Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Показатели воспаления в оценке эффективности тромболитической терапии и прогноза больных острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST

На правах рукописи

СТРУИХИН Глеб Александрович

ПОКАЗАТЕЛИ ВОСПАЛЕНИЯ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ПРОГНОЗА БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМАМИ СЕГМЕНТА БТ

14.00.06 — кардиология 03.00.04 — биохимия

I .

аАУ^

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗОВ17Э1

Тюмень - 2007 _________

003061791

Работа выполнена в филиале НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Тюменский кардиологический центр»

Научные руководители:

Официальные оппоненты

Ведущая организация:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинский наук, профессор Сергей Васильевич Шалаев

доктор медицинский наук Людмила Викторовна Кремнева

доктор медицинский наук, профессор Сергей Леонидович Галян

доктор медицинский наук, профессор Михаил Викторович Архипов

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится 2007 года в.

часов

на заседании диссертационного совета Д 208 10101 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (625023, г Тюмень, ул Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан " Д./ " августа 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

О И Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Морфологическим субстратом ОКС с подъемами сегмента ST, как правило, является окклюзирующий тромбоз коронарной артерии, возникающий в зоне поврежденной атероскле-ротической бляшки Восстановление кровотока в окклюзированной коронарной артерии — первостепенная задача ранних лечебных мероприятий у больных ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ Ранняя и стойкая реперфузия ИСКА уменьшает очаг некроза, частоту осложнений, улучшает сократительную функцию миокарда и выживаемость больных ИМ (ISIS-3, 1992, FTT, 1994, Euro Heart Survey ACS, 2002) Проходимость ИСКА в ранние сроки заболевания может быть восстановлена двумя методами TJIT и первичным 4KB Вследствие различных причин в России ведущим методом реперфузии при ИМ с подъемами сегмента ST остается ТЛТ. Однако после TJIT оптимальный кровоток в окклюзированной артерии достигается только в 50-70% случаев (М Я Руда, 2005, The TIMI investigators, 1993, M, J de Boer et al, 1995, The TIMI III group, 1997) Для выбора дальнейшей стратегии лечения больных (консервативная терапия, спасительное 4KB) и определения риска последующих кардиоваскулярных осложнений важно оценить степень восстановления коронарного кровотока, достигнутую при ТЛТ В клинической практике при этом наиболее часто используют неинвазивные методы оценки эффективности ТЛТ — ЭКГ-критерии (GISSI 2, 1994, INJECT, 1995, GUSTO I, 1996, GUSTO III, 1997), динамическое исследование маркеров миокардиального некроза (F S Apple et al, 1998, AHB Wu, 1999)

Полагают, что одной из причин резистентности к ТЛТ у больных ИМ является высокая активность воспаления (H V Barron et al., 2000). Согласно современным представлениям, очаг некроза при ИМ — это зона асептического воспаления Как при любом воспалении, при ИМ увеличивается содержание в периферическом кровотоке лейкоцитов, нейтрофилов, повышается уровень маркеров и медиаторов воспаления — СРВ, IL-1, IL-6, TNF-a, хемокинов, адгезивных белков и других показателей воспаления (R F Bonvmi et al, 2005) Увеличенная продукция в ишемизированных зонах миокарда IL-6 является мощным стимулом к продукции в гепатоцитах СРВ (R Bataille, В Klein, 1992) СРВ — один из наиболее чувствительных белков острой фазы воспаления Его концентрация в крови достигает максимальных значений спустя 36-96 часов после развития ИМ и коррелирует с размером очага некроза (Т Anzai et al, 1997) В экспериментальных исследованиях показано, что СРВ, активируя комплемент, способен значительно увеличить размеры инфарктного участка (M Griseili et al, 1999) Установлена взаимосвязь между повышенными уровнями

СРБ, IL-1, IL-6 и процессами тромбообразования (Р М Шахнович с соавт, 2005, R J Bisoendial et al, 2005, U Singh et al, 2005) СРВ и IL-6 увеличивают продукцию тканевого фактора (J German et al, 1993, F J Neumann et al, 1997, К E Eilertsen et al, 2004, E Pafien et al, 2004) — ключевого медиатора атеротромбоза (В Osterud, 1997, L V Rao et al, 2005, R de Catenna et al, 2007) Способностью продуцировать тканевой фактор и тромбоксан В2 обладают и активированные лейкоциты (D J Kereiakes, 2003) Продуцируемые при ИМ цитокины (IL-1, IL-6, TNF-a) оказывают отрицательный инотропный эффект, способствуют ремоделированию левого желудочка и развитию СН (F D Pagani et al, 1992, G Berton et al, 2003, M Nian et al, 2004, F Blaschke et al, 2004, R F Bonvmx et al, 2005)

Хорошо известно неблагоприятное прогностическое значение повышенного содержания в кровотоке лейкоцитов, СРБ, IL-6 у больных ИМ Высокое исходное содержание лейкоцитов, СРБ и IL-6 ассоциируется с осложненным течением ИМ повышенным риском рецидивов и разрывов миокарда, формированием аневризм левого желудочка, СН, смертельных исходов (Т Anzai et al, 1997, Н Tomodo, N Aoki, 2000, R H Hemisch et al, 2001, D J Kereiaker, 2003, S G Foussas et al, 2005, A Ziakas et al, 2006, R Hoffman et al, 2006)

Показано, что эффективная реперфузия при TJIT у больных ИМ с подъемами сегмента ST соотносится с более низкими пиковыми уровнями СРБ и TNF-a (К Pietila et al, 1997) Однако возможность использования динамики СРБ, IL-6 для оценки степени восстановления коронарного кровотока, а также прогностическое значение СРБ у больных ИМ с разным уровнем реперфузии, достигнутым при TJ1T, остаются практически не изученными

Цель исследования: у больных острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ, получающих тромболитическую терапию, изучить значение показателей воспаления для диагностики реперфузии и последующего прогноза заболевания в течение 30-дневного наблюдения

Задачами исследования являлись следующие:

1 У больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST, получающих тромболитическую терапию, исследовать исходные уровни и последующую динамику С-реактивного белка, интерлейкина-6 в крови

2 Используя ЭКГ-критерии, изучить возможности динамической оценки С-реактивного белка и интерлейкина-6 для диагностики реперфузии

3 Среди оцениваемых клинико-биохимических характеристик и параметров воспаления выделить показатели, ассоциирующиеся с «разрешением» сегмента ST на ЭКГ более, чем на 50% по отношению к исходному уровню к 90 минуте от начала реперфузионного лечения

4. В сравнительном аспекте изучить динамику С-реактивного белка в крови больных инфарктом миокарда при эффективной тромболити-ческой терапии и успешных первичных чрескожных коронарных вмешательствах

5 В условиях 30-дневного наблюдения больных выделить независимые предикторы развития сердечной смерти и нефатальных рецидивов инфаркта миокарда

Научная новизна. Выявлено, что у больных ИМ с подъемами сегмента БТ, госпитализированных в первые 6 часов заболевания, исследование уровня СРВ позволяет идентифицировать пациентов, резистентных к ТЛТ Последующая динамика содержания СРВ в крови больных ИМ не зависит от способа восстановления проходимости ИСКА (ТЛТ, первичное ЧКВ) и характеризуется его нарастанием на 3 сутки в сравнении с исходными значениями и снижением к 10-14 дням заболевания У больных ИМ, получающих ТЛТ, степень последующего прироста как СРВ, так и 1Ь-6 в крови соотносится с ЭКГ-критериями эффективности проводимого реперфузионно-го вмешательства

Установлено, что у больных ИМ с подъемами сегмента БТ показатели воспаления (СРВ, 1Ь-6), оцениваемые в первые 6 часов заболевания, не могут использоваться в качестве независимых предикторов последующего развития коронарных событий (сердечной смерти или нефатальных рецидивов ИМ) в течение последующих 30 дней наблюдения

Практическая значимость работы. У больных ИМ с подъемами сегмента БТ, госпитализируемых в первые 6 часов заболевания, установлен уровень СРВ, при котором существенно повышается вероятность неэффективной ТЛТ, — медиана — 6 3 мг/л, интерквартильный диапазон 2 31-11 22 мг/л Рассчитаны коэффициенты, отражающие степень нарастания СРВ и 1Ъ-6 в крови (при оценке СРВ исходно и на 3 сутки, а 1Ь-6 исходно и через сутки после реперфузионной терапии) у больных с разной эффективностью ТЛТ Показано, что величины этих коэффициентов соотносятся с ЭКГ-критериями эффективности ТЛТ Нарастание СРВ менее чем в 2 4 раза у больных ИМ давностью менее 3 часов ассоциируется с ЭКГ-критериями эффективной ТЛТ, а увеличение более чем в 3 8 раза — с ЭКГ-признаками неэффективного тром-болизиса Увеличение 1Ь-6 менее чем в 33 раза соотносится с ЭКГ-критериями частичной и полной реперфузии миокарда, а более чем в 4 8 раза — с ЭКГ-признаками неэффективной ТЛТ

Полученные результаты подтверждают наличие критической зависимости эффективности реперфузионных вмешательств (как тром-болитической терапии, так и первичного чрескожного коронарного вмешательства) от времени прошедшего от развития ИМ, в том чис-

ле с позиций выраженности развития у больных инфарктом миокарда реакций воспаления

Продемонстрировано значение оценки степени снижения сегмента ЭТ к 90 минуте от начала реперфузионного лечения, выраженности сердечной недостаточности по КлШр, уровня гликемии для 30-дневного прогноза больных ИМ с подъемами сегмента ЭТ, получающих фибринолитическую терапию

Основные положения, выносимые на защиту

1 Высокий исходный уровень СРВ у больных ИМ ассоциируется с меньшей вероятностью достижения оптимального эффекта при введении фибринолитических средств У больных ИМ частичное, либо полное снижение сегмента БТ на ЭКГ к 90 минутам от начала ТЛТ соотносится с менее выраженным дальнейшим нарастанием содержания СРВ и 11.-6 в крови

2 Предикторами неблагоприятного 30-дневного прогноза (случаев сердечной смерти или нефатальных рецидивов) у больных ИМ, получающих ТЛТ, являются степень снижения сегмента БТ на ЭКГ к 90-ой минуте от начала фибринолитической терапии, выраженность СН и гликемии при госпитализации Показатели воспаления, оцениваемые в первые 6 часов заболевания, не могут использоваться в качестве независимых предикторов развития сердечной смерти или нефатальных рецидивов ИМ в течение последующих 30 дней наблюдения

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу клиники филиала НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН («Тюменский кардиологический центр»), используются при преподавании на кафедре кардиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Тюменской государственной медицинской академии

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2-3 ноября 2006 г), ГУ-ой Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Тюмень, 9-10 ноября 2006 г). Апробация диссертации состоялась 1 июня 2007 г на межотделенческой конференции в филиале НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН («Тюменский кардиологический центр»)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций Список литературы включает 201 отечественных и зарубежных источников Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы и 2 рисунка

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для настоящей работы являлись результаты наблюдения 108 больных ИМ с подъемами сегмента ЭТ на ЭКГ, находившихся на лечении в клинике филиала НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН («Тюменский кардиологический центр») 94 пациентам проведена ТЛТ, у 14 — выполнены успешные первичные ЧКВ со стентированием Проспективное (на протяжении месяца) наблюдение закончили 87 больных, получивших ТЛТ Протокол наблюдения больных представлен на Рис 1

Рис 1 Протокол исследования

Критериями включения в исследование были ангинозный синдром продолжительностью >30 минут, давность развития симптомов ИМ к моменту поступления <6 часов, критерные для ТЛТ и первичного ЧКВ изменения ЭКГ, возраст >18 лет, информированное согласие пациента Критериями исключения являлись полная блокада левой ножки пучка Гиса, наличие острых или фаза обострения хронических воспалительных заболеваний, болезни крови, инфекционный эндокардит, заболевания соединительной ткани, ревматизм,

тяжелые заболевания почек, печени, легких, онкологические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения, прием глю-кокортикостероидов, варфарина, известная непереносимость использовавшихся тромболитических средств, аспирина, клопидогреля

ИМ диагностировали в соответствии с критериями, рекомендованными экспертами ВОЗ Рецидив ИМ в первые 18 часов диагностировали при наличии двух критериев повторного болевого приступа, продолжавшегося не менее 20 минут и сопровождавшегося увеличением элева-ции ST на 1 мм и более как минимум в двух последовательных отведениях в сравнении с предшествующей ЭКГ Более поздние рецидивы ИМ диагностировали с учетом рецидивов болевых приступов, повторного повышения КК (более 50% от предыдущего значения или более двух нормальных значений при предшествующем результате, находившемся в пределах «лабораторной нормы», — менее 190 Ед/л для мужчин и менее 165 Ед/л для женщин), появления новых (расширения существовавших) зубцов Q

В качестве фибринолитических средств использовали стрептокина-зу («Стрептаза», Белмедпрепараты,) в дозе 1,5 млн Ед/30-60 мин внутривенно или альтеплазу («Актилизе», Boehrmger Ingelheim) в дозе 100 мг/90 мин внутривенно Гепарин либо низкомолекулярный гепарин («Клексан», Sanofi~Aventis) в качестве «стандартного лечения» применяли только в случаях введения альтеплазы Внутривенную инфузию гепарина проводили в течение 48 часов под контролем активированного частичного тромбопластинового времени Эноксапарин назначали в виде подкожных инъекций из расчета 1 мг/кг через 12 часов как минимум в течение 48 часов При госпитализации всем больным проводили запись ЭКГ, до начала активной медикаментозной терапии забирали пробы крови для определения уровней СРВ, КК, МВ-КК, IL-6 Повторную запись ЭКГ проводили через 90 минут от начала введения фибринолитического препарата Пробы крови для определения СРВ забирали также на 3 сутки ИМ и ко времени выписки (10-14 дни) Для определения IL-6 пробы крови забирали исходно и спустя сутки после TJIT Для определения отдельных фракций липидов пробы крови «забирали» в течение первых суток госпитализации

Оценку эффективности TJIT проводили по неинвазивным критериям — степени снижения сегмента ST на ЭКГ к 90 минуте от начала тромболизиса Динамику сегмента ST оценивали по степени его суммарного смещения при нижних ИМ — в отведениях II, III, AVF (V5 (5), при передних — в отведениях I, AVL, V2-V6 При оценке эффективности TJIT использованы два подхода Согласно одному из них, TJIT считали эффективной, если снижение ST составляло не менее 50% исходного уровня и неэффективной при снижении ST менее 50% Данный подход использован при проведении анализа предикторов ре-

перфузии миокарда Также использовали подход, согласно которому оценку эффективности тромболизиса проводили путем выделения 3-х групп больных в зависимости от динамики ST Признаком наибольшей вероятности полного восстановления коронарного кровотока являлось суммарное снижение сегмента ST > 70%, признаком частичного восстановления коронарного кровотока — снижение ST в пределах 3070%, увеличение подъема ST, либо снижение его менее 30% в сравнении с исходным уровнем расценивали как отсутствие эффекта TJIT (R Schroder et al, 1995, U Zeymer et al, 2001)

Пациентов наблюдали в течение 30 дней «Конечная точка» исследования была композитной и включала наступление смерти вследствие сердечных причин или нефатального рецидива ИМ

14 больным ИМ при поступлении была проведена КАГ и первичное 4KB со стентированием КАГ проводили на ангиографической установке Phillips Pohdiagnost-C (Phillips, Голландия) по методу М Р Judkms с использованием преимущественно трансфеморального доступа Степень стеноза определяли компьютерным методом при его оценке двумя независимыми исследователями 4KB выполняли по методу A G-ruentzig Во всех случаях первичные 4KB были успешными и сопровождались полным восстановлением коронарного кровотока (TIMIIII) В преобладающем большинстве случаев были имплантированы стенты CYPHER (Cordis)

Активность реакций воспаления у больных ИМ оценивали по содержанию СРВ и IL-6 в сыворотке крови, количеству лейкоцитов и уровню СОЭ в капиллярной крови, расчетному показателю ИСЛК

Количество лейкоцитов в крови определяли унифицированным методом подсчета в камере Горяева СОЭ определяли унифицированным микрометодом ИСЛК рассчитывали по соотношению гранулоцитов к агранулоцитам в лейкоформуле крови и выражали в единицах Определение СРВ в сыворотке крови проводили высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом наборами BioSystems (Испания) Порог чувствительности метода составлял 0,06 мг/л Измерения проводили на анализаторе Humalyser-2000 (Германия) Определение уровня IL-6 проводили «сэндвич-методом» твердофазного иммунофермен-тного анализа реагентами ProCon IL-6 («Протеиновый контур», Россия) Результат измеряли на анализаторе «Dynatech MR-5000»и выражали в пг/мл

Маркеры ИМ-КК и МВ-КК определяли энзиматическим кинетическим методом с использованием наборов Human (Германия) на анализаторе Humalyser-2000 и выражали в Ед/л

Содержание ХС, ХСЛПВП и ТГ в плазме крови определяли с помощью наборов Human (Германия) на анализаторе Humalyser-2000 Содержание ХСЛПНП определяли общепринятым расчетным методом

Исходная характеристика больных ИМ. Исходная клиническая характеристика больных ИМ с подъемами сегмента БТ, получивших ТЛТ либо подвергнутых процедуре первичного ЧКВ, представлена в табл 1 и табл 2

Таблица 1

Характеристика больных ИМ, получивших ТЛТ

Всего 94

Мужчин, % 57 (60,6%) [

Средний возраст, лет 59+12,9

Средняя длительность ИБС, лет 6,8+2,12

ИМ передний/нижний, % 51,1/48,9

Повторный ИМ, % 25 (26,9%) '

ИМ с зубцом О/ИМ без зубца 0, % 68,1/31,9

Стрептокиназа/альтеплаза, % 78,7/21,3

Медиана длительности симптомов ИМ до ТЛТ, час 2,0

АГ, % 78,7

сд,% 10,6

Курение, % 31,8

Дислитгадемия, % 44

Выраженность СН по КлШр 1/11/1 ИЛУ классы, % 73,4/11,7/5,3/9,6

Раннее в/в введение в-блокаторов, % 65,6

Аспирин,% 100

Аспирин+клопидогрель, % 11,7

в-блокаторы, % 85,1

ИАПФ, % 75,5

Статины, % 74,7

Из табл 1 следует, что среди больных ИМ, получивших ТЛТ, преобладали мужчины Средний возраст составил 59 лет, средняя длительность ИБС — 6,8 лет Частота передней и нижней локализации ИМ была примерно одинакова ИМ с зубцом (2 диагностирован в 68,1% случаев ИМ был повторным у 26,9% больных Сопутствующая АГ диагностирована у 78,7%, сахарный диабет — у 10,6% Медиана давности от начала ИМ до проведения ТЛТ составила 2,0 часа Тром-болизис стрептокиназой проведен 78,7% больным, альтеплазой — 21,3% Все пациенты получили на догоспитальном этапе аспирин в дозе 250-500 мг 11,7% больных получили аспирин в сочетании с нагрузочной дозой клопидогреля (300 мг) Ранее внутривенное введение (3-блокаторов осуществлялось у 65,6% пациентов Всем больным проводили внутривенную инфузию нитроглицерина

Как видно из табл 2, среди больных ИМ, подвергнутых первичному ЧКВ, преобладали мужчины Средний возраст составил 57 лет, давность ИБС 5,4 года Частота передней и нижней локализации ИМ была одинаковой ИМ с зубцом <3 диагностирован у большинства боль-

ных Средняя ФВЛЖ при оценке в 1-е сутки госпитализации составила 42±4,2% Сопутствующая АГ зарегистрирована в 57,1%, сахарный диабет — в 7,1% случаев Курили 42,8% лиц Однососудистое стенотичес-кое поражение коронарных артерий имело место у 28,6%, многососудистое — у 71,4% больных Множественное стентирование коронарных артерий проведено у 21,3% пациентов, средняя длина стентированно-го участка артерии составила 24,5±11,5 мм В период госпитального лечения бета-блокаторы получали 85,7%, ИАПФ - 100%, аспирин в сочетании с клопидогрелом — 100%, статины — 92,9% больных

Таблица 2

Характеристика больных ИМ, подвергнутых процедуре первичного ЧКВ

Всего 14

Мужчин, % 85,7

Средний возраст, лет 57±10,1

Средняя длительность ИБС, лет 5,4±3,9

ИМ передний/нижний, % 50/50

Повторный ИМ, % 35,7

ИМ с зубцом О/ИМ без зубца 0, % 92,9/7,1

Средняя ФВЛЖ, % 42,0±4,2

АГ, % 57,1

СД, % 7,1

Курение, % 42,8

Дислипидемия, % 35,7

Одно- /многососудистое поражение коронарного русла, % 28,6/71,4

Средняя длина стснтированного участка, мм 24,5± 11,5

Множественное стентирование, % 21,3

в-блокаторы, % 85,7

ИАПФ, % 100

Статины, % 92,9

Аспирин + клопидогрел, % 100

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Результаты 30-дневного наблюдения больных инфарктом миокарда. Всего в исследование включено 94 больных ИМ, получивших фиб-ринолитическую терапию До окончания 30-дневного наблюдения из исследования выбыло 7 больных' у одного пациента при последующем обследовании выявлено онкологическое заболевание, двое отказались от дальнейшего наблюдения, в 4-х случаях имелись дефекты при заборе исходного анализа крови 30-дневное наблюдение закончили или достигли «конечной точки» наблюдения 87 (92,6%) больных ИМ

По данным ЭКГ-оценки, полная реперфузия миокарда (снижение сегмента БТ >70% исходного уровня) отмечалась у 29 больных (33,3%), частичная (снижение БТ в пределах 30-70%) — у 31 (35,6%) пациента Неэффективным (снижение БТ <30%) тромболизис оказался в 27 (31,1%)

случаях Таким образом, полного или частичного восстановления коронарного кровотока удалось достичь в 62 (71,3%) случаях Осложнения ТЛТ зарегистрированы у 13 (14,9%) больных, самым частым из них была артериальная гипотензия (в 10 случаях) У 1-го пациента наблюдали аллергическую реакцию, у 1-го развился инсульт через 20 часов после введения тромболитика Наблюдали 1 случай малого желудочно-кишечного кровотечения на 2-е сутки после введения тромболитика Все указанные осложнения развились среди больных, получавших стрептокиназу, в группе альтеплазы осложнений не было Результаты 30-дневного наблюдения больных ИМ представлены в табл 3

Таблица 3

Исходы ИМ в течение 30-дневного наблюдения

Показатели Количество случаев В % 01 закончивших наблюдение

Включено в исследование 94

Закончили 30-дневное наблюдение или 87

достигли «конечной точки»

Сердечная смерть, 8 9,2%

в том числе вследствие

- кардиогенного шока 5 5,8%

- разрыва миокарда 3 3,4%

Некардиальные причины смерти, 2 2,2%

в том числе вследствие

- мозгового инсульта - тромбоэмболии легочной артерии 1 1 1,1% 1,1%

Нефатальный рецидив ИМ 5 5,8%

Сердечная смерть или нефатальный рецидив ИМ 13 14,9%

В течение 30 дней наблюдения умерло 10 (11,5%) больных Из них в 8-и случаях смерть наступила вследствие сердечных причин Все случаи сердечной смерти отмечались в период госпитального наблюдения вследствие кардиогенного шока умерло 5 больных, вследствие разрыва миокарда — 3 больных Двое больных умерли в период амбулаторного наблюдения в 1-м случае смерть наступила на 20 сутки ИМ вследствие тромбоэмболии легочной артерии, в 1-м — на 24 сутки вследствие развития мозгового инсульта У 5-и больных (5,8%) развились нефатальные рецидивы ИМ 4 случая в период госпитализации, 1 — амбулаторного наблюдения Таким образом, кумулятивная частота случаев сердечной смерти или нефатальных рецидивов ИМ за 30 дней наблюдения составила 13 (14,9%)

СРБ в оценке эффективности ТЛТ у больных ИМ с подъемами сегмента вТ. Средний уровень СРБ в первые 6 часов развития ИМ составил 4,9±4,60 мг/л, при этом его минимальное и максимальное

содержание в рамках 95% доверительного интервала соответственно составляло 0,12±0,10 мг/л и 10,6±6,32 мг/л На третьи сутки ИМ содержание СРВ достоверно возросло до 13,7±10,11 мг/л в сравнении с исходным уровнем (р=0,0001) Ко времени выписки из стационара (10-14 сутки ИМ) уровень СРВ достоверно снизился в сравнении с предшествовавшими данными (7,3±6,72 мг/л, р=0,01), однако не достигал исходных значений Исходное содержание СРВ и его динамика в зависимости от эффективности проведенной ТЛТ отражены в табл 4

Таблица 4

Исходный уровень СРБ и его динамика у больных ИМ в зависимости от степени «разрешения» сегмента вТ к 90-ой минуте от начала ТЛТ

Время исследования, дни Содержание СРБ, мг/л

1 БТ >70% (I группа) 1 БТ 30%-70% (И группа) 1 ЯТ <30% (III группа)

Исходно 3,6+3,92 4,4±4,37 6,8+5,10*

3 день 7,9±5,81* 10,9±7,97* 22,8± 9,84****

10-14 дни 4,1+3,08* 7,2±8,93 9,8±5,36****

Примечание * - р<0,05 по отношению к исходному уровню СРБ при сравнении данных в каждой из групп, ** - р<0,05 при сравнении данных II и III групп в аналогичные сроки ИМ, р<0,05 при сравнении данных I и III групп в аналогичные сроки ИМ

Исходные значения СРБ у больных 3-х групп были различны Наиболее низкое содержание СРБ зарегистрировано среди больных с ЭКГ-признаками полного восстановления коронарного кровотока после введения фибринолитических средств, наиболее высокое — при отсутствии восстановления кровотока (р<0,05 при сравнении данных между 1-ой и Ш-ей группами) Среди больных с частичным «разрешением» БТ к 90-ой минуте были характерны промежуточные значения СРБ (р>0,05 при сравнении данных между 1-ой и П-ой группами),

Таким образом, высокий уровень СРБ до введения тромболити-ческих средств ассоциировался с ЭКГ-критериями неэффективной ТЛТ Медиана исходного СРБ у больных с неэффективным тром-болизисом составила 6,3 мг/л (интерквартильный диапазон — 2,31 мг/л — 11,22 мг/л), в случае эффективного тромболизиса соответственно 2,9 мг/л (1,3 мг/л — 4,6 мг/л) Поскольку различия в уровне исходного СРБ между группами могли быть связаны с различиями клинических характеристик, нами была проанализирована сопоставимость выделенных групп больных по основным клиническим критериям Однако проведенный анализ не выявил достоверных различий

между группами по основным клиническим параметрам — возрасту, локализации ИМ, глубине повреждения миокарда, наличию ИМ в анамнезе, длительности ИМ до проведения ТЛТ, выраженности симптомов СН при госпитализации, наличию сахарного диабета

Уровень СРВ отражает активность воспалительного процесса, которая у больных ИМ соотносится с величиной поврежденного миокарда С учетом представленных данных, становится понятным выявленный в нашем исследовании факт более высоких значениях СРВ на 3 и 10-14 сутки заболевания в группе больных с ЭКГ-признаками отсутствия реперфузии миокарда в сравнении с пациентами, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление коронарного кровотока Обоснованно полагать, что величина поврежденного миокарда среди больных с ЭКГ- критериями отсутствия реперфузии была больше по отношению к случаям, где имелись ЭКГ-признаки частичного, либо полного восстановления коронарного кровотока

В связи с тем, что степень нарастания СРВ была различной среди больных анализируемых групп, нами были рассчитаны коэффициенты, отражающие отношение медиан СРВ на 3 сутки заболевания к исходным Результаты представлены в табл 5

Таблица 5

Степень нарастания СРБ к 3-му дню ИМ в зависимости от эффективности ТЛТ

Выраженность снижения к 90-ой минуте Уровень СРБ (медиана, интерквартильный размах), мг/л Р Отношение СРБ на 3 сутки ИМ к исходному

Исходно 3 сутки ИМ

>70% 2,9(1,3-4,6) 7,1 (4,5-10,2) 0,003 2,4

30-70% 3,2 (0,95-7,75) 9,9 (3,9-17,9) 0,001 3,1

<30% 6,3 (2,31-11,22) 24,0(16,4 - 28,77) 0,001 3,8

Из табл 5 следует, что прирост медиан СРБ на 3 сутки ИМ был различным в анализируемых группах При этом выраженность нарастания СРБ к 3-му дню ИМ была наибольшей (в 3,8 раза) среди больных с ЭКГ-критериями неэффективной ТЛТ и наименьшей (в 2,4 раза) в группе эффективного тромболизиса

Таким образом, высокий исходный уровень СРБ у больных ИМ ассоциировался с меньшей вероятностью достижения оптимального эффекта при введении фибринолитических средств Для больных с неэффективной ТЛТ были характерны как более выраженное нарастание СРБ, так и его более высокие абсолютные значения в процессе дальнейшего наблюдения. Пациенты этой группы имели более вы-

раженную СН ко времени выписки, больший риск развития сердечной смерти или нефатального рецидива ИМ

Динамика СРВ у больных ИМ при эффективной ТЛТ и при успешном первичном ЧКВ. У больных острым ИМ нарушенный кровоток в окклюзированной ИСКА может быть восстановлен не только в результате эффективной ТЛТ, но и при проведении ЧКВ В этой связи представляло интерес в сравнительном аспекте изучить динамику СРВ при эффективной ТЛТ и при успешных первичных ЧКВ Группы больных с эффективной ТЛТ и первичными успешными ЧКВ были сопоставимы по основным клиническим характеристикам возрасту, длительности ИБС, локализации ИМ, наличию зубца О на ЭКГ, частоте повторных ИМ, выраженности СН по КлШр при госпитализации, частоте сопутствующей АГ и сахарного диабета В тоже время между двумя группами имелись следующие принципиальные различия Длительность симптомов ИМ до госпитализации была достоверно большей в группе ЧКВ по отношению к больным, получившим ТЛТ (соответственно 2,2±1,24 часа и 1,3±0,62 часа, р=0,02), время «симптом-баллон» было также достоверно большим по отношению ко времени «симптом-игла» (соответственно 3,0±2,48 часа и 1,8±0,57 часа, р=0,009) Частота применения комбинации аспирина с клопидогрелем также была достоверно большей среди больных, подвергнутых процедуре первичного ЧКВ (100% против 5,9%, р=0,001)

На Рис 2 в сравнительном аспекте отражена динамика СРВ в группах больных ИМ с эффективным тромболизисом и успешным первичным ЧКВ Согласно представленным данным, динамика СРБ была аналогичной у пациентов обеих наблюдали нарастание СРБ к 3 суткам ИМ в сравнении с исходным уровнем и некоторое снижение к 10-14 дню заболевания В тоже время показатели СРБ на 3 и 10-14 сутки ИМ оказались достоверно выше в группе первичного ЧКВ Наиболее вероятной причиной указанных различий, по-видимому, была существенно большая продолжительность времени «симптом-баллон» по отношению ко времени «симптом-игла» и, следовательно, больший объем поврежденного миокарда в группе ЧКВ Полученные данные убедительно подтверждают наличие критической зависимости между эффективностью осуществляемых реперфу-зионных вмешательств и временем, прошедшим от развития ИМ, а также известное положение о том, что в ранние сроки ИМ (<3 часов) среди используемых методов восстановления проходимости ИСКА (ТЛТ, ЧКВ) более эффективным будет то, которое будет применено раньше (В J СегвИ, Е М АгШпап, 2006)

тлт ГЛЧУУУЛУА^^ Первичные ЧКВ

р = 0,017

>я 15

Исходно 3 день 10-14 день

Рис 2 Динамика СРВ в группах больных ИМ с эффективной ТЛТ и успешным первичным ЧКВ

IL-6 в оценке эффективности ТЛТ у больных ИМ с подъемами сегмента ST. Известно, что продукция в печени СРВ индуцируется цитокинами, прежде всего, IL-6 (R Bataille et al, 1992) В этой связи представляло интерес изучить динамику IL-6 в крови больных ИМ при проведении ТЛТ и оценить его значение для диагностики миокарди-альной реперфузии

Динамика IL-6 в крови исследована у 28 больных ИМ с подъемами ST, при этом уровень IL-6 определялся исходно до проведения тромбо-лизиса и повторно спустя сутки Во всех случаях использовали стрепто-киназу, которую вводили по стандартному протоколу Эффективность ТЛТ оценивали по динамике сегмента ST на ЭКГ к 90 минуте от начала тромболизиса ТЛТ была неэффективной у 13 больных, а частичная, либо полная реперфузия отмечалась среди 15 пациентов

Согласно данным, представленным на рис 3, исходное содержание IL-6 достоверно не различалось между 2-мя группами больных с ЭКГ-критериями неэффективной ТЛТ и частичной либо полной реперфузией миокарда У пациентов обеих групп происходило нарастание IL-6 через сутки после ТЛТ, при этом его уровень через сутки был достоверно выше в группе неэффективной ТЛТ Коэффициенты, отражающие степень нарастания IL-6 в анализируемых группах, представлены в табл б

Таблица 6

Степень нарастания IL-6 в зависимости от эффективности ТЛТ

Выраженность снижения ST к 90-ой минуте Уровень IL-6 (медиана и интерквартильный размах), пг/мл Р Отношение IL-6 через сутки после ТЛТ к исходному

Исходно Ч/з сутки после ТЛТ

>30% 80(36-144) 263 (217-286) 0 001 33

<30% 78 (6 3 - 162) 376 (312-410) 0 003 48

р = 0,039

р < 0,05

р < 0,05

с 600

р = 0034

•1ST > 30%

4 ST < 30%

Рис 3 Динамика IL-6 в зависимости от степени снижения ST к 90 минуте от начала TJIT

Из таблицы следует, что повышение IL-6 спустя сутки от ТЛТ в большей степени происходило среди больных с неэффективным тром-болизисом (снижением ST < 30% к 90-ой минуте от начала инфузии стрептокиназы) — в 4,8 раз, чем среди пациентов с частичной и полной реперфузией миокарда — в 3,3 раза Т о, степень нарастания IL-6 в крови соотносилась с ЭКГ критериями эффективности ТЛТ

Более выраженное нарастание IL-6 (как и СРВ) у больных ИМ свидетельствовало о более высокой активности реакций воспаления при отсутствии восстановления миокардиальной перфузии после ТЛТ и, по-видимому, большем объеме поврежденного миокарда

Влияние уровня реперфузии на 30-дневные исходы больных ИМ. Показатели, ассоциирующиеся с «разрешением» сегмента ST >50% исходного уровня к 90 минуте ТЛТ. Как отмечалось выше, исходы ИМ (кумулятивная частота смертей вследствие сердечных причин или нефатальных рецидивов ИМ) в течение последующих 30 дней были прослежены у 87 больных У больных с эффективной ТЛТ (снижение ST >50% исходного уровня к 90 минуте, п=38) зарегистрирован 1 (2,6%) случай сердечной смерти и 1 (2,6%) случай нефатального рецидива ИМ, у больных с неэффективным тромболизисом (снижение ST <50%, п=49) — 7 (14,3%) случаев сердечной смерти и 4 (8,2%) случая рецидива ИМ Таким образом, кумулятивная частота указанной «конечной точки» в течение последующих 30 дней при эффективном тромболизисе составила 5,3% (2 случая), при неэффективном — 22,5% (11 случаев, р=0 021) Выраженность клинических проявлений СН ко времени выписки из стационара была также достоверно меньшей среди больных с эффективной ТЛТ Полученные результаты вполне соответствуют хорошо известным литературным данным (ISIS-3, 1992, FTT, 1994, Euro Heart Survey ACS, 2002).

Таблица 7

Показатели, ассоциирующиеся с «разрешением» сегмента вТ =50% исходного уровня к 90 минуте ТЛТ

Показатель В Х2 Р ОР (95% ДИ)

Время от начала ангинозных болей до ТЛТ (часы) -0 007 3 955 0 047 0 993 (0 986 - 1 0)

Примечание ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал

Для выявления предикторов «разрешения» сегмента БТ >50% исходного уровня к 90 минуте после ТЛТ в анализ было включено 42 показателя, отражавших основные клинические, электрокардиографические и лабораторные характеристики больных ИМ, полученные до проведения фибринолитических вмешательств По данным логистического регрессионного анализа (Табл 7), единственным показателем, влиявшим на эффективность ТЛТ, оказалось время «симптом-игла» (время от развития клиники ИМ до проведения ТЛТ) При этом его медиана среди больных со снижением БТ >50% к 90-ой минуте от начала ТЛТ приходилась на 2,3 часа (интерквартильный размах 1,6-3,0 часов), в противоположной ситуации — соответственно на 2,7 часа (1,7-4,3 часов)

СРБ в оценке 30-дневного прогноза больных ИМ с подъемами БТ, получающих ТЛТ. В течение 30 дней наблюдения у 87 больных ИМ зарегистрировано 8 случаев сердечной смерти и 5 случаев нефатального рецидива заболевания С целью выявления показателей, ассоциирующихся с наступлением указанных «событий», в анализ были включены 42 показателя, отражавших основные клинические, электрокардиографические и лабораторные характеристики больных ИМ По данным однофакторного анализа между группами больных с неблагоприятными и благоприятными 30-дневными исходами ИМ имелись различия по следующим показателям — уровню исходного содержания глюкозы крови, степени «разрешения» БТ к 90-ой минуте от начала ТЛТ, выраженности СН по КлШр При этом среди больных с неблагоприятными исходами по отношению к больным с благоприятным течением ИМ уровень глюкозы крови при госпитализации был достоверно выше (соответственно 7,5±3,07 ммоль/л против 6,2±1,58 ммоль/ л, р=0,021), число больных с «разрешением» БТ >50% к 90-ой минуте от начала ТЛТ — достоверно меньшим (23,1% против 47,3%, р=0,034), а выраженность СН — существенно большей Последующий логистический регрессионный анализ позволил идентифицировать тяжесть СН по КгШр, уровень глюкозы крови при госпитализации, степень «разрешения» БТ к 90-ой минуте от начала ТЛТ в качестве независимых предикторов неблагоприятных 30-дневных исходов ИМ (табл 8)

Таблица 8

Независимые предикторы развития кумулятивного «события» (сердечной смерти или нефатального рецидива ИМ) в течение последующих 30 дней среди больных ИМ, получающих ТЛТ

Предикторы Р Р ОР (95% ДИ)

Тяжесть СН по Kilhp 1 138 8 330 0 004 3 12(1 285-6 283)

Глюкоза крови 0 505 4 337 0 037 1 657(1 16-2912)

Снижение ST >50% -1 526 7 527 0 006 0 217 (0 060-0 793)

к 90-ой минуте ТЛТ

Примечание ОР - относительный риск, ДИ — доверительный интервал

В нашем исследовании ни один из оцениваемых показателей воспаления не являлся предиктором неблагоприятного 30-дневного исхода ИМ В литературе приводятся данные о том, что повышенный уровень СРВ у больных ИМ соотносится с повышенной частотой госпитальных и отдаленных осложнений, большей выраженностью СН и более высокой смертностью (S G Foussas et al, 2005, R Hoffman et al, 2006, A Ziakas et al, 2006) В тоже время имеются результаты исследований, свидетельствующих о том, что значимость СРВ при оценке риска сердечно-сосудистых осложнений не повышает прогностической ценности общеизвестных факторов риска (J Danesh et al, 2004, С Kistoip et al, 2005, T J Wang et al, 2006)

ВЫВОДЫ

1 У больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST, госпитализированных в первые 6 часов заболевания, высокий исходный уровень С-реактивного белка (медиана — 6,3 мг/л, интерквартиль-ный размах — 2,31 мг/л — 11,2 мг/л) ассоциируется с ЭКГ-критериями неэффективной тромболитической терапии

2 Как после тромболитической терапии, так и успешного первичного чрескожного коронарного вмешательства при инфаркте миокарда с подъемами ST содержание в С-реактивного белка в крови нарастает к 3-му дню и снижается к 10-14 дням инфаркта миокарда

3 Выраженность последующего повышения С-реактивного белка и интерлейкина-6 соотносится с эффективностью тромболитической терапии Содержание С-реактивного белка на 3-ий день, а интерлейкина-6 на 2-ой день существенно выше среди больных с ЭКГ-критериями неэффективной тромболитической терапии

4. У больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST, получающих тромболитическую терапию в первые 6 часов заболевания, независимыми предикторами развития сердечной смерти или нефатального рецидива в течение последующих 30 дней являются- выраженность сердечной недостаточности по Killip, уровень глюкозы кро-

ви, снижение сегмента БТ <50% исходного уровня к 90-ой минуте от начала реперфузионного вмешательства

5 Прогностическая ценность С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента БТ существенно уступает значению «традиционных» факторов неблагоприятного прогноза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Среди лиц с известным высоким уровнем С-реактивного белка возможно предполагать меньшую эффективность тромболитической терапии в случаях развития острого инфаркта миокарда Среди этой категории больных выполнение первичного чрескожного коронарного вмешательства будет предпочтительным методом восстановления проходимости инфаркт-связанной коронарной артерии

2. Результаты данного исследования подтверждают наличие критической зависимости между эффективностью осуществляемых ре-перфузионных вмешательств (как тромболитической терапии, так и первичного чрескожного коронарного вмешательства) и временем, прошедшим от развития инфаркта миокарда, в том числе с позиций выраженности развития в последующем реакций воспаления

3. При оценке 30-дневного прогноза у больных инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию, следует учитывать степень «разрешения» сегмента БТ к 90-ой минуте от начала тромбо-лизиса, выраженность сердечной недостаточности по КйИр, исходный уровень глюкозы крови

4 Прогностическая ценность С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда существенно уступает значению «традиционных» факторов неблагоприятного прогноза С-реактивный белок не следует использовать в качестве независимого предиктора развития сердечной смерти или нефатального рецидива в течение последующих 30 дней инфаркта миокарда

5 Уровень С-реактивного белка в крови, исследуемый в первые 6 часов инфаркта миокарда с подъемами сегмента БТ, не может быть использован в качестве независимого предиктора неблагоприятных исходов (сердечной смерти или нефатального рецидива) заболевания на протяжении последующих 30 дней

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Оценка взаимосвязи между исходным уровнем С-реактивного белка и эффективностью тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда / Струихин Г А, Кремнева Л В // Актуальные вопросы кардиологии Тезисы докладов XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием Тюмень, 2004, 135

2. Оценка взаимосвязи показателей воспаления, липидного спектра крови и клинико-ангиографических характеристик с рестенозами после чрескожных коронарных вмешательств у больных с обострениями ИБС / Семухин М В, Струихин Г А, Бердинских С Г, Кремнева Л В // Актуальные вопросы кардиологии Тезисы докладов XII ежегодной научно-практической конференции с международным участием Тюмень, 2005, 111-112

3 Исследование связи между динамикой С-реактивного белка и эффективностью тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда / Струихин Г А, Кремнева Л В, Савчук Т Е, Шалаев С В // От диспансеризации к высоким технологиям Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов Москва, 2006, 355

4. Возможность использования С-реактивного белка для оценки эффективности тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента БТ / Струихин Г А, Кремнева Л В // Актуальные вопросы кардиологии Тезисы докладов XII ежегодной научно-практической конференции с международным участием Тюмень, 2006, 149

5 Состояние полиморфно-ядерных лейкоцитов при реперфузион-ной терапии у больных ИБС / Кремнева Л В, Струихин Г А, Сквор-цова Т А, Барышникова М В, Петрашевская Т Г, Миронова Н А, Мощенко С А // Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» Тезисы докладов IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии Тюмень, 2006, 164-165

6 С-реактивный белок в оценке эффективности тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента БТ / Кремнева Л В, Журавлева Т Д, Струихин ГА// Уральский медицинский журнал 2007, № 7,

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление АКШ — аортокоронарное шунтирование ACT — аспартатаминотрансфераза AJIT — аланинаминотрансфераза ВЭМП — велоэргометрическая проба

ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМ — инфаркт миокарда ИМТ — индекс массы тела

ИСКА — инфаркт-связанная коронарная артерия

ИСЛК — индекс сдвига лейкоцитов крови

КАГ — коронароангиография

КК — креатинкиназа

МВ-КК — MB- фракция креатинкиназы

МЖП — межжелудочковая перегородка

ОКС — острые коронарные синдромы

СН — сердечная недостаточность

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРВ- С — реактивный белок

ССМП — станция скорой медицинской помощи

ТАП — тканевой активатор плазминогена

ТГ — триглицериды

ТЛТ — тромболитическая терапия

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФГ — фибриноген

ФК — функциональный класс

ХС — холестерин

ХСЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности

ХСЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности

4KB — чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ — электрокардиография

ЭХОКГ — эхокардиография

IL — интерлейкины

IL-6 — интерлейкин-6

TNF-a — фактор некроза опухоли a

Подписано в печать 1508 2007 Тираж 100 экз Объем 1,0 уч -изд. л Формат 60x84/16 Заказ 480

Издательство Тюменского государственного университета 625000, г Тюмень, ул Семакова, 10 Тел./факс (3452) 46-27-32 E-mail izdatelstvo@utmn.ru

Актуальность темы. Морфологическим субстратом ОКС с подъёмами сегмента ST, как правило, является окклюзирующий тромбоз коронарной артерии, возникающий в зоне поврежденной атеросклеротической бляшки. Восстановление кровотока в окклюзированной коронарной артерии -первостепенная задача ранних лечебных мероприятий у больных ИМ с подъёмами сегмента ST на ЭКГ. Ранняя и стойкая реперфузия ИСКА уменьшает очаг некроза, частоту осложнений, улучшает сократительную t функцию миокарда и выживаемость больных ИМ (ISIS-3, 1992; FTT, 1994; Euro Heart Survey ACS, 2002). Проходимость ИСКА в ранние сроки заболевания может быть восстановлена двумя методами: TJIT и первичным 4KB. Вследствие различных причин в России ведущим методом реперфузии при ИМ с подъёмами сегмента ST остаётся TJIT. Однако после TJIT оптимальный кровоток в окклюзированной артерии достигается только в 5070% случаев (М.Я. Руда, 2005; The TIMI investigators, 1993; M.J. de Boer et al., 1995; The TIMI III group, 1997). Для выбора дальнейшей стратегии лечения-больных (консервативная терапия, спасительное 4KB) и определения риска последующих кардиоваскулярных осложнений важно оценить степень восстановления коронарного кровотока, достигнутую при TJIT. В клинической практике при этом наиболее часто используют неинвазивные методы оценки эффективности TJIT - ЭКГ-критерии (GISSI 2, 1994; INJECT, 1995; GUSTO I, 1996; GUSTO III, 1997), динамическое исследование маркёров миокардиального некроза (F.S. Apple et al., 1998; A.H.B. Wu, 1999).

Полагают, что одной из причин резистентности к ТЛТ у больных ИМ является высокая активность воспаления (H.V. Barron et al., 2000). Согласно современным представлениям, очаг некроза при ИМ - это зона асептического воспаления. Как при любом воспалении, при ИМ увеличивается содержание в периферическом кровотоке лейкоцитов, нейтрофилов, повышается уровень маркёров и медиаторов воспаления - СРБ, IL-1, IL-6, FNO-a, хемокинов, адгезивных белков и других показателей воспаления (R.F. Bonvini et al., 2005). Увеличенная продукция в ишемизированных зонах миокарда IL-6 является мощным стимулом к продукции в гепатоцитах СРБ (R. Bataille, В. Klein, 1992). СРБ - один из наиболее чувствительных белков острой фазы воспаления. Его концентрация в крови достигает максимальных значений спустя 36-96 часов после развития ИМ и коррелирует с размером очага некроза (T. Anzai et al., 1997). В экспериментальных исследованиях показано, что СРБ, активируя комплемент, способен значительно увеличить размеры инфарктного участка (M. Griselli et al., 1999). Установлена взаимосвязь между повышенными уровнями СРБ, IL-1, IL-6 и процессами тромбообразования (P.M. Шахнович с соавт., 2005; R.J. Bisoendial et al., 2005; U. Singh et al., 2005). СРБ и IL-6 увеличивают продукцию тканевого фактора (J. German et al., 1993; F J. Neumann et al., 1997; K.E. Eilertsen et al., 2004; E. Paffen et al., 2004) -ключевого медиатора атеротромбоза (В. Osterud, 1997; L.V.Rao et al., 2005; R. de Caterina et al., 2007). Способностью продуцировать тканевой фактор и тромбоксан В2 обладают и активированные лейкоциты (D J. Kereiakes, 2003). Продуцируемые при ИМ цитокины (IL-1, IL-6, FNO-a) оказывают отрицательный инотропный эффект, способствуют ремоделированию левого желудочка и развитию СИ (F.D. Pagani et al., 1992; G. Berton et al., 2003; M. Nian et al., 2004; F. Blaschke et al., 2004; R.F. Bonvini et al., 2005).

Хорошо известно неблагоприятное прогностическое значение повышенного содержания в кровотоке лейкоцитов, СРБ, IL-6 у больных ИМ. Высокое исходное содержание лейкоцитов, СРБ и IL-6 ассоциируется с осложнённым течением ИМ: повышенным риском рецидивов и разрывов миокарда, формированием аневризм левого желудочка, СН, смертельных исходов (T. Anzai et al., 1997; H. Tomodo, N. Aoki, 2000; R.H. Heinisch et al., 2001; DJ. Kereiaker, 2003; S.G. Foussas et al., 2005; A. Ziakas et al., 2006; R. Hoffinan et al., 2006).

Показано, что эффективная реперфузия при ТЛТ у больных ИМ с подъёмами сегмента ST соотносится с более низкими пиковыми уровнями СРБ и TNF-a (К. Pietila et al., 1997). Однако возможность использования динамики СРБ, IL-6 для оценки степени восстановления коронарного кровотока, а также прогностическое значение СРБ у больных ИМ с разным уровнем реперфузии, достигнутым при ТЛТ, остаются практически не изученными.

Цель исследования: у больных острым инфарктом миокарда с подъёмами сегмента БТ на ЭКГ, получающих тромболитическую терапию, изучить значение показателей воспаления для диагностики реперфузии и последующего прогноза заболевания в течение 30-дневного наблюдения.

Задачи исследования являлись:

1. У больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента БТ, получающих тромболитическую терапию, исследовать исходные уровни и последующую динамику С-реактивного белка, интерлейкина-6 в крови.

2. Используя ЭКГ-критерии, изучить возможности динамической оценки С-реактивного белка и интерлейкина-6 для диагностики реперфузии.

3. Среди оцениваемых клинико-биохимических характеристик и параметров воспаления выделить показатели, ассоциирующиеся с «разрешением» сегмента 8Т на ЭКГ более, чем на 50% по отношению к исходному уровню к 90 минуте от начала реперфузионного лечения.

4. В сравнительном аспекте изучить динамику С-реактивного белка в крови больных инфарктом миокарда при эффективной тромболитической терапии и успешных первичных чрескожных коронарных вмешательствах.

5. В условиях 30-дневного наблюдения больных выделить независимые предикторы развития сердечной смерти и нефатальных рецидивов инфаркта миокарда.

Научная новизна. Выявлено, что у больных ИМ с подъёмами сегмента 8Т, госпитализированных в первые 6 часов заболевания, исследование уровня СРБ позволяет идентифицировать пациентов, резистентных к ТЛТ. Последующая динамика содержания СРБ в крови больных ИМ не зависит от способа восстановления проходимости ИСКА (ТЛТ, первичное ЧКВ) и характеризуется его нарастанием на 3 сутки в сравнении с исходными значениями и снижением к 10-14 дням заболевания. У больных ИМ, получающих ТЛТ, степень последующего прироста как СРБ, так и 1Ь-6 в крови соотносится с ЭКГ-критериями эффективности проводимого реперфузионного вмешательства.

Установлено, что у больных ИМ с подъёмами сегмента БТ показатели воспаления (СРБ, 1Ь-6), оцениваемые в первые 6 часов заболевания, не могут использоваться в качестве независимых предикторов последующего развития коронарных событий (сердечной смерти или нефатальных рецидивов ИМ) в течение последующих 30 дней наблюдения.

Практическая значимость работы. У больных ИМ с подъёмами сегмента БТ, госпитализируемых в первые 6 часов заболевания, установлен уровень СРБ, при котором существенно повышается вероятность неэффективной ТЛТ, - медиана - 6.3 мг/л, интерквартильный диапазон 2.3111.22 мг/л. Рассчитаны коэффициенты, отражающие степень нарастания СРБ и 1Ь-6 в крови (при оценке СРБ исходно и на 3 сутки, а 1Ь-6 исходно и через сутки после реперфузионной терапии) у больных с разной эффективностью ТЛТ. Показано, что величины этих коэффициентов соотносятся с ЭКГ-критериями эффективности ТЛТ. Нарастание СРБ менее чем в 2.4 раза у больных ИМ давностью менее 3 часов ассоциируется с ЭКГ-критериями-эффективной ТЛТ, а увеличение более чем в 3.8 раза - с ЭКГ-признаками неэффективного тромболизиса. Увеличение 1Ь-6 менее чем в 3.3 раза соотносится с ЭКГ-критериями частичной и полной реперфузии миокарда, а более чем в 4.8 раза - с ЭКГ-признаками неэффективной ТЛТ.

Полученные результаты подтверждают наличие критической зависимости эффективности реперфузионных вмешательств (как тромболитической терапии, так и первичного чрескожного коронарного вмешательства) от времени прошедшего от развития ИМ, в том числе с позиций выраженности развития у больных инфарктом миокарда реакций воспаления.

Продемонстрировано значение оценки степени снижения сегмента БТ к 90 минуте от начала реперфузионного лечения, выраженности сердечной недостаточности по КПНр, уровня гликемии для 30-дневного прогноза больных ИМ с подъёмами сегмента БТ, получающих фибринолитическую терапию.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Высокий исходный уровень СРБ у больных ИМ ассоциируется с меньшей вероятностью достижения оптимального эффекта при введении фибринолитических средств. У больных ИМ частичное, либо полное снижение сегмента БТ на ЭКГ к 90 минутам от начала ТЛТ соотносится с менее выраженным дальнейшим нарастанием содержания СРБ и 1Ь-6 в крови.

2. Предикторами неблагоприятного 30-дневного прогноза (случаев сердечной смерти или нефатальных рецидивов) у больных ИМ, получающих ТЛТ, являются: степень снижения сегмента БТ на ЭКГ к 90-ой минуте от начала фибринолитической терапии, выраженность СН и гликемии при. госпитализации. Показатели воспаления, оцениваемые в первые 6 часов заболевания, не могут использоваться в качестве независимых предикторов развития сердечной смерти или нефатальных рецидивов ИМ в течение последующих 30 дней наблюдения.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу клиники филиала НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН («Тюменский кардиологический центр»), используются при преподавании на кафедре кардиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г.); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2-3 ноября 2006 г.); 1У-ой Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Тюмень, 9-10 ноября 2006 г.). Апробация диссертации состоялась 1 июня 2007г. на межотделенческой конференции в филиале НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН («Тюменский кардиологический центр»).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 201 отечественных и зарубежных источников. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы и 2 рисунка.

выводы

1. У больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента БТ,. госпитализированных в первые 6 часов заболевания, высокий исходный уровень С-реактивного белка (медиана - 6,3 мг/л, интерквартильный размах — 2,31 мг/л — 11,2 мг/л) ассоциируется с ЭКГ-критериями неэффективной тромболитической терапии.

2. Как после тромболитической терапии, так и успешного первичного чрескожного коронарного вмешательства при инфаркте миокарда с подъёмами БТ содержание в С-реактивного белка в крови нарастает к 3-му дню и снижается к 10-14 дням инфаркта миокарда.

3. Выраженность последующего повышения С-реактивного белка и интерлейкина-6 соотносится с эффективностью тромболитической терапии. Содержание С-реактивного белка на 3-ий день, а интерлейкина-6 на 2-ой день существенно выше среди больных с ЭКГ-критериями неэффективной тромболитической терапии.

4. У больных инфарктом миокарда с подъёмами сегмента 8Т, получающих тромболитическую терапию в первые 6 часов заболевания, независимыми предикторами развития сердечной смерти или нефатального рецидива в течение последующих 30 дней являются- выраженность сердечной недостаточности по КПНр, уровень глюкозы крови, снижение сегмента 8Т <50% исходного уровня к 90-ой минуте от начала реперфузионного вмешательства.

5. Прогностическая ценность С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента БТ существенно уступает значению "традиционных" факторов неблагоприятного прогноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди лиц с известным высоким уровнем С-реактивного белка возможно предполагать меньшую эффективность тромболитической терапии в случаях развития острого инфаркта миокарда. Среди этой категории больных выполнение первичного чрескожного коронарного вмешательства будет предпочтительным методом восстановления проходимости инфаркт-связанной коронарной артерии.

2. Результаты данного исследования подтверждают наличие критической зависимости между эффективностью осуществляемых реперфузионных вмешательств (как тромболитической терапии, так и первичного чрескожного коронарного вмешательства) и временем, прошедшим от развития инфаркта миокарда, в том числе с позиций выраженности развития в последующем реакций воспаления.

3. При оценке 30-дневного прогноза у больных инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию, следует учитывать степень «разрешения» сегмента 8Т к 90-ой минуте от начала тромболизиса, выраженность сердечной недостаточности по КПНр, исходный уровень глюкозы крови.

4. С-реактивный белок не следует использовать в качестве независимого предиктора развития сердечной смерти или нефатального рецидива в течение последующих 30 дней инфаркта миокарда.

5. Уровень С-реактивного белка в крови, исследуемый в первые б часов инфаркта миокарда с подъёмами сегмента 8Т, не может быть использован в качестве независимого предиктора неблагоприятных исходов (сердечной смерти или нефатального рецидива) заболевания на протяжении последующих 30 дней.