Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Показатели вегетативного и психического статуса больных шизофренией при применении антипсихотических препаратов разных фармакологических групп

На правах рукописи

□ □3452 Ю4

РЕЗНИКОВ МАКСИМ КОНСТАНТИНОВИЧ

ПОКАЗАТЕЛИ ВЕГЕТАТИВНОГО И ПСИХИЧЕСКОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ РАЗНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология, 14.00.18 - психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^

Курск 2008

003452104

Работа выполнена на кафедре психиатрии с наркологией ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Росздрава», кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Покровский Михаил Владимирович, доктор медицинских наук, профессор Ширяев Олег Юрьевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович.

Ведущая организация

Государственное учреждение научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится <(2$ » ноября 2008 г. в/Г- часов на заседании диссертационного совета Д.208.039.03 при ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава» (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: Курск, ул. Карла Маркса, 3

Автореферат разослан «I т » октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Актуальность. Психические расстройства, в том числе и шизофрения, признаны социально значимыми заболеваниями. Распространенность шизофрении по различным данным также варьирует и колеблется в диапазоне от 0,5 до 1,6% (Белоусов Ю.Б., 2007). Инвалидизация при шизофрении достигает 40%, причем надо отметить, что шизофренией страдают лица преимущественно трудоспособного возраста. Имеются данные, указывающие на значительное финансовое бремя шизофрении для общества в России, которое составляет 0,2% ВВП. До 40% психиатрического бюджета тратится на лечение больных шизофренией, на стационарную помощь расходуется до 90% затрат, в общем объеме которых фармакотерапия составляет около 30%. Эти данные демонстрируют, что проблема терапии шизофрении актуальна и является важной в современной психиатрии.

Учитывая важную роль в патогенезе шизофрении отделов головного мозга, участвующих в вегетативной регуляции, например, лимбической системы (Chance S.A., 2002) и ретикулярной формации (Yeomans J.S , 1995), можно предположить, что у больных шизофренией будет наблюдаться вегетативная дизрегуляция. Однако число работ на эту тему в литературе невелико. Между тем, знания об изменениях вегетативного статуса (ВС) при шизофрении могут расширить представления о роли регулятор-ных процессов при этой патологии и показать возможность мониторинга действия препаратов в реальном времени, что позволит своевременно производить коррекцию режима психофармакотерапии.

Цель исследования: разработка подходов для совершенствования фармакотерапии шизофрении на основе анализа психического состояния и ВС.

Задачи исследования:

1. Анализ соотношения показателей вегетативного и психического

статуса при параноидной шизофрении.

2. Выявление особенностей ВС при параноидной шизофрении в зависимости от возраста пациентов и длительности расстройства.

3. Анализ показателей вегетативного баланса при лечении параноидной шизофрении антипсихотическими средствами различных фармакологических групп.

4. Установление особенностей ВС в зависимости от длительности непрерывной антипсихотической терапии.

5. Оценка возможностей фармакологической коррекции вегетативных нарушений при параноидной шизофрении.

Научная новизна. Впервые установлены взаимоотношения между изменением психопатологических показателей и показателей ВС при параноидной шизофрении. Выявлены ранее неизвестные данные об относительном превалировании симпатического отдела ВНС (уменьшение показателей 80>ПЧ, ИМББО, р№450, увеличение ЬР/НР) при шизофрении в зависимости от психического состояния пациента - особенно характерные для пациентов с выраженной продуктивной симптоматикой (ПС) и наличием галлюцинаторного синдрома Показано, что баланс симпатического и парасимпатического звена ВНС отличаются при использовании антипсихотических препаратов различных фармакологических групп. В частности, при применении зуклопентиксола отмечается более сбалансированное симпатико-парасимпатическое взаимоотношение (выше показатели БОШ, ЯК^Б, рШ50, ниже ИВР, ИН, ЧСС и индекс Кердо), чем при приеме галоперидола и клозапина. Предложено для коррекции вегетативных нарушений при шизофрении использовать (3-адреноблокаторы.

Практическая значимость и результаты внедрения. Анализ изменений во взаимоотношениях показателей вегетативного и психического статусов больных шизофренией обеспечивает рациональный подбор анти-

психотического препарата. Анализ ВРС может быть критерием оценки проводимого лечения и его изменения. Рекомендовано более широкое применение зуклопентиксола у пациентов с выраженной ПС, наличием галлюцинаторного синдрома, а также у больных шизофренией, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы Для коррекции вегетативных изменений у больных шизофренией целесообразно применение ß-адреноблокаторов. Результаты исследования используются в работе стационарных отделений Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера, Ставропольской краевой клинической психиатрической больницы №1, Челябинской специализированной психоневрологической больницы №1. Материалы диссертационной работы используются в соответствующих разделах курсов кафедр психиатрии с наркологией и фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко, кафедр фармакологии Ростовского государственного медицинского университета и Кубанского государственного медицинского университета, результатом чего является повышение объема знаний студентов о действии антипсихотических препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных параноидной шизофренией с выраженной ПС наблюдается относительное превалирование активности симпатического отдела ВНС, достигающее максимума у пациентов с галлюцинаторным синдромом.

2. Не имеется каких-либо специфических особенностей ВС у больных шизофренией в зависимости от возраста и стажа заболевания. Выявленные вегетативные изменения соответствуют физиологическим при старении.

3. Значения показателей вегетативной регуляции различны при использовании антипсихотических средств разных фармакологических

групп и достоверно не связаны с длительностью непрерывной антипсихотической терапии.

4. При применении галоперидола и клозапина наблюдается избыточная активация симпатического звена регуляции, тогда как при использовании зуклопентиксола данный эффект не отмечается.

5. Для коррекции вегетативных изменений при шизофрении приемлемым является применение (3-адреноблокаторов.

Апробация работы. Результаты исследований, представленных в диссертации, доложены на IX межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2007), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке: концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), X межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2008), конференции молодых ученых-психиатров (Тула, 2008), научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней» (Москва, 2008), а также на межкафедральной конференции кафедр психиатрии и фармакологии (Воронеж, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, включая 2 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 134 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка ис-

пользованной литературы, включающего 202 источника, из них 85 работ отечественных и 117 зарубежных авторов, и приложения. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 9 рисунками и 2 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе стационарных отделений ГУЗ «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» в 2006-2008 гг Все исследования проведены автором лично.

При проведении исследования были соблюдены этические нормы, принятые в научном мире. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие.

Критерии включения: установленный диагноз параноидной шизофрении (согласно критериям для Р20.0 по МКБ-10); длительность заболевания не менее 1 года; число госпитализаций в психиатрический стационар, включая настоящую, - не менее 2; возраст - 18-60 лет; получение стабильной дозы препарата на протяжении минимум 7 суток.

Критерии исключения пациентов из исследования наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы; наличие заболеваний эндокринной системы; наличие инфекционной патологии; наличие заболеваний других систем органов в стадии обострения; больные в терминальных состояниях; больные с лихорадкой; наличие черепно-мозговой травмы в анамнезе; пациенты, получающие более 5 препаратов одновременно; пациенты, не желающие сотрудничать.

В исследование было включено 63 пациента мужского пола в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 38,7±11,7 лет). По длительности заболевания больные распределились следующим образом: 1-5 лет у 11 больных (17,4%), 6-10 лет - у 13 больных (20,6%), 11-20 лет - у 21 больного (33,3%), более 20 лет - у 18 больных (28,6%).

В работе использовались следующие методы исследования: клинико-

психопатологический; психометрический (оценка по шкале РАИББ); оценка физиологических показателей (ЧСС, АД, с расчетом ВИ, МОК и коэффициента Хильдебранта); математический анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР); статистический (непараметрический критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все пациенты были разделены на 3 группы по выраженности ПС по шкале РА^Б. В 1 группу вошло 26 пациентов с минимально выраженной ПС - менее 15 баллов (менее 20 центиля). Группу 2 составили 19 пациентов с умеренно выраженной ПС - 15-20 баллов (21-50 центили). В 3 группе было 18 пациентов с ПС более 20 баллов (более 50 центилей).

У больных параноидной шизофренией с более выраженной ПС отмечается тахикардия - ЧСС в группе пациентов с ПС выше 15 баллов приблизительно на 10% выше (р<0,05), чем в группе с ПС менее 15 баллов, достоверное снижение показателей ЯМЗБР (приблизительно на 38%, р<0,01) и р1Ч1\150 (приблизительно в 4,5 раза, р<0,05), которое указывает на уменьшение влияния парасимпатического отдела ВНС на ритм сердца. Также на относительную симпатикотонию указывают достоверные отличия по систолическому АД (приблизительно на 10 мм рт.ст., р<0,05) и МОК (приблизительно на 600 мл, р<0,05) и, особенно, по коэффициенту симпатико-парасимпатического взаимодействия ЬР/НР, который отличается между группами почти в 2,5 раза.

Отличий в зависимости от выраженности негативной симптоматики не наблюдалось.

У больных шизофренией в зависимости от выраженности галлюцинаторной симптоматики имеется прямая достоверная корреляционная взаимосвязь с показателями ЧСС, ИН, индексом Кердо, ЧДД, МОК, коэффициентом Хильдебранта и отрицательная корреляционная связь с пока-

зателями SDNN и УЬР. Это свидетельствует о преобладании у пациентов с более выраженной галлюцинаторной симптоматикой симпатических влияний на ритм сердца.

У пациентов с наличием в момент обследования галлюцинаторной симптоматики достоверно снижен показатель общей вариабельности (БОКТЧ) на 35% (р<0,05), повышен индекс вегетативного равновесия (ИВР) на 60% (р<0,05) и индекс напряжения регуляторных систем (ИН) на 55% (р<0,05). Подобные изменения свидетельствуют о значительном усилении роли симпатического отдела ВНС в регуляции сердечного ритма. Такой характер вегетативной регуляции является дизадаптивным. Возможно, что такая симпатикотония связана с тем, что больные с галлюцинациями испытывают страх, тревогу, что подтверждается достоверными отличиями по показателям «Тревога» (02 по РА^Б) и «Напряженность» (04 по РАКББ) в зависимости от наличия галлюцинаций, а также выявлением взаимосвязи между тревогой и напряженностью и показателями вегетативного равновесия. Тем не менее, нельзя говорить о том, что подобные изменения связаны исключительно с наличием тревожности или напряженности, т.к. при сравнении групп пациентов без галлюцинаторного синдрома не было получено статистически значимых отличий между пациентами с наличием тревожности/напряженности и без нее.

Были изучены особенности ВС больных шизофренией в зависимости от получаемой терапии антипсихотическими средствами разных фармакологических групп.

В группу 1 вошло 24 пациента, получавших терапию антипсихотическим средством галоперидол (производитель «Ферейн») в суточной дозе от 0,01 до 0,02 в зависимости от клинической картины расстройства или 0,1 галоперидола деканоата 1 раз в месяц.

Группу 2 составили 20 пациентов, которым помимо галоперидола в

дозе 0,01-0,02 в сутки назначался атипичный антипсихотический препарат клозапин (Азалептин, производитель ОАО «Органика») в суточной дозе 0,05-0,25.

19 пациентов группы 3 получали в качестве основной терапии анти-психотик зуклопентиксол (С1ор1хо1, производитель ЬипсШеск) в форме зуклопентиксола деканоата (С1ор1хо1-с1еро) внутримышечно в дозе 0,2 1 раз в 2 недели.

На первом этапе анализа данных произведено сравнение пациентов, получающих монотерапию галоперидолом и комбинацией галоперидола и клозапина, которое показало, что показатели вегетативного равновесия в зависимости от лечения галоперидолом, а также клозапином в сочетании с галоперидолом достоверно не различаются. Эго позволяет в дальнейшем рассматривать эти 2 группы как единую в сравнении с группой пациентов, получавших препарат зуклопентиксол.

Важным также представляется вопрос о корреляционных взаимосвязях дозировки препарата клозапин и ВС больных шизофренией в виду того, что клозапин оказывает мощное холинолитическое действие и может оказывать влияние на вегетативную регуляцию.

Имеются достоверные положительные корреляционные связи средней силы между дозой клозапина и ИВР - г=0,39, ИН - г=0,39, мощностью очень низкочастотной части спектра (УЬР) - г=0,38 и достоверные отрицательные корреляционные связи средней силы с БОЫТЧ - г=-0,42, ЯМЗБО - г=-0,40, ЬИ - г=-0,42.

Отличия ВС больных шизофренией в зависимости от получаемой терапии галоперидолом (в том числе в сочетании с клозапином) или зукло-пентиксолом приведены в таблице.

Таблица

Особенности ВС больных шизофренией в зависимости от получаемой

терапии гапоперидолом или зуклопентиксолом

Характеристики Препарат Норма

Галоперидол Зуклопентиксол

ЧСС, уд/мин 92 (78; 120) 81 (74; 88)** 60-90

БОШ, мс 23 (18; 38) 54 (27; 59)** 40-80

ШББО, мс 21 (7; 28) 26 (22, 36)** 20-50

рШ50, % 3 (0; 9) 12(4; 13)** 24-42

ИВР, усл. ед. 428 (229; 629) 128 (124; 335)** 35-145

ИН, усл. ед. 384 (146; 646) 98 (74; 236)** 80-150

УЬР, % 57 (36; 68) 54 (49; 60) 1,5-2,0

% 35 (24; 48) 39 (31; 48) 15-25

% 7 (3; 12) 6 (4; 8) 15-40

ЬР/НР 7(3: 11) 6(4; 11) 15-30

Сист. АД, мм рт. ст. 120(110; 128) 110(105; 120) 120-129

Диаст АД, мм рт. ст. 80 (75; 90) 75 (70, 85) 80-84

Индекс Кердо 16,1 (0,8; 30,6) 3,4 (-4,2; 7,9)** 0

ЧДД 18 (17, 22) 18(17; 18) 16-20

МОК 3422 (2843; 4378) 3141 (2467; 3378) 38004400

Коэффициент С? 5,5 (4,3; 6,1) 4,5 (4,1; 4,9)* 2,8—4,9

В таблице приведены значения медиан. В скобках указаны 25% и 75%

квартили

* -р<0,05, ** -р<0,01.

У пациентов, получающих галоперидол, выявлены достоверно более высокие показатели ЧСС (на 13,6%, р<0,01), ИВР был выше в 3,3 раза (р<0,01), ИН - а 3,9 раза (р<0,01), индекс Кердо - в 4,7 раза (р<0,01) и коэффициент <3 был выше на 22,2% (р<0,05). Также отмечался достоверно более низкий показатель БОТ^ТЫ, который отличался в 2,3 раза (р<0,01), показатели активности парасимпатической активности также были ниже -ЯМЗЗЭ на 23,8% (р<0,01), рШ50 - в 4 раза (р<0,01). Высокие значения ИВР, ИН, ВИ и коэффициента С? и низкие показатели SDNN в группе больных, получающих галоперидол (в том числе и с сопутствующей тера-

пией клозапином), указывают на возрастание активности симпатического отдела, признаки подавления активности автономного контура регуляции, о стойком напряжении регуляторных систем организма, дизадаптации. нарушении межсистемных взаимодействий. Низкие значения показателей ЯМББО и р№ч(50 указывают также на уменьшение влияния парасимпатического звена ВНС на регуляцию сердечного ритма, что способствует еще большей симпатикотонии. Выраженное превалирование симпатического отдела ВНС указывает на несбалансированный характер симпатической стимуляции сердца. Такой характер вегетативной регуляции сердечной деятельности способствует развитию желудочковых аритмий, повышенной адгезивности тромбоцитов, и может стать причиной смерти.

У пациентов, получавших зуклопентиксол, большинство показателей ВС находится в пределах нормы. Следовательно, применение у пациентов, страдающих шизофренией, антипсихотического препарата зуклопентиксол не сопровождается выраженными изменениями вегетативной регуляции, регуляция сердечного ритма более автономна. У пациентов, получавших зуклопентиксол, с меньшей вероятностью можно ожидать появление сердечно-сосудистых осложнений.

С целью коррекции вегетативных нарушений у больных шизофренией, получавших галоперидол (в том числе в комбинации с клозапином) 10 больным, имевшим ЧСС более 80 ударов в минуту, помимо основной терапии был назначен Р-адреноблокатор пропранолол (Обзидан, производитель Айау^) на 2 недели в суточной дозе 0,08, разделенной на 2 приема.

Параллельно был оценен в динамике ВС 14 пациентов, продолжавших получать основную терапию, но без присоединения пропранолола.

Выбор пациентов проводился с помощью открытой простой рандомизации из числа пациентов уже включенных в исследование. Дополнительным критерием включения в данном случае служила ЧСС, превышающая

80 ударов в минуту.

l ia 14 сутки после добавления в схему лечения пропранолола наблюдалось достоверное уменьшение ЧСС на 18% (р<0,01), увеличение показателя SDNN на 36,4% (р<0,05), RMSSD - на 20,0% (р<0,05) и рШ50 - на 71.4% (р<0,01). Снизились показатели, которые служат индикатором активности симпатической нервной системы: ИВР - на 46,2% (р<0,05), ИН - на 40,0% (р<0,05). Вегетативный индекс Кердо, уменьшился в 2,9 раза (р<0,05).

На рис. 1. показано, что с увеличением возраста пациентов возрастает длительность заболевания, выявляется более высокий бапл негативной и общей психопатологической симптоматики. Отличий по ПС не отмечалось. Очевидна прямая зависимость между возрастом и стажем заболевания, так как шизофрения является расстройством, которое манифестирует в молодом возрасте, является прогредиентным, и с течением заболевания нарастает тяжесть симптоматики, особенно негативной.

Указаны медианы. 25% и 75% квартили, мин. и макс, значения без выбросов 70 -,----,-,-,---!-,-,-

до 30 лет 41-50 лет Á негатив.

31-40 лет более 50 лет 0 0дщая

Возраст

Рис. 1. Взаимосвязь длительности расстройства и тяжести психопатологической симптоматики (по РА^Б).

Анализ изменений, представленных на рис. 1, показывает, что происходит увеличение показателя SDNN т.е. относительная симпатикотония, параллельно с возрастом и, соответственно, стажем заболевания. Причем показатели активности парасимпатического отдела ВНС (RMSSD и pNN50) достоверно не отличались, т.е. относительная симпатикотония связана исключительно с возрастанием активности симпатического звена, а не торможением парасимпатического. Такие изменения ВСР следует учитывать при подборе основной и корректирующей терапии.

Анализируя показатели рис. 2 нами установлена наиболее четкая взаимозависимость возраста, стажа заболевания с показателями ВС, связанных с ПС, поэтому следует рассмотреть более детально степень выраженности изменений показателей ПС и показателей ВС (рис. 3).

Указаны медианы, 25% и 75% квартили, мин. и макс, значения без выбросов

до 30 лет 41-50 лет

31 -40 лет более 50 лет

о SDNN * RMSSD о PNN50

Возраст

Рис. 2. Взаимосвязи возраста, длительности расстройства и вегета-

тивных показателей.

менее 15 баллов

15 баллов и более

* р<0,05 о БОШ

* ЯМБЗО

* рШ50

о

Балл позитивной симптоматики (по РАЫЗБ)

Рис. 3. Зависимость ВС от выраженности ПС.

У пациентов, имеющих ПС (по РАЫББ) более 15 баллов, отмечается уменьшение активности парасимпатического отдела ВНС (ЯМББО и рМЫ50). Что касается активности симпатического отдела, то отмечается уменьшение показателя БОИТМ и рост ЬР/НР, характеризующие усиление его, но в меньшей степени. У пациентов с ПС менее 15 баллов показатели вегетативного равновесия близки к норме.

Такие изменения ВС у пациентов с ПС более 15 баллов являются ди-задаптирующими, могут приводить к срыву регуляторных процессов организма. Следовательно, необходимо учитывать возможность таких состояний и предусматривать назначение соответствующих препаратов.

Осо лй интерес, как было показано в 3 главе, представляют изменения вегетативной регуляции в зависимости от наличия галлюцинаторной симптоматики. Эти зависимости можно проследить на рисунках 4, 5, 6.

3-7 баллов

Выраженность галлюцинаторной симптоматики (ПЗ по РАИББ)

Рис. 4. Зависимость показателей ЧСС, БОНЫ, ИМЭЗО от наличия или отсутствия галлюцинаторной симптоматики.

Указаны медианы, 25% и 75% квартили, мин. и макс, значения без выбросов

1-2 балла 3-7 баллов

Выраженность галлюцинаторной симптоматики (ПЗ по РАЫБЗ)

* р<0,05 □ ИВР

♦ ин

Рис. 5. Зависимость ИВР и ИН от наличия или отсутствия галлюцинаторной симптоматики.

1-2 балла 3-7 баллов Выраженность галлюцинаторной симптоматики (ПЗ по PANSS)

* р<0,01

о pNN50 ♦ Кердо

Рис. 6. Зависимость pNN50 и вегетативного индекса Кердо от наличия или отсутствия галлюцинаторной симптоматики.

У пациентов с наличием галлюцинаторной симптоматики выявлено выраженное усиление активности симпатического отдела ВНС: уменьшение показателя SDNN (рис. 4), увеличение ИВР, ИН (рис. 5) при интактно-сти парасимпатического: показатели RMSSD (рис. 4) и pNN50 (рис. 6). Причем усиление активности симпатического звена регуляции настолько выражено, что отмечаются достоверные изменения по ЧСС (рис. 4) и индексу Кердо (рис. 6). Учитывая степень изменений: тахикардию 104 уд/мин., снижение показателя SDNN до 20 мс (при норме 40-80 мс), повышение ИН до 442 усл. ед. (при норме до 150 усл. ед.) и ИВР до 581 усл. ед. (при норме до 145 усл. ед.) можно говорить о резкой симпатикотонии с выраженным снижением адаптивных возможностей организма, повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений. Такие изменения показателей ВС обязательно нужно учитывать при проведении психофармакотерапии, а также необходимо рассмотреть вопрос о коррекции вегетативных

нарушений у больных с галлюцинаторным синдромом.

Учитывая, что психотропные препараты могут оказывать влияние на вегетативную сферу, представляется целесообразной оценка взаимосвязей психопатологической симптоматики и ВС с учетом лечения.

Для установления таких взаимосвязей мы рассмотрели показатели, представленные на рис. 7 и 8.

Учитывая, что у больных шизофренией с выраженной ПС наблюдается снижение тонуса парасимпатического отдела, то анализ этих взаимоотношений от назначаемого препарата чрезвычайно важен. Отличия в зависимости от назначаемого лечения подтвердились при ПС, не превышавшей 15 баллов. У таких больных, получавших галоперидол, эти показатели активности парасимпатического отдела ВНС оказались ниже, чем у пациентов, получавших зуклопентиксол, а при ПС более 15 баллов не отмечалось отличий в действии этих препаратов (рис. 7).

Указаны медианы. 25% и 75% квартили,мин. и макс, значения без выбросов 60

50

40

30

20

10

0 -10

галоперидол

* р<0 05 зуклопентиксол

Препарат

а ЯМЗБО при ПС<15 ♦ КМБЗО при ПО 15 * рКИ50 при ПС<15 о рЫК50 при ПО 15

Рис. 7. Взаимосвязи ШУ^БО и р!\ГЫ50 у больных с различной выраженностью ПС с учетом конкретного лечения

Указаны медианы, 25% и 75% квартили, мин. и макс, значения без выбросов 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10

* р<0,05 зуклопентиксол

** Р<0,01 Препарат

□ 50ММприПС<15 ♦ БОМ^Ы при ПС 15> * ЬР/ЭТ при ПС<15 о ЬИ/ге7 при ПС>15

Рис. 8. Взаимосвязи БОТ^ТЫ и и/НР у больных с различной выраженностью ПС с учетом конкретного лечения

В то же время, у пациентов получавших зуклопентиксол, наблюдались значимые отличия по показателям активности симпатического отдела ВНС (БВТчМ и ЬР/НР) в группе с выраженностью ПС более 15 баллов (рис. 8), в то время как у пациентов с менее выраженной ПС эти различия менее значимы.

Таким образом, у пациентов, получающих зуклопентиксол, менее выражены вегетативные нарушения, проявляющиеся у больных с ПС менее 15 баллов (по РАЫЗБ) в большей активности парасимпатического отдела ВНС, а у пациентов с выраженной ПС — в меньшей активности симпатического отдела. Следовательно, зуклопентиксол может быть рекомендован пациентам с более длительным стажем заболевания, с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые часто сопровождаются вегетативной дизрегуляцией.

На основании полученных данных, можно заключить, что использо-

**

т

галоперидол

вание оценки ВС с помощью математического анализа сердечного ритма у больных шизофренией может быть целесообразным для планирования наиболее эффективного и безопасного лечения.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при параноидной шизофрении у пациентов с выраженной ПС отмечается сдвиг вегетативного баланса в сторону превалирования симпатических реакций, напряженность регуляторных систем, особенно у пациентов с наличием галлюцинаций. У пациентов с выраженной ПС симпатикотония в целом носит относительный характер и возникает за счет уменьшения парасимпатических влияний на сердечный ритм, исключение составляют пациенты с наличием галлюцинаторного синдрома, у которых нередко наблюдается усиление непосредственно симпатических реакций.

2. Выявлено некоторое преобладание симпатического отдела ВНС у больных старших возрастных групп с большей длительностью заболевания, что соответствует физиологическим процессам при старении и не может быть связано только с наличием шизофрении.

3. Показано, что у больных шизофренией, принимающих галоперидол и клозапин, отмечается выраженная симпатикотония с дизрегуляцией вегетативной сферы и стойкое напряжение регуляторных систем организма У пациентов, принимающих зуклопентиксол, показатели ВС приближены к физиологическим, этот препарат более показан пациентам с признаками вегетативной дизрегуляции и наличием сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Не выявлено достоверных различий в особенностях вегетативной регуляции у больных шизофренией в зависимости от продолжительности курса терапии антипсихотическим препаратом

5. Установлено, что р-адреноблокатор пропранолол является эффек-

тивным средством для коррекции вегетативных нарушений у пациентов с чрезмерной активностью симпатического отдела ВНС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует учитывать, что у больных параноидной шизофренией с выраженной ПС, наблюдается уменьшение активности парасимпатической нервной системы, которое в частности проявляется тахикардией. Это связано с подавлением активности автономного контура регуляции сердечного ритма, вызывает напряжение регуляторных процессов и может приводить к дизадаптации. Также у пациентов этой группы можно ожидать с большей вероятностью сердечно-сосудистые осложнения.

2. У больных шизофренией с более выраженной галлюцинаторной симптоматикой, как правило, сочетающейся с тревогой и напряженностью отмечается усиление симпатических влияний на ритм сердца, что свидетельствует о значительном усилении роли симпатического отдела ВНС в регуляции сердечного ритма

3. Исследование ВСР может свидетельствовать о концентрации метаболитов клозапина в крови и может быть рекомендовано для мониторинга оценки действия этого препарата. При увеличении дозы клозапина отмечается сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатикотонии При мониторинге действия клозапина необходимо обращать внимание в первую очередь именно на параметры ВСР, а не только на ЧСС, АД и другие физиологические показатели и вегетативные индексы.

4. Необходимо помнить, что выраженное превалирование симпатического отдела ВНС, в частности при приеме галоперидола и клозапина, указывает на несбалансированный характер симпатической стимуляции сердца. Такой характер вегетативной регуляции сердечной деятельности способствует развитию желудочковых аритмий, повышенной адгезивно-сти тромбоцитов, и может стать причиной смерти.

5. Применение антипсихотического препарата зуклопентиксола не вызывает значимых отклонений в показателях ВС и отклонений в регуляции сердечного ритма, который является более автономным. Следовательно, у пациентов, получающих зуклопентиксол, с меньшей вероятностью можно ожидать появление сердечно-сосудистых осложнений, что позволяет рекомендовать зуклопентиксол пациентам группы риска по заболеваниям сердца, а также пациентам с выраженной ПС, в том числе и с наличием галлюцинаций.

6 С целью коррекции вегетативных нарушений у больных шизофренией, получающих галоперидол (в том числе в комбинации с клозапином) больным, имевшим ЧСС более 80 ударов в минуту, помимо основной терапии следует назначать ß-адреноблокатор пропранолол (обзидан) в суточной дозе 0,08 в течении 2 недель дважды в течение дня: утром (в дозе 0,04) и вечером (доза 0,04).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Резников, М.К. Изменение интервала QT на электрокардиограмме при применении антипсихотических препаратов (обзор литературы) / М.К. Резников, О.Ю. Ширяев // Прикладные информационные аспекты медицины: научно-практический журнал. - Воронеж: ВГМА им. H.H. Бурденко, 2007.-Т.10, №1. - С. 100-104.

2. Резников, М.К Взаимосвязь психофармакотерапии и вариабельности сердечного ритма больных шизофренией / М.К. Резников, О.Ю. Ширяев, С.Н. Житкова // Научные труды Восьмой международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (1417 ноября 2007 г., г. Москва). - М.: Издательство Российского университета дружбы народов, 2007. - С. 493.

3. Резников, М.К. Вариабельность сердечного ритма при шизофрении (обзор литературы) / М.К. Резников, О.Ю. Ширяев, C.B. Jlap-ских // Вестник Российского университета дружбы народов (серия Медицина). - М.: Издательство Российского университета дружбы народов, 2007. - JV» 6. - С. 409-411.

4. Резников М.К. Взаимосвязь галлюцинаторной симптоматики с показателями вегетативного статуса у больных параноидной шизофренией / М.К. Резников // Материалы II Международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск. - 2008. - Т.З. - С. 123-124.

5. Резников, М.К. Некоторые показатели вегетативного статуса у больных параноидной шизофренией в зависимости от получаемого лечения / М.К. Резников, О.Ю. Ширяев, C.B. Ларских // Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2008.-С. 345.

6. Резников, М.К. Взаимосвязь психопатологической симптоматики и вариабельности сердечного ритма у больных шизофренией при различных вариантах лечения / M К. Резников, С.Н. Житкова, Е.В. Мануковская, Н.Ю. Будина // Прикладные информационные аспекты медицины: научно-практический журнал - Воронеж: ВГМА им. H.H. Бурденко, 2008. - Т.11, № 1. - С. 139-142.

7. Резников, М.К. Взаимосвязь психопатологической симптоматики, психофармакотерапии и вегетативного статуса больных шизофренией / М.К. Резников // Сборник научных материалов конференции: «Психиатрия глазами молодых ученых» (3-6 сентября 2008 г., г. Тула). - Тула, 2008. -С. 142-146.

8. Резников, М.К. Системный подход к оценке вегетативных нарушений у больных параноидной шизофренией / М.К. Резников // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - Т.7,

№3. - С. 665-667.

9. Резников, М.К. Вегетативнь й статус больных шизофренией / М.К. Резников // Сборник тезисов научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней» (2-3 октября 2008 г., г. Москва). - М., 2008. - С. 48.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВНС - вегетативная нервная система

ВС - вегетативный статус

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ИВР - индекс вегетативного равновесия

ИН - индекс напряжения регуляторных систем

ПС - позитивная симптоматика

ЧСС - частота сердечных сокращений

LF/HF - ratio of low-frequency to high-frequency spectral power (соотношение мощностей низкочастотной и высокочастотной составляющей спектра)

PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale (Шкала позитивных и негативных симптомов)

pNN50 - number of normal adjacent RR intervals differing by 50 ms and more (процент пар соседних кардиоинтервалов, отличающихся на 50мс и более) RMSSD - route mean square of the standard deviation of successive normal RR intervals (квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов RR)

SDNN - standard deviation of all normal-to-normal intervals (стандартное отклонение величин интервалов RR)

Сдано в набор 24.10.2008 г. Подписано в печать 24.10.2008 г. Формат 30x42 'А. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ № от 24.10.2008 г.

Отпечатаю в типографии издательско-полиграфической фирмы «XXI ВЕК» 394084 г. Воронеж, пер. Новороссийский 21 т. 45-8 "-47, 91-24-00

Актуальность

Психические расстройства и расстройства поведения признаны социально значимыми заболеваниями [55]. Одним из наиболее тяжелых психических расстройств является шизофрения. Заболеваемость шизофренией практически одинакова во всех странах мира, однако за счет того, что существуют различные диагностические критерии в разных странах, этот показатель может значительно варьировать от 0,3 до 22 случаев на 1000 населения [77]. Распространенность шизофрении по различным данным также варьирует и колеблется в диапазоне от 0,5 до 1,6% [77]. По некоторым данным [83] инвалидизация при шизофрении достигает 40%. Характерным является тот факт, что шизофренией страдают лица преимущественно трудоспособного возраста [77]. Между тем, до 20-30% больных при адекватно подобранной терапии могут достигать т.н. «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной остаточной симптоматикой. Сопутствующая соматическая патология (преимущественно сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет II типа и т.д.), а также суицидальный риск, составляющий у больных шизофренией около 10%, значительно сокращают продолжительность жизни пациентов, которая в среднем на 10 лет меньше, чем в общей популяции. Шизофрения является заболеванием, которое наносит большой экономический ущерб [21, 174] и, по оценкам ВОЗ, занимает 8-е место по числу лет нетрудоспособности среди всех заболеваний [190]. Некоторые данные указывают на значительное финансовое бремя шизофрении для бюджета Российской Федерации - 4,98 млрд. рублей в год (0,2% ВВП). На лечение больных шизофренией расходуется до 40% всего психиатрического бюджета, из них до 90% тратится на стационарную помощь, в общем объеме которых ПФТ составляет около 30%.

Эти данные демонстрируют, что проблема терапии шизофрении актуальна и является одной из ведущих в современной психиатрии.

До настоящего времени отсутствует полное понимание патогенеза шизофрении, вследствие чего имеются сложности в диагностике, выборе оптимальной терапевтической тактики и в прогнозировании течения заболевания. В различных психиатрических школах на протяжении десятилетий для оценки прогноза шизофрении исследовались такие характеристики, как пол, возраст начала заболевания, конституциональные особенности в преморбиде, клинические особенности первого эпизода и ремиссий, экзогенные вредности, наследственная отягощенность [1, 48, 53, 71, 137, 147].

Принято считать, что ведущими гипотезами шизофрении являются следующие: генетическая, аутоинтоксикационная, катехоламиновые (дофаминовая [192], норадреналиновая [199]), иммунная. В последние годы появилась глутаматаая гипотеза [112]. Вероятнее всего, генетическая предрасположенность сложным образом реализуется через тонкие молекулярные механизмы [152]. Есть работы, в которых указывается, что определенную роль в патогенезе шизофрении играет холинергическая регуляция [155, 186, 187].

Учитывая важную роль в патогенезе шизофрении отделов головного мозга, участвующих в вегетативной регуляции, например, лимбической системы [106] и ретикулярной формации [200], можно предположить, что у больных шизофренией будет наблюдаться вегетативная дизрегуляция. Однако число работ на эту тему в литературе невелико. Между тем, знания об изменениях вегетативного статуса при шизофрении могут расширить представления о роли регуляторных процессов при этой патологии и показать возможность мониторинга действия препаратов в реальном времени, что позволит своевременно производить коррекцию режима психофармакотерапии.

Следовательно, решение актуальной задачи психиатрии и фармакологии по обоснованию повышения эффективности лечения шизофрении можно реализовать на основе анализа соотношения показателей психического состояния и вегетативного статуса организма, что и явилось основой настоящей работы.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко, номер государственной регистрации 01.200.202006.

Цель исследования: разработка подходов для совершенствования фармакотерапии шизофрении на основе анализа психического состояния п вегетативного статуса.

Задачи исследования:

1. Анализ соотношения показателей вегетативного и психического статуса при параноидной шизофрении.

2. Выявление особенностей вегетативного статуса при параноидной шизофрении в зависимости от возраста пациентов и длительности расстройства.

3. Анализ показателей вегетативного баланса при лечении параноидной шизофрении антипсихотическими средствами различных фармакологических групп.

4. Установление особенностей вегетативного статуса в зависимости от длительности непрерывной антипсихотической терапии.

5. Оценка возможностей фармакологической коррекции вегетативных нарушений при параноидной шизофрении.

Научная новизна

Впервые установлены взаимоотношения между изменением психопатологических показателей и показателей вегетативного статуса при параноидной шизофрении. Выявлены ранее неизвестные данные об относительном превалировании симпатического отдела ВНС (уменьшение показателей SDNN, RMSSD, pNN50, увеличение LF/HF) при шизофрении в зависимости от психического состояния пациента — особенно характерные для пациентов с выраженной продуктивной симптоматикой и наличием галлюцинаторного синдрома. Показано, что баланс симпатического и парасимпатического звена ВНС отличаются при использовании антипсихотических препаратов различных фармакологических групп. В частности, при применении зуклопентиксола отмечается более сбалансированное симпатико-парасимпатическое взаимоотношение (выше показатели SDNN, RMSSD, pNN50, ниже ИВР, ИН, ЧСС и индекс Кердо), чем при приеме галоперидола и клозапина. Предложено для коррекции вегетативных нарушений при шизофрении использовать Р-адреноблокаторы.

Практическая значимость и результаты внедрения

Анализ изменений во взаимоотношениях показателей вегетативного и психического статусов больных шизофренией может обеспечить рациональный выбор антипсихотического препарата или возможность добавления к схеме терапии вегетокорректора. В частности оценка показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) может быть критерием оценки проводимого лечения и его изменения. Рекомендовано более широкое применение зуклопентиксола у пациентов с выраженной продуктивной симптоматикой, наличием галлюцинаторного синдрома, а также у больных шизофренией, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Для коррекции вегетативных нарушений в виде преобладания активности симпатического звена вегетативной нервной системы у больных шизофренией целесообразно применение (3-адреноблокаторов.

Результаты исследования используются в работе стационарных отделений Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера, Липецкой областной психиатрической больницы №1, Ставропольской краевой клинической психиатрической больницы №1, Челябинской специализированной психиатрической больницы. Материалы диссертационной работы используются в соответствующих разделах курсов кафедр психиатрии с наркологией и фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко, результатом чего является повышение объема знаний студентов о действии антипсихотических препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных параноидной шизофренией с выраженной позитивной симптоматикой наблюдается относительное превалирование активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, достигающее максимума у пациентов с галлюцинаторным синдромом.

2. Не установлено каких-либо специфических особенностей вегетативного статуса у больных шизофренией в зависимости от возраста и стажа заболевания. Выявленные вегетативные изменения соответствуют физиологическим при старении.

3. Значения показателей вегетативной регуляции различны при использовании антипсихотических средств разных фармакологических групп и достоверно не связаны с длительностью непрерывной антипсихотической терапии.

4. При применении галоперидола и клозапина наблюдается избыточная активация симпатического звена регуляции, тогда как при использовании зуклопентиксола данный эффект не отмечается.

Для коррекции вегетативных изменений при шизофрении приемлемым является применение р-адреноблокаторов.

Апробация работы

Результаты исследований, представленных в диссертации, доложены на IX межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2007), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке: концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), X межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2008), конференции молодых ученых-психиатров (Тула, 2008), научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней» (Москва, 2008), а также на межкафедральной конференции кафедр психиатрии и фармакологии (Воронеж, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, включая 2 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 134 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 202 источника, из них -85 работ отечественных и 117 зарубежных

выводы

1. Установлено, что при параноидной шизофрении у пациентов с выраженной позитивной симптоматикой отмечается сдвиг вегетативного баланса в сторону превалирования симпатических реакций, напряженность регуляторных систем, особенно у пациентов с наличием галлюцинаций. У пациентов с выраженной позитивной симптоматикой симпатикотония в целом носит относительный характер и возникает за счет уменьшения парасимпатических влияний на сердечный ритм, исключение составляют пациенты с наличием галлюцинаторного синдрома, у которых нередко наблюдается усиление непосредственно симпатических реакций.

2. Выявлено некоторое преобладание симпатического отдела ВНС у больных старших возрастных групп с большей длительностью заболевания, что соответствует физиологическим процессам при старении и не может быть связано только с наличием шизофрении.

3. Показано, что у больных шизофренией, принимающих галоперидол и клозапин, отмечается выраженная симпатикотония с дизрегуляцией вегетативной сферы и стойкое напряжение регуляторных систем организма. У пациентов, принимающих зуклопентиксол, показатели вегетативного баланса приближены к физиологическим, этот препарат более показан пациентам с признаками вегетативной дизрегуляции и наличием сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Не выявлено достоверных различий в особенностях вегетативной регуляции у больных шизофренией в зависимости от продолжительности курса терапии антипсихотическим препаратом.

5. Установлено, что p-адреноблокатор пропранолол является эффективным средством для коррекции вегетативных нарушений у пациентов с чрезмерной активностью симпатического отдела ВНС.

112

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как было показано в обзоре литературы, проблема лечения шизофрении является актуальной, так как заболевание носит прогредиентый характер, высок процент инвалидизации пациентов, больные имеют низкое качество жизни, а её продолжительность в среднем на 10 лет ниже, чем в популяции. Это зачастую -связано с тем, что сложно провести правильный подбор препаратов, многие из которых обладают побочными эффектами, в том числе и относительно сердечно-сосудистой системы.

Отсутствие способов мониторирования действия лекарств не позволяет своевременно менять препараты или их дозировку, и в этой связи представляет определенный интерес изучение состояния вегетативного статуса (в том числе с помощью математического анализа вариабельности сердечного ритма). Анализ вариабельности сердечного ритма позволяет установить взаимосвязи между симпатическими и парасимпатическими влияниями, соотношение центральных и периферических воздействий на сердечно-сосудистую систему, а также дает возможность выявить критерии оценки действия психотропных препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы. В этой связи представляет интерес изучения при шизофрении физиологических показателей, вегетативных индексов и показателей вариабельности сердечного ритма в соотношении с психопатологическими проявлениями и с учетом назначаемого лечения. Установление этих взаимосвязей может дать основу для объективной оценки эффективности психофармакотерапии.

В наблюдениях 63 больных шизофренией были исследованы взаимосвязи между показателями вегетативного равновесия, психическим статусом в зависимости от возраста, длительности заболевания с учетом назначаемых антипсихотических средств и длительности их применения.

Нами установлено, что с увеличением возраста и длительности патологического процесса наблюдается отклонение вегетативного баланса в сторону преобладания симпатических влияний, однако это не является специфичным для больных шизофрении, так как по литературным данным у здоровых наблюдается аналогичная картина.

Отклонения вегетативного тонуса в виде относительной симпатикотонии за счет уменьшения парасимпатических влияний наблюдаются у пациентов с выраженной продуктивной симптоматикой. Такая симпатикотония связана с подавлением активности автономного контура регуляции сердечного ритма, вызывает напряжение регуляторных процессов и может приводить к дизадаптации. Также у пациентов этой группы можно ожидать с большей вероятностью сердечно-сосудистые осложнения.

У больных шизофренией в зависимости от выраженности галлюцинаторной симптоматики имеется прямая достоверная корреляционная взаимосвязь с показателями ЧСС, ИН, HF, индексом Кердо, ЧДД, МОК, коэффициентом Хильдебранта и отрицательная корреляционная связь с показателями SDNN и VLF. Это свидетельствует о преобладании у пациентов с более выраженной галлюцинаторной симптоматикой симпатических влияний на ритм сердца. У больных в зависимости от выраженности идей величия отмечается отрицательная корреляция с такими показателями вегетативного статуса, как ЧСС, ИВР, ИН, индексом Кердо, ЧДД, МОК и положительная корреляционная связь с SDNN, RMSSD и VLF. Такие взаимосвязи можно трактовать как уменьшение влияния на сердечный ритм симпатического отдела ВНС и увеличение роли в регуляции деятельности сердца парасимпатического звена.

У пациентов с наличием в момент обследования галлюцинаторной симптоматики достоверно снижен показатель общей вариабельности (SDNN) на 35%, повышен индекс вегетативного равновесия (ИВР) на 60% и индекс напряжения регуляторных систем (ИН) на 55%. Подобные изменения свидетельствуют о значительном усилении роли симпатического отдела ВНС в регуляции сердечного ритма.

У больных с наличием тревожности наблюдается в 2 раза выше показатель ИН, чем у пациентов без тревожности, значительно смещен в сторону симпатикотонии индекс Кердо (на 30 единиц) и МОК (на 1000 мл). У пациентов с тревожностью наблюдается учащение дыхания (на 4 в минуту). Увеличение коэффициента Q свидетельствует о нарушении межсистемных взаимодействий.

Следовательно, наличие комплекса расстройств, включающего в себя наличие галлюцинаторного синдрома, тревожности и напряженности приводит к выраженной симпатикотонии. Причем показатели ИН=442 усл. ед., ИН=553 усл. ед. являются очень высокими и приблизительно равны таковым у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в стадии обострения

Таким образом, у больных шизофренией с выраженной продуктивной симптоматикой отмечается симпатикотония, которая связана с подавлением активности контура автономной регуляции ритма сердца. У этих пациентов наблюдается напряженность регуляторных процессов, которая может приводить к дизадаптации. У пациентов этой группы можно ожидать с большей вероятностью сердечно-сосудистые осложнения. Такая симпатикотония не связана с возрастом пациентов и длительностью заболевания. Выявлено, что вышеописанные вегетативные нарушения возникают у пациентов с наличием галлюцинаций, тревожности и напряженности, которые взаимно коррелируют и могут рассматриваться как единый симптомокомплекс.

Имеются отличия в характере вегетативной регуляции и у пациентов, получающих разное лечение. Высокие значения ИВР, ИН, ВИ и коэффициента Q и низкие показатели SDNN в группе больных, получающих галоперидол (в том числе и с сопутствующей терапией клозапином), указывают на возрастание активности симпатического отдела, признаки подавления активности автономного контура регуляции, о стойком напряжении регуляторных систем организма, дизадаптации, нарушении межсистемных взаимодействий. Низкие значения показателей RMSSD и pNN50 указывают также на уменьшение влияния парасимпатического звена ВНС на регуляцию сердечного ритма, что способствует еще большей симпатикотонии. Однако, у пациентов, которым был назначен зуклопентиксол, отмечалось вегетативное равновесие. Следовательно, зуклопентиксол является безопасным препаратом в отношении возможных нежелательных проявлений в том числе и в деятельности сердечно-сосудистой системы. Исследование вегетативного статуса и выявление симпатикотонии позволило нам обосновать назначение (3-адреноблокатора пропранолола, после приема которого отмечалось существенное улучшение показателей вегетативного статуса.

Основным результатом проведенной работы следует считать установление взаимосвязей между психопатологической симптоматикой и вегетативным статусом; выявление особенностей действия различных ; нейролептиков на взаимоотношения симпатического и парасимпатического отделов ВНС; применение у больных с симпатикотонией вегетокорректора пропранолола.

Вместе с тем в этой проблеме остаются нерешенными такие вопросы как изменение вегетативного статуса при действии антипсихотических препаратов других фармакологических групп, комбинированного действия психотропных и непсихотропных средств. Недостаточно ясны также вопросы подбора препаратов, влияющих на парасимпатическое звено вегетативного статуса. Также остается невыясненной проблема вегетативных изменений при других формах шизофрении: простой, кататонической и гебефренической.

Тем не менее, работу можно считать завершенной, так как цель поставленная в ней достигнута и решены все поставленные задачи, что позволяет сформулировать следующие практические рекомендации:

1. Следует учитывать, что у больных параноидной шизофренией с выраженной продуктивной симптоматикой, наблюдается уменьшение активности парасимпатической нервной системы, которое в частности проявляется тахикардией. Это связано с подавлением активности автономного контура регуляции сердечного ритма, вызывает напряжение регуляторных процессов и может приводить к дизадаптации. Также у пациентов этой группы можно ожидать с большей вероятностью сердечно-сосудистые осложнения.

2. У больных шизофренией с более выраженной галлюцинаторной симптоматикой, как правило, сочетающейся с тревогой и напряженностью отмечается усиление симпатических влияний на ритм сердца, что свидетельствует о значительном усилении роли симпатического отдела ВНС в регуляции сердечного ритма.

3. Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) может свидетельствовать о концентрации метаболитов клозапина в крови и может быть рекомендовано для мониторинга оценки действия этого препарата. При увеличении дозы клозапина отмечается сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатикотонии. При мониторинге действия клозапина необходимо обращать внимание в первую очередь именно на параметры ВСР, а не только па ЧСС, АД и другие физиологические показатели и вегетативные индексы.

4. Необходимо помнить, что выраженное превалирование симпатического отдела ВНС, в частности при приеме галоперидола и клозапина, указывает на несбалансированный характер симпатической стимуляции сердца. Такой характер вегетативной регуляции сердечной деятельности способствует развитию желудочковых аритмий, повышенной адгезивности тромбоцитов, и может стать причиной смерти.

5. Применение антипсихотического препарата зуклопентиксола не вызывает значимых отклонений в показателях вегетативного статуса и отклонений в регуляции сердечного ритма, который является более автономным. Следовательно, у пациентов, получающих зуклопентиксол, с меньшей вероятностью можно ожидать появление сердечно-сосудистых осложнений, что позволяет рекомендовать зуклопентиксол пациентам группы риска по заболеваниям сердца, а также пациентам с выраженной позитивной симптоматикой, в том числе и с наличием галлюцинаций.

- 110

6. С целью коррекции вегетативных нарушений у больных шизофренией, получающих галоперидол (в том числе в комбинации с клозапином) больным, имевшим ЧСС более 80 ударов в минуту, помимо основной терапии следует назначать Р-адреноблокатор пропранолол (обзидан) в суточной дозе 0,08 в течении 2 недель дважды в течение дня: утром (в дозе 0,04) и вечером (доза 0,04).

Ill