha repidly activates the IGF-1 receptor pathway // J. Biol. Chem.-2000.- № 275. P. 1844718453.

293. Kanis, J. Osteoporosis and its consequences // Osteoporosis. Cambridge.- 1994.-P.l-20.

294. Kardas, A., Long, V., Bryant, J. et al. // Heart.-1998.- V.79, №2 P. 153-160.

295. Kauffman, R.F., Braun, H.U. Selective estrogen receptor modulators // Drug News Perspect.-1995.- №8.P.531-539

296. Kavaliers, N., Innes, D.G. Sex and day-night differences in opiate-induced responses of insular wild deer mice, peromyscus maniculatus triangularis // Pharm. Biochem. Behav.-1987.-Jul. V. 27, № 3. P.477-482.

297. Kavaliers, N., Innes, D.G. Sex differences in the effects of Tyr-MIF-1 on mor-phins- and stress-induced analgesia. // Peptides .- 1992.- Nov-Dec. V.13, № 6. P.1295-1297.

298. Kavaliers, N., Innes, D.G. Sex differences in the antinociceptione effects of the enkephalinase inhibitor, SCH 34826 // Pharm. Biochem. Behav.-1993.-Dec; V. 46, № 4. P.777-780.

299. Kawano, H., Motoyama, Т. et al. Menstrual cyclic variation of endothelium-dependent vasodilatation of the brachial artery: possible role of estrogen and nitric oxide // Proc. Assoc. Am. Physicians. 1996.- №108. P.473-480.

300. Kepler, K.L., Kest, В., Kiefel, J.M., Cooper, M.L., Bodnar, R.J. Roles of gender, gonadectomy and estrous phase in the analgesic effects of intracerebroventricula morphine in rats // Pharm. Biochem. Behav.-1989. Sep. V. 34, №1. P. 119-27.

301. Kessler, R., McGonagle, K., Swartz, M. et al. Sex and depression in the national comorbidity survey I. Lifetime prevalence, chronicity, and recurrence // J. Affect Dis.-1993.- №29. P.85-96.

302. Kest, В., Wilson, S., Mogil, J. Sex differences in supraspinal morphine analgesia are dependent on genotype // JPET. -1999.- V.289, P. 1370-1375.

303. Kim- Schulze, S., McGowan, K.A., Hubchak, S.C. et al. Expression of an estrogen receptor by human coronary artery and umbilical vein endothelian cells // Circulation. -1996,- № 94. P. 1402-1407.

304. Kisley, L.R., Sakai, R.R., Ma, L.Y., Fluharty, S.J. Ovarian steroid regulation of angiotensin II-induced water intake in the rat // Am. J. Ptysiol. 1999.- V.276, №1. P.90-96.

305. Kharitonov, S.A., Logan-Sinclar, R.B. et al. Peak expiratory nitric oxide differences in men and women: relation to the menstrual cycle // British Heart J.-1994,-№72. P.246.

306. Kloner, R.A., Braunlwald, E. Observations on experimental myocardial ischemia // Cardiovasc. Res.-1980. №14. P.371-395.

307. Knopp, R.H. Cardiovascular effects of endogenous and exogenous sex hormones over a woman's lifetime //Am. J. Obstet. Gynecol.-1988.- №158. P.1630-1643.

308. Kwok, Y., Kim, C., Grady, D. et al. Meta-analysis of exercise testing to detect coronary artery disease in women //Am. J. Cardiol. -1999.- №83. P.660-666.

309. Kompoliti, K. Estrogen and movement disorders // Clin. Neuropharmacol.-l 998.-V.22, №.6. P.318-326.

310. Krittayaphong, R., Cascio, W.E., Light, K.C. et al. Heart rate variability in patients with coronary artery disease: differences in patients with higher and lower depression scores // Psychosom. Med.- 1997.- №59. P.231-235.

311. Krumbolz, H., Larson, M., Levy, D. Sex differences in cardiac adaptation to isolated systolic hypertension //Am. J. Cardiol. 1993.- №72 . P. 310-313.

312. Lasanga, L., Botstein, D. The optimal dose of morphine // JAMA.- 1954.- №156. P. 230-231.

313. LeMay, M. Sex differences in human brain morphology // Behav. Brain Sci.-1980.- №3. P.52-62.

314. Lindenfeld, J., Krause-Steinrauf, H., Salerno, J. Where are all the women with heart failure? //Am. Coll. Cardiol.- 1977.- №30. P.1417-1419.

315. Lorke, D.E., Susens, U., Borgmeyer, U. et al. Differential expression of the estrogen receptor-related gamma in the mouse brain // Brain Res. Mol. Brain Res.-2000.- V.77, №2. P.277-280.

316. Lopez-Jaramillo, P., Teran, E. Improvement in function of the central nervous system by estrogen replacement therapy might be related with an increased nitric oxid production //Endothelium.-1999.-V.6, №4. P.263-266.

317. Lou, H., Martin, M.B., Stoika, A. et al. Upregulation of estrogen receptor -{alpha} expression in rabbit cardiac allograft // Circulation Research.-1998.-№83.P.945-951.

318. Lloyd, G.W., Patel, N.R. et al. Does angina vary with the menstrual cycle in women with premenopausal coronary artery disease? // Heart.-2000.- №84. P. 189192.

319. Lehmann, M.H., Hardy, S., Archibald, D., Quart B, MacNeil DJ. Sex differences in risk of torsade de pointes with d,l-sotalol // Circulation.-1996.-V. 15, №94(10).P.2535-2541.

320. Linder, V., Kim, S.K., Karas, R.H. et al. Increased expression of estrogen recep-tor-Я mRNA in mal blood vessels after vascula injury // Circulation Research.-1998.- №83. P.224-229.

321. Mac Gregor, E.A. "Menstrual" migrain: towards a difinition//Cephalalgia.-1996.-№16.P.l 1-21.

322. Mac Mahon, S.W., Cutler, J.A., Furberg, C.P. et al. The effects of drug treatment for hypertention on morbility and mortality from cardiovascular disease: a review of randomized controlled trials // Prog. Cardiovasc. Dis.-1986.- №29.P.99-118.

323. Makai, K., Daifuku, K., Yokoyama, S., Nakano, M. Stopped- flow investigation of antioxidant activity of estrogens in solution // Biochem. Biophys. Acta.-1990.-№1035.P.348-352.

324. Maounis, T.N., Kyrozi, E.A., Katsarous, K.E. Comparison of heart rate variability parameters calculated by two Dibberent Comppersiel Analysis Systems. 22-nd annual conference of computers in cardiology. -Vienna. 1995.

325. McEwen, B.S., Alves, S.E. Estrogen actions in the central nervous system // En-docr. Rev.-1999.- V.20, №3. P.279-307.

326. Mc Intyre, M., Hamilton, C.A., Rees, D.D. et al. Sex differences in the abundance of endothelian nitric oxide in a model of genetic hypertension // Hypertension.- 1997.- №30. P. 1517-1524.

327. Mello, N.K., Mendelson, J.H., Kelly, M. et al. The effects of chronic cocaine self-administration on the menstrual cycle in rhesus monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1997.- V.281, №1. P.70-83.

328. Mello, N.K., Mendelson, J.H. et al. The effects of cocaine on basal and human chorionic gonadotropin-stimulated ovarian steroid hormones in female rhesus monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther .-2000.-V.294, P.l 137-1145.

329. Messeli, F. Hypertension in postmenopausal women. New York: Marcel Dek-ker. 1999.- 298 p.

330. Matthews, K.A., Meilahn, E., Kuller, L.H. et al. Menopause and risk factors for coronary heart disease // N. Engl. J. Med.-1989.- №321. P.641-646.

331. Murley, J.E. The endocrinology of the opiates and opioid peptides // Metabolism, 1981.-V. 30, P. 195-209.

332. Mosca, L., Grundy, S., Judelson, D. et al. AHA/ACC Scientific Sistement: Consensus Panel Statement: Guide to preventive cardiology in women // N. Am. Coll. Cardiol.-1999.- №33. P. 1751 -1755.

333. Lasanga, L., Beecher, H.K. The optimal dose of morphine // JAMA.-1954.-№156. P.230-234.

334. Lee, H.W., Engbali-Webb, M. Estrogen enhances pfoliferative cardiac fibroblasts by estrogen receptor- and mitogen-activated protein kinase-dependent pathways // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998.-№ 30. P. 1359-1368.

335. Li, H.Y., Bian, J.S., Kwan, Y.W. et al. Enhenced responses to 17P-estradiol in rat hearts treated with isoproterenol: involvement of a cyclic AMP-dependent pathway // J. Pharmacol. Exper. Ther.- 2000.- V.293, №2. P.592-598.

336. Lin, A.L., Gonzalez, R., Carey, K.D., Shain, S.A. Estradiol-17p affects estrogen receptor distribution and elevates progesterone receptor content in baboon aorta // Arteriosclerosis.-1989.-V.6, P.495-504.

337. Lorenz, D., Dell, H.D. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.- 1973.-Suppl. V. 277. P. 43.

338. Lu, X., Han, C.D., Lei, L.C. et al. Sex differences in the patophysiological process after experimental myocardial infarction in the rat // Chin. Med. J.- 1984. №64. P.87-90.

339. Marrugat, J., Sala, J., Masia, R. et al. Mortelity differences between men and women following fiest myocardial infarction// JAMA.-1998.- №280. P.1405-1409.

340. McEwen, B.S., Alves, S.E. Estrogen actions in the central nervous system // En-docr. Rev.-1999.- V.20, №3. P.279-307.

341. Mendosa, S.P., Capitanio, J.P. Social induction of chronic stress: implications of reduced hypothalamo-pituitary-adrenal activity // Psychoneuroendocrinol.-1997.-V.22.P.149.

342. Minson, C.T., Halliwill, J.R. et al. Influence of the menstrual cycle on sympathetic activity, baroreflex sensivity, and vascular transduction in young women // Circulation.-2000.- №101.P.862.

343. Molina-Hernandez, M., Contreras, C.M., Tellez-Alcantara, P. Diazepam increases the number of punished responses in a conflict-operant paradigm during late proestrus and estrus Wister rat // Neuropsychbiology.- 2001.- V.43, №1 .P.29-33.

344. Moss, R.L., Gu, Q., Wong, M. Estrogen: nontranscriptional signaling pathway // Recent. Prog. Horm. Res.-1997.- №52. P.33-68.

345. Mudd, L.M., Torres, J., Lopez, T.F. et al. Effect of growth factors and estrogen on the development of septal cholinergic neurons from the rat // Brain Res. Bull.1998.- V.45, №2. P. 137-142.

346. Nakajima, Т., Iwasawa, K., Oonuma, H. et al. Antiarythmic effect and its underlying ionic mechanism of 17(3-estradiol in cardiac myocytes // British J. Pharmacol.1999.-№127. P.429-440.

347. Nash, H.A., Brache, V., Alvarez-Sanchez, F., Jackanicz, T.M., Harmon, T.M. Estradiol delivery by vaginal rings: potential for hormone replacement therapy. // Maturitas. 1997. - V. 26, №1. P. 27-33.

348. Nasr, A., Breckwoldt, M. Estrogen replacement therapy and cardiovascular protection: lipid mechanisms are the tip of the iceberg // Gynecol. Endocrinol.-1998.-№12. P.43-59.

349. Nathan, L., Chaudhuri, G. Estrogens and atherosclerosis // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1997. №37. P.477-515.

350. Negus, S.S., Mello, N.K. Opioid antinociception in ovariectomized monkeys: comparison with antinociception in males and effects of estradiol replacement // JPET.- 1999.-.V.260. P.l 132-1140.

351. Neve, J. Selenium et grossesse // Rev. Fran. Gynecol. Obsretr. 1990. - V. 85, №1. P. 29-33.

352. Nekooeian, A.A., Pang, C.C.Y. Effects of estrogen on venous function in rats with chronic heart failure // AJR-Heart. -2000.- V.278, №6. P.467-473.

353. Nemeroff, C.B., Musselman, D.L. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease? // Am. Heart J.-2000.- №140. P.57-62.

354. Nohria, A., Vaccarino, V., Krumholz, H.M. Gender differences in mortelity after myocardial infarction. Why women fare worse than men // Clin. Cardiol.-1998.-№158. P.981-988.

355. Nordby, G., Os, J., Kjeldsen, S.E., Eide, I. Mildessential hypertension in nono-bese premenopausal women is characterized by low rennin //Am. J. Hypertens.-1992.- V.5, №9. P.579-584.

356. Novack, E.R., William, T.J. Autopsy comparison of cardiovascular changes in castrated and normal women //Am. J. Obstet. Gynecol.-1966,- №80. P.863-872.

357. O'Keef, J.H., Kim, S.C., Hall, R.R. et al. Estrogen replacement therapy after coronary angioplasty in women //J. Am. Coll. Cardiol.-1997.- №29.P.l-5.

358. Paganini-Hill, A., Dworsky, R., Krauss, R.M. Hormone replasement therapy, hormon levels, and lipoprotein cholesterol concentrations in elderly women // Am.J.Obstet.Gynecol.-1996. V.174, №3. P.897-902.

359. Paolo, P., Bo, A., Mats, R. Importance of estrogen receptors in hepatic LDL receptor regulation // Am. J. Obstet. Gynecol. -1997.- V.17, №9. P. 1800-1805.

360. Parker, M.G. Structure and function of estrogen receptors // Vitam. Horm.-1995.-№51.P.267-287.

361. Perrot-Applanat, M. Estrogen receptors in the cardiovascular system // Steroids.-1996.- V.61, №4. P.212-215.

362. Perrot-Applanat, M. Effect of estrogens on vascular proliferation // Therapy. -1999.- V.54, №3. P.333-337.

363. Petersen, K.R., Sidelmann, J., Skouby, S.O. et al. Effects of monofasic low-dose oral contraceptives on fibrin formation and resolution in young women // Am. J. Ob-stet. Gynecol. -1993.- V. 168. P. 32-38.

364. Pines, A., Fisman, E.Z., Drory, Y. et al. The effects of sublingual estradiol on left ventricular function at rest and exercise in postmenopausal women: an echocardio-graphic assessment // Menipause.-1998.- №5. P.79-85.

365. Pope, H.J., Aufderheide, T.P., Ruthazer, R. et al. Missed diagnoses of acute cardiac ishemia in the emergency department // N. Engl. J. Med.-2000.- №342. P.l 1631170.

366. Porsolt, R. D. Pharmacological models of depression // Life Sci.Res.Rept.-1983.-V.26.P.313-333.

367. Portaluppi, F., Pansini, F. et al. Relative influence of menopausal status, age, and body mass index on blood pressure // Hypertension.-1997.- №29. P.976-979.

368. Poelzl, G., Kasai, Y., Mochizuki, N. et al. Specific association of estrogen receptor beta with the cell cycle spindle assembly checkpoint protein MAD2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2000.-№10. P.1073.

369. Portaluppi, F., Pansini, F., Manfredi, R. et al. Relative influence of menopausal starus, age, and body mass index on blood pressure // Hypertension.-1997.- №29. P.976-979.

370. Prakash, Y.S., Togaibayeva, A.A., Kannan, M.S. et al. Estrogen increases Ca2+ exfflux from femal porcine coronary arterial smooth muscle // Heart Circ. Physiol.-1999.- V. 276, №3. P.926-934.

371. Proudler, A.J., Hasib Ahmed, A.I., Crook, D., et al. Hormone replacement therapy and serum angiotensin-converting-enzyme activity in postmenopausal women // Lancet.-1995.- №346. P.89-90.

372. Purinton, S.C., Newman, H., Castro, M.I. et al. Ontogeny of estrogen sulfatase activity in ovine fetal hypothalamus, hippocampus, and brain stem // Am. J. Physiol.-1999.- V.276, №6. P. 1647-1652.

373. Rahimian, R., Laher, I., Dube, G. et al. Estrogen and selective estrogen receptor modulator LY117018 enhance release of nitric oxide in rat aorta // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1997.-№283. P. 116-122.

374. Reinberg, A. Chronologic et cycles menstruels. //C.R. Soc. Franc. Gynec. — 1972. V. 42, №2. P. 73-88.

375. Riggs, L. Estrogens/progestins and bone // Osteoporos. Int.-2000.- V.ll, №2. P.44-54.

376. Rivan, A.U., Dimitroff, S.P. The incidence and severity of atherosclerosis in estrogenic treated males, and in females with a hypoestrogenic or a hyperestrogenic stats // Circulation.-1954.- №9. P.533-539.

377. Rodrigues, M.L., Marcondes, F.K., Spsradi-Bfatfisch, R.C. Relationship among sensitivity to adrenaline, plasma corticosterone level, and estrous cycle in rats // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1995.- V.73, №5. P.602-607.

378. Roger, V.L., Pellikka, P.A., Bell, M.R. et al. Sex and test verification bias: impact on diagnostic value of exercise echocardiography // Circulation.-1997.- V.95, №1. P.405-410.

379. Rosano, G.M., Sarrel, P.M., Poole-Wilson, P. et al. Beneficial effect of oestrogen on exercise induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease // Lancet.-1993.- №342. P. 133-136.

380. Ruberman, N.B., Haudenschild, C. Diabetes as an atherogenic factor // Prog. Cardiovasc. Dis.-1984.- №26. P.489-496.

381. Runnebaum, В., Rabe, T. Gynakologische Endocrinology.- Paris-Tokyo: Springer-Verlag. 1989. 658 p.

382. Robinson, Т.Е., Camp, D.M., Becker, Jb. //Soc. Neurosci. Abstr. 1981.- №7. P.42.

383. Safar, M., Stimpel, M., Zanchetti, A. (Eds). Hipertension in postmenopausal women.- Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 1994.- 123p.

384. Saleh, T.M., Connel, B.J. The role of the 17p-estradiol in the modulation of baro-reflex sensitivity // Am. J. Phisiol. -1998. V.275, №44. P.770-778.

385. Saleh, T.M., Connel, B.J. Centrally mediated effect of 17P-estradiol on parasympathetic tone in male rats //Am. J. Phisiol.-1999.- V.276, №2. P.474-481.

386. Sandini, L., Comuz, J., Krieg, M.A., Burckhardt, P. Characteristics associated with the use of hormone replacement therapy in 657 woman of the SEMOF cohort // Osteoporos Int.-2000.- V.l 1, №2. P. 198.

387. Sano, M. Understending the role of estrogen on cognition and dementia //J. Neural. Transm. Suppl.-2000.-№59. P.223-229.

388. Sbarouni, E., Kyriakides, Z.S., Nikolaou, N. et al. Estrogen replacement therapy and exercise performance in postmenopausal women with coronary artery disease //Am. J. Cardiol.-1997.- №79. P.87-89.

389. Schaefer, E.J., Lamon-Fava, S., Ordovas, J.M. et al. Factors associated with low and elevated plasma high density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-l levels in the Framinggam Offspring Study // J. Lipid. Res.-1994.- №35. P.871-882.

390. Schenkmann, J.B., Frey, G., Remmer, H. et al. // Mol. Pharmacol.-1967.- № 3. P.516-520.

391. Schuilmg, G.A., Lappohn, G.A. Secretion of LH and FSH: modulation by GhKH and estrogens basic and clinical aspects // Pulsatile GhRH 1985. Proceed. Jrd Fer-ring Symp. 1985. Ferring Publ. Haarlem. 1986. - P. 29-42.

392. Schuster, C.R.I., Woods, J.H., Severs. Abuse of Central Stimulants.- Stockholm: Edit, par Folke Sjoqvist and malcom tottie.1969.- P.339-347.

393. Seed, M., Grook, D. Post-menopausal hormone replacement therapy, coronary heart disease and plasma lipoproteins // Curr. Opinion Lipidol.-1994.- №5. P.48-58.

394. Sell, S.L., Scalzitti, J.M. et al. Influence of ovarian hormones and estrous cycle on the behavioral response to cocaine in female rats // JPET.-2000.- V.293. P. 879886.

395. Shaw, L.J., Miller, D.D., Romeis, J.C. et al. Gender differences in noninvasive evaluation and management of patients with suspected angina pectoris // Ann. Intern. Med.-1994. №120. P.559-564.

396. Shaw, L., Taggart, M.J., Austin, C. N. Mechanisms of 17|3-oestradiol induced vasodilatation in osolated pressurized rat small arteries // Br. J. Pharmacol. 2000.-№129. P.555-565.

397. Shughrue, P.J., Scrimo, P.J., Merchenthaler, I. Estrogen binding and estrogen receptor characterization (Eralpha and Erbeta) in the cholinergic neurons of the rat basal forebrain // Neuroscience.-2000.- V.96, №1. P.41-49.

398. Simerly, R.B., Zee, M.C., Pendleton, J.W. et al. Estrogen receptor-dependent sexual differentiation of dopaminergic neurons in the preoptic region of the mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.- №94. P. 14077-14082.

399. Simpson, K.B., May, D. Some effects of oestric cycle in the femal rat // J. of the Institute of Animal Technicians. -1973.- №24. P.25-28.

400. Singh, R., Pervin, S., Shryne, J. et al. Castration increases and androgens decrease nitric oxide synthase activity in the brain: Physiologic implications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. №97. P.3672-3677.

401. Sites, C.K., Tishler, M.D., Blackman, J.A. et al. Effect of shot-term hormone replacement therapy on left ventricular mass and contractile function // Fertil. Steril. -1999. №71. P.137-143.

402. Solymoss, B.C., Brand, R.J., Hulley, S.B. Correlation of high density lipoprotein cholesterol in women studied by the method of co-twine control // Am. J. Epidemiol.-1989.- №129. P.988-999.

403. Sornay-Rendul, E., Garnero, P., Munoz, F. et al. Hormone replacement therapy and fractures in a prospective study of women: The OFELY cohort // Osteoporos. Int.-2000.- V.l 1, №2. P.201.

404. Spina, R.G., Ogawa, Т., Kohart, W.M. et al. Differences in cardiovascular adaptations to endurance training between older men and women // J. Appl. Physiol.-1993.- V.75, №2. P.849-855.

405. Steingart, R.M., Parker, M., Hamm, P. et al. Sex Differences in the management of coronary artery disease // New Engl. J. Med.-1991.- №325. P.226-230.

406. Stallone, J.N., Salisbury, R.L., Fulton, C.T. Androgen-receptor defect abolishes sex differences in nitric and reactivity to vasopressin in rat aorta // J. Appl. Physiol .2001.- V.91, №6. P.2602-2610.

407. Stacy, L.S., Scalzitti, J.M., Thomas, M.L., Cunningham, K.A. Influence of ovarian hormones and estrous cycle on the behavioral response to cocaine in female rats // J. Pharmacol. Exper. Ther.- 2000.- V.293, №3. P.879-886.

408. Stice, S., Ford, S., Rosazza, J., Van Orden, D. Role of 4-hydroxylatedestradiol in reducing Ca2+ uptake of uterine arterial smooth muscle cells through potential-sensitive channels // Biol. Reprod.-1987.- №36. P.361-368.

409. Stefano. G.B., Cadet, P., Breton, C. et al. Estradiol-stimulated nitric oxide release in human granulocytes in dependent on intracellular calcium transients: evidence of a cell surface estrogen receptor// Blood.-2000. -№95. P.3951-3958.

410. Stimpe, M., Zanchetty, A. (Eds) Hipertension after menopaus.- Berlin, New York de Gruyter. 1997.-1298 p.

411. Stoney, C.M., Owens, J.F., Matthews, K.A., Davis, M.C., Caggiula, A. Influences of the normal menstrual cycle on physiologic functions during behavioral stress // Psychophysiology. 1990. - V.27, №2. P. 125-135.

412. Sullivan, J.M. Treating women with previous acute myocardial infarction// Eur. Menopause J.-1996.-№3. P. 112-118.

413. Taddei, S., Virdis, A., Ghiadoni, L. et al. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women // Hypertension.-1996.- №28. P.576-582.

414. Tait, R.C., Walker, I.D., Islam, S.I. et al. Protein С activity in healthy volunteers-influence of age, sex, smoking and oral contraceptives // Thromb. Haemost.-1993.-№70. P. 281-285.

415. Takano, N. Resting pulmonary ventilation and dead space ventilation during the menstrual cycle // Jap. J. Physiol. 1982. - V. 32, № 3. P. 469-473.

416. The Writing group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regiments on heart disease risk factors in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progesting Investigations (PEPI) Trial // JAMA.-1995.- №273. P.l 99209.

417. Teoh, H., Quan, A., Leung, S. et al. Differential effect of 17p~estradiol and testosterone on the contractile responses of porcine coronary arteries // Br. J. Pharmacol. 2000. - №129. P.l301-1308.

418. Tomlinson, A., Gevers, E.F., Wit, J.M. et al. The role of estrogen in the control of rat osteocyte apoptosis // J. Bone. Miner. Res.-1998.- №13. P.l 243-1250.

419. Thompson, C., Hudson, P.M., Lucier, G.W. Correlation of hepatic estrogen receptor concentrations and estrogen-mediated elevation of very low density lipoproteins // Endocrinology.-1983.- №112. P. 1389-1397.

420. Tripathy, D. Estrogen and progestin receptors // 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. December 10,1999.

421. Turner, R.T., Kidder, L.S., Zhang, et al. Estrogen has rapid tissue-specific effects on rat bone//J. Appl. Physiol.-1999.-№86. P. 1950-1958.

422. Uehata, A., Gerhard, M.D., Meredith, et al. Close relationship of endothelian dysfunction in coronary and brachial artery // Circulation.-1993.- V.88, №2.P. 611618.

423. Vaccarino, V., Chen, Y. et al. Sex differences in the clinical care and outcomes of congestive heart failure in the elderly //Am. Heart. J.-1999.- V.138, №5. P.835-842.

424. Van Look, P.P., Baid, D.T. Regulatory mechanisms during the menstrual cycle // Europ. J. Obstet. Gynec. 1980.- V. 11, № 1. P. 121-129.

425. Vagas, R., Thomas, G., Wroblewska, В., Ramwell, P. Differential effects of 17f and 17p-estradiol on PGF2a mediated contraction of the porcine coronary artery // Adv. Prost. Thromb. Leuk. Res.-1989.- №19. P.277-280.

426. Vagnoni, K.E., Shaw, C.E., Phernetton, T.M. et al. Endothelial vasodilator production by uterine and systemic arteries. III. Ovarian and estrogen effects on NO synthase // Heart and Ciccul. Physiol.-1998.- V.275, №5. P. 1845-1856.

427. Vazquez-Pereyra, F., Rivas-Arancibia, S., Loaeza-Del Castillo, A. et al. Modulation of shot-term and long-term memory by steroid sexual hormones // Life Sci.-1995.-V.56, №14. P.255-262.

428. Verdecchia, P., Schillaci, G., Boldrini, F. et al. Sex, cardiac hypertrophy and diurnal blood pressure variations in essential hypertension // J. Hypertens.-1992.-V.10, №7. P.683-692.

429. Walsh, R., Cummins, R.A. The open-field test: a critical review // Psychol. Bull.-1976.-V.83.P.482-504.

430. Walsh, B.W., Schiff, I., Rosner, B. et al. Effects of postmenopausal estrogen re-plasment on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins //N. Engl. J. Med.-1991№325. P. 1196-1204.

431. Warner, M., Nilsson, S., Gustafsson, J.A. The estrogen receptor family // Curr. Opin. Obstet. Gynecol.-1999. V.l 1, №3.P.249-254.

432. Weiner, C.P., Lizasoain, I., Baylis, S.A. et al. Induction of calcium-dependent nitric oxide synthases by sex hormones // Proc. Nation Acad. Scien.-1994.- №91. P.5212-5216.

433. Wersinger, S.R., Rissman, E.F. Dopamine activates masculine sexual behavior independent of the estrogen receptor aipha // J. Neurosci.-2000.- №20. P.4248-4254.

434. Wenger, N.K., Speroff, L., Packard, B. Cardiovascular health and disease in women // New Engl. J. Med.-1993 .- №329. P.247-256.

435. Wennerblom, В., Lurje, L., Westberg, S. et al. Heart rat variability in myocardial hypertrophy and failure and effects of beta-blocking therapy // Cardiology.-1998.-V.89, №2. P.87-93.

436. Wever, R.A. Characteristics of circadian rhythms in human functions // Neur. Transm. (Suppl.) .-1986.-№ 21. P. 323 — 373.

437. WHO /Contraceptive Method Mix. Genewa. 1994. — 162 p.

438. Williams, J.K., Adams, M.R., Herrinton, D.M. et al // J.Amer.Coll.Cardiol.-1992.- V. 20, №2. P.452-457.

439. Williams, J.K., Honore, E.K., Adams, M.R. Contrasting effects of conjugated estrogens and tamoxifen on dilator responses of atherosclerotic epicardial coronary arteries in nonhuman primates // Circulation.-1997.- №96. P. 1970-1975.

440. Willner, P. Dopamin and depression A REVIER OF RECEPT EVIDENCE. III. The effects of antidepressant treatments // Brain Res. Rev.-1983.-V.6.P.237-246.

441. Wilkinson, P., Laji, K., Ranjadayalan, K. et al. Acute myocardial infarction in women: survival analysis in first six months // Br. Med. J.-1994.-№309. P.566-569.

442. Wiquist, N., Lindbloom, В., Wikland, M., Wilhelmsson, L. Prostoglandins and Uterine Contractility //Acta obstet. gynecol. scand.-1983.- Suppl. 113. P. 23-29.

443. White, D., Jones, D.B., Kerkham, N. // Brit. Med. J.- 1981.- V.6920. P.562.

444. White, R.E., Darkow, D.J., Falvo-Lang. J.L. Estrogen relaxes coronary arteries by opening BK Ca channals through a cGMP-dependent mechanism // Circ. Res.-1995.-№77. P.936-942.

445. Whiteman, J.C.M., Grobbee, D.Eio, Miller, et al. Increased risk of atherosclerosis in women after menopause // Br. Med. J.-1989.-№298. P.642-644.

446. Wolk, S.I., Weissman, M.M. Women and depression: an update. In: Oldham JM, Riba MB, eds. Review of psychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press.-1995.-№14. P.227-259.

447. World health statistics annual 1982-1994. Geneva: World Health Organization, 1982-1994.

448. Wuest, J.H., Dry, T.J., Edwards, J.E. The degree of coronary atherosclerosis in bilaterally oophorectomized women // Circulation.-1953.- №7. P.801-808.

449. Yonkers, K.A., Zlotnic, К. C., Allsworth, J. et al. Is the course of panic disorder the same in women and men? //Am. J. Psychiatry.-1998,- №155. P.596-602.

450. Zamorano, В., Bruzzone, M.E., Martinez, J.L. Influence of the estrouce cycle on the norepinephrine-induced contraction of the rat aorta: relationship to vascular prostanoid biosynthesis // Biol. Res.-1994.-V.27, №3-4. P.209-215.

451. Zhai, P., Eurell, Т.Е., Cooke, P.S. et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury in estrogen receptor- alpha knockout and wild-type mice // Am. J. Physiol.-2000.-№278. P. 1640-1647.

452. Zhang, Yunlong, Stewart. K.G., Davidge, S.T. Endogenouse estrogen mediares vascular reactivity and distensibility in pregnant rat mesenteric arteries //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2000.- №15. P.556-600.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме

Оглавление диссертации Колодийчук, Елена Владимировна :: 2004 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Колодийчук, Елена Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологические эффекты кардиотропных средств в женском организме"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Колодийчук, Елена Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций