Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Показатели Fas-зависимого апоптоза в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами

ДИССЕРТАЦИЯ
Показатели Fas-зависимого апоптоза в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами - диссертация, тема по медицине
Митрикова, Любовь Цырендондоковна Москва 2003 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.10
 
 

Оглавление диссертации Митрикова, Любовь Цырендондоковна :: 2003 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Эпидемиологическая, клиническая и биохимическая характеристика больных ГА.

2.1.1. Эпидемиологические и клинические данные.

2.1.2. Биохимические показатели, sFas и sFasL у больных ГА.

2.1.3. Сравнительный анализ взаимосвязи клинических и биохимических данных у больных ГА.

2.1.4. Клинические и биохимические данные больных с разными формами ГА.

2.2. Эпидемиологическая, клиническая и биохимическая характеристика больных ОГВ.

2.2.1. Эпидемиологические и клинические данные.

2.2.2. Биохимические показатели, sFas и sFasL у больных ОГВ.

2.2.3. Сравнительный анализ взаимосвязи клинических и биохимических данных у больных ОГВ.

2.2.4. Клинические и биохимические данные больных с разными формами ОГВ.

2.3. Эпидемиологическая, клиническая и биохимическая характеристика больных ОГС.

2.3.1. Эпидемиологические и клинические данные.

2.3.2. Биохимические показатели, sFas и sFasL у больных ОГС.

2.3.3. Сравнительный анализ взаимосвязи клинических и биохимических данных у больных ОГС.

2.3.4. Клинические и биохимические данные больных с разными формами ОГС.

2.4. Эпидемиологическая, клиническая и биохимическая характеристика больных острым вирусным гепатитом смешанной этиологии В+С.

2.4.1. Эпидемиологические и клинические данные.

2.4.2. Биохимические показатели, sFas и sFasL у больных ОГВ+С.

2.4.3. Сравнительный анализ взаимосвязи клинических и биохимических данных у больных ОГВ+С.

2.4.4. Клинические и биохимические данные больных с разными формами ОГВ+С.

 
 

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Митрикова, Любовь Цырендондоковна, автореферат

Актуальность проблемы

Заболеваемость вирусными гепатитами держится на стабильно высоком уровне во всех странах мира. Статистические данные свидетельствуют о высоком уровне заболеваемости острыми вирусными гепатитами несмотря на своевременную диагностику и проводимые профилактические мероприятия.

В последние годы наблюдается подъем заболеваемости разными формами вирусных гепатитов в Российской Федерации. Более полумиллиона человек в год - такова статистическая картина заболеваемости острыми вирусными гепатитами [17, 24]. Изучение гепатитов с парентеральным механизмом передачи, как наиболее многочисленной группы, является наиболее важной и актуальной проблемой современной гепатологии в связи с более тяжелым течением инфекционного процесса.

Высокая степень распространенности данных видов патологии среди населения требует интенсивного изучения различных молекулярно-биоло-гических факторов патогенеза гепатитов. Одно из направлений этих исследований - изучение механизмов гибели гепатоцитов при вирусных инфекциях.

В последние годы большое количество исследований посвящено изучению апоптоза - программированной, физиологической гибели клеток в норме, а также компонента индуцированной ответной реакции организма на различные инфекционные и повреждающие факторы [2,3,4,5,11,14,15,19,21].

Известно, что ключевыми факторами, участвующими в запуске апоптоза в клетке, являются Fas-рецептор (Fas) и его лиганд (FasL). Fas запускает в клетке апоптоз после взаимодействия со своим лигандом или агонистиче-скими моноклональными антителами против Fas [73, 106, 115]. Fas-рецептор (FasR/APO-l/CD95) - трансмембранный гликопротеин первого типа, относящийся к семейству рецепторов TNF/NGF [80, 106, 115]. При нормальном функционировании организма он экспрессируется в печени на всех функционально ориентированных клетках, а при различных патологических состояниях, обусловленных, в том числе, и присоединением вирусной инфекции,-на поверхности активированных лимфоцитов и вирус-инфицированных клеток. FasL по данным разных авторов экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах [99, 100, 101, 102]. Fas и FasL существуют в двух формах - мем-браноассоциированной и растворимой. В настоящее время появилась возможность определения растворимых форм Fas (sFas) и FasL (sFasL) в сыворотке крови на основе иммукоферментного анализа с использованием высокоспецифичных моноклональных антител, что делает доступным изучение основных закономерностей Fas-зависимого апоптоза в норме и патологии [70,90].

Изучение роли апоптоза, его активаторов и ингибиторов, а также механизмов его нарушений при ряде заболеваний, связанных, в том числе, и с вирусным повреждением тканей и органов, представляет особый интерес как с теоретической, так и с клинической точки зрения. Одна из первых работ японских авторов, посвященных изучению показателей Fas-зависимого апоптоза, была опубликована в 1998 году. При сравнительном исследовании Fas в сыворотке крови и печеночной ткани больных хроническим вирусным гепатитом С Iio S, Hayashi N была установлена корреляция между уровнем sFas и экспрессией его мембраноассоциированной формы на гепатоцитах, что позволило авторам сделать вывод о зависимости sFas от активности инфекционного процесса при хроническом вирусном гепатите С [62].

Следует отметить, что литературные данные о механизмах апоптоза при вирусных гепатитах немногочисленны и касаются преимущественно хронического поражения печени [57, 71, 76, 81, 85, 86]. В литературе до настоящего времени не представлено результатов сравнительного исследования показателей Fas-зависимого апоптоза при различных формах тяжести течения острых вирусных гепатитов и практически отсутствуют данные об их возможной клинической значимости.

На основании вышеизложенного очевидна актуальность изучения концентрации sFas и sFasL в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами различной этиологии.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования - оценить содержание растворимых форм Fas-рецептора и Fas-лиганда в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С и выявить взаимосвязь данных показателей с основными клинико-биохимическими характеристиками этих заболеваний.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить концентрации sFas и sFasL в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С с различными формами тяжести в разные периоды болезни.

2. Сопоставить уровни sFas и sFasL у больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С с соответствующими показателями практически здоровых людей.

3. Проанализировать взаимосвязь концентрации sFas и sFasL с основными клиническими характеристиками и биохимическими показателями при острых вирусных гепатитах А, В, С и В+С.

4. Оценить возможность использования показателей концентрации sFas и sFasL в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С в качестве дополнительных критериев тяжести течения этих заболеваний.

Научная новизна исследования

Впервые изучено содержание sFas и sFasL в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С и у практически здоровых людей. Впервые проведен сравнительный анализ результатов исследования sFas и sFasL у больных острыми вирусными гепатитами различной этиологии. Исследована зависимость концентрации sFas и sFasL от основных кли-нико-биохимических показателей в различные периоды острых вирусных гепатитов А, В, С и В+С.

Практическая значимость работы

Повышение уровней sFas и sFasL в начале желтушного периода при различных формах тяжести течения острых вирусных гепатитов А, В, С и В+С с последующим их снижением в период угасания клинико-биохимических проявлений свидетельствует о возможности использования этих показателей для мониторинга течения болезни. Установленная взаимосвязь между концентрацией sFasL и степенью тяжести течения ОГВ, а также активностью трансаминаз позволяет использовать этот показатель в качестве дополнительного лабораторного критерия для оценки тяжести течения острого вирусного гепатита В.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.1. Обнаруженное в начале желтушного периода достоверное увеличение sFas и sFasL в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С по сравнению с показателями практически здоровых людей свидетельствует об участии факторов Fas-зависимого апоптоза в патогенезе этих заболеваний.

2. Высокие уровни sFas и sFasL в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С в начале желтушного периода и их последующее снижение в периоде угасания клинико-биохимических проявлений отражают зависимость этих показателей от активности инфекционного процесса.

3. Достоверная корреляция концентрации sFasL с основными клиническими и биохимическими характеристиками при легкой и среднетяжелой формах острого гепатита В делает возможным использование данного показателя в качестве дополнительного лабораторного критерия формы тяжести этого заболевания.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Показатели Fas-зависимого апоптоза в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами"

ВЫВОДЫ:

1. Средние концентрации sFas и sFasL в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами А, В, С и В+С в начале желтушного периода достоверно превышали аналогичные показатели у практически здоровых людей.

2. Уровень sFas, повышенный в начале желтушного периода, снижался до порогового значения к 30 дню от начала появления желтухи практически у всех больных острыми вирусными гепатитами А, В, В+С и у 53% больных острым гепатитом С.

3. Уровень sFasL, повышенный в начале желтушного периода, снижался до порогового значения к 30 дню от начала появления желтухи у 60-70% больных ГА, ОГС, ОГВ+С и у 45%-ОГВ.

4. Средняя концентрация sFas в начале желтушного периода при легкой форме острых вирусных гепатитов А, В, С и В+С не отличалась от аналогичных показателей при среднетяжелой форме этих заболеваний. Средняя концентрация sFasL при среднетяжелой форме ОГВ на 2-5 день появления желтухи была достоверно выше, чем в эти же сроки при его легкой форме.

5. Выявлена достоверная зависимость между концентрацией sFasL и активностью трансаминаз сыворотки крови больных острым вирусным гепатитом В, как в начале желтушного периода, так и к 30 дню от появления желтухи. Установлена прямая корреляция между концентрацией sFasL и формой тяжести острого вирусного гепатита В.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выявленная корреляция между концентрацией sFasL и степенью тяжести течения острого вирусного гепатита В, а также активностью трансаминаз позволяет рекомендовать определение sFasL для включения в комплексное лабораторное обследование больных с данной патологией с целью мониторинга течения болезни.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Митрикова, Любовь Цырендондоковна

1. Аббасова С.Г. Создание тест-системы для количественного определения растворимого Fas-антигена в сыворотке крови человека. Дисс. кандидата биологических наук. - Москва. -1999. - 120 С.

2. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н, Кушлинский Н.Е. «Система Fas и Fas-L и норме и патологии». // Вопросы биол. медицины, фармак. химии. 1999. -№ 3. -С. 3-17.

3. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени. // Российский журнал га-строэнтерол, гепатологии, колопроктологии. -1998. №2. -С.6-10.

4. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения. // Клиническая медицина. 2000. -№ 1. - С. 5-10.

5. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. // М., Эдиториал УРСС. -2002. 320с.

6. Бережков Н.В. Апоптоз-управляемая смерть клетки. //Архив анатомии, гистологии и эмбриологии 1990. т. 99. № 12. -С.68 - 77.

7. Боккерия Л.А., Бескровнова Н.Н., Цыпленкова В.Г. и др. Апоптоз // Архив патологии. 1995. - вып.4. - С.51 - 56.

8. Васильева Е.А. Сравнительная характеристика вирусных гепатитов В и С по данным клинико-лабораторного и биохимического обследования. // Дисс. канд. мед. наук. СПб. -1995.

9. Знойко О.О. Вирусный гепатит С (клиника, диагностика и исходы). // Диссертация кандидата медицинских наук. М. -1997. -С.51-52.

10. Логинов А. С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. //М., Медицина. -1985. С.238.

11. Маянский А. Н., Маянский Н. А., Абаджиди М. А., Заславская М. И. Апоптоз: начала будущего //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1997. -№ 2. - С. 88-94.

12. Никонова М.Ф., Литвинова М.М., Варфоломеева М.И. и др. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию. // Иммунология. 1999. - № 2. - С. 20 - 23.

13. Новиков В. С. Программированная клеточная гибель. //СПб. Наука. 1996.-С. 276.

14. Новожилова А. П., Плужников Н. Н., Новиков В. С. и др. Программированная клеточная гибель //СПб: Наука. 1996. - № 2. - С. 3739.

15. Коноплева Е. А., Кондратенко И.В., Молотковская И. М. и др. Клиническая и иммунологическая характеристика больных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. // Гематология и трансфузиология. 1998. т.43. - № 5. - С.32-36.

16. Кушлинский Н. Е., Аббасова С. Г., Костанян И. А. и др. Количественное определение растворимого Fas-антигена в сыворотке крови больных новообразованиями опорно-двигательного аппарата. // Онкология. 1999.-С. 5-10.

17. Онищенко Г.Г. О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами в РФ и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации. // Вопросы вирусологии. №4. 2001. С. 4-7.

18. Романенко A.M. Апоптоз и рак. // Архив патологии. -1996. № 3. С. 18-21.

19. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Успехи современной биологии. 1991. -т. 111. № 2 -С. 246-259.

20. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. //С-Пб.«Теза».-1997.-С.201-243.

21. Утешев Д.Б., Сергеев А.В., Утешев Б.С. Апоптоз: фармакологические аспекты. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998. том 61. - № 4. -С. 57-65.

22. Цыпленкова В.Г., Бескровнова Н.Н. Апоптоз. // Архив патологии. -1996.-№5. -С. 71-74.

23. Фарбер Н. А., Кетиладзе Е.С., Малышев Н. А., Саврасова Н.М. Критерии тяжести вирусного гепатита. // Терапевтический архив. -1979. -2. -С.82-88.

24. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. // ВУНМЦ МЗ РФ. -1999. том 2. -С.3-60.

25. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Заразные болезни человека. // Медицина.-1997. С.26-32.

26. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 2. - С. 38-48.

27. Arends M.J., McGregor А.Н., Wyllie А.Н. Apoptosis is inversely related to necrosis and determines net growth in tumors bearing constitutively expressed mys, ras and HPV oncogenes// Am. J. Pathol. 1994. - V.144 -P. 1045-1447.

28. Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. Apoptosis. The role of the en-donuclease. // Amer. J. Pathol. 1990. - V.136. № 3. -P. 593-607.

29. Aries S.P., Schaaf В., Muller C. et al. Fas (CD95) expression on CD4+-T-cells from HIV-infected patients increases with disease progression. // J. Mol. Med. 1995. - V.73. № 12. -P. 59.

30. Barr P.J., Tomei L.D. Apoptosis and its role human disease// Bio. Tech-nol. 1994. -№ 12. - P.487-493.

31. Bellamy COC, Malcomson RDG, Harrison DJ, Wyllie AH. Cell death in health and disease: the biology and regulation of apoptosis// Semin. Cancer Biol. 1995. - №6. - P.3-16.

32. Bursch W.L., Kleine L., Tenniswood M. // The biochemistry of cell death by apoptosis. // Biochem. Cell. Biol. -1990. -V.88. P. 1071-1074.

33. Cascino I., Fiucci G.,Papoff G., Ruberti G. Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas moleeulare are produced by alternative splicing// J. Immunol. -1995. -V.154. 2706-2713.

34. Carson D.E., Ribeiro J/M. Apoptosis and desease. (Review) // Lancet.1993.-V.34.-1251-1254.

35. Cheng J., Zhou Т., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a Soluble Form of the Fas Molecule// Science. -1994. -V.263. -P.1759-1762.

36. Chiarugi V., Magnelli L., Ruggiero M. Apoptosis //Pharmacol. Res.1994.-V. 30.-P. 301-315.

37. Chinnaiyan A. M., O'Rourke K., Yu G. et al. Signal transduction by DR3, a death domain-containing receptor related to TNFR-1 and CD95. // Science. -1996. -V.274. № 5289. P.990-992.

38. Cohen P.J., Eisenberg R.A. Fas/APO-1: a cell surface receptor that signals apoptosis. In apoptosis and the immune response (ed. C.D. Gregory). // Wiley-Liss Inc. 1995. -№4. - P. 169-186.

39. Cohen J.J., Apoptosis // Immunol. Today. 1993. - V. 14. - P. 126 -130.

40. Columbano A., Ledda Columbano G.M., Coni P. Apoptosis: the physiologic pathway of cell death. // Lab. Invest. -1985. -V.52. -P. 670-674.

41. Curtis A., Raskin M.D. Apoptosis and cutaneous biology. // J. Amer. Acad. Dermatol. 1997. -V.36. -№6. -P. 885-898.

42. Deckwert Th. L., Johnson E.M. Temporal analysis of events associated with programmed cell death (apoptosis) of sympathetic neurons deprived of growth factor. // J. Cell. Biol. -1993. -V.123. -P. 1207-1222.

43. Ehrmann J., Galusskowa D., Ehrmann J. et al. Apoptosis-related proteins, bcl-2, BAX, Fas, Fas-L and PCNA in liver biopsies of patients with chronic hepatitis В virus ivfection. //J.Pathol Oncol Res. 2000. - V6. -№2.-P. 130-135.

44. Faouzi S., Burckbardt BE., Hanson JC. et al. Anti-Fas induces hepatic chemokines and promote inflammation by an NK-kB-independent, cas-pase-3-dependent pathway. //J Biol Chem. -2001. -V.276. -P. 4907749082.

45. Faubion W.A., Gores G.J. Death receptors in liver biology and pathology. // Hepatology. -1999. -V.29. -P. 1-4.

46. Feldmann G., Lamboley C., Moreau A., Bringuier A. Fas-mediated apoptosis of hepatic cells. //Biomed Pharmacother. -1998. -V.52. -P. 378385.

47. Fox CK., Furtwaengler A., Nepomuceno RR. et al. Apoptotic pathways in primary biliary cirrohosis and autoimmune hepatitis. // Liver -2001. -V.21.-P. 272-279.

48. Frisen C., Herr I., Krammer P.H., Debatin K.M. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor/ligand system in drug-induced apoptosis in leukemia cells// Nature Med. -1996. -V.2. P.574-577.

49. Galle P.R., Hofmann W. J., Walczak H. et al. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) reseptor and ligand in liver damage. // J. Exp. Med. 1995. -V. 182.-№5.-P. 1223- 1230.

50. Golstein P., Ojcius D.M Cell death mechanisms and the immune system.// Immunol. Rev. 1991. - V. 121. -P. 29 - 65.

51. Green D.R., Bissonnette R.P., Cotter T. G. Apoptosis in the immune system. // Principl. Pract. Oncol. 1994. - V. 8. № 1. - P. 1 - 14.

52. Griffith T.S., Brunner Т., Fletcher S.M. et al. Fas Ligand Induced Apoptosis as a Mechanism of Immune Privilege// Science. -1995. -V.270.-P.1189-1192.

53. Gruber J., Franceschi C. Cell proliferation, cell death and aging // Aging Milano. 1989. - V. 105. - P. 3 - 15.

54. Cruber J. Apoptosis and treatment of human diseases. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994.-V. 105.-P. 368-373.

55. Hagata S. Apoptosis by death factors. //Cell.-1974. -V.88. -P.355 365.

56. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis. // J. Gastroenterol. Hepatol. -1997. -V.12. -P.223-226.

57. Hahne M., Rimolde D., Schroter M. et al. Melanoma cell expression of Fas (APO-1/CD95) Ligand: Implications of Tumor Immune Es-cape//Science. -1996. -V.274. -P. 1363-1366.

58. Hickman J. A. Apoptosis and pharmacology. // Cancer Metastas.Rev. -1992.-V.11.-P. 121-139.

59. Hiramatsu N., Hayashi N., Katayama K. et al. Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis C. //J. Hepatology. 1994. - V. 19. - P.1354 - 1359.

60. Hockenberry D.M. Defining apoptosis// Am. J. Dermatopathol. -1995. -V.146. -P16-19.

61. Iio S, Hayashi N, Mita E. et al. Serum levels of soluble Fas antigen in chronic hepatitis С patients. // J. Hepatol. -1998. V.29. -P.517-523.

62. Itoh N., Tsujimoto Y., Nagata S. Effect of bcl-2 on Fas-antigen-mediated cell death. //J.Immunol. 1993. - V.151. - P. 621 -627.

63. Itoh N. and Nagata S.A Novel Protein Domain Required for Apoptosis//J. Biol. Chem. -1993. -V. 268. -P.10932-10937.

64. Itoh N., Yonehara S., Ishii A. et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis// Cell. -1991.-V. 66. -P.233-243.

65. Jodo S., Kobayashi S., Y. Nakajima et al. Elevated serum levels of a soluble Fas/APO-1 (CD95) in patients with hepatocellular carcinoma. // Clin Exp. Immunol. -1998. -V.l 12. P. 166-171.

66. Kasahara I., Saitoh K., Nakamuta K. Apoptosis in acute hepatic failure: histopathological study of human liver tissue using the tunnel method and immunohistochemistry. //J Med Dent Sci. -2000. -V.47. P. 167-175.

67. Kerr J.F.R. A histochemical study of hypertrophy and ischemic injury of rat liver. // J. Pathol. Bacteriol. 1965. - V.90. - P. 419.

68. Kerr Y.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A basic Biological phenomenon with wide -ranging implications in tissue kinetics// Br.J. Cancer. -1972. -V.26. №2. P.239-257.

69. Knipping E., Debatin K.M., Strieker K. et al. Identification of soluble APO-1 in supernatants of human B- and T-cell lines and increased serum levels in B- and T-cell leukemias. //Blood. -1995. -V.85. №6. P. 15621569.

70. Kondo Т., Suda Т., Fukuyama H. et al. Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis. //J. Nat. Med. -1997. -V.3 P.409-413.

71. Krams SM., Fox CK., Beatty PR. et al. Human hepatocytes produce an isoform of Fas that inhibits apoptosis. // Transplantation. -1998. -V.65. -P. 713-721.

72. Krammer P.K., Berhmann I., Bier V. et al. Apoptosis: the Molecular Basis of cell death. // Eds D.Tomei, F.Cope. Cold Spring Harbor. -1991. -P.87.

73. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis // Am. J. Dermatopa-thol. -1995.-V.146.-P. 3-15.

74. Martin S.J., Green D.R., Cotter T.G. Dicing with death: dissecting the components of the apoptosis machinery // Trends Biochem. Sci. 1994. -V. 19.-P. 26-30.

75. Mita E., Hayashi N. Apoptosis in human diseases: role of Fas system in liver cell injury by viral hepatitis // Rinsho Byori. 1997. -V.45. - P. 477-482.

76. Mita E., Hayashi N.,Iio S. et al. Role of Fas ligand in apoptosis induced by hepatitis С virus infection. // Biochem Biophys Res Commun. 1994. -V.204. - P. 468-474.

77. Nagata S. and Golstein P. The Fas Death Factor // Science. 1995. - V. 267 - P. 1449-1456.

78. Nicosia S.V., Diaz J., Nicosia R.F. Cell proliferation and apoptosis during development and aging of the rabbit corporus luteum. // Ann. Clin. Lab. Sci. 1995. - V. 25. - P.143 - 157.

79. Okazaki M., Hino K., Fujii К et al. Hepatic Fas antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis С // Dig Dis Sci -1996. -V.41. -P.2453-2458.

80. Owen-Schaub L. В., Jonehara S., Crump W. L., Crimm E.A. Cell death: the significance of apoptosis // Cell. Immunol. 1992. - V.140. - P. 197205.

81. Owen-Schaub L. B. Fas/APO-1: A cell surface protein mediating apoptosis. // Cancer Bulletin. 1994. - V.46. - P. 141-145.

82. Patel Т., Gores G. J. Apoptosis and hepatobiliary disease. // Hepatol. -1995. V.21. -P.1725-1741.

83. Rivero M., Crespo J., Fabrega E. et.al. Apoptosis mediated by the Fas-system in the fulminant hepatitis by hepatitis В virus. // J.Viral Hepat. -2002.-V.9.-P. 107-113.

84. Rodrigues СМ., Brites D., Seregio F. et al. Apoptotic cell death does not parallel other indicators of liver damade in chronic hepatitis С patients // J. Viral Hepat. -2000. -V.7. -P. 175-183.

85. Rose L. M., Latchman and Isenberg D.A. Elevated soluble Fas production in SLE correlates with HLA status not with disease activity. // Lupus. 1997.-6.-P. 717-722.

86. Ryo K., Kamogawa Y., Ikeda I. et al. Significance of Fas antigen-mediated apoptosis in human fulminant hepatic failure. // J. Am J. Gastroenterol. 2000. -V.95. -№8. -P.2047-2055.

87. Schaff Z., Scepesi A., Patonai A., Jarmay K. Detection of apoptosis and proliferation in chronic hepatitis С before and after interferon treatment. -J. of Hepatol. 1996 -Vol.72. -P. 1-8.

88. Schulze-Osthoff K. The Fas/APO-1 receptor and its deadly ligand. // Trends in cell biology. 1994 - Vol.4. - P.421-426.

89. Schulte-Hermann R., Bursch W., Low-Basell A. et al. Apoptosis in the liver and its role in hepatocarcinogenesis. //Cell Biol Toxicol. 1997. -V.13. -P.339-348.

90. Seishima M., Takemura M., Saito K. et al. Increased serum soluble Fas (sFas) concentrations in HCV-positive patients with liver cirrhosis // J. of Hepatol. 1997. -V.27. -P. 424-427.

91. Sekine K., Nishimaki Т., Suzuki T. et al. Expression of Fas antigen on hepatocytes in viral hepatitis patients. //J.Fukushima J. Med. Sci. 1997. -V.43. -№1. -P. 51-59.

92. Shiota G., Oyama K., Nogucli N. et al. Clinical significanse of serum soluble Fas ligand in patients with acute self limited and fulminant hepatitis. //J. Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 1998. - V. 101. - №1. -P. 3-12.

93. Strand S., Hofmann W. J., Hug H. et al. Lymphocyte apoptosis induced by CD95 (APO-l/Fas) ligand expressing tumor cells-a mechanism of immune evasion // Nature Med. -1996. №2. - Nagata S. P. 1361-1366.

94. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide. // Science. 1995. -V. 267.-P. 1445-1449.

95. Stuyser M. Apoptosis in normal development and cancer. // Taylor & Francis. 1996.-P. 5 -303.

96. Su F., Schneider R.J. Hepatitis В virus HBx protein sensitizes cells to apoptotic killing by tumor necrosis factor alpha. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 8744 - 8749.

97. Suda Т., Takahashi Т., Golstein P. and Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor famyli // Cell. 1993. -V.75. -P. 1169-1178.

98. Suda Т., and Nagata S. Purification and Charactezation of the Fas-ligand that Induces Apoptosis // J. Exp. Med. -1994. V.179. -P. 873-877.

99. Tamaka M., Suda K., Haze K. et al. Fas ligand in human serum // Nat Med. 1996.-V.2-P. 317-322.

100. Tamaka M., Itai Т., Adachi M. and Nagata S. Downregulation of Fas ligand by shedding //Nature. 1998. -№4. -P. 31-36.

101. Tannapfel A., Kohlhaw K., Schwarz R., Wenske M., Kockerling F., Ebert J., Hauss J., Wittekind C. Apoptosis and expression of Fas and Fas-ligand antigen after orthotopic liver transplantation. // Transplant Proc. 1998. V.30. P.2358-9.

102. Thompson C. Apoptosis in pathogenesis and treatment of disease. // Science. 1995. - Vol.267. - P. 1456 - 1462.

103. Travali S., Paravizzini G., Musco S. et al. IGF 1 prevents apoptosis in HT-29 differentiated cells // Cell - Proliferation. - 1997. -V. 30. - P.443.

104. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M. et al. Monoclonal Antibody Mediated Tumor Regression by Induction of Apoptosis // Science. - 1989. -V. 245.-P. 301-304.

105. Tokushige K., Yamaguchi N., Ikeda I. et al. Significance of soluble TNF reseptor-I in acute-type fulminant hepatitis. //J. Am J. Gastroenterol. -2000. -V.95. -№8. -P.2040-2046.

106. Vaux D.L., Haecker G., Strasser A. An evolutionary perspective on apoptosis // Cell. 1994. - V. 76. - P.777-779.

107. Vaux D.L. Toward an understending of the molecular mechanisms of physiological cell death. //Proc. Nat. Acad. Sci.-1993.-V.90.-P.786-789.

108. Vaux D.L., Haecker G., Strasser A. Prevention of programmed cell death by human bcl-2. // Cell. 1994. -V.76. - P. 777 - 785.

109. Watanabe-Fukunaga R., Brannan C.I., Itoh N. The cDNA structure, expression, and choromosomal assignment of the mouse Fas antigen. // J. Immunol. 1992. - V. 148. - P. 1274 - 1279.

110. Westendorf J.J., Lammert J. M., Jelinek D. F. Expression and function of Fas(APO-l/CD95 in patients myeloma cells and myeloma cell lines// Blood. 1995. - V.85. - P. 3566-3576.

111. Williams G.T., Smith C.A. Molecular regulation of apoptosis: genetic controls on cell death // Cell. 1993. - V. 74. - P. Ill - 779.

112. Williams G.T. Programmed cell death: apoptosis and oncogenesis // Cell. 1991. - V. 65. -P.1097-1098.

113. Yonehara S., Ishii A. and Yonehara M. A. Cell killing monoclonal antibody (anti - Fas) to a cell surface antigen со - downregulated with the receptor of tumor necrosis factor // J. Exp. Med. - 1989. - V.169. - P. 1747- 1756.