Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода.

Нафталиева, Диана Игорьевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Нафталиева, Диана Игорьевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода.

4842714

НАФТАЛИЕВА Диана Игоревна

ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ ПРИ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА

14.01.08-Педиатрия 14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 КНВ2011

Москва 2010

4842714

Работа выполнена в Федеральном клинический центр детской Минздравсоцразвития России.

Государственном учреждении «Федеральный научно-гематологии, онкологии и иммунологии»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Казюкова Тамара Васильевна Коколина Валентина Федоровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Финогенова Наталья Анатольевна Богданова Елена Александровна

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Росмедтехнологий.

диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, Москва, Ленинский просп., 117, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития по адресу: 117997, Москва, Ленинский просп., 117, корп. 2 и на сайте: www.niidg.ru

Автореферат разослан «¿<^>> ¿^¿^¿-¿>010 г.

✓ /

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М.

Защита состоится

года в 14.00 час. на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Проблема дефицита железа (ДЖ) у девочек-подростков остается актуальной в связи с их широкой распространенностью и серьезностью последствий для здоровья и генеративной функции в частности (Баранов A.A., 2004; Коколина В.Ф., 2009; WHO, 2001; Andrews N.C., 2010). Железодефицитные состояния (ЖДС) у девушек сопряжены с наступлением менархе и маточными кровотечениями пубертатного периода (МКГТП). Последние представляют одну из форм нарушений функции репродуктивной системы в период полового созревания, что в дальнейшем может приводить к стойким изменениям менструальной функции, гормонально обусловленным заболеваниям (Маркин Л.Б., 2007; Albers J.R., 2004). Вопросы лечения и реабилитации пациенток с МКПП весьма актуальны, так как нередко возникают рецидивы заболевания, ухудшающие прогноз в отношении репродуктивной функции, что является важной социально-экономической проблемой общества в целом и проблемой практической педиатрии, в частности (Кулаков В.И., 2005; Donovan А., 2006).

ЖДС, развивающиеся вследствие МКПП, отрицательно влияют на учебу, творчество, настроение девочек-подростков; часто возникают отклонения в показателях свертывающей и антисвертывающей системы крови, снижается качество жизни (Жуковец И.В., 2004; Доброхотова Ю.Э., 2004; Ellis М.Н., 1999). Несмотря на значительные успехи в развитии педиатрии в нашей стране, распространенность ЖДС среди девочек-подростков не имеет тенденции к снижению, составляя от 10 до 80% по данным различных авторов в зависимости от региона (Казакова Л.М., 2002; Коровина H.A., 2002; Сахарова Е.С., 2005).

МКПП чаще отмечаются у девочек 10-14 лет, что связано с наступлением менархе, когда возникает повышенная потребность организма в железе. Медицинская и социальная значимость проблемы МКПП и обусловленного ими дефицита железа связана не только с его высокой распространенностью, но и с последствиями ДЖ. К ним следует отнести микротромбозы сосудов, что в будущем может сказаться на угнетении репродуктивной функции и нарушать нормальные процессы зачатия, вынашивания беременности и родов (Макаров О.В., 2007; Grundy S.M., 2004). При рецидивах МКПП часто развивается железодефицитная анемия (ЖДА), проявляющаяся нарушением когнитивных функций и физических способностей, т.к. железо необходимо не только для синтеза Hb и транспорта кислорода, оно является важнейшим фактором, обеспечивающим энергообеспечение клеток, процессы миелинизации ЦНС (Румянцев А.Г., 2005; Nathan D., 2003).

МКПП, как правило, возникают на фоне коморбидных состояний, физических или умственных перегрузок (Коколина В.Ф., 2005; Макацария А.Д., 2008; Donovan А., 2006) и часто сопровождаются нарушениями системы коагуляции, усиливающими кровопотерю

(Баркаган З.С., 2002; Donovan А., 2006). Большинство авторов указывает на относительный характер изменений показателей обмена железа у девушек с МКПП, при этом часто игнорируется влияние на данные показатели сопутствующей патологии (Коколина В.Ф., 2002; Тарасова И.С., 2006; Himmelfarb J., 2007). При МКПП может возникать как истинный ДЖ и обусловленная им ЖДА, так и анемия хронических заболеваний (АХЗ), причиной которой могут быть воспалительные процессы (Тихомиров А.Л., 2010; Lacour D.E., 2010).

Таким образом, для диагностики нарушений обмена железа при МКПП необходимо внедрение современных методов, позволяющих дифференцировать ЖДА от АХЗ, с учетом изменений в системе коагуляции. Это позволит избежать ошибочной трактовки результатов, способствовать своевременной диагностике, назначению адекватной терапии, поскольку лечение этих заболеваний значительно различается.

Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволит усовершенствовать диагностику МКПП у девочек-подростков, установить показания к назначению адекватной терапии, разработать эффективные способы профилактики, что будет способствовать снижению риска развития серьезных осложнений в дальнейшем.

В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось изучение показателей метаболизма железа у девочек-подростков при МКПП.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Определить особенности метаболизма железа на основе использования новых технологий, позволяющих дать комплексную оценку железосодержащих и железорегулирующих протеинов у здоровых девочек-подростков с установившейся менструальной функцией.

2. Изучить особенности метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода, ассоциированных с анемиями на фоне дефицита железа и на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний.

3. Оценить на основании комплекса лабораторных тестов (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин сыворотки и эритроцитов, трансферрин, растворимый трансферриновый рецептор, гепсидин, гипоксией индуцированный фактор) состояние метаболизма железа при маточных кровотечениях пубертатного периода в зависимости от генеза и степени тяжести анемии.

4. Установить достоверные лабораторные критерии, позволяющие дифференцировать железодефицитную анемию от анемии, ассоциированной с воспалительными заболеваниями.

5. Определить значения факторов коагуляции (гомоцистеин, эндотелии, тромбомодулин) у девочек-подростков с маточными кровотечениями и синдроме поликистозных яичников для выявления факторов риска тромботических осложнений.

6. На основании полученных результатов разработать стандарт диагностики для определения тактики лечебного воздействия и возможных мер профилактики ЖДС у девочек пубертатного возраста.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике у девочек-подростков с МКПП проведено комплексное изучение «традиционных» показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС) и определение значений железорегулируюших протеинов (ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, Н1Р) в зависимости от генеза анемии и стадии сидеропении.

Установлено, что у здоровых девочек 10,5-17 лет с наступившей менструальной функцией большинство показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ЭФ, рТфР, ЭПО и Н№) находятся в пределах физиологических значений, что подтверждается нормальной концентрацией гемоглобина (119-140 г/л). Различия, зависящие от возраста, наблюдаются лишь в содержании ФС и ГП. У девочек-подростков 10,5-14 лет концентрация ФС и ГП (30,8±5,1 мкг/л и 30,5±7,2 нг/л соответственно) достоверно ниже, чем у девушек 15-17 лет (66,8±7,3 мкг/л и 50,1±5,5 нг/л соответственно, р<0,005 и р<0,01). К 15-17 годам у здоровых девушек устанавливаются значения показателей обмена железа, характерные для взрослых здоровых женщин.

Показано, что в 58,6% случаев анемия на фоне МКПП имеет железодефицитный характер, однако при сочетании МКПП с воспалительными или гиперпластическими процессами, она является анемией хронических заболеваний (АХЗ).

Показана зависимость показателей обмена железа от стадии сидеропении. Наиболее выраженные нарушения показателей феррокинетики отмечены при 3 степени ЖДА, когда регистрируются самые низкие значения ФС (9,1±1,5 мкг/л), рТфР (0,9±0,4 г/л), ЭПО (1,5±0,4 мкЕд/л) и ГП (8,9±2,5 нг/л), в сочетании с выраженным повышением содержания Н1Р-1 (15±2,6 нг/мл).

Доказано, что у пациенток с МКПП в сочетании с анемией на фоне хронических воспалительных заболеваний (АХЗ), в отличие от ЖДА, повышено содержание ФС (596±64,6 и 9,1±1,5 мкг/л соответственно, р<0,0001), ГП (325,2±76,0 и 17,7±1,3 нг/л соответственно, р<0,0001) и Н№-1 (15,3±3,1 и 12,5±1,6 нг/л соответственно, р<0,05), что позволяет использовать указанные показатели с целью дифференциальной диагностики.

Показано, что при впервые возникших МКПП на фоне эмоциональных/ физических

перегрузок у девочек-подростков развивается прелатентный ДЖ, для которого характерно

снижение ФЭ (5,4±2,1 мкг/г НЬ) в сочетании с повышением рТфР (4,5±1,2 г/л) и НШ-1 (6,6±1,2 нг/л), что свидетельствует о начале формирования сидеропении у девушек в течение первых 2-3 лет после менархе.

Впервые у здоровых девочек-подростков, а также у пациенток с МКПП и СПКЯ определены показатели коагуляционной системы - ГЦ, ЭТ и ТМ. При МКПП и СПКЯ отмечено повышение концентрации ГЦ и ЭТ в сочетании со снижением содержания ТМ, что выразилось в достоверном повышении соотношения ЭТ/ТМ (0,7±0,15, р<0,01 и 0,8±0,2, р<0,005 соответственно), в отличие от показателя здоровых девушек (0,3±0,08). Это позволяет рассматривать выявленные изменения в качестве факторов риска развития тромботических осложнений и вероятных предикторов нарушений репродуктивной системы в дальнейшем.

Показано, что у 81,3% девушек при МКПП, возникших на фоне физического и эмоционального перенапряжения, в течение первых 2-3 лет после наступления менархе развивается ДЖ, несмотря на лечение и нормализацию менструального цикла, что является аргументом в пользу проведения профилактических курсов ферротерапии девочкам-подросткам на протяжении первых двух лет после менархе.

Практическая значимость работы

Комплекс лабораторных методов оценки параметров обмена железа (ЖС, ОЖСС, ФС, ФЭ, Тф, рТфР, ЭПО, ГП, НШ рекомендуется использовать для раннего выявления ЖДС у девочек-подростков, особенно в первые 2-3 года после наступления менархе.

Совокупность показателей феррокинетики (ЖС, ОЖСС, ФС, ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, ШР) дает полное представление о метаболизме железа и его нарушениях и позволяет верифицировать генез анемий при МКПП у девочек-подростков, что необходимо в практической работе для определения дифференцированного подхода к выбору тактики лечебного воздействия.

На основе анализа изученных параметров метаболизма железа разработаны критерии дифференциальной диагностики анемий различного генеза, возникающих на фоне МКПП, что может стать частью стандартного протокола обследования девочек-подростков с анемическим синдромом, нарушениями менструальной функции, хронической соматической патологией, другими коморбидными состояниями.

Выявленные изменения обмена железа в зависимости от причин МКПП, позволили обосновать основные принципы лечения пациенток. Так, при МКПП, сопряженных с ДЖ, обязательным атрибутом комплексной терапии являются ФП; при МКПП, ассоциированных с АХЗ, необходимо назначение противовоспалительных лекарственных средств; при МКПП, возникших на фоне физических или эмоциональных перегрузок,

требуются седативные средства, занятия с психологом, а после нормализации менструального цикла - назначение препаратов железа.

Изменения параметров метаболизма железа могут служить основой для формирования групп высокого риска и помочь в осуществлении профилактических мер по снижению как общей заболеваемости девочек-подростков, так и ЖДС, в частности.

Исследование показателей коагуляционной системы (ГЦ, ЭТ, ТМ) у девочек пубертатного возраста расширяет возможности профилактики тромбофилии и нарушений репродуктивной системы в последующем.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы РДКБ, ДГП №148 г.Москвы (подростковый центр). Основные положения диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами, интернами и ординаторами ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвнтия России, в работе кафедры акушерства и гинекологии пед/ф-та и кафедры факультетской педиатрии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Положения, выносимые на защиту:

1, У здоровых девочек-подростков значения показателей обмена железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС) и железорегуляторных белков (ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, Н№) имеют достоверные отличия от аналогичных показателей девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода и зависят от генеза анемии и стадии сидеропении.

2. МКПП в 59,8% случаев сопровождаются ЖДС и обусловлены дисфункцией яичников, в 20,7% - ассоциируются с интеллектуальным или физическим перенапряжением, у 19,5% пациенток связаны с ИВЗ и ГПП эндометрия.

• 3. Особенностью метаболизма железа при МКПП, ассоциированных с ЖДС, является резкое снижение значений ФС (9,6±2,1 мкг/л) и ГП (8,9±2,5 нг/л) в сочетании с высокими значениями Н1Р-1 (15,0±2,6 нг/мл), что свидетельствует об истинном ДЖ и требует обязательного включения ФП в комплексную терапию этих пациенток.

4, МКПП, ассоциированные с ИВЗ и ГПП, характеризуются выраженным повышением ФС (596±64,6 мкг/л), ГП (325,2±76,0 нг/л) и Н1Р-1 (15,3±3,1 нг/л), что исключает применение ФП в острый период воспалительного процесса, но требует включения в комплексную терапию противовоспалительных лекарственных средств.

(прелатенгного ДЖ), и указывает на целесообразность назначения профилактических курсов ФТ девочкам на протяжении первых 2-3 лет после менархе.

6. Полученные данные позволяют рассматривать исследованные показатели метаболизма железа (ФС, ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, HIF-1) в качестве дифференциально-диагностических маркеров, отличающих ЖДА от АХЗ, что важно для определения адекватной тактики лечебного воздействия.

7. Выявление у пациенток с МКПП и СПКЯ повышенных значений ГЦ и ЭТ на фоне сниженного уровня ТМ, а также увеличение соотношения ЭТ/ТМ (0,7±0,15 и 0,8±0,2 нг/мл соответственно) по сравнению со здоровыми девушками (0,5±0,1 нг/мл, р<0,05) позволяет рассматривать обнаруженные изменения в качестве предикторов тромботических осложнений, что расширяет возможности профилактики тромбофилии и нарушений репродуктивной системы в последующем.

Возможная область применения - педиатрия, гематология, детская гинекология.

Апробация работы. Состоялась на научно-практической конференции ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России совместно с врачами клинических отделений РДКБ, сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии п/ф и кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, июнь-2010).

Публикации и выступления. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 3 - в центральной печати.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XV и XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва-2008; 2009), IX съезде и XI конгрессе педиатров России (Москва-2008; 2010), V, VI и VIII конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва-2007, 2008, 2010), Форумах «Мать и дитя» (Казань, 2007; М., 2008; М., 2009).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 45 отечественных и 76 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 20 рисунками, отображающими результаты исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследованных девочек-подростков

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России (дир. - член-корр. РАМН проф. Румянцев А.Г.) в течение 2006-2010 гг. Обследование девочек-

подростков осуществлялось на базе Российской ДКБ (гл. врач - д.м.н. проф. Ваганов H.H.) в отделении детской гинекологии и в детской поликлинике №148 ЮВАО г. Москвы (гл. врач - Аванесов Г.С.).

Определение показателей обмена железа и системы коагуляции проведено к.б.н. Левиной A.A. в ГУ ГНЦ РАМН (директор - академик РАН и РАМН Воробьев А.И.). Клинические ан&чизы крови проводились в лабораториях РДКБ и ДГП №148.

В соответствии с целью исследования и для решения поставленных задач обследовано 203 девочки в возрасте 10,5-17 лет с начавшейся менструальной функцией. Среди них 130 (64%) составили пациентки РДКБ (114-е МКПП, 16-е СПКЯ), 73 (36%) - практически здоровые девушки (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика обследованных девочек-подростков

Группы девочек-подростков Возраст, гг. Исследованные показатели Всего

Практически здоровые 10,5-17 Параметры метаболизма железа 55

МКПП 10,5-17 Параметры метаболизма железа 87

Практически здоровые 12-17 Показатели системы коагуляции 18

МКПП 12-17 Показатели системы коагуляции 27

СПКЯ 12-17 Показатели системы коагуляции 16

ИТОГО: 203

Исследование показателей обмена железа проведено у 142 девушек (87 - с МКПП, 55 - здоровых), факторов коагуляции - у 61 (27 - с МКПП, 16-е СПКЯ, 18 - здоровых).

Материалы и методы исследования

Всем девушкам проведено комплексное клиническое обследование, включавшее: 1) сбор семейного анамнеза, сведений о периоде становления репродуктивной функции; 2) оценку физического и полового развития; 3) гинекологическое обследование; 4) анализ рациона питания; 5) оценку когнитивных функций.

Лабораторное обследование включало исследование гемограммы, показателей метаболизма железа и коагуляционной системы. Анализы крови проводились на автоматическом гемоанализаторе: у девушек с МКПП дважды, у здоровых - однократно.

Материалом для определения показателей обмена железа и системы коагуляции служили технические избытки образцов сыворотки крови и гемолизагов, где определяли показатели метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, Тф, НТЖ, ФС, ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, HIF-1) и факторы системы коагуляции (ГЦ, ЭТ, ТМ). ЖС и ОЖСС измеряли колориметрическим методом стандартными наборами (La Chema, Чехия); Тф - методом радиальной диффузии в агаре с моноспецифической антисывороткой; ФС и ФЭ - методом радиометрии стандартными наборами («Immunotech», Чехия; «ИРМА-ферритин», Беларусь).

Иммуноферментный анализ (ИФА) применяли для определения рТфР - с помощью моноклональных антител к ТфР и спектрофотометра (Multiscan, Titertec); ЭПО -стандартными наборами EPOpIus (ПроКонЭпо, СПб.); ГП, HIF-1, . ГЦ, ТМ и ЭТ -моноспецифическими антисыворотками и моноклональными AT против соответствующих АГ (DRG Internationa] Inc., USA).

Когнитивные функции (оперативная память и концентрация внимания) оценивали методом индивидуального тестирования, на основе вербальной шкалы Векслера (Панасюк А.Ю., 1997) с помощью субтеста №6 для школьников (Столяренко Л.Д., 2006).

Статистическая обработка результатов проведена на базе ПО Microsoft Office Excel и Statistica. Корреляционный анализ взаимосвязей выполнен по методу Пирсона. Достоверность различий для параметрических показателей вычисляли по Стьюденту, для непараметрических - при помощи критерия Фишера, считая достоверными различия при р<0,05. Для расчета прогноза событийной вероятности использован полиномиальный регрессионный анализ, достоверность точности и надежности приближения высчитывали по коэффициенту аппроксимации (RJ), р>0,85 (Подружко A.A., 2003).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Показатели метаболизма железа у здоровых девочек-подростков

В соответствии с поставленной целью, было отобрано 73 здоровые девочки в возрасте 10,5-17 лет с установившейся менструальной функцией. В зависимости от возраста они были разделены на 3 группы: 1 группа (п=16) - 10,5-11 лет; 2 (п=32) - 12-14 лет; 3 группа (п=25) - 15-17 лет. У 55 здоровых девушек определены показатели обмена железа (табл. 2 и 3), у 18 - факторы системы коагуляции.

Таблица 2. Показатели метаболизма железа (НЬ, ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС) у здоровых девочек-подростков в зависимости от возраста

Показатели Значения показателей в возрастных группах

10,5- 11 лет (п=16) 12-14 лет (п=23) 15-17 лет (п=16) Здоровые взрослые1

Гемоглобин, г/л 123,9±3,7 (119-132) 125,8±5,1 (120-135) 128,3±3,4 (123-140) 120-140

ЖС, мкмоль/л 15,9±3,3 17,0±3,6 19,4±4,2 14-24

ОЖСС, мкмоль/л 63,8±7,1 65,2±6,9 70,8±6,1 40-70

нтж.% 22,3±4,1 23,5±3,9 27,5±4,5 25-35

Тф, г/л 2,6+0,03 2,65+0,02 2,6±0,02 2,5-2,6

ФС, мкг/л 30,8±5,1 32,2±5,4 66,8±7,3*** 40-80

Примечание; различия показателей приведены в сравнении с предыдущим столбцом - ***р<0,005.

1 Здесь, а также в таблица* 3 и 4 приведены колебания показателей здоровых взрослых женщин - доноров (данные ГУ ГНЦ РАМН).

Таблица 3. Значения железорегулируюших протеинов (рТфР, ФЭ, ЭПО, ГП, HIF-1) у здоровых девочек-подростков в зависимости от возраста

Показатели Значения показателей в возрастных группах

10,5-11 лет (п=16) 12-14 лет (п=23) 15-17 лет (п=16) Средние значения Здоровые взрослые

ФЭ, мкг/г Hb 10,7+1,9 10,9+2,3 3,6+0,9** 10,1+2,3 4-8

рТфР, мг/л 2,8+0,6 2,7+0,8 3,4±1,0 2,1+0,4 1,5-3,5

ЭПО, мкЕд/мл 9,6+1,0 4,1+0,6* 4,0±0,9 5,6+0,4 3,5-15

ГП, нг/л 30,5+7,2 34,0±7,1 50,1+5,5** 45,6+5,3 60-80

HIF-1, нг/л 4,5+0,9 4,9+1,0 4,0+0,5 4,4+0,7 2,5-5,0

Примечание: различия показателей приведены в сравнении с предыдущим столбцом - *р<0,05; **р<0,01.

Как видно из представленных данных, динамика содержания ГП оказалась точным отражением динамики значений ФС в аналогичных возрастных группах. Так, в возрасте 10,5-11 лет и 12-14 лет уровень ГП (30,5±7,2 и 34,0+7,1 нг/л соответственно) достоверно ниже, чем в возрасте 15-17 лет (50,1+5,5 нг/л, р<0,005) и у здоровых женщин (60-80 нг/л, р<0,001). Очевидно, у девочек 10,5-14 лет низкое содержание ГП связано с наступлением менархе и относительной нехваткой железа, на что указывают низкие значения ФС. Выявленные конкордантные изменения в содержании ФС и ГП на протяжении первых 2-3 лет после наступления менархе, вероятно, следует считать физиологическим адаптационным механизмом, направленным на поддержание гомеостаза железа и процессов гемоглобинообразования у девочек-подростков. Полученные нами данные о содержании ГГ1 согласуются с работами Ganz Т. (2004) и Nemeth Е. (2007).

Т.о., наши исследования показали, что у здоровых девочек-подростков большинство показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ЭФ, рТфР, ЭПО и HIF) находится в пределах физиологических значений, о чем свидетельствует конечный продукт этих взаимодействий - нормальная концентрация Hb (119-140 г/л). Вместе с тем, с наступлением менархе (в возрасте 10,5-14 лет) регистрируются конкордатное снижение уровней ФС и ГП, что имеет вполне логичное объяснение с точки зрения физиологии препубертатного и пубертатного периодов. С наступлением менархе, когда возрастают потери железа, необходим регулирующий механизм дополнительного привлечения железа, каковым является низкое содержание ГП, что обеспечивает увеличение абсорбции железа. К 15-17 годам у здоровых девушек устанавливаются значения показателей обмена железа, как у здоровых взрослых женщин, что демонстрирует взаимодействие, поддерживающее положительный баланс железа в зависимости от возрастных физиологических потребностей организма девочек-подростков.

У 18 здоровых девочек-подростков определены значения факторов коагуляционной системы - ГЦ, ЭТ и ТМ (табл. 4).

Таблица 4. Содержание гомоцистеина, тромбомодулина и эндотелина у здоровых девочек-подростков в зависимости от возраста

Показатели Значения показателей в возрастных группах

12-14 лет (п=9) 15-17 лет (п=9) Средние значения в целом по группе (п=18) Здоровые взрослые

Гомоцистеин, мкмоль/л 9,3±2,9 10,2±2,4 9,5±3,0 8-15

Эндотелии, нг/мл 2,6±0,9 2,4±0,6 2,5±0,8 2,5-5

Тромбомодулин, нг/мл 10,3±2,2 10,8±1,9 10,6±2,1 8-15

Соотношение ЭТ/ГМ 0,4±0,08 0,5±0,05 0,45±0,08 0,4-0,7

У здоровых девочек-подростков содержание ГЦ, ЭТ и ТМ, а также соотношение ЭТ/ТМ, не имело различий в зависимости от возраста и соответствовало аналогичным показателям здоровых взрослых женщин, что свидетельствует об отчетливом балансе протагонистов и антагонистов системы коагуляции в физиологических условиях.

Особенности метаболизма железа у девочек-подростков при МКПП Для выяснения особенностей обмена железа при МКПП обследовано 114 девочек в возрасте от 10,5-17 лет, находившихся на обследовании и лечении в РДКБ (табл. 5). Таблица 5. Характеристика девочек-подростков с МКПП в зависимости от возраста

Возраст, гг. Общее число пациенток с МКПП

Абс. %%

10,5-11 19 16,7

12-14 47 41,2

15-17 48 42,1

Всего 114 100

Как видно из табл. 5, чаще МКПП возникали у девушек в возрасте 12-14 и 15-17 лет, на долю которых приходилось 41,2% и 42,1% случаев МКПП соответственно.

В то же время наличие или отсутствие ДЖ и степень его выраженности, равно как и тяжесть анемии, имели меньшую зависимость от возраста пациенток (табл. 6).

Таблица 6. Распределение девочек-подростков с МКПП в зависимости от возраста, наличия и степени выраженности дефицита железа

Возраст, гг. БезЖДС лдж Степени ЖДА Всего

1 ст. 2 ст. 3 ст.

10,5-11 1 (5,3) 10(52,6) 7 (36,8) 1 (5,3) — 19(100)

12-14 17 (36,2) 20 (42,6) 7 (14,9) 3(6,3) — 47(100)

15-17 14 (29,2) 21 (43,8) 7 (14,6) 4(8,3) 2(4,1) 48 (100)

Всего 32 (28,1) 51 (44,7) 21 (18,5) 8 (7,0) 2(1,7) 114(100)

Примечание: в скобках указан процент от общего числа той или иной возрастной группы пациенток.

Как видно из табл. 6, у 32 (28,1%) пациенток не было выявлено ДЖ, у 82 (71,9%) отмечены разные формы ЖДС: ЛДЖ - у 44,7%, ЖДА - у 27,2%. Во всех возрастных группах превалировал ЛДЖ, в большинстве случаев отмечена ЖДА 1 ст. (67,7%). Причем среди девочек 10,5-11 лет на долю ЖДА приходилось 42,1% случаев, среди 12-14 летних девочек- 21,3%, среди 15-17 летних девушек- 27,1%случаев.

Комплексное обследование выявило у пациешок с МКПП следующие сопутствующие заболевания: хрон. тонзиллит (44,7%); хрон. заболевания ЖКТ (39,5%); эндокринная патология (7,9%), тромбоцитопатии (6,1%), хрон. заболевания почек (1,8%). Эти сопутствующие заболевания, видимо, можно рассматривать в качестве вероятностных триггерных факторов развития МКПП, на что указывает ряд исследователей (Коколина В.Ф., 2002; Жуковец И.В., 2004). Почти у 2/3 пациенток хронические заболевания выступали в ассоциации с психологическими травмами (25,9%), умственными (18,4%) или физическими (14,9%) перегрузками, нерациональным питанием (7,9%), что также согласуются с данными литературы (Малкоч А.В, 2006; World Health Report, WHO, 2002).

Нарушения менструальной функции выявлены у всех девушек: у 65 (57%) - в виде полименореи, у 44 (38,6%) - по типу менометроррагий, у 5 (4,4%) - по типу меноррагий, однако данному факту почти не уделяли внимания ни сами подростки, ни их родители.

Показатели обмена железа исследованы у 87 девочек-подростков с МКПП, которые в зависимости от концентрации НЬ и ФС были разделены на 3 группы (табл. 7).

Таблица 7. Распределение пациенток с МКПП в зависимости от возраста и концентрации НЬ и ФС

Группы пациенток Возраст, гг. НЬ, г/л ФС, мкг/л

1 группа (п=52 - 59,8%) 10,5-17 70-124 менее 12

2 группа (п=17- 19,5%) 15-17 90-110 130-976

3 группа (п=18-20,7%) 14-15 120-136 35-62

В 1 группу включено 52 девушки в возрасте 10,5-17 лет с ЖДС. Во 2 группу включено 17 девушек в возрасте 15-17 лет с анемией 1 ст. и высоким содержанием ФС, у которых причинами МКПП послужили нелеченые урогенитальные инфекции (9), неконтролируемое применение гормональных контрацептивов (5), первый coitus (3); у 15 из них это проявлялось ИВЗ, у 2 - ГПП эндометрия. В 3 группу включено 18 девушек в возрасте 14-15 лет с нормальным содержанием НЬ и ФС; МКПП у них возникли впервые и были сопряжены с эмоциональными (83,3%) или физическими (16,7%) перегрузками.

Внутри 1 группы мы выделили 3 подгруппы, в зависимости от длительности заболевания, характера маточного кровотечения и объема кровопотери (табл. 8).

Таблица 8. Распределение пациенток 1 группы в зависимости от возраста, длительности заболевания, объема кровопотерь и характера МКПП

Клинические особенности 1А (п=19) 1Б (п=15) 1В(п=18)

Возраст 10,5-13,5 12-14 лет 14-17 лет

Длительность заболевания Впервые возникшее острое кровотечение Рецидивы МКПП в течение последних 5-6 месяцев (3-4 эпизода) Рецидивы МКПП в течение последних 7-18 мес (5-8 эпизодов в год)

Характер кровотечения Интенсивные длительные кровяные выделения Умеренные кровяные выделения Необильные длительные мажущиеся кровяные выделения

Длительность кровотечения 20-25 дней 8-10 дней 12-15 дней

Нарушения самочувствия Часто выражены: слабость, тошнота, головокружения, утомляемость Часто выражены: быстрая утомляемость, плаксивость, перепады настроения; редко головокружения, обмороки Жалобы предъявляют редко

Показатели метаболизма железа у девочек-подростков 1 группы представлены в табл.9 и 10.

Таблица 9. Показатели обмена железа (НЬ, СЖ, ОЖСС, НТЖ, Тф, СФ) у девочек-подростков 1 группы (МКПП, ассоциированные с ЖДС)

Подгруппы пациенток 1 группы Группа

Показатели 1А 1Б 1В сравнения

(п=19) (п=15) (п=18) (п=55)

НЬ, г/л 114,3±9,8* 91,4±9,2** 76,8±13,1** 128,5±2,1

ЖС, мкмоль/л 14,1±3,3 9,9±1,4* 7,3±1,7** 17,7±1,2

ОЖСС, мкм/л 71,4±8,1 96,4±13,7* 100,6±8,3** 62,6±1,4

НТЖ. % 19,7±4,3* 10,3±2,6** 7,3±3,9*** 26,5±1,0

Тф, г/л 2,6±0,05 2,65±0,03 2,7±0,03* 2,6±0,03

ФС, мкг/л 10,1±1,8*** 9,6±2,1*** 9,1±1,5*** 58,9±2,3

Примечание: звездочкой (*) отмечены показатели, имеющие достоверные отличия от аналогичного показателя группы сравнения - *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,005.

Таблица 10. Показатели значений железорегулирующих протеинов (рТфР, ФЭ, ЭПО, ГП, ЮТ) у девочек-подростков 1 группы (МКПП, ассоциированные с ЖДС)

Подгруппы пациенток 1 группы Группа

Показатели 1А 1Б 1В сравнения

(п-19) (п=15) (п=18) (п=55)

ФЭ, мкг/г НЬ 9,3±1,4 14,6±1,5* 14,7±1,1* 10,9±2,3

рТфР, г/л 6,4±1,4" 6,1±1,5** 0,9±0,4** 2,1±0,4

ЭПО, м кЕд/л 3,0±0,7 198,6±79,4*** 1,5±0,4** 5,6±0,4

ГП, нг/л 25,1±2,2* 17,7±1,3** 8,9±2,5*** 45,6±5,3

НПЧ, нг/л 8,9±2,3* 12,5±1,6** 15,1±2,6** 4,4±0,7

Из табл. 9 и 10 видно, что но мере увеличения длительности заболевания и объема кровопотери, нарастает степень ДЖ, о чем свидетельствуют изменения значений НЬ, ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС. У пацненток 1А и 1Б подгрупп (непродолжительные МКПП), по сравнению со здоровыми девушками, отмечено достоверное повышение рТфР, HIF-1, ФЭ, ЭПО на фоне сниженных значений ГП, что отражает адекватный ответ компенсаторных механизмов на падение концентрации НЬ и связанную с этим гипоксию. В то время как у пациенток 1В подгруппы (МКПП на протяжении свыше 6 мес) выявлено повышение концентрации ФЭ в сочетании с крайне низкими значениями рТфР, ЭПО, HIF-1, ГП. По всей вероятности, это свидетельствует об угнетении процессов адаптации и механизмов рецептор-медиаторной активации, характерных для длительно существующего ДЖ, вследствие чего эритропоэз становится неэффективным, снижается синтез основных железорегулирующих белков. Т.о., в период становления менструальной функции часто развивается ДЖ, достигая при рецидивах МКПП тяжелой степени. Принято считать, что для постановки диагноза ЖДА достаточно информативными параметрами являются ФС, ЖС, ОЖСС, Тф. Однако, как показали наши исследования, для уточнении генеза анемии необходимо определение комплекса показателей, включая железорегуляторные протеины, что оказывает существенную помощь в определении адекватной тактики лечения (рис. 1).

\ Знамения аналогичного показателя у

i здоровых девушек принято за 100% OIB £Э1Б OIA

Н 37

ЭПО

SJW

950

-------у------

0 100 200

400

600

800

1000

Проценты от соответствующего деачання здоровых девочек-подростков

Рис. I. Соотношение значений показателей железорегулирующих протеинов у девушек с МКПП, сопряженных с ЖДС, в процентах к аналогичному показателю здоровых девушек.

Показатели метаболизма железа у девушек 2 группы представлены в сравнении с результатами пациенток 1Б подгруппы (ЖДА 1 ст.) и аналогичными показателями

здоровых (табл. 11 и 12).

Таблица 11. Показатели обмена железа (НЬ, СЖ, ОЖСС, НТЖ, Тф, СФ) у девочек-подростков 2 группы (МКПП, ассоциированные с ИВЗ и ГПП)

Показатели Значения показателей

2 группа (п=17) 1Б подгруппа (п=15) Группа сравнения (п =55)

НЬ, г/л 96,9±6,4** 91,4±9,2** 128,5±2,1

ЖС, мкмоль/л 8,2±1,1** 9,9±1,4* 17,7±1,2

ОЖСС, мкм/л 77,8±6,3* 96,4±13,7* 62,6±1,4

НТЖ,% 10,5±4Д** 10,3±2,6** 26,5±1,0

Тф, г/л 2,6±0,01* 2,65±0,03 2,6±0,03

ФС, мкг/л 596±64,6**** 9,6±2,1*** 58,9±2,3

Примечание: звездочкой (*) отмечены показатели, имеющие достоверные отличия от аналотчного показателя группы сравнения - *р0,05, *4р<0,01, ***р<0,001; ••♦»р<0,0001.

Таблица 12. Показатели значений железорегулирующих протеинов (рТфР, ФЭ, ЭПО, ГП, ЮТ) у пациенток 2 группы (МКПП на фоне ИВЗ и ГПП)

Показатели Значения показателей в группах

1 группа (п=17) 1Б подгруппа (п=15) Группа сравнения(п=55)

ФЭ, мкг/гНЬ 9,1 ±2,4 14,6±1,5* 10,9±2,3

рТфР, г/л 5,2±0,9** 6,1±1,5** 2,1±0,4

ЭПО, мкЕд/л 47,6±11,9** 198,6±79,4**ф 5,6±0,4

ГП, нг/л 325,2±76,0**** 17,7±и** 45,6±5,3

Н1Р-1, нг/л 15,3±3,1** 12,5±1,6** 4,4±0,7

Примечание: звездочкой (*) отмечены показатели, имеющие достоверные отличия от аналогичного показателя группы сравнения - *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,005; «**»р<0,0001.

Как видно из табл. 11 и 12, во 2 группе и 1Б подгруппе уровень НЬ, а также ряд «рутинных» показателей обмена железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф) практически идентичны. Существенные отличия показателей обнаруживаются в значениях ФС, ГП и НИМ, которые у пациенток 2 группы оказались достоверно и значительно выше, чем в 1Б подгруппе. Содержание ФЭ во 2 группе не отличалось от показателя здоровых девушек, а значения рТфР почти не отличались от значений 1Б подгруппы (р>0,05). Соотношение показателей метаболизма железа у пациенток 2 группы и 1Б подгруппы в сравнении со здоровыми девушками представлено на рис.2.

Я 10,9 ОЭ, мкг/гНЬ Я 14,6*» J 9,1

рТфР,

ЗПО, мкЕд/л

ГП, иг/л

L4.4

H1F-1, нг/л д. 12,5*' Н 15,3"

ФС, мкг/л м 9.6"*

58,9

325,2*

□ Здоровые

□ 1Б подгруппа

□ 2 группа

596*'

100

200

300

400

Рис. 2. Показатели метаболизма железа у пациенток 2 группы в сравнении с аналогичными показателями пациенток 1Б подгруппы и здоровыми девушками. Звездочкой (*) отмечены показатели, имеющие достоверные отличия от аналогичного показателя группы сравнения - *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,005; ****р<0,0001.

Представленные результаты убедительно показывают, что анемии у пациенток с МКПП на фоне ИВЗ и ГПП принципиально отличаются от ЖДА и имеют характерные черты анемии воспаления, которые, естественно, требует иных подходов к терапевтическому воздействию. Nicolas G. и соавт. (2002) и Nemeth Е. с соавт. (2004) своими фундаментальными работами доказали, что рез;:ое повышение ФС свидетельствует об активации системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) на фоне инфекции, гиперпролиферации, неоплазий. Анемии на фоне активации СМФ относят к анемиям хронических заболеваний (АХЗ), а их причинами является усиленная продукция ГП, который снижает всасывание железа в ЖКТ и препятствует реутилизации железа из старых эритроцитов (Papanikolaou G., 2005). Т.к. у всех пациенток 2 группы отмечены высочайшие значения ФС и ГП, а МКПП у них были ассоциированы с ИВЗ или ГПП, мы сочли возможным расценить обнаруженные изменения как АХЗ. Такая анемия носит адаптационный характер, предотвращая поступление железа к патогенам и препятствуя гиперпролиферации, что согласуется с работами Ganz Т. (2006) и Nemeth Е. (2008).

Показатели обмена железа у пациенток 3 группы с МКПП на фоне эмоциональных (83,3%) или физических (16,7%) перегрузок, представлены в табл. 13 и 14.

Таблица 13 Показатели обмена железа (НЬ, СЖ, ОЖСС, НТЖ, Тф, СФ) у девочек-подростков 3 группы (МКПП на фоне эмоциональных и физических перегрузок)

Показатели Значения показателей в группах

3 группа (п=18) Группа сравнения (п=55)

НЬ, г/л 123,6±6,7 128,5±2,1

ЖС, мкмоль/л 21,8±5,9 17,7±1,2

ОЖСС, мкмоль/л 67,5±8,3 62,6±1,4

НТЖ, % 24,3±7,9 26,5±1,0

Тф, г/л 2,6±0,04 2,6±0,03

ФС, мкг/л 34,7±10,5* 58,9±2,3

Примечание: звездочкой (*) отмечены показатели, имеющие достоверные отличия от аналогичного показателя группы сравнения - *р<0,05.

Таблица 14. Показатели железорсгулирующих протеинов (рТфР, ФЭ, ЭПО, ГП, ШГ) у пациенток 2 группы (МКПП на фоне эмоциональных и физических перегрузок)

Показатели Значения показателей в группах

3 группа (п=18) Группа сравнения(п=55)

ФЭ, мкг/г НЬ 5,4±2,1** 10,9±2,3

рТфР, г/л 4,5±1,2** 2,1±0,4

ЭПО, мкЕд/л 4,7±1,8 5,6±0,4

ГП, нг/л 45,0±9,2 45,6±5,3

H1F-1, нг/л 6,6±1,2* 4,4±0,7

Примечание: звездочкой (*) отмечены показатели, имеющие достоверные отличия от аналогичного показателя группы сравнения - *р<0,05, **р<0,01.

Из табл. 13 видно, что в 3 группе единственным показателем, отличавшимся от группы сравнения, было снижение ФС (34,7±10,5 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,05), однако не достигавшее 12 мкг/л, характерного для ДЖ. Вместе с тем, в сравнении с группой контроля, у пациенток 3 группы отмечено достоверное снижение значений железорегулирующих протеинов: ФЭ (10,9±2,3 и 5,4±2,1 мкг/г НЬ соответственно, р<0,01), рТфР (2,1 ±0,4 и 4,5±1,2 г/л соответственно, р<0,01), HIF (4,4±0,7 и 6,6±1,2 нг/л соответственно, р<0,05), что, вероятно, отражает реакцию организма на острую кровопотерю и обусловленную ей гипоксию (табл. 14). Возможно, ФЭ, рТфР и HIF являются самыми ранними инициаторами запуска адаптационных механизмов при острых МКПП, что согласуется с данными других исследователей (Revel-Vilk S., 2000; Hunter H.N., 2002; Leong W., 2004). Хотелось бы подчеркнуть, что указанные изменения обнаруживались только при впервые возникших МКПП на фоне эмоциональных или физических перегрузок, что может характеризовать начало формирования сидеропении (прелатентного ДЖ), свойственной девочкам-подросткам в течение первых 2-3 лет после менархе (рис. 3).

Н1Р, нг/л

ГГ?^ 6,6

4,4

Г(1, нг/л ^

рТфР, г/л Ц^4,5

ФЭ, мкг/г НЬ

ФС, мкг/л

10,8

' 1 45

45,6

¡4,7 !

30 40 50

рз группа □ Здоровые

И 58,3 60 70

Рис. 3. Показатели железорегулирующих протеинов у девочек-подростков 3 группы в сравнении с аналогичными показателями здоровых девушек.

Т.о., комплексное исследование показателей метаболизма железа у девочек-подростков с МКПГТ выявило, что в 59,8% случаев они сопряжены с ЖДС; в ¡9,5% случаев ассоциировали с ИВЗ или ГПП и, по сути, являются АХЗ; у 20,7% пациенток МКПП наступают на фоне умственных и физических перегрузок в течение первых 2-3 лет после менархе, протекают без явных нарушений феррокинетики, но характеризуются прелатентным ДЖ. Дифференциальная диагностика состояний, сопряженных с МКПП, необходима для правильного выбора адекватной терапии, однако «рутинные» лабораторные методы исследования обмена железа далеко не всегда могут предоставить подобную информацию. Для совокупной комплексной оценки всех факторов гемогюэза необходимо использование всего арсенала современных информативных тестов, какими являются определение содержания ФС, ФЭ, ГП, рТфР, НШ. На наш взгляд, ФС и ГП играют решающую роль в диагностике ЖДА. В то время как ФЭ, рТфР и Н№ являются ценными маркерами для раннего распознавания ДЖ и оценки эффективности адаптационных механизмов, что чрезвычайно важно для девочек-подростков с нарушениями менструальной функции.

Показатели метаболизма железа у девочек-подростков с МКПП на фоне лечения

Любое маточное кровотечение является ургентным и даже угрожающим жизни состоянием, поэтому первым и главным этапом лечения является остановка кровотечения и нормализации гемостаза. С этой целью назначается гемостатическая терапия, средства, сокращающие матку, укрепляющие сосудистую стенку, витамины, седативные препараты.

Важнейшим компонентом терапии МКПП на фоне ЖДС является ферротерапия. В своей работе мы использовали комбинированный ФП ферро-фольгамма, поскольку в ряде работ было показано, что при длительных нарушениях менструальной функции (меноррагиях, полимепорее, менометроррагиях) у 84-90% девушек имеется сопутствующий дефицит фолатов и В12 (Коколина В.Ф., 2004; Казюкова Т.В., 2009). Длительность ФТ при ЛДЖ составляла 4-6 нед, при ЖДА - 12-14 нед. ФП назначали в дозе от 100 мг/сут (при ЛДЖ) до 200-300 мг/сут (при ЖДА), что в пересчете на 1 кг массы тела составляло 2,5-3 мг/кг/сут при ЛДЖ и достигало 5-6 мг/мг/сут при ЖДА. Динамика показателей обмена железа в ходе ФТ представлена на рис. 4 и 5.

н:м, нг/л,

гп, нг/л

ФС, мкг/л

...........; ФЭ, мкг/г

,' / НЬ

— Здоровые —До лечения

— После ФТ

ЭПО, . м кЕд/л

рТфР, г/л

Рис. 4. Динамика показателей обмена железа до и после ФТ у пациенток 1А подгруппы (МКПП, ассоциированные с ЛДЖ) в сравнении с показателями здоровых девушек.

ГП, нг/л с

ФС, мкг/л

'""7 ФЭ, мкг/г НЬ

» До лечения М После ФТ Здоровые

ЭПО, мкЕд/л

рТфР, г/л

Рис. 5. Динамика показателей метаболизма железа до и после ФТ у пациенток 1В подгруппы (МКПП, ассоциированные с ЖДА) в сравнении с группой контроля.

Как видно на рисунках 4 и 5, на фоне ФТ в ряде случаев у пациенток IА подгруппы оставались сниженными значения НЬ, ФС, ГП, a HIF - высокими, что говорит о незавершенности процессов восполнения депо железа и было обусловлено сроками контрольного обследования детским гинекологом девушек, проживающих за пределами г.Москвы, не всегда совпадавшими в завершением курса ФТ. Это еще раз доказывает известные факты, что курс ФТ при ЛДЖ должен составлять не менее 2 мес, при ЖДА 1 ст. - 3 мес, при ЖДА 2 ст. - 4,5 мес, при тяжелой ЖДА - до 6 мес (Ожегов Е. А., Чернов В.М., 2005; Казюкова Т.В., 2009; World Health Report ¡NACG/UNICEF, WHO, 2002).

Hb, г/л •—До лечения

Рис. 6. Динамика показателей обмена железа до и после комплексной терапии пациенток 2 группы (МКПГТ, ассоциированные с ИВЗ и ГПП).

Как видно на рис. 6, во 2 группе на фоне комплексного лечения, направленного на подавление очага инфекции и снижение процессов пролиферации, анемия у всех пациенток купировалась самостоятельно, хотя ФП у данных пациенток не применялись. Это свидетельствует в пользу точки зрения, что в данном случае имеет место АХЗ.

Лечение пациенток 3 группы включало симптоматические средства на протяжении от 8-12 до 16-20 нед, занятия с психологом. ФП в острый период МКПП не применялись. На фоне лечения ни в одном случае не было рецидивов МКПП, в 100% случаев установился нормальный менструальный цикл. Тем не менее, у 13 (81,3%) из этих девочек после завершения предписанного курса терапии (через 8-16 нед) отмечены признаки ЛДЖ. Это говорит о целесообразности назначения профилактических курсов ФТ всем девочкам-подросткам в течение первых 2-3 лет после менархе и полностью соответствует рекомендациям ВОЗ (IDA; Geneva, WHO/NHD/Ol.3). Динамика показателей обмена железа в процессе лечения девочек-подростков 3 группы показана на рис. 7.

Hb, г/л

HIF-1, кг/л.

. ОС, мкг/л

ГП, нг/л

\ V-

ЭПО, мкЕд/л"

\ /

" рТфР, г/л

После лечения —До лечений -•¿--Здоровые

• ФЗ, мкг/г НЬ

Рис. 7. Динамика показателей метаболизма железа до и после лечения пациенток 3 группы (МКПП, ассоциированные с эмоциональными/физическими перегрузками).

Показатели коагуляционной системы у девочек-подростков

Одним из частых осложнений МКПП являются нарушения системы коагуляции, в результате которых в дальнейшем могут возникнуть изменения генеративной функции: гестозы, невынашивание беременности, бесплодие (Жуковец И.В., 2004; Livingstone М., 2002). Схожие нарушения факторов коагуляции могут наблюдаться при СПКЯ, вызывая тяжелые отклонения в нормальном функционировании репродуктивной системы.

Учитывая риск развития микротромбозов у пациенток с МКПП, мы определили значения ГЦ, ЭТ, ТМ и соотношение ЭТ/ТМ у 61 девушки в возрасте от 12 до 17 лет (табл. 15). Девочки-подростки были разделены на 3 группы; в группу включены 27 пациенток с МКПП; во 2 группу - 16 девушек с СПКЯ, в 3 группу - 18 здоровых девушек.

Таблица 15. Показатели коагуляционной системы (гомоцистеин, эндотелии, тромбомодулин) у девочек-подростков в возрасте 12-17 лет

Показатели Группы обследованных девочек

1 группа-МКПП (п=27) 2 группа-СПКЯ (п—16) 3 группа - сравнения (п=18)

ГЦ, мкмоль/л 14,7±3,8 14,0±3,2 9,5±3,0(6,5-13)

ЭТ, нг/мл 4.6±1,3* 8,6±2,4** 2,5±0,8 (1,5-3,5)

ТМ, нг/мл 6,9±0,6** 9,5±2,4 10,6t2,l (8,5-13)

Соотношение ЭТ/ТМ 0,7±0,15** 0,8±0,2*** 0,3±0,08 (0,2-0,5)

Примечание: звездочкой (*) отмечены показатели, имеющие достоверные отличия от аналогичного показателя группы сравнения - *р<0,05; **р<0.01; ***р<0,С05.

На наш взгляд, наибольшую практическую значимость представляет соотношение значений ЭТ (прокоагулянт) к ТМ (антикоагулянт), т.к. даже незначительное снижение уровня ТМ несет серьезную опасность в плане возникновения микротромбозов (Баркаган З.С., 2002; Доброхотова Ю.Э., 2004; Макацария А.Д., 2008). Нами было установлено, что у здоровых девочек-подростков соотношение ЭТЯМ равно 0,3±0,08. В то время как при МКПП и СГТКЯ оно было достоверно выше (0,7±0,15 и 0,8±0,2 соответственно, р<0,01 и р<0,005), что вызывает серьезную озабоченность в связи с возможностью возникновения у данных пациенток нарушений репродуктивной системы в дальнейшем. Это совпадает с мнением ряда авторов, которые исследовали аналогичные показатели у взрослых женщин с акушерской патологией (Макаров О.В., 2007; Макацария А.Д., 2008; Livingstone М., 2002). С другой стороны, это позволяет надеяться, что наши разработки могут дать импульс более масштабного изучения проблемы микротромбозов и профилактики этих состояний на ранних этапах, что будет способствовать улучшению состояния здоровья, как девочек-подростков, так и в целом репродуктивного здоровья женщин.

Выводы

1. У здоровь!х девочек 10,5-17 лет с наступившей менструальной функцией определены значения основных железорегулирующих белков (ФЭ, рТфР, ГП, H1F) в комплексе с «рутинными» показателями обмена железа (ЖС, ОЖСС, Тф, ФС), при этом установлены зависящие от возраста достоверные различия в содержании ФС и ГП. У девочек 10,5-14 лет (первые 2-3 года после наступления менархе), по сравнению с девушками 15-17 лет, выявлены достоверно более низкие значения ФС (30,8±5,1 и 66,8±7,3 мкг/л соответственно, р<0,01) и ГП (30,5±7,2 и 50,1±5,5 нг/л соответственно, р<0,05). Это позволяет рекомендовать использовать показатели ФС и ГП в качестве надежных диагностических критериев для раннего выявления нарушений в обеспеченности организма железом у девочек-подростков.

2. Выявлены особенности метаболизма железа у девочек-подростков с МКПП, в сравнении со здоровыми сверстницами, зависящие от генеза анемического синдрома (ассоциированные с ЖДС, ИВЗ или ГПП эндометрия, с интеллектуальным или физическим переутомлением), которые коррелировали с длительностью и характером маточного кровотечения (г=0,9678), а также с объемом кровопотери (г=0,9387).

10,9±2,3 мгк/г НЬ соответственно, р<0,05), рТфР (6,1±1,5 и 2,1±0,4 г/л соответственно, р<0,01), ЭПО (198,6±79,4 и 5,6±0,4 мкЕд/л, р<0,001), НШ (12,5±1,6 и 4,4±0,7 нг/л, р<0,01), что говорит об истинном характере ДЖ, характеризует степень выраженности нарушений метаболизма железа, служит веским доказательством к обоснованию ФТ.

4. Установлено, что впервые возникшие МКПП в 20,7% случаев сопряжены с умственным или физическим перенапряжением, и обнаруживаются у девочек в возрасте 10,5-14 лет (первые 2-3 года после наступления менархе). При этом, по сравнению со здоровыми сверстницами, выявлены минимальные изменения показателей феррокинетики в виде снижения значений ФС (34,7±10,5 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,05) и ФЭ (5,4±2,1 и 10,9±2,3 мкг/г НЬ соответственно, р<0,01), на фоне повышения рТфР (4,5±1,2 и 2,1±0,4 г/л соответственно, р<0,05) и Н1Р-1 (6,6±1,2 и 4,4±0,7 нг/л соответственно, р<0,05). Вероятно, обнаруженные изменения свидетельствуют о начальном периоде сидеропении (прелатентном ДЖ) у девочек-подростков в первые 2-3 года после менархе.

5. Выявлено, что в 19,5% случаев МКПП, ассоциированные с ИВЗ и ГПП эндометрия, представляют, по сути, анемии хронических заболеваний (АХЗ), характерными чертами которых, в отличие от ЖДА, являются чрезвычайно высокие значения ФС (596±64,6 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,0001), ГП (325,2±76,0 и 45,6±5,3 нг/л соответственно, р<0,0001) и Н1Р (15,3±3,1 и 4,4±0,7 нг/л соответственно, р<0,01). Выявленные изменения при АХЗ принципиальным образом отличаются от ЖДА, что позволяет проводить дифференциальную диагностику анемий различного генеза, назначать адекватную терапию и контролировать ее эффективность.

6. Обнаружено, что у 81,3% девушек с МКПП на фоне умственных/физических перегрузок после завершения курса лечения и нормализации менструального цикла развиваются достоверные признаки ЛДЖ, который, в сравнении со здоровыми девушками, характеризуется снижением концентрации ФС (11,6±0,4 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,005), повышением рТфР (6,№1,1 и 2,1±0,4 г/л соответственно, р<0,01), ГП (22,8±3,7 и 45,6±5,3 нг/л соответственно, р<0,005) и Н№-1 (9,1±2,3 и 4,4±0,7 нг/л соответственно, р<0,01). Это является веским аргументом для назначения профилактических курсов ФТ девочкам-подросткам в первые 2-3 года после менархе.

препараты, антимикотики; при МКПП на фоне эмоциональных и физических перегрузок - седативные средства, занятия с психологом, а после нормализации менструального цикла - и препараты железа, что позволяет полностью купировать анемию, нормализовать менструальную функцию.

8. Установлены значения ГЦ, ЭТ и ТМ у здоровых девушек, составившие 9,5±3,0 мкмоль/л, 2,5±0,8 нг/мл и 10,6±2,1 нг/мл соответственно. По сравнению с указанными значениями, у девушек с МКПП выявлено повышение ГЦ (14,7±3,8 мкмоль/л, р>0,05) и ЭТ (4,6±1,3 нг/мл, р<0,05) на фоне снижения значений ТМ (6,9±0,6 нг/мл, р<0,01). В то время как у пациенток с СПКЯ, в сравнении с группой контроля, была повышена концентрация только ГЦ (14,0±3,2 мкмодь/л, р>0,05) и ЭТ (8,6±2,4 нг/мл, р<0,01). Как следствие, отмечено увеличение соотношения ЭТ/ТМ у пациенток с МКПП и СПКЯ (0,7±0,15 и 0,8±0,2 нг/мл соответственно), что достоверно выше показателя здоровых девушек (0,5±0,1, р<0,05). Полученные результаты позволяют рассматривать изменения в содержании ГЦ, ЭТ, ТМ в качестве предикторов высокого риска развития в дальнейшем тромботических осложнений и нарушений репродуктивной системы у девушек с МКПП и СПКЯ.

Практические рекомендации

1. Учитывая серьезность последствий ЖДС для репродуктивного здоровья девочек-подростков, рекомендуется через 6-12 мес после наступления менархе проводить контроль концентрации НЬ и показателей обмена железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС, ГП) для своевременного выявления этих состояний.

2. Девочкам-подросткам с наступившей менструальной функцией в течение первых 2-3 лет после менархе целесообразно проводить 1 раз в год профилактические 30-дневные курсы ферротерапии с использованием высокоэффективных ферропрепаратов в дозе 1-2 мг/кг/сут. При наличии хронических заболеваний (органов дыхания, сердечнососудистой системы, ЖКТ, почек) и коморбидных состояний, перед назначением ФП для исключения обострения хронических заболеваний следует провести анализ крови и определить показатели обмена железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС, ГП).

3. В план обследования пациенток с МКПП целесообразно включать исследование показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, ФС, ГП, Н1Р), что позволит своевременно установить генез анемии и определить адекватную лечебную тактику.

4. Снижение значений ФС (менее 12 мкг/л) и ГП (менее 30 нг/л) на фоне повышения Н1Р (более 5,0 нг/л) свидетельствует об истинном ДЖ и является показанием к назначению ФП у пациенток с МКПП. Повышение значений ФС (более 300 мкг/л), ГП

(более 80 нг/л) и HIF (более 5,0 нг/л) указывает на анемию воспаления, что требует назначения противовоспалительных лекарственных средств, и в острый период воспалительного процесса исключает использование препаратов железа.

5. В группу высокого риска по возникновению нарушений генеративной функции и тромботических осложнений в дальнейшем следует относить девушек с нарушениями менструального цикла, МКПП, СПКЯ, у которых целесообразно определять такие факторы коагуляции как гомоцистеин, эндотелии, тромбомодулин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коколина В.Ф., Казюкова Т.В., Нафталиева Д.И. и др. Оптимизация лечения железодефицитных состояний при маточных кровотечениях у девочек-подростков Материалы XIV Рос. Национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2007. - С. 698.

2. Казюкова Т.В., Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. и др. Новые подходы к диагностике нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков на основе эндотелина в сыворотке крови. Материалы VI Рос. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2007. - С. 188.

3. Казюкова Т.В., Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. и др. Диагностическое значение ферритина сыворотки и растворимых ферритиновых рецепторов при фертильных маточных кровотечениях у девочек подростков. Материалы VI Рос. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2007. - С. 199.

4. Казюкова Т.В., Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. Клиническое значение современных методов оценки феррокинетики и факторов эритропозза при маточных кровотечениях у девочек. Материалы Форума «Мать и дитя». Казань, 2007.-С. 189-191.

5. Коколина В.Ф., Казюкова Т.В., Нафталиева Д.И. Значение определения ферритина и растворимого трансферринового рецептора в диагностике ЖДА при маточных кровотечениях пубертатного периода. Материалы XIV конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М, 2007. - С. 315-319.

6. Коколина В.Ф., Казюкова Т.В., Нафталиева Д..И. Особенности обмена железа и факторов гемопоэза при маточных кровотечениях пубертатного периода. Материалы XII конгресса педиатров России. М., 2008. - С. 337.

7. Коколина В.Ф., Казюкова Т.В., Нафталиева Д.И. Обоснование применения ферропрепаратов при маточных кровотечениях у девочек-подростков. Материалы VII Рос. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2008 -С. 301-302.

8. Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И., Казюкова Т.В. и др. Маточные кровотечения пубертатного периода. Педиатрия. 2008; 5 (87): 67-73.

9. Нафталиева Д.И., Коколина В.Ф., Казюкова Т.В. и др. Использование транексама в комплексном лечении маточных кровотечений у девочек. Матер. XV конгр. детских гастроэнтерологов России. М., 2008:444-446.

10. Нафталиева Д.И., Коколина В.Ф., Казюкова Т.В. и др. Особенности обмена железа и факторов гемопоэза при маточных кровотечениях пубертатного периода. Материалы XII конгресса педиатров России. М., 2008. - С. 139.

П. Kokolina V.F., Naftalieva D.I., Cazyukova T.V., Dyadik T.G. The modem principles of uterine bleeding therapy of pubescent period. XI European Congress «Reproductive health of youth today - the health of forthcoming generation». S-Petersburg, 2008: 59.

12. Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И., Казюкова T.B., Дядик Т.Г. Современные принципы терапии маточных кровотечений пубертатного периода. XI Европейский конгресс детских и подростковых гинекологов «Репродуктивное здоровье молодежи -здоровье следующих поколений». СПб., 2008: 50.

13. Коколина В.Ф., Казюкова Т.В., Нафталиева Д.И. и др. Значение метода определения трансферриновых рецепторов в плазме крови у девочек-подростков с маточными кровотечениями. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2008; I: 14-22.

14. Казюкова Т.В., Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. и др. Обоснование применения препаратов железа при маточных кровотечениях у девочек-подростков. Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетотерапия в педиатрии». Иваново, 2008: 55-56.

15. Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. Диагностика и лечение маточных кровотечений у девочек подростков. Лечащий врач. 2010; 3: 65-70.

Список сокращений. Н1Р - гипоксией индуцированный фактор АХЗ - анемия хронических заболеваний ГПП - гиперпролиферативные процессы ГЦ - гомоцистеин ДЖ - дефицит железа ЖДА - железодефицитная анемия ЖДС - железодефицитное состояние ЖС - железо сыворотки

ИВЗ - инфекционно-воспалительные заболевания

ЛДЖ - латентный дефицит железа

МКПП - маточные кровотечения пубертатного периода

НТЖ - насыщение трансферрина железом

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

рТфР - растворимый трансферриновый рецептор

СГЖЯ - синдром поликистозных яичников

ТМ - тромбомодулин

Тф - трансферрин

ФП - ферропрепараты

ФС - ферритин сыворотки

ФТ - ферротерапия

ФЭ - ферритин эритроцитов

ЭПО - эритропозтин

ЭТ - эндотелии

Подписано в печать:

24.12.2010

Заказ № 4772 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Нафталиева, Диана Игорьевна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА ПРИ 14 МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Возрастные особенности гормональной регуляции репродуктивной функции у девочек-подростков. 14 Причины и частота маточных кровотечений пубертатного периода.

1.2. Особенности сосудов и коагуляционной системы при МКПП.

1.3. Основные причины анемии у девочек-подростков и её последствия.

1.4. Феррокинетика. Показатели, оценивающие регуляцию баланса и метаболизма железа при железодефицитных состояниях и воспалительных заболеваниях маркеры дефицита железа.

1.5. Механизм абсорбции железа в тонком кишечнике для поддержания гомеостаза. Основные железо-регуляторные белки Дифференциальный диагноз 27 железодефицитных состояний.

1.6. Характеристика показателей коагуляционной системы, исследуемых в настоящей работе.

1.7. Существующие трудности в трактовке результатов исследования показателей метаболизма железа и 40 коагуляционной системы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация исследования и общая характеристика 42 работы

2.2. Характеристика материалов для исследования.

2.3. Методики обследования и методы исследования.

2.3.1. Анализ гемограммы.

2.3.2. Методы определения показателей метаболизма 47 железа, других факторов гемопоэза.

2.3.3. Методы определения показателей коагуляционной ^ системы (гомоцистеин, эндотелии и тромбомодулин).

2.3.4. Методики оценки когнитивных функций. ^

2.4. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты обследования здоровых девочек-подростков

3.1.1. Общая характеристика группы здоровых девушек.

3.1.2. Показатели метаболизма железа у здоровых девочек-подростков.

3.1.3. Показатели коагуляционной системы у здоровых девочек-подростков.

3.2. Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода

3.2.1. Общая характеристика группы девочек-подростков с маточными кровотечениями.

3.2.2. Показатели метаболизма железа у девочек-подростков с маточными кровотечениями.

3.3. Некоторые показатели коагуляционной системы у девочек-подростков с гинекологическими заболеваниями.

3.4. Показатели обмена железа у девочек-подростков с маточными кровотечениями пубертатного периода на фоне ферротерапии.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Нафталиева, Диана Игорьевна, автореферат

Актуальность проблемы. Проблема дефицита железа (ДЖ) у девочек-подростков остается актуальной в связи с их широкой распространенностью и серьезностью последствий для здоровья и генеративной функции в частности (11,15,122,48). Железодефицитные состояния (ЖДС) у девушек сопряжены с наступлением менархе и маточными кровотечениями пубертатного периода (МКПП), часто протекающими в виде обильных или длительных менструаций (9,15). МКПП представляют одну из форм нарушений функции репродуктивной системы в период полового созревания, что в дальнейшем может приводить к стойким изменениям менструальной функции и генеративной функций, различным гормонально обусловленным заболеваниям (9,12,18,47). Проблема маточных кровотечений у девочек-подростков привлекает внимание не только детских гинекологов, но и врачей других специальностей, поскольку до конца не определены вопросы лечения и реабилитации пациенток с МКПП, нередки рецидивы заболевания, ухудшающие прогноз в отношении генеративной функции, что является социальной и экономической проблемой (15,16,21,22).

Истинную причину МКПП установить сложно, что обусловлено редким и зачастую поздним обращением родителей или самой девочки к специалистам, а также недооценкой данной проблемы участковыми врачами детских поликлиник и женских консультаций. Функциональное состояние высшей нервной деятельности, управляющей механизмами регуляции репродуктивной системы, в период полового созревания неустойчиво; несовершенен рецепторный аппарат матки и яичников (4). Действующие экзогенные и эндогенные раздражители могут легко нарушать регуляторные механизмы репродуктивной системы, что клинически может проявляться МКПП (17,21). При длительных и обильных кровотечениях развивается постгеморрагическая анемия, что сказывается на работоспособности и учебе. Пациентки жалуются на слабость, утомляемость, головокружения. Часто имеют место отклонения в показателях свертывающей и антисвертывающей системы крови (9,17). Выявление причин МКПП у девочек-подростков играет важную роль, дает возможность предупредить рецидивы, решить проблемы репродуктивного здоровья в браке.

По мнению большинства современных авторов, для возникновения маточных кровотечений у девочек-подростков большое значение имеет взаимосвязь изменений гормонального уровня с колебаниями сосудистого тонуса и нарушениями трофики базального слоя эндометрия (9,15,21). При становлении репродуктивной системы её функция еще не является прочной, постоянной, и поэтому воздействие любых неблагоприятных факторов, особенно инфекционных и хронических заболеваний, может приводить к срывам в формировании функции репродуктивной системы, прежде всего менструальной функции. Известно, что МКПП наиболее часто возникают при коморбидных состояниях: частые острые респираторные заболевания, ангины, пневмонии, чрезмерное физическое и/или интеллектуальное переутомление и др. (15,18,21). В связи с недостаточностью сократительной способности матки в период полового созревания МКПП приводят к быстрой анемизации, которая может достигать значительной степени, особенно на фоне воспалительных заболеваний. Маточные кровотечения довольно часто сопровождаются вторичными нарушениями коагуляционной системы (3), что еще больше усиливает кровопотерю. Нередко МКПП сопровождаются кистозным увеличением и кистами яичников, большинство из которых составляют фолликулярные кисты и кисты желтого тела (5,15,21).

Страдают маточными кровотечениями чаще всего девочки 10-14 лет. В период пубертатного спурта из-за роста скелета, увеличения объема циркулирующей крови и наступления менархе у девочек возникает повышенная потребность в железе, резко возрастающая при рецидивах кровотечений. Именно поэтому девочки-подростки являются одной из основных групп риска по развитию ДЖ, особенно в первые 2-3 года после наступления менархе (2,4,6,114,115,122). Медицинская и социальная значимость проблемы маточных кровотечений и возникающего на этом фоне ДЖ у девочек-подростков связана не только с высокой распространенностью заболевания, но в основном с его последствиями. К которым следует, прежде всего, отнести микротромбозы сосудов, что в будущем может сказаться на угнетении репродуктивной функции и нарушать нормальные процессы зачатия, вынашивания беременности и родов (3,7,20,22,76). При рецидивирующих кровотечениях часто развивается железодефицитная анемия (ЖДА), которая проявляется нарушением когнитивных и физических способностей, поскольку железо необходимо не только для синтеза НЬ и транспорта кислорода, но является важнейшим фактором, обеспечивающим энергообеспечение и процессы миелинизации центральной нервной системы (52,89,87).

В связи с различными причинами анемий, развивающихся на фоне МКПП, у девочек может возникать как истинный ДЖ и обусловленная им ЖДА, так и анемия хронических заболеваний (АХЗ), причиной которой могут быть инфекционно-воспалительные или гиперпластические процессы различной локализации, включая репродуктивные органы (8,18,20,22,37,84).

Таким образом, необходима своевременная диагностика МКПП и разработка современных методов, позволяющих дифференцировать анемию, обусловленную недостатком железа, от анемии хронических воспалительных заболеваний, поскольку подходы к терапии этих заболеваний существенным образом различаются, а ошибки в трактовке результатов могут пагубным образом отразиться на здоровье девушки в последующей взрослой жизни.

Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволит обосновать современные подходы к диагностике маточных кровотечений пубертатного периода, установить показания к проведению адекватной тактики лечения, надлежащего наблюдения и профилактики, что будет способствовать снижению риска развития тяжелых осложнений, позволит в дальнейшем у данного контингента девочек-подростков решить проблемы репродуктивного здоровья, беременности и родов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике у девочек-подростков с МКПП проведено комплексное изучение «традиционных» показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС) и определение значений железорегулирующих протеинов (ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, НП7) в зависимости от генеза анемии и стадии сидеропении.

Установлено, что у здоровых девочек 10,5-17 лет с наступившей менструальной функцией большинство показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ЭФ, рТфР, ЭПО и НП7) находятся в пределах физиологических значений, что подтверждается нормальной концентрацией гемоглобина (119-140 г/л). Различия, зависящие от возраста, наблюдаются лишь в содержании ФС и ГП. У девочек-подростков 10,5-14 лет концентрация ФС и ГП (30,8±5,1 мкг/л и 30,5±7,2 нг/л соответственно) достоверно ниже, чем у девушек 15-17 лет (66,8±7,3 мкг/л и 50,1±5,5 нг/л соответственно, р<0,005 и р<0,01). К 15-17 годам у здоровых девушек устанавливаются значения показателей обмена железа, характерные для взрослых здоровых женщин.

Впервые показано, что в 58,6% случаев анемия на фоне МКПП имеет железодефицитный характер, однако при сочетании МКПП с воспалительными или гиперпластическими процессами, она является анемией хронических заболеваний (АХЗ).

Доказано, что у пациенток с МКПП в сочетании с анемией на фоне хронических воспалительных заболеваний (АХЗ), в отличие от ЖДА, повышено содержание ФС (596±64,б и 9,1±1,5 мкг/л соответственно, р<0,0001), ГП (325,2±76,0 и 17,7±1,3 нг/л соответственно, р<0,0001) и НИМ (15,3±3,1 и 12,5±1,6 нг/л соответственно, р<0,05), что позволяет использовать указанные показатели с целью дифференциальной диагностики.

Показано, что при впервые возникших МКПП на фоне эмоциональных/ физических перегрузок у девочек-подростков развивается прелатентный ДЖ, для которого характерно снижение ФЭ (5,4±2,1 мкг/г НЬ) в сочетании с повышением рТфР (4,5±1,2 г/л) и НПМ (6,6±1,2 нг/л), что свидетельствует о начале формирования сидеропении у девушек в течение первых 2-3 лет после менархе.

Практическая значимость работы

Совокупность показателей феррокинетики (ЖС, ОЖСС, ФС, ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, ШБ) дает полное представление о метаболизме железа и его нарушениях и позволяет верифицировать генез анемий при МКПП у девочекподростков, что необходимо в практической работе для определения дифференцированного подхода к выбору тактики лечебного воздействия.

Положения, выносимые на защиту:

1. У здоровых девочек-подростков значения показателей обмена железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС) и железорегуляторных белков (ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, НИ7) имеют достоверные отличия от аналогичных показателей девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода и зависят от генеза анемии и стадии сидеропении.

2. МКПП в 59,8% случаев сопровождаются ЖДС и обусловлены дисфункцией яичников, в 20,7% — ассоциируются с интеллектуальным или физическим перенапряжением, у 19,5% пациенток связаны с ИВЗ и ГПП эндометрия.

3. Особенностью метаболизма железа при МКПП, ассоциированных с ЖДС, является резкое снижение значений ФС (9,6±2,1 мкг/л) и ГП (8,9±2,5 нг/л) в сочетании с высокими значениями НШ-1 (15,0±2,6 нг/мл), что свидетельствует об истинном ДЖ и требует обязательного включения ФП в комплексную терапию этих пациенток.

4. МКПП, ассоциированные с ИВЗ и ГПП, характеризуются выраженным повышением ФС (596±64,6 мкг/л), ГП (325,2±76,0 нг/л) и НИМ (15,3±3,1 нг/л), что исключает применение ФП в острый период воспалительного процесса, но требует включения в комплексную терапию противовоспалительных лекарственных средств.

5. В первые 2-3 года после наступления менархе МКПП могут быть обусловлены физическим или умственным перенапряжением, при этом отмечается снижение содержания ФЭ (5,4±2,1 мкг/г НЬ) на фоне повышения значений рТфР (4,5±1,2 г/л) и ШР-1 (6,6±1,2 нг/л). Это свидетельствует о формировании сидеропении (прелатентного ДЖ), и указывает на целесообразность назначения профилактических курсов ФТ девочкам на протяжении первых 2-3 лет после менархе.

6. Полученные данные позволяют рассматривать исследованные показатели метаболизма железа (ФС, ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, ШР-1) в качестве дифференциально-диагностических маркеров, отличающих ЖДА от АХЗ, что важно для определения адекватной тактики лечебного воздействия.

Возможная область применения — педиатрия, гематология, детская гинекология.

Публикации и выступления. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 3 — в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 45 отечественных и 78 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 20 рисунками, наглядно отображающими результаты проведенного исследования.

Заключение диссертационного исследования на тему "Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода."

ВЫВОДЫ

1. У здоровых девочек 10,5-17 лет с наступившей менструальной функцией определены значения основных железорегулирующих белков (ФЭ, рТфР, ГП, ЮТ) в комплексе с «рутинными» показателями обмена железа (ЖС, ОЖСС, Тф, ФС), при этом установлены зависящие от возраста достоверные различия в содержании ФС и ГП. У девочек 10,5-14 лет (первые 2-3 года после наступления менархе), по сравнению с девушками 15-17 лет, выявлены достоверно более низкие значения ФС (30,8±5,1 и 66,8±7,3 мкг/л соответственно, р<0,01) и ГП (30,5±7,2 и 50,1 ±5,5 нг/л соответственно, р<0,05). Это позволяет рекомендовать использовать показатели ФС и ГП в качестве надежных диагностических критериев для раннего выявления нарушений в обеспеченности организма железом у девочек-подростков.

2. Выявлены особенности метаболизма железа у девочек-подростков с МК1111, в сравнении со здоровыми сверстницами, зависящие от генеза анемического синдрома (ассоциированные с ЖДС, ИВЗ или ГПП эндометрия, с интеллектуальным или физическим переутомлением), которые коррелировали с длительностью и характером маточного кровотечения (г=0,9678), а также с объемом кровопотери (г=0,9387).

3. Показано, что в 59,8% случаев МКПП ассоциированы с ЖДС, и проявляются, по сравнению со здоровыми девушками, достоверным снижением значений ФС (9,6±2,1 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,001) и ГП (17,7±1,3 и 45,6±5,3 нг/л, р<0,01). Снижение значений ФС и ГП сочетается с увеличением содержания ФЭ (14,6±1,5 и 10,9±2,3 мгк/г НЬ соответственно, р<0,05), рТфР (6,1±1,5 и 2,1±0,4 г/л соответственно, р<0,01), ЭПО (198,6±79,4 и 5,6±0,4 мкЕд/л, р<0,001), ЮТ (12,5±1,6 и 4,4±0,7 нг/л, р<0,01), что говорит об истинном характере ДЖ, характеризует степень выраженности нарушений метаболизма железа, служит веским доказательством к обоснованию ФТ.

4. Установлено, что впервые возникшие МКПП в 20,7% случаев сопряжены с умственным или физическим перенапряжением, и обнаруживаются у девочек в возрасте 10,5-14 лет (первые 2-3 года после наступления менархе). При этом, по сравнению со здоровыми сверстницами, выявлены минимальные изменения показателей феррокинетики в виде снижения значений ФС (34,7±10,5 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,05) и ФЭ (5,4±2,1 и 10,9±2,3 мкг/г НЬ соответственно, р<0,01), на фоне повышения рТфР (4,5±1,2 и 2,1±0,4 г/л соответственно, р<0,05) и HIF-1 (6,6± 1,2 и 4,4±0,7 нг/л соответственно, р<0,05). Вероятно, обнаруженные изменения свидетельствуют о начальном периоде сидеропении (прелатентном ДЖ) у девочек-подростков в первые 2-3 года после менархе.

5. Выявлено, что в 19,5% случаев МКПП, ассоциированные с ИВЗ и ГПП эндометрия, представляют, по сути, анемии хронических заболеваний (АХЗ), характерными чертами которых, в отличие от ЖДА, являются чрезвычайно высокие значения ФС (596±64,6 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,0001), ГП (325,2±76,0 и 45,6±5,3 нг/л соответственно, р<0,0001) и HIF (15,3±3,1 и 4,4±0,7 нг/л соответственно, р<0,01). Выявленные изменения при АХЗ принципиальным образом отличаются от ЖДА, что позволяет проводить дифференциальную диагностику анемий различного генеза, назначать адекватную терапию и контролировать её эффективность.

6. Обнаружено, что у 81,3% девушек с МКПП на фоне умственных/физических перегрузок после завершения курса лечения и нормализации менструального цикла развиваются достоверные признаки ЛДЖ, который, в сравнении со здоровыми девушками, характеризуется снижением концентрации ФС (11,6±0,4 и 58,9±2,3 мкг/л соответственно, р<0,005), повышением рТфР (6,0±1,1 и 2,1±0,4 г/л соответственно, р<0,01), ГП (22,8±3,7 и 45,6±5,3 нг/л соответственно, р<0,005) и HIF-1 (9,1 ±2,3 и 4,4±0,7 нг/л соответственно, р<0,01). Это является веским аргументом для назначения профилактических курсов ФТ девочкам-подросткам в первые 2-3 года после менархе.

7. Показано, что лечение девочек-подростков с МКПП, должно проводиться с учетом выявленных изменений обмена железа, что обеспечивает дифференцированный подход к стратегии терапевтического воздействия. Так, при ЖДС обязательным компонентом терапии являются ФП; при АХЗ - антибактериальные, гормональные препараты, антимикотики; при МКПП на фоне эмоциональных и физических перегрузок - седативные средства, занятия с психологом, а после нормализации менструального цикла - и препараты железа, что позволяет полностью купировать анемию, нормализовать менструальную функцию.

8. Установлены значения ГЦ, ЭТ и ТМ у здоровых девушек, составившие 9,5±3,0 мкмоль/л, 2,5±0,8 нг/мл и 10,6±2,1 нг/мл соответственно. По сравнению с указанными значениями, у девушек с МКПП выявлено повышение ГЦ (14,7±3,8 мкмоль/л, р>0,05) и ЭТ (4,6±1,3 нг/мл, р<0,05) на фоне снижения значений ТМ (6,9±0,6 нг/мл, р<0,01). В то время как у пациенток с СПКЯ, в сравнении с группой контроля, была повышена концентрация только ГЦ (14,0±3,2 мкмоль/л, р>0,05) и ЭТ (8,6±2,4 нг/мл, р<0,01). Как следствие, отмечено увеличение соотношения ЭТ/ТМ у пациенток с МКПП и СПКЯ (0,7±0,15 и 0,8±0,2 нг/мл соответственно), что достоверно выше показателя здоровых девушек (0,5±0,1, р<0,05). Полученные результаты позволяют рассматривать изменения в содержании ГЦ, ЭТ, ТМ в качестве предикторов высокого риска развития в дальнейшем тромботических осложнений и нарушений репродуктивной системы у девушек с МКПП и СПКЯ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Девочкам-подросткам с наступившей менструальной функцией в течение первых 2-3 лет после менархе целесообразно проводить 1 раз в год профилактические 30-дневные курсы ферротерапии с использованием высокоэффективных ферропрепаратов в дозе 1-2 мг/кг/сут. При наличии хронических заболеваний (органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, почек) и коморбидных состояний, перед назначением ФП для исключения обострения хронических заболеваний следует провести анализ крови и определить показатели обмена железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС, ГП).

3. В план обследования пациенток с МКПП целесообразно включать исследование показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, ФС, ГП, НИ7), что позволит своевременно установить генез анемии и определить адекватную лечебную тактику.

4. Снижение значений ФС (менее 12 мкг/л) и ГП (менее 30 нг/л) на фоне повышения НЛ7 (более 5,0 нг/л) свидетельствует об истинном ДЖ и является показанием к назначению ФП у пациенток с МКПП. Повышение значений ФС (более 300 мкг/л), ГП (более 80 нг/л) и НП7 (более 5,0 нг/л) указывает на анемию воспаления, что требует назначения противовоспалительных лекарственных средств, и в острый период воспалительного процесса исключает использование препаратов железа.

5. В группу высокого риска по развитию в дальнейшем тромботических осложнений, нарушений генеративной функции, репродуктивного здоровья следует относить девушек с нарушениями менструального цикла, МКПП, СПКЯ, у которых целесообразно определять такие факторы коагуляции как гомоцистеин, эндотелии, тромбомодулин.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Нафталиева, Диана Игорьевна

1. Актуальные проблемы современного детства: Сб. научных трудов, 14-й выпуск. Под ред. Е.М. Рыбинского. М.: НИИ детства, 2008.

2. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика и лечение. Под ред. А.Г. Румянцева и Ю.Н. Токарева. 2-е изд. доп. и перераб. М.: МАКС Пресс, 2004.

3. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий. Бюллетень СО РАМН. 2002; 104 (2): 51-54.

4. Брин И.Л., Дунайкин M.JL, Шейнкман О.Г., Долженко И.С. Нервно-психическое развитие девочек с риском нарушений репродуктивного здоровья. Педиатрия. 2007; 3: 7-14.

5. Детская гинекология (справочник). Под ред. Л.Б. Маркина и Э.Б. Яковлевой. М.: Мед. информационные технологии, 2007: 173-176.

6. Дефицит железа у детей и подростков: причины, диагностика, лечение, профилактика. Под ред. Г.А. Самсыгиной, Т.В. Казюковой, А.А. Левиной. Уч. пособие для врачей-педиатров. М.: Педиатрия, 2006.

7. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Ю., Оган Т.Б. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашиваемости беременности. Проблемы репродукции. 2004; 2: 52-59.

8. Дубнинская Л.В., Назаренко Т.А. Хронический эндометрит: возможности диагностики и лечения. Consilium Medicum. 2007; 9 (6): 2528.

9. Жуковец И.В. Роль сосудисто-тромбоцитарного звена гомостаза и маточной гемодинамики в выборе метода лечения и профилактики рецидивов ювенильных кровотечений. Автореф. . канд.мед.наук. М., 2004.

10. Захарова И.Н., Коровина H.A., Малова Н.Е. Современные аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояний у детей. Вопр. современной педиатрии. 2002; 1 (1): 60-62.

11. Здоровье детей России. Под ред. A.A. Баранова, Ю.Е. Альбицкого. М.: «Информатик», 2004.

12. Казакова JI.M. Профилактика дефицита железа в практике врача-педиатра и акушера-гинеколога. Метод, рекомендации. Кемерово: КГМА, 2006.

13. Казюкова Т.В. Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии. Автореф. . докт.мед.наук. М., 2009.

14. Каменская В.М., Брагина H.H., Доброхотова ТА. Функциональная ассиметрия и адаптация человека. М.: Медицина, 1976: 25-27.

15. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детского и подросткового возраста. М.: Медпрактика, 2005.

16. Коколина В.Ф. Детская и подростковая гинекология. М.: Медпрактика, 2006: 174-218.

17. Коколина В.Ф. Диагностика и лечение ювенильных маточных кровотечений. Метод, рекомендации. М.: ИД Медпрактика, 1999.

18. Коколина В.Ф. Ювенильные маточные кровотечения. В кн.: Актуальные проблемы подростковой педиатрии. Под ред А.Г. Румянцева, Д.Д. Панкова. М.: ИД Медпрактика, 2002: 119-126.

19. Коколина В.Ф., Казюкова Т.В, Самсыгина Г.А. и др. Клиническое значение определения ферритинов и трансферринового рецептора при маточных кровотечениях пубертатного периода. Репродуктивное здоровье. 2005; 2: 54-61.

20. Кузнецова И.В. Возможности терапии гиперпластических процессов эндометрия. Трудный пациент. 2010; 8 (1-2): 18-22.

21. Кулаков В.И., Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. М.: Триада-Х, 2004.

22. Кулаков В.И., Шуршалина A.B. Хронический эндометрит. Гинекология. 2005; 11 (5): 12-15.

23. Левина A.A., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия. 2008; 87 (1): 67-74.

24. Левина A.A., Цветаева Н.В., Колошеина Т.И. Клинические и социальные аспекты железодефицитной анемии. Гематол. и трансфузиология. 2001; 46 (3): 51-55.

25. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 175.

26. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Вирусные инфекции, тромбофилия и синдром потери плода. Акушерство и гинекология. 2008; 2: 9-11.

27. Маркина Л.Ю. Эпидемиология, диагностика и профилактика латентного дефицита железа у подростков: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 1991.

28. Низовцева O.A. Практические подходы к диагностике и лечению железодефицитной анемии. Трудный пациент. 2010; 8 (1-2): 23-26.

29. Основы психологии (практикум). Под ред. Л.Д. Столяренко. 7-е изд., дополн. и перераб. Ростов-на-Дону: Феникс, 2006.

30. Панасюк А.Ю. Адаптированный вариант методики оценки интеллекта Д. Векслера. М.: НИИ психиатрии МЗ РФ, 1997: 388с.

31. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия, причины, механизмы и фармакологическая коррекция. СПб.: СПбГПМА, 2003: 36-77.

32. Подружко A.A., Подружко A.C. Интервальное представление полиномиальных регрессий. Серия: Труды Института системного анализа РАН. М., 2003.

33. Протокол ведения больных «Железодефицитная анемия». М.: Ньюдиамед, 2005: 76с.

34. Румянцев А.Г. Возрастная регуляция эритропоэза. Патогенез. 2005; 3: 34-39.

35. Совещание руководителей служб охраны материнства и детства и органов социальной защиты населения субъектов Российской Федерации. М.: МЗиСР, 2009.

36. Тарасова И.С., Красильникова М.В., Сметанина Н.С., Румянцев А.Г. Трехэтапный скрининг в диагностике железодефицитных состояний -мера вторичной профилактики. Анемия. Журнал Рабочей Группы по Анемии. 2006, 1-2: 7-16.

37. Тихомиров A.JI. Значение адекватной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза для сохранения репродуктивного женского здоровья. Труд, пациент. 2010; 8 (1-2): 9-12.

38. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Железодефицитные состояния в гинекологической и акушерской практике. РМЖ. 2003; 11 (16): 941-945.

39. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 1. 2005; 975.

40. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медицина, 1998.

41. Цветаева Н.В., Левина A.A., Виноградова О.Ю. и др. Клиническое значение определения ферритина эритроцитов. Клин, и лабораторная диагностика. 1997; 5: 38-40.

42. Цветаева Н.В., Левина A.A., Мамукова Ю.И. и др. Определение растворимых трансферриновых рецепторов для дифференциальной диагностики анемий. Клин, и лабораторная диагностика. 2001; 4: 29-31.

43. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003; 3: 32-38.

44. Чернов В.М. Эпидемиология латентного дефицита железа и железо-дефицитной анемии у детей и подростков. В кн.: Дефицит железа ижелезодефицитная анемия у детей. Под ред. Н.С. Кисляк. М.: Славянский диалог, 2001: 65-71.

45. Яглов В.В. Маточные кровотечения и гемостаз. Consilium Medicum. 2005; 9 (6): 28-32.

46. Abboud S, Haile DJ. A novel mammalian iron regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J Biol Chem. 2000; 275: 19906-19912.

47. Albers JR, Hull SK, Wesley RM. Abnormal uterine bleeding. Am Fam Physian. 2004; 69 (8): 1931-1943.

48. Andrews NC. Iron metabolism, http://www.irontherapy.org. 2010

49. Andrews NC. Mammalian iron homeostasis. In: Iron metabolism and related disorders. Chavannes-de-Bogis, Geneva; 2002: 7-15.

50. Andrews NC. Metal transporters and disease. Curr Opin Chem Biol. 2002; 6: 181-186.

51. Andrews NC. The molecular regulation of iron metabolism. V Congress of the European Haemotol Assoc. UK, Birmingham, 2000; 14: 191-196.

52. Ballin A, Berar M, Rubinstein U, et al. Iron Stat in female adolescents. Am J Dis Child. 1992; 146: 803-805.

53. Broxmeyer HE. Iron binding protein and regulation of hematopoetic cell proliferation/differentiation. In: DeSousa M, & Brock JH. Iron in Immunity, Cancer and Inflammation. Chi Chester, UK. Wiley, 1989: 199-215.

54. Brunner AB, Joffe A, Duggan AK, et al. Randomized study of cognitive effects of iron supplementation in non-anemic and iron-deficient girls. Lancet. 1996; 384: 992-996.

55. Cazzola M, Beguin Y, Bergamaschi G, et al. Soluble transferring receptor as a potential determination of iron loading in congenital anemia's due to ineffective erythropoiesis. Br J Haemotol. 1999; 106(3): 752-755.

56. Chen J, Enns С A. The cytoplasmic domain of transferrin receptor 2 dictates its stability and response to Holo-transferrin in НерЗВ cells. J Biol Chem. 2007; 282(9): 6201-6209.

57. Cherukuri S, Potla R, Nurko S. Unexpected role of ceruloplasmin in intestinal iron absorption. First Congress of the Int. Bioiron Soc. Prague, 2005: 35-36.

58. Conrad ME, Umbreit JN. Pathways of iron absorption. Blood Cells Mol Dis. 2002; 29: 336-355.

59. Cook JD, Dassenco S, Skikne BS. Serum transferrin receptor as an index of iron absorption. Br J Haemot. 1990; 75: 603-609.

60. Daniele B, Agostino L. Proliferation and differentiation of the small intestinal epithelium from petri dish to bedside. Gastroenterol. 1994; 26: 459-470.

61. David W. Ferritin as a source of iron for oxidative damage. Free Rad Biol & Med. 1992; 12(5): 417-427.

62. Donovan A, Roy CN, Andrews NC. The ins and outs of iron homeostasis. Physiology. 2006; 21 (2): 115-123.

63. Donovan A, Andrews NC. The molecular regulation of iron metabolism. Hematol. 2004;5:373-380.

64. Eisenstein RS, Blemings KP. Iron regulatory proteins, iron responsive elements and iron homeostasis. J Nutr. 1998; 128: 2595-2298.

65. Ellis MH, Bayth M. Abnormal vaginal bleeding in adolescence as the presenting symptom of bleeding diathesis. Pediatr Adolescent Gynecology. 1999; 12(3): 127-131.

66. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP). Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

67. Fairweather-Tait SJ. Iron deficiency anemia: Epidemiology, complications, diagnosis and management. Int Semin Paediatr Gastroenterol. 2006; 5: 3-7.

68. Fenton H.J.H. Oxidation of tartaric acid in presence of iron. J Chem Soc Trans. 1984; (65): 899-911.

69. Ferguson BJ, Skikne BS, Simpson KM, et al. Serum transferrin receptor distinguishes the anemia of chronic disease from iron deficiency anemia. J Lab Clin Med. 1992; 19: 385-390.

70. Finch C. Regulators of iron balance in human. Blood. 1994; 84: 1697-1702.

71. Fleming RE, Sly WS. Fetoprotein mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding. J Clin Inv. 2001; 108: 521-522.

72. Flowers CH, Skikne BS, Covell AM, Cook JD. The clinical measurement of serum transferrin receptor. J Lab Clin Med. 1989; 114: 368-377.

73. Frazer DM, Wilkins SJ, Becker EM, et al. Hepcidin expression inversely correlates with the expression of duodenal iron transporters and iron absorption in rats. Gastroenterology. 2002; 123: 835-844.

74. Ganz T. Hepsidin in iron metabolism. Curr Opin Hemat. 2004; 11: 251-254.

75. Ganz T. Hepcidin, a key of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2005; 102 (3): 783-788.

76. Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2595-2600.

77. Guidelines for the Use of Iron Supplements to Prevent and Treat Iron Deficiency Anemia. International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG). World Health Organization (WHO) and United Nations Children's Fund (UNICEF). 1998, Washington DC.

78. Hill NC, Oppenheimer LW, Morton KE. The etiology of vaginal bleeding in children. A 20-year review. Br J Obstet Gynecol. 1989; 96: 467-470.

79. Hunter HN, Fulton DB, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem, 2002; 277: 37597-37603.

80. International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG). WHO and UNICEF. Guidelines for the Use of Iron Supplements to Prevent and Treat Iron Deficiency Anemia. 1998, Washington DC.

81. Iron deficiency anemia: Assessment, Prevention, and Control. A guide for programmer managers. Geneva, 2001 (WHO/NHD/01.3).

82. Kagamimori S, Fujita T, Naruse Y, et al. A longitudinal study of serum ferritin concentration during female adolescent growth spurt. Ann Human Biology, 1988; 15: 413-419.

83. Ke Y, Chen YY, Chang YZ, et al. Post-transcriptional expression of DTM-1 in the heart of rat. J Cell Physiol. 2003; 196: 124-130.

84. Lacour DE, Long DN, Perlman SE. Dysfunctional uterine bleeding in adolescent females associated with endocrine causes and medical conditions. Pediatr Adolescent Gynecology. 2010; 23 (2): 34-37.

85. Leong W, Lonnerdal B. Hepcidin the recently identified peptide that appears to regulate iron absorption. JNutr. 2004; 134: 1-4.

86. Livingstone M, Fraser IS. Mechanisms of abnormal uterine bleeding. Hum Reprod Update. 2002; 8: 60-67.

87. Merkel D, Huerta M, Grotto I, et al. Prevalence of iron deficiency and anemia among strenuously trained adolescents. J Adolesc Health, 2005; 37 (3): 220223.

88. Nacone NA. New method peroxidase conjugates. J Biochemistry. 1974; 64: 25-38.

89. Nathan D, Oski F. Hematology of infancy and childhood. Philadelphia: Saunders. Ed. 6th, 2003.

90. Nemeth E, Rivera S, Gabajan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Inv. 2004; 113 (9): 1271-1276.

91. Nemeth E, Valore EV, Territo M, et al. Hepcidin a putative mediator of anemia of inflammation is a type II acute-phase protein. Blood. 2008; 101: 2461-2463.

92. Nicolas G, Bennoun M, Porteu A, et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. PNAS USA. 2002; 99: 4596-4601.

93. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia and inflammation. J Clin Inv. 2002; 110: 1037-1044.

94. Oski FA, Honig AS, Helu B, et al. Effect of iron therapy on behavior performance in non anemic and iron-deficient infants. Pediatrics. 1983; 71: 877-880.

95. Papanikolaou G, Tzilianos M, Christakis JI. Hepcidin in iron overload disorders. Blood. 2005; 10: 4103-4105.

96. Park CH, Valore EV, Waring AJ, et al. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem. 2001; 276: 7806-7810.

97. Paul A, Seligman MD. Structure and function of the transferrin receptor. Progress in Hematology. 1983; 13: 131-147.

98. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, et al. A new mouse liver-specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is over expressed during iron overload. J Biol Chem. 2001; 276: 7811-7819.

99. Ponka P, Beaumont C, Richardson DR. Function and regulation of transferrin and ferritin. Semin Hematol. 1998; 35: 38-54.

100. Ponka P, Schulman HM, Woodworth RD (eds). Iron transport and storage. Boca Raton, FL, CRC; 1999.

101. Pothier P, Hugon JS. Characterization of isolated villas and crypt cells from the small intestine of the adult mouse. Cell Tissue Res. 1980; 211: 405-418.

102. Rajaram S, Weaver CM, Lyle RM, et al. In: Med Sci Sports Exerc. 1995; 27: 1105-1110.

103. Raya KB, Pipperd MY, Simpson RY. Relation between erythropoiesis and enhanced intestinal uptake of ferric iron in hypoxia. Br J Haemot. 1986; 64: 587-593.

104. Recommendations to prevalent and control iron deficiency in the US. Morb Mortal Wkly Rep. 1998; 47: 1-29.

105. Recommendations to prevent and control iron deficiency with of the International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG), WHO and UNICEF. Geneva, 2004.

106. Revel-Vilk S, Tamary H, Broide E, et al. Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Eur J Pediatr. 2000; 159: 585-589.

107. Rowland TW, Daisroth MB, Green GM, Kellerher JF. The effect of iron therapy on exercise capacity of non-anaemic iron deficient adolescent runners. Am J Dis Child. 1998; 142: 165-169.

108. Roy CN, Enns CA. Iron homeostasis: new tales from the crypt. Blood. 2002; 97 (13): 4020-4027.

109. Sharkey AM, Smith SK. The endometrium as a cause of implantation failure. Best Practice & Res Clin Obstetr Gynecol. 2003; 17 (2): 289-307.

110. Skikne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transferrin receptor: A quantitative measure of tissue iron deficiency. Blood. 1990; 75: 1870-1877.

111. Springer Ch. Prevalence of iron deficiency. Switzerland, 1999.

112. Szekeres-Bartho J, Wegmann TG. A progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance. Reprod Immunol. 1996; 31 (1-2): 81-95.

113. Tchernitchko D, Bourgeois M, Martin ME & Beaumont C. Expression of the two mRNA isoforms of the iron transporter Nramp2/DTM1 in mice and function of the iron responsive element. Biochem J. 2002; 363: 449-455.

114. The Prevalence of Anemia in Women: a Tabulation of Available Information. Geneva: WHO, 1992 (WHO/ MCH/MSM/92.2).

115. The World Health Report 1998: Life in the 21st Century, a Vision for all. WHO, Geneva; 1999.

116. Third Report on Nutrition Monitoring in the US. Bethesda, Med: Federation of American Societies for Experimental Biology, Life Sciences Research Office. 1995 (2).

117. Thorstensen K, Romslo I. The transferrin receptor: Its diagnostic value and its potential as therapeutic target. Scand J Clin Lab Inv. 1993; 53 (Supp. 215): 113-120.

118. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL. Hephaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport is in sla mouse. Nature Genet. 1999; 21: 195-199.

119. Walter T, De Andraca I, Chadud MT, et al. Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics, 1989; 84: 7-17.

120. Webb TE, Oski FA. Iron deficiency anemia and scholastic achievement in young adolescents. J Pediatr. 1973; 82: 827-830.

121. Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, et al. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease. Blood. 2002; 100: 3776-3781.

122. World Health Report 2002. Reducing risks, Promoting Healthy Life. INACG/ UNICEF. Guidelines for the use of iron supplements to prevent and treat iron deficiency anemia. Geneva: WHO, 2002.

123. Yoon D, Pastor YD, Divoky V, et al. Hypoxia-inducible factor-1 deficiency results in dysregulated erythropoiesis signaling and iron homeostasis in mouse. J Biol Chem. 2006; 281 (35): 458-466.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода.

Автореферат диссертации по медицине на тему Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода.

Оглавление диссертации Нафталиева, Диана Игорьевна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Нафталиева, Диана Игорьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Показатели метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода."

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Нафталиева, Диана Игорьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций