Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Показатели иммуновоспалительных процессов и состояние симпатической иннервации миокарда у пациентов с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца

На правах рукописи

БЕКБО СЫНОВА Махаббат Сансызбаевна

Показатели иммуновоспалительных процессов и состояние симпатической иннервации миокарда у пациентов с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца

14.00.06 - «Кардиология» 14.00.36 — «Аллергология и иммунология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

003065119

Работа выполнена в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный Комплекс» Росмедтехнологий

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

ГОЛИЦЫН Сергей Павлович

член-корр. РАН, доктор биологических наук, профессор

ТОНЕВИЦКИЙ Александр Григорьевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор МАРТЫНОВ Анатолий

ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава Иванович

доктор медицинских наук,

профессор АЛЕКСЕЕВ Леонид

ГП ГНЦ НИИ иммунологии ФМБА Петрович

доктор медицинских наук АГЕЕВ Фаиль Таипович

ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий»

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится 31 октября 2007 года в 13 30 на заседании диссертационного совета Д.208.073.01 в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий по адресу: 121552, Москва, 3-я Черепковская улица, 15-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий»

Автореферат разослан года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор СИНИЦЫН В.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема диагностики и лечения сердечных аритмий является одной из наиболее актуальных в современной медицине. Нарушения ритма сердца нередко осложняют течение различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИБС, ДКМП, миокардит, гипертоническая болезнь и др. В то же время, у 1030% больных сердечными аритмиями признаки какой-либо органической патологии сердечно-сосудистой системы отсутствуют (Шляхто Е.В. и соавт, 2003). Причины таких аритмий не ясны и их принято называть «идиопатическими», или объединять понятием «первичной электрической болезни сердца» [Кушаковский М.С., 1998]. Однако благодаря целому ряду исследований возникает все больше сомнений в правомочности термина. Так, результаты Фрэмингемского исследования показали, что у мужчин с «идиопатической» желудочковой экстрасистолией через 5 лет достоверно чаще выявляются признаки сердечно-сосудистых заболеваний [Bikkina М. и соавт., 1992]. Это дает основание полагать, что по крайней мере в части случаев «идиопатические» аритмии являются клиническим дебютом патологии сердца. По данным гистологического исследования миокарда у 89% больных с «идиопатическими» желудочковыми аритмиями выявляются изменения, характерные для миокардита, кардиомиопатии, аритмогенной дисплазии правого желудочка или аномалии мелких коронарных артерий [Strain и соавт., 1983].

По данным Lecomte D. и соавт. [1993] при проведении аутопсии у внезапно умерших лиц нередко обнаруживаются признаки воспаления миокарда и миокардиального фиброза. Очевидно, что подобные гистологические изменения могут отражать наличие «латентного» миокардита, который, в свою очередь, потенциально способен участвовать в формировании условий возникновения электрофизиологических механизмов развития фатальных желудочковых аритмий. Представляют интерес данные С. Chimenti и соавт. [2001], которые установили, что у пациентов с «идиопатической» желудочковой тахикардией при проведении коронароангиографии с биопсией миокарда могут быть выявлены одиночные либо множественные микроаневризмы

левого желудочка воспалительного характера, в основном, вирусного происхождения.

В работах Frustaci А. и Chung М.К. продемонстрировано, что у больных с «идиопатической» мерцательной аритмией при биопсии миокарда предсердий в части случаев определяются признаки воспалительных инфильтратов, некроза миоцитов и фиброза, как исхода воспаления. [Frustaci А и соавт., 1997, Chung М.Ки соавт., 2001].

Наиболее характерным и чувствительным лабораторным маркером воспалительного процесса является увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) [Steel D.M и соавт, 1994, Gabay С. И соавт. 1999]. Синтез и секреция СРБ происходят в печени и регулируются провоспалительными цитокинами [Steel D.M и соавт, 1994], в первую очередь интерлейкином-6 (ИЛ-6) -плеотропным цитокином, гиперпродукция которого имеет патогенетическое значение при ряде воспалительных заболеваний [Bataille R. И соавт., 1992, Papanicolaou D.A. и соавт., 1998]. Установлено, что даже небольшое повышение концентрации СРБ (в пределах 2-3 мг/л) является маркером субклинического ("low grade") воспаления [Danish J. и соавт., 2000]. По данным клинических исследований увеличение концентрации СРБ и ИЛ-6 может быть независимым «предиктором» развития сердечнососудистых катастроф (внезапная смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт) [Danish J. и соавт., 2000, Насонов Е.Л и соавт., 2002].

Особый интерес представляют данные Chung M. и соавт. [2001 ], продемонстрировавших связь между повышенным уровнем СРБ и развитием мерцательной аритмии у пациентов без признаков поражения сердечно-сосудистой системы. При этом наиболее высокий уровень СРБ был выявлен у пациентов с постоянной формой мерцания предсердий.

Были предприняты попытки изучения иммуного статуса у больных идиопатическими нарушениями ритма сердца (А.В.Никитин и др, 1992; Аникин В.В. и др, 2001, Балыкова Л.А. и др, 2002). В перечисленных исследованиях изучались лишь некоторые показатели клеточного и/или гуморального иммунитета, на основании которых обозначить особенности иммунологического «портрета» больных с идиопатическими аритмиями сложно. Однако было показано, что больные, отличающиеся от здоровых

лиц только наличием нарушений ритма сердца, имеют патологические показатели иммунограммы крови.

Вместе с тем, исследования по изучению роли воспаления в генезе наджелудочковых и желудочковых аритмий крайне немногочисленны, а результаты разноречивы.

Chiale Р. и другие авторы показали, что идиопатические НРС могут являться ранней манифестацией единого иммунопатологического процесса в сердце, ведущего к развитию миокардита и ДКМП [Vignola P.A. и соавт., 1984, Chiale Р. И соавт, 1995, Maixent JM. И соавт. 1998, Бокерия JI.A и соавт. 2002]. Наиболее важным подтверждением аутоимунной гипотезы развития данных заболеваний является обнаружение в сыворотке крови пациентов циркулирующих органо-специфических аутоантител: к митохондриям сердечных клеток, к мускариновым рецепторам, к тяжелой цепи миозина, а также аутоантител против ßj-адренорецепторов (ß, АР) [Klein R. и соавт, 1984, Limas C.J. и соавт, 1989, Layer В. и соавт, 1994, Feldman А., 2000] Последние вызывают особый интерес, так как эти антитела являются агонистами ß,-AP, т.е. обладают катехоламиноподобными эффектами, оказывая положительное хронотропное и инотропное действие. Ожидаемым может быть и аритмогенное действие. [Chiale Р. и соавт., 1995, Wallukat G, и соавт., 2002]. У пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма сердца, как и у больных с дилятационной кардиомиопатией в части случаев могут обнаруживаться аутоантитела к ßl-адренорецепторам (Chiale Р. и соавт. 1995; Новикова Д.С и соавт, 2005). По данным J.Fukuda и соавт. у некоторых больных с идиопатической мерцательной аритмией определяются аутоантитела к ßl-адренорецепторам.

Представляется правомочным предположение о возможной связи между обнаружением аутоантител к ßl-адренорецепторам и состоянием симпатической иннервации миокарда у больных с сердечными аритмиями. В экспериментальных и клинических исследованиях показана роль вегетативной нервной системы в развитии желудочковых аритмий. Доступным для клинического применения методом оценки нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца является анализ варибельности его синусового ритма. У больных идиопатической желудочковой тахикардией показатели вариабельности ритма сердца (ВРС)

могут быть существенно нарушены и сопоставимы с таковыми у больных с постинфарктным кардиосклерозом (Мазыгула Е.П. и соавт., 2001 г). Другим, относительно новым методом оценки состояния симпато-адреналовой системы (САС) миокарда является радионуклидная сцинтиграфия с 123-1-метайодбензилгуанидином (123-1-МИБГ), позволяющая визуализировать распределение симпатических нервных окончаний в миокарде. У больных ДКМП обнаруживаются дефекты включения МИБГ в миокарде и увеличение клиренса МИБГ, что отражает, с одной стороны, повреждение симпатических терминалей мышцы сердца, с другой- повышение активности симпато-адреналовой системы у таких пациентов [Merlet Р. и соавт., 1993]. Кроме того, наличие дефектов включения МИБГ в миокард является независимым предиктором внезапной сердечной смерти у больных ДКМП [Агога К и соавт., 2003]. У лиц, внезапно умерших в фазу острого инфаркта миокарда, отмечено наибольшее выраженное снижение плотности адренергических нервных сплетений во всех отделах миокарда, особенно в стенке левого желудочка [Nakata Т и соавт, 1996]. В немногочисленных работах с ограниченным количеством больных показано, что у пациентов с идиопатической пароксизмальной желудочковой тахикардией иногда удается обнаружить дефекты включения 123-1-МИБГ в миокарде левого желудочка, что предположительно может рассматриваться как один из факторов развития желудочковых нарушений ритма сердца. (Kischuk R. И соавт., 1991; Scrabers М и соавт., 1999). Одним из возможных объяснений наличия дефектов симпатической иннервации миокарда у больных без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы может быть субклиническое воспаление, затрагивающие кардиомиоциты и/или иные структуры миокарда, такие как симпатические скопления. Представляется важным с научной и практической точек зрения поиск возможной связи между нарушением симпатической иннервации миокарда и изменениями показателей ВРС, отражающими нарушения нейро-вегетативной регуляции хронотропной функции сердца.

Исходя из вышесказанного можно предположить, что определение аутоантител к ßl-AP и уровня СРБ (высокочувствительным методом), показателей клеточного и гуморального иммунитета позволит дать оценку возможной роли

аутоиммуных и воспалительных процессов в развитии наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца, в том числе у больных, не имеющих клинических признаков органического поражения сердечно-сосудистой системы. Использование методов спектрального анализа ВРС и радионуклидной сцинтиграфии с 123- I - МИБГ у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца позволит дать оценку возможной связи состояния симпатической иннервации миокарда и регуляции хронотропной функции сердца с субклиническим воспалением и аутоиммунными процессами в миокарде.

Цель исследования:

Изучить показатели иммуновоспалительных процессов, состояние симпатической иннервации миокарда и их возможную взаимосвязь у пациентов с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы в сравнении с больными ИБС, ДКМП, миокардитом, гипертонической болезнью и здоровыми лицами.

Задачи исследования:

1. Изучить уровень и частоту выявления патологических значений С-реактивного белка у больных с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы (ИБС, ДКМП, миокардита, гипертонической болезни).

2. Определить частоту выявления аутоантител к 01-адренорецепторам у больных с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы (ИБС, ДКМП, миокардита, гипертонической болезни).

3. По показателям клеточного и гуморального иммунитета оценить состояние иммунной системы у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичного заболевания миокарда (ДКМП, миокардита).

4. С помощью спектрального анализа вариабельности ритма сердца изучить состояние хронотропной регуляции сердца у

больных с предсердными нарушениями ритма сердца (идиопатическими и на фоне органической патологии сердечнососудистой системы) и желудочковыми нарушениями ритма сердца (идиопатическими и на фоне органической патологии сердечнососудистой системы). Сопоставить полученные данные с уровнем С-реактивного белка и частотой выявления аутоантител к 01-адренорецепторам.

5. По данным радионуклидной сцинтиграфии с 123-1-МИБГ изучить состояние симпатической иннервации миокарда у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы и на фоне первичного заболевания миокарда (миокардит, ДКМП).

6. Сопоставить состояние симпатической иннервации миокарда по данным МИБГ с уровнем СРБ, наличием антител к р1 -адренорецепторам, с показателями клеточного и гуморального иммунитета у больных желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичного заболевания миокарда (миокардит, ДКМП).

Научная новизна

Впервые выявлено, что у больных с идиопатической желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у здоровых лиц и больных с идиопатической желудочковой экстрасистолией, таким образом, уровень СРБ ассоциируется с тяжестью проявления желудочковой эктопической активности. Таким же образом при первичных заболеваниях миокарда у пациентов с желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у больных с желудочковой экстрасистолией.

Впервые показано, что у пациентов с идиопатическими предсердными тахиаритмиями и идиопатической желудочковой экстрасистолией, так же как и у больных с ЖНРС на фоне ИБС, средний уровень и частота выявления повышенных значений СРБ сопоставимы с данными показателями в группе здоровых лиц. При этом уровень и частота выявления повышенных значений СРБ не ассоциируются с вариантами клинического течения НЖТА (пароксизмальной, постоянной формами).

Обнаружено, что у больных с НРС на фоне ПЗМ регистрируется наиболее высокий уровень СРБ и частота выявления его повышенных значений. У пациентов с желудочковыми тахиаритмиями на фоне ПЗМ спектральные показатели ритма сердца не ассоциируются с уровнем СРБ.

Впервые проведено комплексное изучение уровня СРБ и спектральных показателей вариабельности ритма сердца у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями на фоне гипертонической болезни, при этом установлено, что уровень СРБ и частота выявления его повышенных значений выше, чем у здоровых лиц и сопоставима с концентрацией СРБ у больных с ПЗМ. Это свидетельствует о наличии хронического субклинического воспаления, которое, возможно, не только участвует в развитии АГ, но и способствует возникновению у них нарушений ритма сердца, а также приводит к нарушению симпатического звена хронотропной регуляции сердца, что проявляется снижением мощности низкочастотных колебаний ЧСС в положении ортостаза.

Впервые обнаружено, что у пациентов с «идиопатическими» НРС (ЖНРС и НЖТА) и НЖТА на фоне гипертонической болезни частота выявления аутоантител к Р^адренорецепторам сопоставима со значениями этого показателя у больных с первичными заболеваниями миокарда и выше, чем в контрольной группе. Впервые показано, что у этих категорий пациентов при наличии аутоантител к Р,-АР определяются существенно и достоверно меньшие показатели мощности низко- и высокочастотных колебаний ЧСС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами без аутоантител к Р,-АР. Это свидетельствует о наличии субклинически протекающего аутоиммунного воспаления и о нарушении нейро-вегетативного контроля хронотропной функции сердца в виде ослабления как симпатических, так и парасимпатических влияний, что в совокупности может способствовать развитию как идиопатических нарушений ритма сердца, так и наджелуцочковых тахиаритмий на фоне артериальной гипертонии.

Данными сцннтнграфии миокарда с 1231-МИБГ впервые показано, что у большинства больных ИЖНРС, выявляются нарушения региональной симпатической активности при отсутствии

патологических изменений общей симпатической активности. Это свидетельствует о возможной роли локальных изменений симпатической иннервации сердца в развитии желудочковых аритмий у пациентов, не имеющих клинических признаков заболевания сердечно-сосудистой системы. Впервые обнаружено, что у больных с ЖНРС, в том числе идиопатическими, изменения симпатической активности миокарда по данным сцинтиграфии с 1231-МИБГ сопряжены с наличием аутоантител к Р,-АР. Напротив, изменения региональной и общей симпатической активности миокарда у больных ЖНРС не зависят от уровня СРБ.

Впервые показано, что у значительной части больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца не только на фоне первичных заболеваний миокарда, но и идиопатическими, обнаруживаются изменения в показателях иммунного статуса, носящие общий характер для этих двух категорий пациентов и свидетельствующие о хроническом воспалении. Наряду с этим, впервые выявлены особенности иммунного статуса, отличающие больных ЖНРС на фоне хронического миокардита и ДКМП от пациентов с идиопатическими ЖНРС, характерные для высокой активности хронической вирусной инфекции. При этом показано, что чем более интенсивны гиперплазия, активация и дифференцировка цитолитических С08+ Т клеток у больных с ЖНРС, тем более значимы у них изменения симпатической активности миокарда по данным сцинтиграфии с 1231-МИБГ.

Впервые показано, что назначение комбинированной иммуномодулирующей терапии (ПВИТ) больным с иммунологическими признаками хронической вирусной инфекции, страдающих ЖНРС, в подавляющем большинстве случаев (76%) позволяет добиться положительной динамики количественных проявлений желудочковой эктопической активности. Эта положительная динамика у значительной части больных (31%), большинство из которых являются лицами с идиопатическими ЖНРС, достигает критериев полного антиаритмического эффекта. Полученные данные являются подтверждением роли вирусной инфекции в развитии желудочковых нарушений ритма сердца как таковых, даже при отсутствии признаков поражения мышцы сердца.

Практическая значимость

Показано, что определение повышенных значений СРБ у больных ЖНРС, идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда, может служить дополнительным признаком при стратификации риска возникновения ЖТ.

Показано, что определение аутоантител к Р,-АР у больных с НРС, не имеющих явных клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы, можно использовать для выявления пациентов со скрытым течением аутоиммунных процессов, потенциально значимых для развития нарушений ритма сердца. При этом наличие аутоантител к Р,-АР у больных НРС сопряжено со снижением спектральных показателей ВРС, что отражает значительное снижение регуляции хронотропной функции сердца со стороны обеих ветвей вегетативной нервной системы.

Показано, что у больных идиопатическими ЖНРС, томосцинтиграфия миокарда с Ш1-МИБГ может применяться с целью выявления региональных нарушений симпатической активности, как признака раннего повреждения миокарда.

Обнаружено, что исследование иммунного статуса больных с ЖНРС, не имеющих клинических признаков поражения сердечнососудистой системы позволяет выявить пациентов со сокрыто протекающими инфекционно-воспалительными процессами, приводящими к повреждению симпатической иннервации миокарда и потенциально значимому для возникновения желудочковых аритмий. Результаты этих исследований должны использоваться для определения показаний к применению комбинированной иммуномодулирующей терапии.

Доказано, что при наличии иммунологических признаков хронической вирусной инфекции, проведение комбинированной иммуномодулирующей терапии позволяет достичь уменьшения количественных проявлений желудочковой эктопической активности у больных с ЖНРС, прежде всего идиопатическими, а в ряде случаев и полного антиаритмического эффекта. Иммунологическими предикторами такого эффекта являются повышенное содержание активированных CD4+CD45RA+RO+ Т клеток, незрелых «дважды негативных» CD3+4~8" Т клеток и цитолитических CD8+ Т клеток с перфорином, а также изменение изотипа NK клеток.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в научную и клиническую практику отдела клинической электрофизиологии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Основные положения работы представлены на:

1) IX-XII конгрессы «Человек и лекарство» (Москва, 20032006);

2) Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ (С-Петербург, 2003);

3) Научно-практические конференции «Актуальные проблемы электрокардиостимуляции». (Томск, 2003- 2006г);

4) VIII международный конгресс по сердечным аритмиям (Венеция, 2003);

5) Кардиостим (С-Петербург, 2004);

6) Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004г)

7) III съезд МОО «Общества ядерной медицины». Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики». (Дубна, 2004);

8) Научно-практическая конференция «Современные проблемы кардиологии» (Астана, 2005);

9) 1-ый всероссийский съезд аритмологов, (Москва, 2005);

10) Annual congress of the EANM, (Istanbul, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация имеет 256 страниц машинописного текста, 50 таблиц, 18 рисунков, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (библиографический указатель содержит 381 источников).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы

1. Клиническая характеристика обследованных лиц

В исследование было включено 228 больных с нарушениями ритма сердца и 20 здоровых лиц (Таблица 1.). По результатам проведенного обследования все больные с нарушениями ритма сердца были разделены на 4 группы.

В 1 группу включено 126 пациентов, страдающих идиопатическими НРС: 39 пациентов наджелудочковыми тахиаритмиями и 87 пациентов с ЖНРС, у которых в процессе клинико-инструментального обследования не было выявлено признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы.

2 группу сформировали 52 больных с НРС (16 пациентов с НЖТА и 36 пациентов с ЖНРС) на фоне первичных заболеваний миокарда (ПЗМ)- таких как хронический миокардит и ДКМП, диагноз которых в 40% случаев был верифицирован с помощью эндомиокардиальной биопсии. I функциональный класс недостаточности кровообращения по классификации КУНА отмечалсяу 36 больных, II функциональный класс-у 16больных. По классификации Стражеско-Василенко 1стадия недостаточности кровообращения наблюдалась у 33, ПА стадия - у 18 больных.

3 группу составили 27 пациентов с НЖТА на фоне гипертонической болезни. По данным ультразвукового исследования сердца у больных этой группы показатели гемодинамики и сократительная способность миокарда были в пределах нормы, гипертрофии миокарда ЛЖ не наблюдалось. II стадия ГБ ставилась при наличии гипертонической ретинопатии.

4 группу составили 13 больных с ЖТ на фоне ишемической болезни сердца, в том числе 8 - с инфарктом миокарда в анамнезе (давностью > 1 года). Функциональный класс стенокардии не превышал II ф кл. По данным ультразвукового исследования сердца у больных этой группы показатели гемодинамики и сократительная способность миокарда были в пределах нормы.

Таблица 1. Общая характеристика групп обследованных лиц.

Иол Возраст (лег) М ± SD

(муж/жен) диапазон средний

1 группа 11ЖТЛ п=39 28/11 16-67 42.6±16,0

Ндиопатпчсскнс ЖНРС п=87: 38/49: 14-64: 35,5±12,0:

IIPC ЖТ п=43 19/24 15-61 35,0±12.0

(IIIIPC) n=126 ЖЭ п=44 19/25 14-64 36.0±12.0

2 группа НЖТЛ п=16 9/7 27-66 44.1±12,1

НРС па фоне ПЗМ ЖНРС п=36 23/13 21-77 47.0±12.5

п=52 ЖТ п=25 16/9 21-77 47,0±14,0

ЖЭ 11=11 7/4 35-66 47,0±9.0

3 группа НЖТА па фоне ГБ ч=27 12/15 43-69 59.5±7,0

4 группа п=13 ЖТ па фоне ИБС 12/1 54-77 63,5±6.8

Контр.Группа Л п=20 11/9 18-48 40,0 ± 10,2

Коптр.Группа Б 11=9 3/6 24-45 35.0 ±9.25

НЖТА наджелуд очковые тахиаритмии, ЖНРС—желудочковые нарушения ритма сердца, ЖТ- желудочковая тахикардия, ЖЭ- желудочковая экстрасистолия, ПЗМ - первичные заболевания миокарда, ГБ -гипертоническая болезнь, ИБС - ишемическая болезнь сердца.

Кроме того, для решения поставленных задач были специально сформированы 2 контрольные группы.

В контрольную группу А были включены 20 здоровых добровольцев для проведения анализа показателей СРБ и аутоантител к Р^адренорецеторам, атакже спектрального анализа вариабельности ритма сердца в сравнении с больными, включенными в исследование.

Контрольную группу Б составили 9 лиц, у которых по результатам обследования, проведенного в Институте клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова, в связи с их обращением были исключены сердечно-сосудистые заболевания. В программу обследования этих лиц была включена томосцинтиграфия миокарда с |231-МИБГ, результаты которой послужили нормальной базой для проведения сравнительного анализа состояния

симпатической активности миокарда в исследуемых группах больных.

Критерии исключения из исследования:

Недостаточность кровообращения 3-4 ф.кл. по NYHA; гипертоническая болезнь 3 ст по классификации ВОЗ 1996г.; дисфункция синусового узла; атриовентрикулярная блокада II ст и постоянная атриовентрикулярная блокада III ст.; имплантированный ЭКС; коллагенозы (ревматизм, системная красная волчанка, склеродермия и т.д); острые инфекционные и воспалительные процессы; хронические воспалительные процессы (пиелонефрит, цистит, гайморит, синусит, тонзиллит, артрит и т.д.) в стадии обострения; злокачественные новообразования; заболевания эндокринной системы; заболевания печени с нарушением ее функций - развитие признаков печеночной недостаточности (повышение уровня печеночных ферментов в 3 раза и более; заболевания органов дыхательной системы: бронхиальная астма, бронхит, хронические неспецифические заболевания легких; психические расстройства, алкоголизм, заболевания ЦНС; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в стадии обострения; пациенты, требующие на момент проведения обследования постоянного приема седативных и психотропных препаратов, сердечных гликозидов, в-блокаторов, антиаритмических препаратов.

Всем лицам, включенным в исследование, проводилось общеклиническое обследование, включавшее осмотр, физикальное обследование, общий и биохимический анализ крови, определение уровня гормонов щитовидной железы, общий анализ мочи, ЭКГ в 12-ти отведениях, Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) с использованием трехканальных устройств записи ЭКГ и дешифратора ХМЭКГ («Astrocard» ЗАО «Медитек» Россия), эхокардиографию (ЭХОКГ), рентгенографию органов грудной клетки.

По показаниям проводились консультация окулиста, велоэргометрия, чреспищеводная электростимуляция сердца, инвазивное электрофизио-логическое исследование сердца, коронароангиография с биопсией миокарда.

Кроме того, для исключения острых и хронических воспалительных процессов в стадии обострения в обязательном

порядке всем больным проводились консультации JIOP-врача, стоматолога, мужчинам уролога, женщинам гинеколога.

2. Специальные методы исследования

Всем лицам, включенным в исследование, определение СРБ высокочувствительным методом проводилось в отделе нейрогуморальных иммунологических исследований РКНПК Росмедтехнологий под руководством профессора Масенко В.П., нефелометрическим методом - с помощью диагностических наборов N High Sensitivity CRP, фирмы -Dade Behring, США, на анализаторе BN ProSpec производства Dade Behring. Согласно международным рекомендациям сыворотки с содержанием СРБ более 3,0 мг/л рассматривались как СРБ-положительные.

Аутоантатела к ß/lP в сыворотке крови больных всех трех групп и лиц контрольной группы определялись методом прямого иммуноферментного анализа с использованием в качестве антигена синтетического фрагмента, содержащего 26 аминокислот второй петли ß,AP (197-222). Оптическую плотность исследуемого образца измеряли на многоканальном спектрофотометре при длине волны 492 нм. Исследование проводилось в лаборатории ксенотрансплантации, руководимой профессором Тоневицким А.Г., в Научно-исследовательском Институте трансплантологии и искусственных органов Росздрава.

Для изучения состояния нейро-вегетативной регуляции хронотропной функции сердца применяли спектральный анализ мощности колебаний ЧСС, по результатам 5-ти минутных записей ЭКГ. Регистрацию ЭКГ проводили по стандартному протоколу: в горизонтальном положении и в положении стоя, то есть при активной ортостатической пробе, при дыхании с задаваемой звуковыми сигналами частотой и длительностью дыхательных циклов (ЧДД 15 в минуту) в течение 5-10 минут.

Для спектрального анализа мощности колебаний ЧСС использована система регистрации и обработки сигналов ЭКГ, разработанная ведущим научным сотрудником лаборатории регуляции сердечно-сосудистой системы ИЭК РКНПК Росздрава Лукошковой Е.В.

В работе использовались 2 спектральных показателя ВРС:

1. Мощность колебаний ЧСС в низкочастотном диапазоне (мс2) - Low Frequency (LF)- колебания ЧСС в диапазоне 0,05-0,15 Гц;

2. Мощность колебаний ЧСС в высокочастотном диапазоне (мс2) - High Frequency (HF) - колебания ЧСС в диапазоне 0,15-0,4 Гц.

Спектральный анализ оказалось возможным провести у 55 больных с НРС, включенных в исследование и прошедших через измерение уровня СРБ и определение аутоантител к в1-адренорецепторам. Из них 27 больных были с ЖНРС и 28 больных с НЖТА. В группу контроля вошло 20 практически здоровых человек.

Оценка состояния симпатической иннервации миокарда с ,2Ч-МИБГ проводилась 47 пациентам с ЖНРС и 9 практически здоровым лицам в отделе Радионуклидных методов исследования ИКК им.А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий (руководитель - д.м.н., проф. Сергиенко В.Б.) с применением однотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) и планарной сцинтиграфии (ПСЦ) миокарда с 1231-МИБГ. Радиофармпрепарат (РФП) 1231-МИБГ вводили внутривенно, активностью 148МБк. Запись ПСЦ и ОЭКТ исходных (ранних) изображений проводили в покое через 30 минут после введения 1231-МИБГ, отсроченных (поздних) - через 4 часа.

По условиям исследования всем больным выполнялась блокада щитовидной железы, которая осуществлялась с помощью приема раствора Люголя, либо 100мг KI per os в течение 3 дней до исследования и 3 дней после исследования. Другими условиями были отмена терапии p-адреноблокаторами, антидепресантами, симпатомиметиками. У больных с органической патологией сердца по возможности прерывали применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и мочегонных в течение 14 дней.

Региональные нарушения симпатической иннервации миокарда оценивали по площади (Extent) и глубине (Severity) дефекта накопления |231-МИБГ, отражающего степень нарушения СА миокарда ЛЖ. Площадь, или распространенность нарушения СА (ПДИ) рассчитывали в процентах от площади миокарда ЛЖ в системе полярных координат. Глубину, или выраженность

нарушения СА (ГДИ) определяли в единицах стандартного отклонения от нормы.

Плапариую сцинтиграфию миокарда проводили в передней прямой проекции, запись изображения осуществляли в матрицу 128x128, регистрировали 500000 импульсов. Состояние общей СА определяли по скорости вымывания ,231 МИБГ (СВ, %) и соотношению сердце/средостение. Показатель сердце/ средостение (С/С) вычисляли как соотношение интенсивности счета пикселей в равных зонах интереса, построенных над областью сердца и средостения на ранних (С/С р.) и отсроченных (С/С о.) изображениях планарных сцинтиграмм. Вымывание препарата определяли в виде разницы интенсивности счета пикселей в равных зонах интереса ЛЖ между ранними и отсроченными изображениями, выраженной в процентах.

Исследование иммунного статуса проводилось 62 больным с желудочковыми нарушениями ритма сердца. Иммунный статус исследовали методами лазерной цитометрии, хемилюминесценции, иммунодиффузии. Количество клеток и фенотип лимфоцитов, относящихся к различным популяциям, а также молекулярные маркеры активации, зрелости и функциональной специализации клеток анализировали методом иммунофлуоресценции с помощью моноклональных антител и проточного лазерного цитофлюориметра FACSCalibur фирмы Becton Dickinson. Определение зрелых цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов и NK-клеток ex vivo проводили по содержанию внутриклеточного перфорина методом проточной лазерной цитофлуорометрии. О состоянии фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови судили по интенсивности фагоцитоза меченых флюоресцеином бактерий E.coli с последующей оценкой результатов на проточном лазерном цитофлюориметре. Функциональные ответы нейтрофилов на опсонизированный зимозан и ФМА измеряли по хемилюминесценции клеток. Концентрацию иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM определяли турбодиметрическим методом с помощью наборов фирмы Human, иммуноглобулина IgE — иммуноферментным методом с помощью наборов «Диа Плюс», циркулирующие иммунные комплексы - турбодиметрическим методом по скорости образования агрегатов в 3% и 4%

полиэтиленгликоле. При описании изменений иммунного статуса приводится процент случаев в анализируемой группе больных со значением показателя выше верхней границы нормы (ВН) или ниже нижней границы нормы (НН).

3. Статистические методы исследования.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ "Statistica" ("StatSoft", США). Для сравнения параметров с нормальным распределением использовался парный t-тест для независимых выборок. Результаты представлены в виде M^SD. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении групп использовали критерий Манн-Уитни соответственно парному t-критерию, результаты представлены в виде медианы с интерквартильным размахом (ИР, 25-й - 75-й процентиль). Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Анализ качественных признаков производился с помощью таблиц сопряженности, при этом применялся двусторонний точный критерий Фишера. Различия считались достоверными при р<0,05. Оценка нормальности распределения параметров проводилась методами Шапиро-Уилкокса и Лиллиефорса.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С-реактивный белок у больных с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма сердца.

Наиболее высокий уровень СРБ и частота выявления его значения выше 3 мг/л среди больных с наджелудочковыми тахиаритмиями были обнаружены у больных с первичными заболеваниями миокарда, у больных с НЖТА на фоне гипертонической болезни данные показатели были также достоверно выше, чем у лиц контрольной группы (Таблица 2).

Таблица 2. Уровень СРБ у больных с наджепуцочювыми тахиаришиями.

1 ППЖТЛ НЖТЛ ггз фоне 1Г-КТЛ на фокс Контрольная

! (11=39) ПЗМ гп группа

1 (п=16) (п=27) (п=20)

Пол 28/11 9/7 12/15 11/9

Возраст | 42.6±16.0 44.1±12.1 59.51:7.0 40,0 ± ¡0,2

СРБ (мг/л). 0.8" 2.62" 1.68"° 0,61

Ме (ИР) | (0.4-1.68) (1.57-8.0) (0,8-4,4) (0.23-0.94)

Ме- медиана, ИР- интерквартильный размах.

•• -р<0,005 по сравнению со 2 группой, а -р<0,05 по сравнению с 1 группой, **-р<0,005 по сравнению с контрольной группой.

ИНЖТА- идиопатические наджелудочковые тахиаритмии, НЖТА — наджелудочковые тахиаритмии, ПЗМ - первичные заболевания миокарда, ГБ — гипертоническая болезнь.

Среди больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца наиболее высокий уровень СРБ и частота выявления его значения выше 3 мг/л также отмечались у больных с первичными заболеваниями миокарда. У больных с идиопатическими ЖНРС уровень СРБ и частота выявления его значения выше 3 мг/л были также достоверно выше, чем у лиц контрольной группы. При этом у больных с ЖНРС на фоне ИБС данные показатели были выше, чем улиц контрольной группы, однако эти различия были недостоверны (Таблица 3).

Таблица 3. Уровень СРБ и частота выявления его повышенных значений у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца различной этиологии и в контрольной группе.

11Ж11РС ЖНРС на | ЖНРС на фоне Контрольная

(п=87) фоне ПЗМ 111>С труппа

(п=36) (1=13) (п=20)

Пол (м/'-к) 38/49 23/13 12/1 11/9

Вофаст (лет) 35.5 ± 12.0 47.0= 12.5 63.5 ±6.8 40.0 ± 10.2

СРВ (мг/л) 0.83* * 1.6* 0.95 0.61

Мс, ИР (0.24-1.6) (0.3-4.2) (0,40-2.25) (0,23-0,94)

СРБ >3 мг/л. п (%) 14(16.1)*' 13(36)** 2(15.4) 0(0)

Ме - медиана, ИР - интерквартильный размах, *р<0,05 по сравнению с контрольной группой, **р<0,005 по сравнению с контрольной группой, 'р<0,05 по сравнению с группой 2

Специальный анализ уровня СРБ и частоты выявления его значения выше 3 мг/л среди больных с разными формами желудочковых нарушений ритма сердца- желудочковой тахикардией и желудочковой экстрасистолией - показал, что у больных с ЖТ как идиопатических, так и с первичными заболеваниями миокарда данные показатели достоверно выше, чем у больных с ЖЭ и у лиц контрольной группы.(Таблица 4). Т.е. уровень СРБ ассогщируется с тяжестью проявления желудочковых аритмий.

Таблица 4. Уровень СРБ и частота его повышения у больных с желудочковой тахикардией (ЖТ), желудочковой экстрасистолией (ЖЭ), идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда (хронического миокардита, ДКМП и в контрольной группе.

ПЖПРС /КНРСпа фоне ПЗМ Контрольная группа (п=20)

ЖТ (п=43) Ж") (п=44) ЖТ (11=25) ЖО (п=11)

Нол (м/ж) 19'24 10/25 16,") 7/4 11/9

Возраст(лет) 35.0 ± 12.0 36.0 ± 12.0 47.0 ± 14.0 44.0 + 19.0 40.0+10.2

СРБ (мг/л) Мс,ИР 1.23** (0.3 - 3.0) 0.8 (0,4-1.6) 1.9*** 0.8* (0.44-4.5) (0.2-3.3) 0.61 (0.23-0.94)

СРБ > 3 мг/л 8(18.2)** 6(14)* 10(40)**" | 3(27.3)* 0(0)

Ме — медиана, ИР — интерквартильный размах, *р<0,05 по сравнению с контрольной группой, **р<0,005 по сравнению с контрольной группой, »р <0,05 по сравнению с пациентами с ЖЭ в этой же группе.

Аутоантитела к Р^адренорецеиторам у больных с нарушениями ритма сердца

Частота выявления аутоантител к р1-адренорецепторам у пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма сердца (55%) была сопоставима со значениями этого показателя у больных с первичными заболеваниями миокарда-59%, и выше, чем у лиц контрольной группы -10%.

Анализ частоты выявления аутоантител к 01-адренорецепторам у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями и желудочковыми нарушениями ритма сердца продемонстрировал

сохраняющуюся тенденцию высокой частоты выявляемое™ данного показателя у больных идиопатическими нарушениями ритма сердца как наджелудочковыми так и желудочковыми, а также у больных с НЖТА на фоне ГБ, фактически сопоставимые с данным показателем у больных с первичными заболеваниями сердца. (Рис.1)

ИНЖГА И>ЖРС НЖТА ПЗМ ЖНРС ПЗМ НЖТА ГБ ЖНРС ИБС контрольная

группа

* р<0,05- относительно группы контроля **р<0,005- относительно группы контроля

• р<0,05- относительно группы ЖНРС ИБС

ИНРС- идиопатические нарушения ритма сердца, ПЗМ — первичные заболевания миокарда, ИБС- ишемическая болезнь сердца, ГБ-гипертоническая болезнь сердца

Рис. 1. Частота выявления аутоантител к р1-адренорецепторам у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями (НЖТА), желудочковыми нарушениями ритма сердца (ЖНРС) и в контрольной группе

Это подтверждает роль аутоиммунного повреждения миокарда в развитии нарушений ритма сердца у лиг/, не имеющих признаков заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также у больных гипертонической болезнью.

Только у больных с ИБС частота выявляемое™ аутоантител к р1-адренорецепторам почти не отличалась от данного показателя лиц контрольной группы.

Нам не удалось обнаружить значимых различий в частоте выявления аутоантител к Р! адренорецепторам у больных с различными вариантами клинического течения как желудочковых нарушений ритма сердца, так и НЖТА.

Сопоставление уровня и частоты выявления повышенных значений С-реактивного белка при наличии и отсутствии аутоантител к (3,-АР у больных с НРС: идиопатическими и на фоне ПЗМ, а также у больных с НЖТА на фоне ГБ достоверных различий не обнаружило.

Спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных с нарушениями ритма сердца. Сопоставление с наличием аутоантител к Р^адренорецепторам и уровнем С-реактивного белка.

Спектральный анализ ВРС проводился в соответствии с возрастными требованиями, а именно отдельно в группах лиц моложе и старше 40 лет.

Среди лиц моложе 40 лет были больные с ИНЖТА и ИЖТ, у которых значения мощности как низко-, так и высокочастотных колебаний ЧСС были значительно ниже, чем у лиц контрольной группы. (Рис. 2)

ЬР в положении лежа и стоя № в положении лежа и стоя

*р<0,05- относительно группы контроля Рис. 2. Спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных с идиопатическими наджелудочковыми тахиаритмиями (ИНЖТА, п=4), идиопатическими желудочковыми тахикардиями (ИЖТ, п=10) по отношению к контрольной группе лиц (п= 10) моложе 40 лет

Это свидетельствует о существенном нарушении автономной регуляции хронотропной функг{ии сердца -важного фактора развития нарушений ритма сердца.

Среди лиц старше 40 лет наиболее низкие значения мощности как низко- так и высокочастотных колебаний ЧСС определялись у больных с первичным заболеванием миокарда, при этом у больных с идиопатическими нарушениями ритма сердца старшей возрастной группы данные показатели также были ниже, чем у лиц контрольной группы, у больных с ГБ наблюдалась парадоксальная реакция мощности низкочастотных колебаний ЧСС

в ответ на активный ортостаз, что выразилось не в приросте ее значения, а наоборот - некотором снижении (Рис. 3)

ЬР в положении лежа к стол

HF в положении лежа и стоя

т Tjw.

НЖТА ГБ контрольная

И! 1ЖТА - идиолэтические НЖТД, ИЖТ -идиопатическиеЖТ, ПЗМ - первичные заболевания миокарда, ИБС- нщемическая болезнь сердца, 1 Ь - гипертоническая болезнь

* р<0.05- относительно группы контроля

Рис. 3. Спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных с иаджелудочковыми тах и аритмия ми (НЖТА), желудочковыми тахикардиями (Ж Г) по отношению к контрольной группе лиц (п=10) старше 40 лет

С Целью выявления возможной связи между состоянием нейро-вегетативной регуляции хронотроппой функции сердца и показателями воспалительных и аутоиммунных процессов, у больных с нарушениями ритма сердца проведено сопоставление спектральных показателей ВРС с частотой выявления повышенных значений СРБ и наличием ау то антител к [Н-адренорецепторам.

Проведенный анализ сопоставления спектральных показателей ВРС с уровнем СРБ выявил различия среди лиц с повышенным и нормальным его значением только в группе больных с НЖТА на фоне гипертонической болезни (Таблица 5).

Таблица 5. Значения спектральных показателей ВРС больных с наджелудочковыми тахиаритмиями на фоне гипертонической болезни с повышенным (>3 мг/л), нормальным (<3 мг/л) уровнем СРБ в сыворотке крови и в контрольной группе.

СТЬ>3 мг/л (п=5) С1'К<3 мг/л (п-7) Контрольная |руииа(п=]0)

Пол (м'а) 2/3 2/5 8/2

Возраст, лет (М ±а) 61.6±6.3 57.0-8.5 52.0±9.2

лежа 83.7(81-158) 122.5(81,7-296.9) 113.8(74.5-157.7)

[.К. мс" с гоя 72.1(52.7-78.1)'* 142.7(136.7-185.7) 316.6(144-264)

изменение па оргопробу уменьшилась и 1.2 раза увеличилась и 1,2 ра й увеличилась в 2.8 раза

лежа 101.8(46-172) 219(147.6-462.4) 213(144-264)

Ш\мс: сюя 101.4(41.1-156.3) 41.5(23.2-1:53.2) 78.5(37.4-144.4)

тменснпе на ортопробу Не изменилась уменьшилась в 2.4 раза уменьшилась в 2,7 раза

ЬР, мс2 - низкочастотные колебания ЧСС; ЬЩ мс2 - высокочастотные колебания ЧСС; *-р<0,05 по сравнению с контрольной группой. «-р<0,05 по сравнению с СРБ<3 мг/л

Анализ спектральных показателей ВРС у больных с ЖНРС наличием и отсутствием аутоантител к адренорецепторам показал, что больные как с идиопатической ЖТ, так и ЖТ на фоне ПЗМ при наличии аутоантител к Р,-АР демонстрируют существенно меньшие показатели мощности и низко-, и высокочастотных колебаний ЧСС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами без аутоантител к р,-АР (Таблицы 6, 7).

Таблица 6. Спектральные показатели вариабельности ритма сердца больных с идиопатической пароксизмальной желудочковой тахикардией с наличием (ар 1-АР «+»), отсутствием (а|31-АР «-») аутоантител к Р1-АР и в контрольной группе.

api -ЛР«+» (п=7) ар, -ЛРс:-» (п=7) Контрольная группа(п=20)

Пол(м/ж) 3/4 6/1 I 1/9

Позраст, лет (М ± а) 34,3±15 33,6±1!) 40,0±10.2

LF. мс2 Лежа 79.3(31.2-171.4)* 106,2(61,6-266.2)* 301.1(170.0-509,4)

Стоя 119.6(99.0-188.1)*' 314.2(124.0- 703.1) 767.4(572.8-1093.9)

изменение ги ортопробу увеличилась в 1.5 раза увеличилась в 3 раза увеличилась в 2.6 раза

HF.mc2 Лежа 208.9(99,0-710.1) 265.4(92.3-921,8) 473.4(251,3-800.9)

Стоя 79.3(31.4-171.3) 44.8(26.2-124.0) *' 128,4(68,0-201,7)'

изменение на ортопробу уменьшилась в 2.6 раза уменьшилась в 5,9 рг за уменьшилась в 3.7 раза

и -низкочастотные колебания в мс2, ОТ -высокочастотные колебания в мс2, данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (в скобках), *р < 0.005 по сравнению с контрольной группой; *р <0,05 по сравнению с группой ар,-АР "-"

Таблица 7. Спектральные показатели вариабельности ритма сердца больных с ПЖТ на фоне ПЗМ с наличием в сыворотке крови (ар1-АР «+»), отсутствием (ар 1-АР «-») аугоаьггител к р 1-АР и контрольной группы.

api -АР«+» ар, -ЛР«-» Контрольная

(п=4> (п=4) группа (п=10)

Пол(м/ж) 3'1 3/1 6'4

Позраст. лет (М ± (т) 4S.3±4 47.6-3 52.0±6

Лежа 19.9(5.1-102.2) * 32.7(13.0-48.2) 103.5(50.9-145.4)

Г. Т. Стоя 34.2(12.8-154.4)* 72.5(20.8-187.7) 191.0(97.3-412.8)

мс" изменение на увеличилась в увеличилась увеличилась

ортопробу 1.7 раза в 2.2 раза в 1.8 раза

Лежа 28.9(11.6-118.5)* 95.8(45.5-218.9) 195.4(97.0-253.1)

HF. Стоя 24.8(5.2-102.3) 34.5(7.0-107.6) * 85.0(31.8-184.6)

мс" изменение па уменьшилась уменьшилась уменьшилась

ортопробу в 1.2 раза в 2.8 раза в 2.3 раза

LF —низкочастотные колебания в мс2, HF -высокочастотные колебания в мс2, данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (в скобках), *р < 0.005 по сравнению с контрольной группой.

Среди больных с НЖТА - идиопатическими и на фоне ГБ, мощность низкочастотных колебаний ЧСС была ниже у больных с наличием аутоантител к |П- адренорецепторам (Таблицы 8, 9).

Таблица 8. Значения спектральных показателей вариабельности ритма сердца больных с идиопатическими наджелудочковыми тахиаритмиями с наличием (аР1-АР «+»), отсутствием (аР1-АР «-») аутоантител к р1—адренорецепторам и в контрольной группе.

а|1, -ЛГ«+» (п=8) а[)| -Л1>«-» (п=8) Контрольная груипа(п=12)

Пол (м/ж) 4/4 7/1 7/4

Позраст, лет (М а) 49,3±15 44.6±10 44.5±12.6

1.Р. мс2 Лежа 63.55(26.2-122.8)» 77.8(63.2-122.6)* 145.4(103.5-509)

Стоя 62.04(18.61-187.91* 147.9(89.4-480.7) 462.1(152-1602.7)

изменение на оргопробч 11е изменилась увеличилась || 2 раза увеличилась в 3.2 раза

НР, мс2 Лежа 114.1(58.59-265)* 137.4(39.3-211)* 412.4(195.4-661.3)

С гоя 31.3(4.6-230)* 80.44(47.8-110.35) 121.9(68-204.9)

изменение па ортопробу уменьшилась п 3.6 раза умсныш лась и 1.7 раза уменьшилась в 3.4 раза

Ы', мс2 - низкочастотные колебания ЧСС; НР, мс2 - высокочастотные колебания ЧСС; *-р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Таблица 9. Значения спектральных показателей вариабельности ритма сердца больных с наджелудочковыми тахиаритмиями на фоне гипертонической болезни с наличием (ав1-АР«+»), отсутствием (ав1-АР «-») аутоантител к в 1-адренорецепторам и в контрольной группе.

ар, -ЛР«-» (п=6) а(?| -АР«-» | Контроль (11=6) (п=10)

Пол(м/ж) 4/4 7/1 ! 8/2

Возраст, лет (М ± с) 58.1 ±9 57.6±6.5 52.0±9.2

1.Р, мс" Лежа 82.73(81-297) 162.6( 86.8-2? 5,4) 1 113.8(74.5-157.7)

Стоя 91.1(78.1-137,7)* 104.4(67.8-147.9)* 314.1(89-589,3)

изменение па ортопробу не изменилась Уменьшилась в 1.6 раза увеличилась в 2.8 раза

(Ш, мс; Лежа 176.2(96-325.9) 183.2(101.8-4-52.4) 213.3(144-264)

Стоя 101.9(73.5-193.3) 66.3(20.9-156,3) 78.5(37.4-144.9)

изменение на ортопрооу уменьшилась в 1,7 раза уменьшилась в 2.7 разе уменьшилась в 2.7 раза

и, мс2 - низкочастотные колебания ЧСС; НР, мс2 - высокочастотные колебания ЧСС; *-р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Таким образом, у больных с нарушениями ритма сердца в исследуемых группах, а особенно у больных с идиопатическими НРС, выявление аутоантител к /?/-адренорецепторам было сопряжено с выраженным нарушением нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца.

Иммунный статус у больных с нарушениями ритма сердца.

Исследование клеточного и гуморального иммунитета позволило выявить повышенную активность фагоцитарного звена, которая проявлялась гиперплазией моноцитов - отмечался моноцитоз у 63% больных ПЗМ и 80% ИЖНРС. Наблюдалась экспрессия молекул НЬА-ОЯ на клеточной поверхности (выше нормы у больных ИЖНРС в 81%, у больных ПЗМ в 70%) (Таблица 10).

Таблица 10. Общие изменения показателей иммунного статуса для больных ИЖНРС и ПЗМ ЖНРС

Показатель (единица измерения) Норма ИЖНРС (п=44) ПЗМ ЖНРС (п=18)

Среднее значение нн % вн % Среднее значение нн% вн %

Моноциты (%) 3-6,5 7,9+2,04 0 80 7,3±1,89 0 63

Палочкоядерные нейтрофилы (%) 1-5 4,9±2,03 0 37 5,7±2,24 0 63

Споптанная хемилюминесценцня нейтрофнлов (имп/мин на мкл крови) 0-350 505±394 0 54 512+305 0 75

Активированные НЬА-01*+ \К клетки (Уют ЫК клеток) 5-16 21±10,3 0 70 26,1±13,3 6 81

СР4+25+ Т клетки -активированные (% от Сй4*Т клетки) 14-20 36,3+9,3 0 100 36,1 ±11 0 94

Иммуноглобулин в (мг%) 700-1100 1255±307 0 60 12541231 0 65

ИЖНРС - идиопатические желудочковые нарушения ритма сердца; ПЗМ ЖНРС - желудочковые нарушенияе ритма сердца на фоне первичных заболеваний миокарда. НН % - процент случаев в анализируемой группе больных со значением показателя ниже нижней границы нормы. ВН % - процент случаев в анализируемой группе больных со значением показателя выше верхней границы нормы.

В популяции С04+Т клеток было повышенным содержание активированных СЭ4+25+ Т клеток - у 94% больных ПЗМ и 100% больных ИЖНРС, что свидетельствовало о наличии активных или продолжительных иммунных процессов. В обеих группах больных ЖНРС наблюдалась активация гуморальных вариантов защиты. В частности, у 65% больных ЖНРС на фоне ПЗМ и у 60% пациентов ИЖНРС имело место повышение уровня 1§0 в периферической крови.

Несмотря на похожие изменения клеточного и гуморального иммунитета у больных ПЗМ ЖНРС и ИЖНРС, выявлялись иммунологические показатели, по которым эти группы достоверно отличались. У больных ПЗМ достоверно более выраженными были содержание цитолитических СБ8+ Т клеток с внутриклеточным перфорином, СОЗ'16/56'МКТ клеток, а также -незрелых СОЗ+4 8" Т клеток (Таблица 11).

Таблица 11. Различия по показателям иммунного статуса между больными ИЖНРС и ЖНРС ПЗМ

ИЖНРС ЖНРС ПЗМ

Показатель норма (п=44) (п= 18) Р

Среднее значение нн % вн % Среднее значение нн% вн %

Цитолитические

СБ8+ Т клетки с 7-30 18,6+13,7 14 14 29,1+1 13 44 0,049

перфорином

СБЗ+(16/56)+ 1ЧКТ клетки 2-20 13,2±6,9 0 13 21+12,8 0 50 0,01

СОЗ+4"8" "дважды

негативные" Т 1-6 4,4+2,7 0 17 7,3+4,4 0 50 0,01

клетки

ИЖНРС - идиопатические желудочковые нарушения ритма сердца (I группа); ПЗМ ЖНРС - желудочковые нарушенияе ритма сердца на фоне первичных заболеваний миокарда (II группа). НН % - процент случаев в анализируемой группе больных со значением показателя ниже нижней границы нормы. ВН % -процент случаев в анализируемой группе больных со значением показателя выше верхней границы нормы.

Обнаруженные различия в иммунном статусе были характерны для хронической вирусной инфекции у больных ПЗМ по сравнению с больными ИЖНРС.

Больные представленных групп в зависимости от формы ЖНРС, были разделены на две подгруппы: с желудочковой экстрасистолией и желудочковой тахикардией тахикардией. Сравнительная оценка иммунного статуса у больных с ЖЭ и ЖТ, вне зависимости от диагноза (ИЖНРС, ЖНРС на фоне ПЗМ), в основном, выявила похожие изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета. Однако, по некоторым показателям пациенты с разными формами ЖНРС различались (Таблица 12).

Таблица 12.Различия по показателям иммунного статуса между больными с ЖЭ и ЖТ

Показатель (единица измерения) норма ИЖНРС + ЖНРС ПЗМ (п=62) Р

ЖЭ (п=33) ЖТ(п=29)

Активированные СБ4+СО 45КЛ+1Ю+ Т клетки (% от СО^Т клетки) 0-7 5,4±5,1 2,6±1,6 0,01

¡ё Е (МЕ/мл) 0-120 90198 229+351 0,09

Цитолитическая активность ¡ЧК 25 клеток (% от ЫК клеток) - 52,7+10,9 42,9+16 0,03

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия, ЖТ - желудочковая тахикардия.

Для больных с ЖЭ более характерным была активация С04+ Т клеток, экспрессирующих на клеточной поверхности молекулы С045ЯА и СБ45ЯО (р=0,01) (Таблица 12). Больные с ЖТ отличались высоким уровнем 1§Е в крови (р=0,09), что свидетельствовало о нарушении регуляции синтеза изотипов иммуноглобулинов с усиленной продукцией 1§Е, и ослаблением цитолитической активности ТЧК клеток (р=0,03) (Таблица 12), т.е. для них были присущи признаки декомпенсации иммунной защиты.

Сцинтпграфия миокарда с Ш1-МИБГ у больных с разными формами желудочковых нарушений ритма сердца.

По данным сцинтиграфии миокарда с 1231-МИБГ у больных идиопатическими ЖНРС выявлялись нарушения региональной симпатической активности миокарда (83%), что отличало их от лиц контрольной группы, а у пациентов с ПЗМ выявлялись нарушения как региональной (у всех 100% больных), так и общей (у 82% больных) симпатической активности миокарда (Таблица 13).

Таблица 13. Результаты сцинтиграфии миокарда с 1231-МИБГ у больных ИЖНРС, ПЗМ ЖНРС и практически здоровых лиц.

ИЖШ'С 113М ЖНРС Контрольная группа

(п=30) (п-17) Б(п=9)

11ол (м'ж) 13/17 10/7 3/6

Возраст, лет 35.4+12 42.2+11 35.3±9.25

жо/жт 14/16 7/10 0/0

я я ПДИ. 24 *■ 34 *• ()■ •

й % (12; 28) (30; 42) (3:9)

1 и ГДИ. ЕЛ -284.5 *■ (-353;-148) -504 •• (-643;-391) -65 ■ • (-82;-52)

с/с р. 2.2 » (1.99:2.46) 1.78 »• (1.63:2.1) 2.34 • (2.3:2.53)

5 С/С о. 2.29 * 1.77» • 2,51»

а (2.2; 2.48) (1.52:1.98) (2.15:2.75)

С СВ. % -2.7« 7.57 *,• -4.96 •

(-7.8:-1.36) (0.56;10.5) (-10.8:-1.58)

Данные представлены медианой и интерквартильным размахом Ме (X1/4; ХЗ/4). ИЖНРС - идиопатические желудочковые нарушения ритма сердца; ПЗМ ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца на фоне первичных заболеваний миокарда; М- мужчины, Ж - женщины, ЖЭ - желудочковая экстрасистолия, ЖТ -желудочковая тахикардия. СА-симпатическая активность, ПДИ - площадь дефекта иннервации, ГДИ - глубина дефекта иннервации, С/С р.-соотношение сердце/ средостение на ранних изображениях, С/С о. -соотношение сердце/средостение на отсроченных изображениях, СВ - скорость вымывания. * - р<0,001 между больными ИЖНРС иПЗМ ЖНРС, ■ - р<0,001 между больными ИЖНРС и контрольной Б группами, • - р<0,0001 между больными ПЗМ ЖНРС и контрольной Б группами.

На рисунке 4 достаточно наглядно продемонстрированы нарушения региональной симпатической активности у больных ядиопатическими ЖНРС, что отличает их от практически здоровых лиц и приближает к больным с ПЗМ, у которых выявлялись нарушения и региональной и общей симпатической активности.

Рис. 4. ОЭКТ и ПСЦ миокард» с 1231-МИБГ

оэкт

НОРМА

ИЖНРС

ЖНРС ПЗМ

ПСЦ

Проведенный анализ возможной взаимосвязи степени нарушений симпатической активности миокарда по данным сцинтиграфин с !211-М ИБГ с изменениями показателей клеточного и гуморального иммунитета, обнаружил, что у больных ИЖ! IPC и ПЗМ выраженность нарушений симпатической активности миокарда прямо коррелируете интенсивностью иммунных реакций, осуществляемых NK клетками и фагоцитирующими неитрофилами, CD41 'Г клетками, NKT клетками, и в наибольшей степени с CD8+ Т клетками.

У больных с идиОпатическими ЖНРС. так же как и у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, получена четкая связь между выраженностью гиперплазии CD8*2S" Т клеток с тяжестью нарушений региональной симпатической активности миокарда, что может свидетельствовать о поражении симпатической иннервации сердца вследствие хронического инфекционного воспаления.

Влияние комбинированной иммунотерапии на проявления желудочковой эктопической активности у больных с ЖНРС и иммунологическими признаками хронической инфекции.

Указания на высокую вероятность того, что патологические изменения в миокарде и ЖНРС являются возможным следствием хронического инфекционного воспаления, полученные при исследовании иммунного статуса у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца, побудили нас провести исследование по изучению влияния комбинированной иммуномодулирующей терапии на проявления желудочковой эктопической активности у больных с идиопатическими ЖНРС и первичными заболеваниями миокарда.

В рамках данной работы 29 больным с устойчивыми проявлениями желудочковой эктопической активности и признаками хронической инфекции, которым в Институте иммунологии проводилась комбинированная иммуномодулирующая терапия (ПВИТ) последовательно препаратами Гепон - по 1 мг в сутки в течение 10 дней, Полиоксидоний — по 6 мг внутримышечно

1 раз в день в течение 10 дней, Виферон ректальные свечи - по 1 -

2 млн. ед. в сутки в течение 10 дней, в отделе Клинической электрофизиологии сердца ИКК им. А.Л.Мясникова для оценки влияния на эктопическую активность данной терапии до и сразу после терапии проводилось ХМ ЭКГ.

Считалось, что динамика проявлений желудочковой эктопической активности после лечения достигала критериев антиаритмического эффекта, если по данным ХМ ЭКГ обнаруживалось полное (100%) устранение эпизодов ЖТ, уменьшение количества парных ЖЭ не менее чем на 90% при снижении общего количества ЖЭ за сутки не менее чем на 50% .

После проведения ПВИТ у 76% больных с ЖНРС, имеющих изменениями в иммунном статусе, характерные для хронической вирусной инфекции, происходило уменьшение проявлений желудочковой эктопической активности, а у 31% больных, преобладающее большинство которых составили больные с идиопатическими ЖНРС, достигало критериев антиаритмического эффекта. Этот результат представляется очень важным по следующим причинам. Во-первых, такие показатели сопоставимы

с эффективностью ряда средств антиаритмической терапии. Во-вторых, что еще важнее, в значительной части случаев вопрос о необходимости назначения противоаритмического лечения перестал быть актуальным.

Антиаритмический эффект ПВИТ развивался у больных с достоверно более высоким содержанием активированных С04+СБ45КА+1Ю1 Т клеток, незрелых «дважды негативных» СБЗ+4 8" Т клеток, а также цитолитических СБ8+ Т клеток с перфорином. Кроме того, у этих больных наблюдалось изменение изотипа ЫК клеток, сопровождавшееся снижением содержания мажорного изотипа СЭ16+56+ МК клеток. Иммунологические изменения, характерные для этой группы больных, свидетельствуют об активном вирусном процессе. Следовательно, ПВИТ давала отчетливый антиаритмический эффект у больных с наиболее выраженными, явными признаками вирусной инфекции.

ВЫВОДЫ

1. У больных с идиопатической желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у здоровых лиц и больных с идиопатической желудочковой экстрасистолией, и ниже, чем у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, уровень СРБ которых также ассоциируется с тяжестью проявления желудочковых аритмий: у пациентов с желудочковой тахикардией на фоне ПЗМ уровень СРБ достоверно выше, чем у больных с желудочковой экстрасистолией.

2. У больных НЖТА на фоне ГБ уровень СРБ и частота выявления его повышенных значений выше, чем у здоровых лиц и ниже, чем у больных НЖТА на фоне ПЗМ. У пациентов с НЖТА на фоне гипертонической болезни частота выявления аутоантител к р1-АР (44%) сопоставима со значениями этого показателя у больных с НЖТА на фоне первичных заболеваний миокарда (44%) и выше, чем в контрольной группе (10%). Это свидетельствует о наличии иммуновоспалительных процессов у больных с НЖТА на фоне ГБ.

3. У пациентов с идиопатическими НРС (ЖНРС и НЖТА) частота выявления аутоантител к р1-адренорецепторам (55%) сопоставима со значениями этого показателя у больных с первичными заболеваниями миокарда (59%) и выше, чем у больных с ЖНРС на фоне ИБС и в контрольной группе (10%), что

подтверждает роль аутоиммунного повреждения миокарда в развитии нарушений ритма сердца у лиц, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы.

4. Больные с желудочковыми тахикардиями (идиопатическими, на фоне ПЗМ и ИБС), а также больные с наджелудочковыми тахиаритмиями (идиопатическими и на фоне гипертонической болезни) отличаются от здоровых добровольцев соответствующих возрастных групп существенно меньшими значениями спектральных показателей ВРС, что свидетельствует о нарушении хронотропной функции сердца у данной категории больных.

5. При повышенном уровне СРБ у больных НЖТА на фоне гипертонической болезни мощность низкочастотных колебаний ЧСС в условиях ортостаза существенно и достоверно ниже соответствующих показателей больных с нормальным уровнем СРБ и здоровых лиц.

6. Больные с НРС (НЖТА и ЖТ) без признаков органического поражения сердечно-сосудистой системы, а также с ЖТ на фоне ПЗМ, при наличии аутоантител к $1-АР демонстрируют существенно и достоверно меньшие показатели мощности и низко, и высокочастотных колебаний ЧСС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами без аутоантител к (31 -АР.

7. У больных с идиопатическими ЖНРС, так же как и у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, в 100% случаев обнаруживаются гиперплазия моноцитов, незрелых нейтрофилов и активированных С04+25+Т клеток, активация зрелых нейтрофилов и НЬА-ОИ+МК клеток, усиление синтеза иммуноглобулина О, которые могут свидетельствовать о наличии хронического инфекционного воспаления. При этом у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, в отличие от пациентов идиопатическими ЖНРС, выявляются достоверно более выраженные изменения в клеточных популяциях (гиперплазия СОЗ+16/56+ ККТ клеток, цитолитических СЭ8+ Т клеток с внутриклеточным перфорином, СОЗ+4-8- Т клеток), указывающие на высокую активность воспаления, характерной для вирусной инфекции.

8. По данным сцинтиграфии миокарда с 1231-МИБГу больных идиопатическими ЖНРС выявляются нарушения региональной симпатической активности миокарда (83%), а у пациентов с ЖНРС на фоне ПЗМ выявляются нарушения региональной (100%) и общей (82%) симпатической активности миокарда.

9. У больных с идиопатическими ЖНРС, так же как и у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, получена четкая связь между выраженностью гиперплазии CD8+28- Т клеток с тяжестью нарушений региональной симпатической активности миокарда [ПДИ - г=0,5, р<0,05; ГДИ - г=0,7, р<0,05], что может свидетельствовать о поражении симпатической иннервации сердца вследствие хронического воспаления.

10. После проведения ПВИТ у 76% больных с ЖНРС, имеющих иммунологические признаки, характерные для хронической вирусной инфекции происходит уменьшение проявлений желудочковой эктопической активности, достигающее критериев антиаритмического эффекта у 31% больных, преобладающее большинство которых составляют больные с идиопатическими ЖНРС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. С-реактивный белок у больных с «идиопатическими» желудочковыми нарушениями ритма сердца: роль воспаления в генезе желудочковых нарушений ритма сердца. / Д.С.Грачева, М.С. Бекбосынова, С.П. Домогатский, С.П. Голицын, E.J1. Насонов // Тезисы, 7-ая «Сибирская научно-практической конференция по актуальным вопросам кардиологии», 2002, Красноярск;

2. Эффекты иммуномодуляторов и противовирусных препаратов у больных с нарушениями ритма сердца и хроническим воспалением / М.С. Бекбосынова, А.В.Пичугин, С.П.Голицын // Тезисы, Конгресс «Человек и лекарство», 2003 г. Москва;

3. С-реактивный белок у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в генезе желудочковых нарушений ритма сердца / М.С. Бекбосынова, Д.С.Грачева, A.C. Домогатский, С.П. Голицын, Е.Л.Насонов // Тезисы, Конгресс «Человек и лекарство», 2003 г. Москва;

4. Частота выявления аутоантител к ß-1 адренорецепторам сердца у больных с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца / Т.Я. Антидзе., М.С. Бекбосынова, И.С.Дирюгина, А.Г.Таневицкий, С.П.Голицын // Тезисы, Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ, 2003, С-Петербург;

5. Иммуномодулирующая и противовирусная терапия у больных с нарушениями ритма и проводимости сердца и признаками хронического воспаления / М.С. Бекбосынова, Д.М. Аттаулаханова, А.В.Пичугин, Р.И. Аттаулаханов // Тезисы, Актуальные проблемы электрокардиостимуляции, Томск, 2003;

6. Частота выявления аутоантител к р-1 адренорецепторам и уровень СРБ у больных с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца / Т.Я. Антидзе., М.С. Бекбосынова, И.С.Дирюгина, А.Г.Таневицкий, С.П.Голицын // Тезисы, Актуальные проблемы электрокардиостимуляции, Томск, 2003;

7. С-реактивный белок и аутоантитела к р,-адренорецепторам у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления и аутоиммунных процессов в развитии желудочковых аритмий. / Д.С. Грачева, М.С. Бекбосынова, С.П. Домогатский, А.Г. Тоневицкий, С.П. Голицын, E.JI. Насонов // Тезисы, "Актуальные проблемы электрокардистимуляции ", Томск, 2003;

8. C-reactive protein, interleukin-6, autoantibodies against P-l-adrenoreceptors in patient with ventricular arrhythmias / Д.С. Грачева, М.С. Бекбосынова, С.П. Домогатский, С.П.Голицын, А.Г. Таневицкий, Е.Л.Насонов // VIII международный конгресс по сердечным аритмиям, Венеция, 2003;

9. Immunological evidences of active chronic inflammation in patients with arrhythmias and conduction disturbances / М.С. Бекбосынова, С.П.Голицын, Р.И. Аттаулаханов, А.В.Пичугин // VIII международный конгресс по сердечным аритмиям, Венеция, 2003;

Ю.С-реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий / Д.С. Грачева, М.С. Бекбосынова, С.П. Домогатский, С.П. Голицын, Е.Л.Насонов // Кардиология, 2004, 5, стр 66-69;

11.Аутоантитела к р-1-адренорецепторам у больных с нарушениями ритма сердца: частота встречаемости и их возможная роль в развитии аритмий / Д.С. Грачева, М.С. Бекбосынова, Т.Я. Антидзе, Н.В.Лоладзе, С.П. Домогатский, С.П. Голицын, Е.Л.Насонов, И.А.Денисова, С.П.Таневицкий // Кардиология, 2004, 7, стр 17-22;

12.Аутоантитела к P-1-адренорецепторам и спектральные показатели вариабельности ритма сердца у пациентов с идиопатической пароксизмальной желудочковой тахикардией / Д.С. Грачева, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, Е.Л.Насонов, С.П.Тоневицкий // Тезисы, Кардиостим, С-Петербург, 2004;

13. Состояние симпатической иннервации миокарда по данным перфузионной сцинтиграфии с 1231 -метайдбензилгуанидином и частота выявления аутоантител к ß, - адренорецепторам у больных с идиопатическими желудочковыми аритмиями / Н.В. Лоладзе, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, В.Б. Сергиенко JI.E. Самойленко И.А. Дерюгина А.Г. Тоневицкий // Тезисы, Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам», Томск, 2004г;

14. Состояние симпатической иннервации миокарда по данным перфузионной сцинтиграфии миокарда с |231 -метайдбензилгуанидином у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. / Н.В. Лоладзе, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, В.Б. Сергиенко, Л.Е. Самойленко // Тезисы, III съезд МОО «Общества ядерной медицины». Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики». Дубна, 2004;

15. Оценка симпатической иннервации миокарда с ш1-метайдбензилгуанидином и частота выявления аутоантител к ß( — адренорецепторам у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. / Н.В. Лоладзе, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, В.Б. Сергиенко, Л.Е. Самойленко, М.И. Фирстова, И.А. Дерюгина, А.Г. Тоневицкий // Тезисы, Конкурс Всероссийской научной-практической конференции молодых ученых - кардиологов, «Актуальные проблемы кардиологии», Москва, 2005г.;

16. Признаки инфекции и нарушения симпатической иннервации миокарда у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. / Н.В. Лоладзе, М.С.Бекбосынова, С.П. Голицын, В.Б. Сергиенко, Л.Е. Самойленко, Е.Ш. Кожемякина, A.B. Пичугин, Р.И.Атауллаханов, И.А. Дерюгина, А.Г. Тоневицкий // Тезисы, II -ая международная конференция казахстанского Национального Научного Медицинского центра - «Современные проблемы кардиологии», Астана, 2005г.;

17. Связь изменений симпатической иннервации миокарда с наличием и отсутствием аутоантител к ß, - адренорецепторам у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. / Н.В. Лоладзе, М.С.Бекбосынова, С.П. Голицын, В.Б. Сергиенко, Л.Е. Самойленко, И.А. Дерюгина, А.Г. Тоневицкий // Тезисы, 1-ый Всероссийский съезд аритмологов, Москва, 2005г.;

18. Asstssment of cardiac sympathetic innervation by 123I-MIBG myocardial imaging in patients with ventricular arrhythmias. / N.V. Loladze,

M.S. Bekbosynova, S.P. Golitsyn, V.B. Sergienko, L.E. Samoilenko // Abstract 253. Annual congress of the EANM, Istanbul (Turkey), 2005;

19. Вариабельность ритма сердца и частота выявления аутоантител к ß,-адренорецепторам у больных с тахиаритмиями. / Т.Я. Никитина, С.П. Голицын, М.С.Бекбосынова, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий // Тезисы, 1-ый Всероссийский съезд аритмологов, Москва, 2005г;

20. С-реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий. / Д.С. Новикова, М.С. Бекбосынова, Н.В. Лоладзе, Т.Я. Антидзе, С.П. Домогатский, С.П. Голицын, Е.Л. Насонов // Кардиология 2004, №5, стр. 63-66.

21. «Частота выявления аутоантител к ßj-адренорецепторам и спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями». / Т.Я. Антидзе, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, Е.А. Табакьян, А.Г. Тоневицкий // Тезисы, XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2005г;

22. «Вариабельности ритма сердца и частота выявления аутоантител к ßj-адренорецепторам у больных с тахиаритмиями». / Т.Я. Антидзе, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий // Тезисы, 1-ый Всероссийский съезд аритмологов, Москва, 2005г;

23. Частота выявления аутоантител к ß-1 адренорецепторам сердца у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями / Т.Я. Антидзе, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, А.Г Тоневицкий // «Клиническая медицина Казахстана», №2(3), Сборник тезисов, 2005, стр 31

24. Признаки инфекции и нарушения симпатической иннервации миокарда у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца./ Н.В. Лоладзе, М.С. Бекбосынова, С.П.Голицын, В.Б.Сергиенко, Л.Е.Самойленко, Е.Ш.Кожемякина, А.В.Пичугин, Р.И.Атауллаханов, И.А. Дерюгина, А.Г. Тоневицкий // «Клиническая медицина Казахстана», №2(3), Сборник тезисов, 2005, стр 33 -34;

25. «Спектральные показатели вариабельности ритма сердца и частота выявления аутоантител к ßj-адренорецепторам у больных с тахиаритмиями: идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда». / Т.Я. Никитина, М.С. Бекбосынова, С.П. Голицын, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий // Кардиология 2006, №4, С.13-19;

26. Состояние нейро-вегетативной регуляции хронотропной функции сердца и частота выявления аутоантител к ß,-адренорецепторам у больных с тахиаритмиями / Т.Я. Никитина, С.П. Голицын, М.С. Бекбосынова, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий // Тезисы, Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы электрокардиостимуляции». Томск, 2006г;

27. Уровень СРБ и частота выявления аутоантител к ß(-адренорецепторам у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями: идиопатическими, на фоне гипертонической болезни и первичных заболеваний миокарда./М.С. Бекбосынова, Т.Я. Никитина, С.П. Голицын, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий, В.П. Масенко/ Кардиология 2006, №7, С. 60-66;

28. Признаки хронического инфекционного воспаления и изменения симпатической иннервации миокарда у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. / Н.В. Лоладзе, М.С. Бекбосынова, Л.Е.Самойленко, А.В.Пичугин, Е.Ш.Кожемякина, Д.М. Атауллаханова, В.Б.Сергиенко, С.П.Голицын, Р.И.Атауллаханов / / Сердце. 2006, №3(5)

29. Состояние симпатической иннервации миокарда по данным сцинтиграфии с 1231 - метайодбензилгуанидином у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. / Н.В. Лоладзе, С.П. Голицын, Л.Е. Самойленко, М.С. Бекбосынова, Д.С. Новикова, Т.Я. Антидзе, В.Б. Сергиенко // Кардиология 2006, №5, стр 27

30. Иммунный статус больных с нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда / М.С. Бекбосынова, А.В.Пичугин, Д.С. Новикова, С.А. Габрусенко, Е.Ш.Кожемякина, Д.М. Атауллаханова, С.П.Голицын, Р.И.Атауллаханов // Терапевтический архив, 2006, №9, стр 52-60

31. Противовирусная иммунотерапия у больных с желудочковыми аритмиями и иммунологическими признаками хронического вирусного заболевания сердца/М.С. Бекбосынова, Н.В. Лоладзе, А.В.Пичугин, Е.Ш.Кожемякина, С.А.Габрусенко, Д.МЛтауллаханова, С.П.Голицын, Р.И.Атауллаханов // Сердечная недостаточность, 2007.

Список основных обозначений и сокращений:

АДПЖ - аритмогенная дисплазия правого желудочка ААТ к Р,-АР - аутоантитела к р,-адренорецепторам АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертония ВНС - вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца Р,-АР - р,-адренорецептор ВСС - внезапная сердечная смерть ГБ - гипертоническая болезнь ГДИ - глубина дефекта иннервации ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ЖА - желудочковые аритмии ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца ЖТ - желудочковая тахикардия ЖЭ - желудочковая экстрасистолия ИНЖТА - идиопатические наджелудочковые тахиаритмии ИПЖТ — идиопатическая пароксизмальная желудочковая тахикардия

ИБС - ншемическая болезнь сердца ИЖНРС - идиопатические желудочковые нарушения ритма сердца

1231-МИБГ - ш1-метайодбензилгуанидин КДР - конечно-диастолический размер КСР - конечно-систолический размер ЛЖ - левый желудочек

ЛЖНРС - левожелудочковые нарушения ритма сердца НЖТА - наджелудочковые тахиаритмии НА - норадреналии

НРС - нарушения ритма сердца МА - мерцательная аритмия

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПВИТ — противовирусная нммуномодулирующая терапия

ПДИ - площадь дефекта иннервации

ПЖ - правый желудочек

ПЖНРС - правожелудочковые нарушения римта сердца ПЗМ - первичные заболевания миокарда ПЗМ ЖНРС -желудочковые нарушения ритма сердца на фоне первичных заболеваний миокарда

ПНС - парасимпатическая нервная система ПСЦ - планарная сцинтиграфия ПЭТ - позитронная эмиссионная томография РФП - радиофармпрепарат СА - симпатическая активность САС - симпатоадреналовая система СВ - скорость вымывания С/С - соотношение сердце /средостение С/С р. - соотношение сердце /средостения на ранних изображениях

С/С о. - соотношение сердце /средостения на отсроченных изображениях

СНС - симпатическая нервная система СРБ - С - реактивный белок ТП — трепетание предсердий Уд/мин - ударов в минуту ФВ - фракция выброса ФЖ - фибрилляция желудочков ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦНС - центральная нервная система ЧСС - частота сердечных сокращений ЧДД - частота дыхательных движений Обозначения мощности колебаний ЧСС: и - мощность низкочастотных колебаний ЧСС в диапазоне 0,05-0,15 Гц

НЕ - мощность высокочастотных колебаний ЧСС в диапазоне 0,15-0,4 Гц

Бекбосынова Махаббат Сансызбаевна

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени Доктора медицинских наук

Подписано в печать 09.08.2007г. Формат 60X90. Объем 1,9 п.л. Тираж 150 экз. Заказ №177

Отпечатано в Издательском доме «Rozalia».

Проблема диагностики и лечения сердечных аритмий является одной из наиболее актуальных в современной медицине. Нарушения ритма сердца нередко осложняют течение различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИБС, ДКМГТ, миокардит, гипертоническая болезнь и др. В то же время, у 10-30% больных сердечными аритмиями признаки какой-либо органической патологии сердечно-сосудистой системы отсутствуют (Шляхто Е.В. и соавт, 2003). Причины таких аритмий не ясны и их принято называть «идиопатическими», или объединять понятием «первичной электрической болезни сердца» [Кушаковский М.С., 1998]. Однако благодаря целому ряду исследований возникает все больше сомнений в правомочности термина. Так, результаты Фрэмингемского исследования показали, что у мужчин с «идиопатической» желудочковой экстрасистолией через 5 лет достоверно чаще выявляются признаки сердечно-сосудистых заболеваний [Bikkina М. и соавт., 1992]. Это дает основание полагать, что по крайней мере в части случаев «идиопатические» аритмии являются клиническим дебютом патологии сердца. По данным гистологического исследования миокарда у 89% больных с «идиопатическими» желудочковыми аритмиями выявляются изменения, характерные для миокардита, кардиомиопатии, аритмогенной дисплазии правого желудочка или аномалии мелких коронарных артерий [Strain и соавт., 1983].

В работах Н. Wiles и соавт. [1992] показано, что у детей с "идиопатическими" желудочковыми нарушениями ритма сердца при помощи биопсии миокарда правого желудочка изменения миокарда, сходные с таковыми при ДКМП, выявлялись у 42% пациентов, у 10% были выявлены признаки очагового миокардита.

По данным Lecomte D. и соавт. [1993] при проведении аутопсии у внезапно умерших лиц нередко обнаруживаются признаки воспаления миокарда и миокардиального фиброза. Очевидно, что подобные гистологические изменения могут отражать наличие «латентного» миокардита, который, в свою очередь, потенциально способен участвовать в формировании условий возникновения электрофизиологических механизмов развития фатальных желудочковых аритмий. Представляют интерес данные С. Chimenti и соавт. [2001], которые установили, что у пациентов с «идиопатической» желудочковой тахикардией при проведении коронароангиографии с биопсией миокарда могут быть выявлены одиночные либо множественные микроаневризмы левого желудочка воспалительного характера, в основном, вирусного происхождения.

В работах Frustaci А. и Chung М.К. продемонстрировано, что у больных с «идиопатической» мерцательной аритмией при биопсии миокарда предсердий в части случаев определяются признаки воспалительных инфильтратов, некроза миоцитов и фиброза, как исхода воспаления. [Frustaci А и соавт., 1997, Chung М.Ки соавт., 2001].

Наиболее характерным и чувствительным лабораторным маркером воспалительного процесса является увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) [Steel D.M и соавт, 1994, Gabay С. И соавт. 1999]. Синтез и секреция СРБ происходят в печени и регулируются провоспалительными цитокинами [Steel D.M и соавт, 1994], в первую очередь интерлейкином-б (ИЛ-6) - плеотропным цитокином, гиперпродукция которого имеет патогенетическое значение при ряде воспалительных заболеваний [Bataille R. И соавт., 1992, Papanicolaou D.A. и соавт., 1998]. Установлено, что даже небольшое повышение концентрации СРБ (в пределах 2-3 мг/л) является маркером субклинического ("low grade") воспаления [Danish J. и соавт., 2000]. По данным клинических исследований увеличение концентрации СРБ и ИЛ-6 может быть независимым «предиктором» развития сердечно-сосудистых катастроф (внезапная смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт) [Danish J. и соавт., 2000, Насонов Е.Л и соавт., 2002].

Особый интерес представляют данные Chung М. и соавт. [2001], продемонстрировавших связь между повышенным уровнем СРБ и развитием мерцательной аритмии у пациентов без признаков поражения сердечнососудистой системы. При этом наиболее высокий уровень СРБ был выявлен у пациентов с постоянной формой мерцания предсердий.

Были предприняты попытки изучения иммуного статуса у больных идиопатическими нарушениями ритма сердца (А.В.Никитин и др, 1992; Аникин В.В. и др, 2001, Балыкова Л.А. и др, 2002). В перечисленных исследованиях изучались лишь некоторые показатели клеточного и/или гуморального иммунитета, на основании которых обозначить особенности иммунологического «портрета» больных с идиопатическими аритмиями сложно. Однако было показано, что больные, отличающиеся от здоровых лиц только наличием нарушений ритма сердца, имеют патологические показатели иммунограммы крови.

Вместе с тем, исследования по изучению роли воспаления в генезе наджелудочковых и желудочковых аритмий крайне немногочисленны, а результаты разноречивы.

Chiale Р. и другие авторы показали, что идиопатические НРС могут являться ранней манифестацией единого иммунопатологического процесса в сердце, ведущего к развитию миокардита и ДКМП [Vignola P.A. и соавт., 1984, Chiale Р. И соавт, 1995, Maixent JM. И соавт. 1998, Бокерия Л.А и соавт. 2002]. Наиболее важным подтверждением аутоимунной гипотезы развития данных заболеваний является обнаружение в сыворотке крови пациентов циркулирующих органо-специфических аутоантител: к митохондриям сердечных клеток, к мускариновым рецепторам, к тяжелой цепи миозина, а также аутоантител против ßi-адренорецепторов (ßiAP) [Klein R. и соавт, 1984, Limas C.J. и соавт, 1989, Layer В. и соавт, 1994, Feldman А., 2000] Последние вызывают особый интерес, так как эти антитела являются агонистами ßi-AP, т.е. обладают катехоламиноподобными эффектами, оказывая положительное хронотропное и инотропное действие. Ожидаемым может быть и аритмогенное действие. [СЫа1е Р. и соавт., 1995, "\¥а11ика1 в, и соавт., 2002]. У пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма сердца, как и у больных с дилятационной кардиомиопатией в части случаев могут обнаруживаться аутоантитела к )31-адренорецепторам (СЫа1е Р. и соавт. 1995; Новикова Д.С и соавт, 2005). По данным 1.Гикис1а и соавт. у некоторых больных с идиопатической мерцательной аритмией определяются аутоантитела к р1-адренорецепторам.

Представляется правомочным предположение о возможной связи между обнаружением аутоантител к (31 -адренорецепторам и состоянием симпатической иннервации миокарда у больных с сердечными аритмиями. В экспериментальных и клинических исследованиях показана роль вегетативной нервной системы в развитии желудочковых аритмий. Доступным для клинического применения методом оценки нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца является анализ варибельности его синусового ритма. У больных идиопатической желудочковой тахикардией показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) могут быть существенно нарушены и сопоставимы с таковыми у больных с постинфарктным кардиосклерозом

Мазыгула Е.П. и соавт., 2001 г). Другим, относительно новым методом оценки состояния симпато-адреналовой системы (САС) миокарда является

1 радионуклидная сцинтиграфия с -1-метайодбензилгуанидином ( -1-МИБГ), позволяющая визуализировать распределение симпатических нервных окончаний в миокарде. У больных ДКМП обнаруживаются дефекты включения МИБГ в миокарде и увеличение клиренса МИБГ, что отражает, с одной стороны, повреждение симпатических терминалей мышцы сердца, с другой-повышение активности симпато-адреналовой системы у таких пациентов [Мег^ Р. и соавт., 1993]. Кроме того, наличие дефектов включения МИБГ в миокард является независимым предиктором внезапной сердечной смерти у больных ДКМП [Агога К и соавт., 2003]. У лиц, внезапно умерших в фазу острого инфаркта миокарда, отмечено наибольшее выраженное снижение плотности адренергических нервных сплетений во всех отделах миокарда, особенно в стенке левого желудочка [Nakata Т и соавт, 1996]. В немногочисленных работах с ограниченным количеством больных показано, что у пациентов с идиопатической пароксизмальной желудочковой тахикардией иногда удается обнаружить дефекты включения 123-1-МИБГ в миокарде левого желудочка, что предположительно может рассматриваться как один из факторов развития желудочковых нарушений ритма сердца. (Kischuk R. И соавт., 1991; Scrabers М и соавт., 1999). Одним из возможных объяснений наличия дефектов симпатической иннервации миокарда у больных без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы может быть субклиническое воспаление, затрагивающие кардиомиоциты и/или иные структуры миокарда, такие как симпатические скопления. Представляется важным с научной и практической точек зрения поиск возможной связи между нарушением симпатической иннервации миокарда и изменениями показателей ВРС, отражающими нарушения нейро-вегетативной регуляции хронотропной функции сердца.

Исходя из вышесказанного можно предположить, что определение аутоантител к ßl-AP и уровня СРБ (высокочувствительным методом), показателей клеточного и гуморального иммунитета позволит дать оценку возможной роли аутоиммуных и воспалительных процессов в развитии наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца, в том числе у больных, не имеющих клинических признаков органического поражения сердечно-сосудистой системы. Использование методов спектрального анализа ВРС и радионуклидной сцинтиграфии с 123- I - МИБГ у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца позволит дать оценку возможной связи состояния симпатической иннервации миокарда и регуляции хронотропной функции сердца с субклиническим воспалением и аутоиммунными процессами в миокарде.

Цель исследования:

Изучить показатели иммуновоспалительных процессов, состояние симпатической иннервации миокарда и их возможную взаимосвязь у пациентов с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы в сравнении с больными ИБС, ДКМП, миокардитом, гипертонической болезнью и здоровыми лицами.

Задачи исследования:

1. Изучить уровень и частоту выявления патологических значений С-реактивного белка у больных с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне органической патологии сердечнососудистой системы (ИБС, ДКМП, миокардита, гипертонической болезни).

2. Определить частоту выявления аутоантител к |31 -адренорецепторам у больных с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы (ИБС, ДКМП, миокардита, гипертонической болезни).

3. По показателям клеточного и гуморального иммунитета оценить состояние иммунной системы у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичного заболевания миокарда (ДКМП, миокардита).

4. С помощью спектрального анализа вариабельности ритма сердца изучить состояние хронотропной регуляции сердца у больных с предсердными нарушениями ритма сердца (идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы) и желудочковыми нарушениями ритма сердца (идиопатическими и на фоне органической патологии сердечнососудистой системы). Сопоставить полученные данные с уровнем С-реактивного белка и частотой выявления аутоантител к (31 -адренорецепторам.

5. По данным радионуклндной сцинтиграфии с 123-1-МИБГ изучить состояние симпатической иннервации миокарда у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы и на фоне первичного заболевания миокарда (миокардит, ДКМП).

6. Сопоставить состояние симпатической иннервации миокарда по данным МИБГ с уровнем СРБ, наличием антител к Р1 - адренорецепторам, с показателями клеточного и гуморального иммунитета у больных желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичного заболевания миокарда (миокардит, ДКМП).

Научная новизна

Впервые выявлено, что у больных с идиопатической желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у здоровых лиц и больных с идиопатической желудочковой экстрасистолией, таким образом, уровень СРБ ассоциируется с тяжестью проявления желудочковой эктопической активности. Таким же образом при первичных заболеваниях миокарда у пациентов с желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у больных с желудочковой экстрасистолией.

Впервые показано, что у пациентов с идиопатическими предсердными тахиаритмиями и идиопатической желудочковой экстрасистолией, так же как и у больных с ЖНРС на фоне ИБС, средний уровень и частота выявления повышенных значений СРБ сопоставимы с данными показателями в группе здоровых лиц. При этом уровень и частота выявления повышенных значений СРБ не ассоциируются с вариантами клинического течения НЖТА (пароксизмальной, постоянной формами).

Обнаружено, что у больных с НРС на фоне ПЗМ регистрируется наиболее высокий уровень СРБ и частота выявления его повышенных значений. У пациентов с желудочковыми тахиаритмиями на фоне ПЗМ спектральные показатели ритма сердца не ассоциируются с уровнем СРБ.

Впервые проведено комплексное изучение уровня СРБ и спектральных показателей вариабельности ритма сердца у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями на фоне гипертонической болезни, при этом установлено, что уровень СРБ и частота выявления его повышенных значений выше, чем у здоровых лиц и сопоставима с концентрацией СРБ у больных с ПЗМ. Это свидетельствует о наличии хронического субклинического воспаления, которое, возможно, не только участвует в развитии АГ, но и способствует возникновению у них нарушений ритма сердца, а также приводит к нарушению симпатического звена хронотропной регуляции сердца, что проявляется снижением мощности низкочастотных колебаний ЧСС в положении ортостаза.

Впервые обнаружено, что у пациентов с «идиопатическими» НРС (ЖНРС и НЖТА) и НЖТА на фоне гипертонической болезни частота выявления аутоантител к ргадренорецепторам сопоставима со значениями этого показателя у больных с первичными заболеваниями миокарда и выше, чем в контрольной группе. Впервые показано, что у этих категорий пациентов при наличии аутоантител к (3ГАР определяются существенно и достоверно меньшие показатели мощности низко- и высокочастотных колебаний ЧСС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами без аутоантител к (ЗрАР. Это свидетельствует о наличии субклинически протекающего аутоиммунного воспаления и о нарушении нейро-вегетативного контроля хронотропной функции сердца в виде ослабления как симпатических, так и парасимпатических влияний, что в совокупности может способствовать развитию как идиопатических нарушений ритма сердца, так и наджелудочковых тахиаритмий на фоне артериальной гипертонии.

Данными сцинтиграфии миокарда с Ш1-МИБГ впервые показано, что у большинства больных ИЖНРС, выявляются нарушения региональной симпатической активности при отсутствии патологических изменений общей симпатической активности. Это свидетельствует о возможной роли локальных изменений симпатической иннервации сердца в развитии желудочковых аритмий у пациентов, не имеющих клинических признаков заболевания сердечно-сосудистой системы. Впервые обнаружено, что у больных с ЖНРС, в том числе идиопатическими, изменения симпатической активности миокарда по данным сцинтиграфии с 1-МИБГ сопряжены с наличием аутоантител к рг АР. Напротив, изменения региональной и общей симпатической активности миокарда у больных ЖНРС не зависят от уровня СРБ.

Впервые показано, что у значительной части больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца не только на фоне первичных заболеваний миокарда, но и идиопатическими, обнаруживаются изменения в показателях иммунного статуса, носящие общий характер для этих двух категорий пациентов и свидетельствующие о хронической инфекции. Наряду с этим, впервые выявлены особенности иммунного статуса, отличающие больных ЖНРС на фоне хронического миокардита и ДКМП от пациентов с идиопатическими ЖНРС, и указывающие на высокую активность хронической вирусной инфекции. При этом показано, что чем более интенсивны гиперплазия, активация и дифференцировка цитолитических СВ8+ Т клеток у больных с ЖНРС, тем более значимы у них изменения симпатической активности миокарда по данным сцинтиграфии с " 1-МИБГ.

Впервые показано, что назначение противовирусной и иммуномодулирующей терапии (ПВИТ) больным с иммунологическими признаками хронической вирусной инфекции, страдающих ЖНРС, в подавляющем большинстве случаев (76%) позволяет добиться положительной динамики количественных проявлений желудочковой эктопической активности. Эта положительная динамика у значительной части больных (31%), большинство из которых являются лицами с идиопатическими ЖНРС, достигает критериев полного антиаритмического эффекта. Полученные данные являются подтверждением роли вирусной инфекции в развитии желудочковых нарушений ритма сердца как таковых, даже при отсутствии признаков поражения мышцы сердца.

Практическая значимость

Показано, что определение повышенных значений СРБ у больных ЖНРС, идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда, может служить дополнительным признаком при стратификации риска возникновения ЖТ.

Показано, что определение аутоантител к РгАР у больных с НРС, не имеющих явных клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы, можно использовать для выявления пациентов со скрытым течением аутоиммунных процессов, потенциально значимых для развития нарушений ритма сердца. При этом наличие аутоантител к РгАР у больных НРС сопряжено со снижением спектральных показателей ВРС, что отражает значительное снижение регуляции хронотропной функции сердца со стороны обеих ветвей вегетативной нервной системы.

Показано, что у больных идиопатическими ЖНРС, томосцинтиграфия миокарда с 1231-МИБГ может применяться с целью выявления региональных нарушений симпатической активности, как признака раннего повреждения миокарда.

Обнаружено, что исследование иммунного статуса больных с ЖНРС, не имеющих клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы позволяет выявить пациентов со сокрыто протекающими инфекционно-воспалительными процессами, приводящими к повреждению симпатической иннервации миокарда и потенциально значимому для возникновения желудочковых аритмий. Результаты этих исследований должны использоваться для определения показаний к применению противоинфекционной (противовирусной) терапии.

Доказано, что при наличии иммунологических признаков хронической вирусной инфекции, проведение противовирусной иммуномодулирующей терапии позволяет достичь уменьшения количественных проявлений желудочковой эктопической активности у больных с ЖНРС, прежде всего идиопатическими, а в ряде случаев и полного антиаритмического эффекта. Иммунологическими предикторами такого эффекта являются повышенное содержание активированных CD4+CD45RA+RO+ Т клеток, незрелых «дважды негативных» CD3+4"8" Т клеток и цитолитических CD8+ Т клеток с перфорином, а также изменение изотипа NK клеток.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в научную и клиническую практику Отдела клинической электрофизиологии и рентген-хирургических методов лечения нарушений ритма сердца Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» Росмедтехнологий.

ВЫВОДЫ

1. У больных с идиопатической желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у здоровых лиц и больных с идиопатической желудочковой экстрасистолией, и ниже, чем у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, уровень СРБ которых также ассоциируется с тяжестью проявления желудочковых аритмий: у пациентов с желудочковой тахикардией на фоне ПЗМ уровень СРБ достоверно выше, чем у больных с желудочковой экстрасистолией.

2. У больных НЖТА на фоне ГБ уровень СРБ и частота выявления его повышенных значений выше, чем у здоровых лиц и ниже, чем у больных НЖТА на фоне ПЗМ. У пациентов с НЖТА на фоне гипертонической болезни частота выявления аутоантител к (31-АР (44%) сопоставима со значениями этого показателя у больных с НЖТА на фоне первичных заболеваний миокарда (44%) и выше, чем в контрольной группе (10%). Это свидетельствует о наличии иммуновоспалительных процессов у больных с НЖТА на фоне ГБ.

3. У пациентов с идиопатическими НРС (ЖНРС и НЖТА) частота выявления аутоантител к (31-адренорецепторам (55%) сопоставима со значениями этого показателя у больных с первичными заболеваниями миокарда (59%) и выше, чем у больных с ЖНРС на фоне ИБС и в контрольной группе (10%), что подтверждает роль аутоиммунного повреждения миокарда в развитии нарушений ритма сердца у лиц, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы.

4. Больные с желудочковыми тахикардиями (идиопатическими, на фоне ПЗМ и ИБС), а также больные с наджелудочковыми тахиаритмиями (идиопатическими и на фоне гипертонической болезни) отличаются от здоровых добровольцев соответствующих возрастных групп существенно меньшими значениями спектральных показателей ВРС, что свидетельствует о нарушении хронотропной функции сердца у данной категории больных.

5. При повышенном уровне СРБ у больных НЖТА на фоне гипертонической болезни мощность низкочастотных колебаний ЧСС в условиях ортостаза существенно и достоверно ниже соответствующих показателей больных с нормальным уровнем СРБ и здоровых лиц.

6. Больные с НРС (НЖТА и ЖТ) без признаков органического поражения сердечно-сосудистой системы, а также с ЖТ на фоне ПЗМ, при наличии аутоантител к /31-АР демонстрируют существенно и достоверно меньшие показатели мощности и низко-, и высокочастотных колебаний ЧСС по сравнению со здоровыми лицами и пациентами без аутоантител к Р1-АР.

7. У больных с идиопатическими ЖНРС, так лее как и у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, в 100% случаев обнаруживаются гиперплазия моноцитов, незрелых нейтрофилов и активированных СБ4+25+Т клеток, активация зрелых нейтрофилов и НЬА-ОЯ+ МЕС клеток, усиление синтеза иммуноглобулина О, которые могут свидетельствовать о наличии хронического инфекционного воспаления. При этом у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, в отличие от пациентов идиопатическими ЖНРС, выявляются достоверно более выраженные изменения в клеточных популяциях (гиперплазия СЭЗ+16/56+ ТЧКТ клеток, цитолитических С08+ Т клеток с внутриклеточным перфорином, СОЗ+4-8- Т клеток), указывающие на высокую активность воспаления, характерной для вирусной инфекции.

8. По данным сцинтиграфии миокарда с 1231-МИБГ у больных идиопатическими ЖНРС выявляются нарушения региональной симпатической активности миокарда (83%), а у пациентов с ЖНРС на фоне ПЗМ выявляются нарушения региональной (100%) и общей (82%) симпатической активности миокарда.

9. У больных с идиопатическими ЖНРС, так же как и у больных с ЖНРС на фоне ПЗМ, получена четкая связь между выраженностью гиперплазии СБ8+28- Т клеток с тяжестью нарушений региональной симпатической активности миокарда [ПДИ - г=0,5, р<0,05; ГДИ - г=0,7, р<0,05], что может свидетельствовать о поражении симпатической иннервации сердца вследствие хронического воспаления. 10. После проведения ПВИТ у 76% больных с ЖНРС, имеющих иммунологические признаки, характерные для хронической вирусной инфекции происходит уменьшение проявлений желудочковой эктопической активности, достигающее критериев антиаритмического эффекта у 31% больных, преобладающее большинство которых составляют больные с идиопатическими ЖНРС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение повышенных значений СРБ у больных ЖНРС, идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда, может служить дополнительным признаком при стратификации риска возникновения ЖТ.

2. Определение аутоантител к ргадренорецепторам у больных с нарушениями ритма сердца, не имеющих клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы можно использовать для выявления пациентов со скрытым течением аутоиммунных процессов, потенциально значимых для развития нарушений ритма сердца.

3. Признаки вирусной инфекции (повышенное содержание активированных CD4+CD45RA+RO+ Т клеток, незрелых «дважды негативных» CD3+4"8" Т клеток и цитолитических CD8+ Т клеток с перфорином, а также изменение изотипа NK клеток), выявляемые при исследовании иммунного статуса у больных с ЖНРС, могут быть использованы при определении показаний к применению комбинированной противовирусной иммуномодулирующей терапии в комплексе противоаритмического лечения.

4. Снижение спектральных показателей ВРС при наличии аутоантител к pi-AP следует рассматривать как признак высокого риска развития НРС у больных, не имеющих признаков заболевания сердечно-сосудистой системы, а также у пациентов с артериальной гипертонией. 1

5. Сцинтиграфия миокарда с 1-МИБГ является информативным методом выявления патологических изменений симпатической иннервации миокарда у больных с различными формами желудочковых аритмий и может применяться для выявления раннего повреждения миокарда при отсутствии явных клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы.

218