Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Показатели эритрона в дифференциальной диагностике, выборе терапии и оценке эффективности лечения анемий при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях.

На правах рукописи

СТУКЛОВ Николай Игоревич

ПОКАЗАТЕЛИ ЭРИТРОНА В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ, ВЫБОРЕ ТЕРАПИИ И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИЙ ПРИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.01.21. - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 3 ОКТ 2011

Москва 2011 г.

С!

4857565

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институте повышения квалификацт Федерального медико-биологического агентства» Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Козинец Геннадий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Леваков Сергей Александрова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ковалева Лидия Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Руканнцып Олег Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Демихов Валерий Григорьевич Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Российский научно-исследовательски институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства) Российской Федерации.

Защита состоится « »_2011 года в _часов на заседание

диссертационного совета Д 208.050.01 в Федеральном государственном учрежденш «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологию; Мигадравсоцразвития России (117997, Москва, Ленинский проспект 117, корпус 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственног учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии иммунологии» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_»

2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Анемии (греч. ич'шцш - бескровие) определяются, как ряд клинических состояний, связанных со снижением гемоглобина (Hb) ниже 120 г/л (ВОЗ, 2001) и (или) гематокрита ниже 36%, что обусловлено уменьшением количества эритроцитов или содержания гемоглобина в них (Козинец Г. И., 1998). Распространенность анемий у женщин детородного возраста в некоторых регионах России достигает 30 - 60% (Луговская С. А., 2001). Приблизительно 70 -80% всех анемий являются железодефицитными, у женщин они встречаются чаще, чем у мужчин (Козинец Г. И., 2004). Основной причиной развития железа дефиципгой анемии считаются обильные месячные кровотечения, которые, как правило, связаны с наличием гинекологических заболеваний (Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., 2003). Снижение концентрации Hb при железодефицитной анемии (ЖДА) обусловлено нарушением его синтеза в эритрокариоцитах костного мозга при абсолютном дефиците железа (Идельсон JI. И., 1981). ЖДА являются гипохромными анемиями с низким содержанием сывороточного железа (СЖ) и ферритина сыворотки (ФС) (Козинец Г. И., Ковалева JI. Г., 2004). Доказанные нарушения в иммунной системе способствуют высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА, более тяжелому течению хронических заболеваний женской репродуктивной системы (Уварова Е. В., 2004; Тихомиров А. Л., 2006; Fuchs D., 1991). Тяжесть анемии определяет тактику лечения основного заболевания, влияет на течение беременности (Сидорова И. С., 2002; Бурцев В. А., 2003), трудоспособность и качество жизни больных ЖДА (Абдулкадыров К. М, Моисеев С. И., Усачева Е. И., 2004). В настоящее время, установлено, что наиболее драматическим последствием анемии для здоровья человека является повышение риска материнской и детской смертности (Шеффер Р. М. и др., 2004). Разработаны рекомендации по лечению ЖДА с применением различных железосодержащих препаратов и методов их введения, описаны показания и сроки для применения того или иного метода (Пивник А. В., 1999; Альпидовский В. К., 2002; Ковалева Л. Г., 2002; Чернов В. М., 2006). Доказано, что антианемическую терапию при патологии женской репродуктивной системы необходимо проводить в сочетании с лечением основного заболевания (Бурлев В. А., 2003; Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., 2006). Не исследованы факторы, определяющие прогноз терапии анемий гинекологических больных, изучаются показания для использования дополнительных методов коррекции ЖДА (Bachmann G., 2001). Применение препаратов рекомбинаншого эритропоэтина (рч-ЭПО) в сочетании с препаратами железа считается патогенетически обоснованным методом лечения анемии у больных с миомой матки, связанной с синдромом неадекватно низкой продукции эндогенного эритопоэтина (ЭПО) степени тяжести анемии у этих пациенток (Бурлев В.А., Коноводова E.H., 2003). Кроме наличия связи с кровопотерей, нет других достоверных данных о влиянии

патологического процесса и сопутствующих заболеваний на развитие анемии у гинекологических больных, а соответственно не разработаны рекомендации по дополнительному обследованию и адекватному лечению данной категории пациентов.

Постоянный рост заболеваемости опухолями женской репродуктивной системы, наблюдаемый в большинстве стран, требует разработки оптимальных и эффективных лечебных программ, для реализации которых важен поиск особенностей течения болезни. Среди онкологических заболеваний у женщин в России второе место (после рака молочной железы) занимает рак шейки матки, в Европе он уступает раку тела матки. Ациклические кровянистые выделения из половых путей и маточные кровотечения в репродуктивном возрасте и периоде менопаузы возможны при раке шейки матки, наблюдаются у 70% больных раком тела матки, в сочетании с анемией наиболее характерны для саркомы матки, являются частыми симптомами гранулезоклеточной опухоли яичников (Коколина В. Ф., 1999; Сидорова И. С., 2006; Баринов В. В., 2007). Наличие кровопотери определяется гистологической структурой опухоли, ее локализацией, возрастом больных и, учитывая опубликованные данные, может считаться особенностью онкогинекологических заболеваний. Анемии при онкологическом процессе в дебюте заболевания возникают у 20 - 40% больных, а на фоне лечения достигают 80% (Birgegard G., 2003; Ludwig Н., 2004). Причем при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы частота встречаемости анемии самая высокая из всех онкологических заболеваний (49%) (Schrijvers D., 2003) и уступает только лимфопролиферативным заболеваниям. Такие анемии названы анемиями хронических болезней (АХБ) или в более узком понятии анемиями злокачественных новообразований (АЗН) (Румянцев А. Г., 2002; Ludwig Н., 1998). АХБ имеют гипо- и нормохромный характер при снижении сывороточного железа и повышенном содержании ферритина сыворотки (Альпидовский В. К., 1989; Kuiper - Kramer Е., 1996). Снижение Hb при злокачественных опухолях связано не только с кровопотерей, но и с повышенным разрушением эритроцитов, нарушением обмена железа в организме (Mercadante S., 2000; Bohlius J., 2006), характеризующимся ограничением доступности железа для созревания клеток-предшественников эритроидного ряда и железодефицитным эритропоэзом (Wiess G., Goodnough L., 2005). Для АЗН характерно также снижение продукции эритроцитов вследствие специфического поражения и вторичного фиброза костного мозга, влияния медиаторов воспаления, вторичной недостаточности фолатов и витамина Bj2, нарушения выработки ЭПО и воздействием нефротоксичного лечения, миелосупрессии под воздействием лучевой и цитостатической терапии. (Румянцев А. Г., 2002; Adamson J., 1988; Means R., 1992). В настоящее время, помимо гемотрансфузионной терапии, в клинической практике для коррекции АЗН широко применяют препараты рч-ЭПО, доказана эффективность их использования (Румянцев А. Г., 2002; Littlewood Т., 2001; Ludwig Н., 2004; Bohlius J., 2006).

Одновременно с рч-ЭПО рекомендуется назначение как парэнтеральных препаратов железа, так и пероральных средств в суточной дозе элементарного железа 200 мг (Crawford J., 2002). В качестве показания для начала лечения АЗН с помощью рч-ЭПО определена концентрация Hb 90 — 110 г/л (EORTC, 2007). Основанием для трансфузии эритроцитов при недостаточности кроветворения являются выраженные проявления симптомов анемии и необходимость быстрого увеличения концентрации гемоглобина (ВОЗ, 2006).

Большое количество научных работ и клинических исследований посвящено противоопухолевой терапии онкологических больных, где доказана зависимость эффективности лучевой и полихимиотерапии (ГОСТ) от концентрации Hb (Harrison L., 2000; Tampellini M., 2004), значительное количество осложнений в послеоперационном периоде при выраженной анемии (Бурлев В. А., 2003). Доказана связь стоимости лечения, снижения его эффективноста и продолжительности жизни онкологических больных в зависимости от тяжести анемического синдрома (Moullet I., 1998; Cleeland С., 1999; Sevelda P., 2002). Выявлено прямое влияние концентрации Hb на слабость и утомляемость, на другие параметры качества жизни (Новик А. А., 2008; Бредер В. В., 2011; Celia D., 1997). Анемии онкогинекологических больных объединяются, как правило, с АЗН (Schrijvers D., 2003; Ludwig Н., 2004; Bohlius J., 2006) и не исследованы, как отдельная группа анемий при онкологическом процессе у гинекологических больных, то есть у больных с риском развития железо дефицитной анемии. До настоящего времени не определены параметры, характеризующие анемии и рекомендации по коррекции анемического синдрома в данной группе, с учетом возможных особенностей влияния онкологического процесса и лечебных мероприятий на развитие анемии.

Таким образом, большая частота встречаемости, разнообразие причин и механизмов развития анемии на фоне отмеченного в последнее время роста гинекологических и онкогинекологических заболеваний, доказывает необходимость проведения научной работы по исследованию показателей эритрона у женщин репродуктивного возраста и периода менопаузы ддя разработки современных дифференциально-диагностических и прогностических критериев течения анемии, определения оптимальных патогенетически обоснованных методов лечения.

Цель - оптимизация диагностики, дифференциальной диагностики и контроль эффективности лечения анемий при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях с помощью изучения показателей эритрона.

Задачи:

1. Исследовать эритроцитарные показатели периферической крови, характеристики анемии и адекватность продукции ЭПО степени тяжести анемии при различных гинекологических заболеваниях.

2. Изучить периферическое звено эритрона, особенности анемии и состояние

эритропоэза у пациенток с онкотинекологическими заболеваниями.

3. Провести сравнительную оценку эритроцитарных показателей у больных с гинекологической и онкогинекологической патологией, оптимизировать дифференциальную диагностику анемий.

4. Проанализировать результаты лечения анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы с использованием препаратов железа

5. Изучить изменения эритроцитарных показателей при онкогинекологических заболеваниях на фоне противоопухолевого лечения.

6. Определить показания для коррекции анемического синдрома у онкогинекологических больных, оценить эффективность терапии препаратами рч-ЭПО.

Научная новизна исследования

Обследовано 505 пациенток с доброкачественными и злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы различной локализации, из них 234 с анемией.

Исследованы параметры анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы, доказан, прежде всего, железодефицитный характер анемии. Получены данные, что анемии при гинекологической патологии часто - сопровождается неадекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии, снижением продукции эритроцитов при ряде гиперпластических и диспластических процессов. Доказан смешанный генез анемии (ЖДА + АХБ) при доброкачественных заболеваниях шейки матки, яичников, миоме матки. На основании полученных данных определены показания для проведения антианемической терапии гинекологических больных.

Дана современная характеристика анемий при онкогинекологических заболеваниях с учетом полученных отличий от АЗН негинекологического профиля. Определены особенности АЗН онкогинекологических больных - гипохромия эритроцитов и наличие кровопотери в дебюте заболевания, гипоферритинемия. Изучено содержание ЭПО при данной патологии, доказана неадекватность его выработки степени тяжести анемии, что соответствует понятию АЗН.

Введено и обосновано понятие «коэффициента красной крови», более значимо характеризующего анемический синдром при злокачественных опухолях женской репродуктивной системы, чем стандартно используемые и исследованные в работе гематологические показатели.

Описаны изменения показателей ферритина сыворотки (ФС), С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли (ФНО-1а), фактора, индуцированного гипоксией (HIF-la), гепцидина, двухвалентного металлотранспортера (ДМТ-1), ферропортина (ФРТ) при гинекологической и онкогинекологической патологии. Доказана возможность использования показателей СРБ и

гепцидипа для дифференциальной диагностики ЖДА и АЗН, связанных с патологией женской репродуктивной системы.

Сформулированы «прогностические признаки» низкого прироста НЬ при лечении ЖДА у гинекологических больных - это выраженная гипохромия эритроцитов и гипоплазия эритроидного ростка костного мозга, которые показывают особенности этиологии и патогенеза анемии в данной группе, соответствующие АХБ. Выявлены современные ретикулоц1ггарные показатели, являющиеся наиболее ранними маркерами эффективности терапии ЖДА при указанной патологии.

Проведена оценка влияния всех видов противоопухолевого лечения на развитие анемии при онкогинекологических заболеваниях, определены принципы коррекции анемического синдрома с учетом выявленных в работе особенностей АЗН у больных злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. В работе охарактеризованы изменения показателей периферической крови, достоверно связанные с резистентным течением опкогинекологического заболевания - снижение концентрации НЬ и количества эритроцитов, высокое значение СОЭ.

Получены результаты применения препаратов рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа у онкогинекологических больных, доказана их эффективность при заболеваниях женской репродуктивной системы, определены показания для использования данной схемы лечения.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическое значение

Полученные данные позволяют углубить понимание проблемы развития анемий у гинекологических и онкогинекологических больных, разработать теоретическую базу для дальнейшего их исследования. Проведенная работа по изучению клинической картины заболевания, состава периферической крови, костного мозга, содержания ЭПО, показателей обмена железа, СРБ, ФНО-1а, Н1Р-1а, гепцидина, ферропортина определила анемии, как результат не только кровопотери или влияния опухолевого заболевания, а как комплексный ответ организма больного на то, или иное заболевание женской репродуктивной системы. Исследование анемий при данной патологии позволило охарактеризовать не только патогенетические механизмы развития болезни, но и компенсаторные возможности организма, сформулировать понятие анемий гинекологических и онкогинекологических больных, как анемий по типу ЖДА, ЖДА + АХБ, АЗН с определенными особенностями. На основании исследования эффективности лечения ЖДА у гинекологических больных и АЗН у онкогинекологических больных выявлены специфические для исследованной патологии особенности ответа на антианемическую терапию, разработаны рекомендации по коррекции анемического синдрома при заболеваниях женской репродуктивной системы.

Практическая значимость

В проведенном исследовании выявлена необходимость комплексного обследования гинекологических и онкогинекологических больных.

Результаты работы показывают важность правильной оценки эритрощггарных показателей периферической крови, обмена железа, содержания ЭПО и эритроидного ростка костного мозга, исследования СРБ, гепцидина, ФРТ, как диагностических и прогностических факторов течения основного заболевания.

Сформулированы критерии дифференциальной диагностики анемии при наличии онкологического процесса, введено понятие «коэффициента красной крови», как нового расчетного гематологического показателя, доказана значимость его использования. Выявлено достоверное увеличение содержания гемоглобина в ретикулоцитах, частоты превышения СРБ и содержания гепцидина у онкогинекологических больных.

Доказана эффективность использования препаратов железа при лечении ЖДА, связанной с гинекологическими заболеваниями, составлен протокол лечения ЖДА. Определены «прогностические признаки» низкого прироста НЬ в данной группе. Выявлены ранние маркеры эффективности терапии препаратами железа при гинекологических заболеваниях: фракция незрелых ретикулоцитов (1№), количество ретикулоцитов со средней флуоресценцией (МРИ), дельта гемоглобина (Э-НЬ), рост которых доказан после первой недели терапии.

На основании полученных характеристик АЗН при онкогинекологической патологии, выявленных изменений эршрощгтарных показателей под влиянием противоопухолевой терапии разработан протокол лечения АЗН и рекомендации по его применению, доказана эффективность сочетанного использования препаратов рч-ЭПО и пероралышх препаратов железа в данной группе.

Исследование симптомов анемии при ЖДА и АЗН позволило выявить значение показателей НЬ, при которых достоверно ухудшается субъективное состояние больных. Концентрация НЬ меньше 70 г/л может использоваться, как дополнительное показание для коррекции анемического синдрома у исследованной категории пациенток.

Составлены практические рекомендации по проведению антианемической терапии, схема лечения и обследования больных анемией при гинекологической и онкогинекологической патологии.

Полученные данные позволяют существенно улучшить качество оказания специализированной медицинской помощи пациенткам с анемиями при заболеваниях женской репродуктивной системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Анемии у больных с гинекологической патологией являются железодефицитньми, у

ряда больных (67%) характеризуются неадекватно низкой относительно степени тяжести анемии выработкой ЭПО (О/П log (ЭПО) = 0,89 ± 0,1), наиболее часто развиваются при миоме матки (в 65%). Определены особенности анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы - при патологии шейки матки, яичников и миоме матки анемия является ЖДА + АХБ.

2. Анемии онкогинекологических больных - это АЗН, связанные со снижением продукции эритроцитов и синтеза гемоглобина, характеризуются увеличением СОЭ. При злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы анемии развиваются более часто (51 %), чем при доброкачественных (р < 0,001). Их особенностями являются меньшая связь с СОЭ и более выраженная гигюхромия по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания (в 36%), низкое содержание ФС. Тяжесть анемии при онкологическом процессе связана с нозологической формой и стадией заболевания, не зависит от наличия хронической кровопотери. Доказана неадекватная продукция ЭПО степени тяжести анемии в данной группе (г (НЬ - ЭПО) = 0,65, log (ЭПО) =0,01 * НЬ - 0,06).

3. Определены эритроцитарные показатели, являющиеся наиболее достоверными дифференциально-диагностическими критериями наличия онкологического процесса при заболеваниях женской репродуктивной системы - это высокое значение СОЭ и низкое количество эритроцитов. Введено понятие «коэффициента красной крови», который более достоверно, чем исследованные в работе стандартные гематологические показатели, характеризует изменения периферического звена эритрона у онкогинекологических больных, по сравнению с гинекологическими больными.

4. Для дифференциальной диагностики АЗН у онкогинекологических больных помимо стандартных эритроцитарных показателей рекомендовано исследование содержания гемоглобина в ретикулоцитах (р < 0,001), СРБ (р < 0,01) и гепцидина, содержание которого в исследованной выборке достоверно выше (233,33 ± 158,45 нг/л, р < 0,05), чем при анемиях, связанных с гинекологической патологией (108,75 ± 40,08 нг/л). Выявлено снижение содержания ФРТ, что объясняет наличие ЖДА при гинекологических и АЗН гипохромного характера при онкогинекологических заболеваниях. Не доказана возможность дифференцнальной диагностики АЗН по параметрам ФС, ФНО-1а, HIF-la, что свидетельствует о невыраженности влияния злокачественного заболевания на развитие анемии и, наоборот, о железодефицитном ее характере.

5. Прогностические признаки низкого прироста НЬ (< 30 г/л/месяц) при лечении ЖДА у гинекологических больных препаратами железа: наличие сочетанной патологии женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта, выраженная гипохромия эритроцитов

до начала лечения, снижение процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге при первичном обследовании. Данные особенности отнесены к характеристикам АХБ,

6. Доказана эффективность использования препаратов железа в течение первого месяца терапии у больных ЖДА, связанной с гинекологической патологией, что позволяет достаточно быстро принять решение о возможности лечения основного заболевания, являющегося причиной развития анемии.

7. Рост показателей МРК, Б-НЬ через неделю после начала терапии является наиболее ранним и достоверным (р < 0,01) маркером эффективности лечения ЖДА при гинекологических заболеваниях.

8. Снижение гемоглобина вследствие лечения онкогинекологического заболевания происходит на всех этапах, начиная с хирургического вмешательства. Отсутствие нормализации показателей гемоглобина и эритроцитов после окончания лечения онкогинекологических больных при высокой СОЭ является достоверным признаком неполной ремиссии или раннего рецидива заболевания и требует более тщательного обследования и наблюдения больных.

9. Коррекцию анемии злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы следует проводить препаратами рч-ЭПО с обязательным сочетанием с пероральными препаратами железа, доказана эффективность использования протокола лечения АЗН. Данная схема антианемической терапии может быть рекомендована онкогинекологическим больным при концентрации НЬ 90-110 г/л на фоне всех этапов противоопухолевого лечения с учетом интенсивности и продолжительности запланированного его объема. Доказана необходимость гемотрансфузионной терапии при концентрации гемоглобина ниже 70 г/л, когда выявлено достоверное ухудшение субъективного состояния больных.

Реализация результатов исследования

Публикации полученных результатов в печати; доклады на научных конференциях; обучение специалистов на рабочем месте; обучение курсантов на кафедре акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России и кафедре клинической трансфузиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Апробация работы

Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете развития здравоохранения России до 2020 года» (г. Москва, 2009 г.); научно-практической конференции центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» (г. Тверь, 2009 г.); XVIII Российском

национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2010 г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г. Москва, 2010 г.).

Апробация диссертационной работы проведена 2 марта 2011 года на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО «Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» РФ, сотрудников лаборатории гемоцитологии и отделения химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ФГБУ Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России, медицинского совета ФГУЗ Клинической больницы № 83 ФМБА России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 335 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора Л1ггературы, материалов и методов, шести глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (112 отечественных и 137 зарубежных источников). Диссертация включает в себя 87 таблиц и 76 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Пациенты (материалы)

В исследование включены данные, полученные при обследовании и лечении 571 больной и 14 практически здоровых женщин (контрольная группа). Большая часть - это пациентки с заболеваниями женской репродуктивной системы, которые принципиально разделены на пациенток без и с наличием онкологического процесса. Пациентки без злокачественного заболевания названы в работе гинекологическими больными или больными с доброкачественными заболеваниями женской репродуктивной системы (п = 173). Пациентки с доказанным онкологическим процессом отнесены к онкогинекологическим больным и формируют группу со злокачественными заболеваниями женской половой системы (п = 332). Другие (использованы для сравнения с гинекологическими и онкогинекологическими больными) - это онкологические больные негинекологического профиля (п = 31), пациентки с анемией при изолированных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ, п = 35).

Общее распределение пациенток с гинекологической патологией (из 173 больных 91 с анемией), включенных в исследование, следующее: 54 больных фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки (дисплазия шейки матки, лейкоплакия шейки матки, хронический цервицит, полип цервикального канала, миома шейки матки), 37 - гиперпластическими заболеваниями эндометрия (гиперплазия эндометрия, эндометриоз, полип эндометрия, эндометрит: хронический, атрофический, пиометра), 33 - доброкачественными и

пограничными опухолями яичников (кистома, цистаденома, эндометриоидная киста, пограничная опухоль яичников), 41 - миомой матки, 8 пациенток с менометроррагиями без наличия выявленного гинекологического заболевания.

В группе онкогинекологических больных (из 332 пациенток 143 с анемией) у 91 пациентки установлен диагноз рак шейки матки, у 123 - рак тела матки, у 13 - саркома матки (лейомиосаркома, карциносаркома, эндометриальная стромальная саркома), у 88 -злокачественные опухоли яичников (рак яичников, гранулезоклеточная опухоль яичников, тератома), у 17 - рак вульвы.

Онкологические больные представлены двумя группами: пациентками с первично-множественными злокачественными опухолями (20 пациенток), одна из которых была гинекологического происхождения и больными со злокачественными образованиями негинекологического профиля (11 пациенток).

У пациенток с патологией ЖКТ с ЖДА установлены следующие диагнозы: эрозивный гастрит, язвенная болезнь, полип, резекция желудка, дуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, состояние после резекции тонкой кишки, дивертикулез толстого кишечника, хронический геморрой.

Пациентки с заболеваниями женской репродуктивной системы, включенные в исследование, не имели тяжелой сопутствующей патологии (кроме 7 больных, вошедших в протокол лечения ЖДА, имеющих сопутствующую патологию ЖКТ) в виде хронических воспалительных заболеваний, болезней негинекологического профиля связанных с кровотечениями и риском развития анемии (критерии исключения).

Дизайн исследования

Исследование эритроцитарных показателей периферической крови, характеристик анемии при различных гинекологических заболеваниях проводили ретроспективно. Для анализа использовали данные 132 первичных гинекологических больных, из которых у 50 выявили анемию. Сравнение проведено с лабораторными показателями 14 практически здоровых женщин (контрольная группа). Адекватность продукции ЭПО степени тяжести анемии оценивали у 12 пациенток с постгеморрагической ЖДА при изолированных заболеваниях ЖКТ (эталонная группа) и 9 гинекологических больных с анемией (из них у 6 из общей группы и 3, исследованных дополнительно).

Для изучения периферического звена эритрона у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями использовали ретроспективный аналш лабораторных показателей 177 первичных больных. Из них у 90 пациенток выявили анемию, для определения особенностей которой, данные сравнивали с результатами обследования 31 первичной онкологической больной негинекологического профиля. Состояние эритропоэза оценивали по содержанию

ЭПО, которое определяли у 8 первичных пациенток со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы.

Сравнительную оценку эритроцитарных показателей у больных с гинекологической и онкопшекологической патологией проводили между указанными 132 гинекологическими и 177 онкогинекологическими больными. Для получения дополнительных лабораторных критериев дифференциальной диагностики анемий использовали данные обследования 14 пациенток с доброкачественными и 9 больных со злокачественными заболеваниями женской репродуктивной с относительно одинаковой степенью тяжести анемии до начала лечения.

Ретроспективно проводили анализ результатов лечения анемии при гинекологических заболеваниях. Наблюдали за 61 больной ЖДА: с гинекологической патологией (п = 31), другими группами пациенток с изолированной патологией ЖКТ (п = 23) и гинекологической патологией в сочетании с заболеваниями ЖКТ (п = 7), использованными доя сравнения. У 15 больных из группы с изолированными доброкачественными заболеваниями женской репродуктивной системы проведено динамическое исследование современных ретикулоцитарных индексов.

В исследование изменений эригрощпгарных показателей при онкогинекологических заболеваниях на фоне противоопухолевой терапии включили ISS онкогинекологических больных. После проведенного противоопухолевого лечения (оперативное, лучевое, химиотерапевтическое) больные с резистентным течением злокачественного опухолевого заболевания (отсутствие ремиссии, п = 92 или ранний рецидив, п = 23) отнесены в группу плохого прогноза (группа I, п = 115). Другие пациентки со стойкой ремиссией заболевания и отсутствием рецидива на всем протяжении наблюдения включены в группу благоприятного прогноза (группа II, п = 40). Все больные данных групп ретроспективно прослежены до момента смерти.

Показания для лечения анемии онкогинекологических больных определены при изучении группы I (из них 53 пациентки с анемией). Для оценки эффективности лечения препаратами рч-ЭПО использованы данные, полученные при наблюдении за рядом пациенток в группе I (п = 29). Проведено нерандомизированное исследование эритроцитарных показателей и симптомов анемии при лечении с использованием рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа (п = 14). Пациентки без коррекции анемии (п = 10) и больные с монотерапией препаратами железа (п = 5) использованы в качестве группы сравнения.

Протокол обследования:

1. Лабораторные методы

Забор крови проводили однократно из локтевой вены, натощак. Кровь центрифугировали при 1500 об/минуту в течение 20 минут. Полученную сыворотку разливали в пластиковые

микропробирки. Часть сыворотки использовали дм определения биохимических показателей, СЖ, ФС, другую часть сохраняли при -20°С для ряда дополнительных методов, включенных в объем специализированного обследования больных с анемиями. Параллельно в капиллярной крови определяли показатели гемограммы.

• клинический анализ крови с определением гемоглобина (Hb, г/л), эритроцитов (RBC, х 1012/л), гематокрита (Ht %), среднего объема эритроцитов (MCV, фл), среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН, пг), лейкоцитов с подсчетом формулы, ретикулоцитов (Ret, %о), СОЭ (мм/час);

• биохимический анализ крови с определением общего белка (г/л), креатинина (мкмоль/л), мочевины (ммоль/л), общего, прямого, непрямого билирубина (мкмоль/л), АЛТ, ACT (МЕ/л), глюкозы (ммоль/л); СЖ (мкмоль/л)*, ФС (мкг/л)*;

• ЭПО (МЕ/л); СРВ (мт/л), ФНО-1а (нг/л)*;

• гепцидин (нг/л), HIF-la (нг/л), ДМТ-1 (нг/я), ФРТ (нг/л)*;

• исследование современных ретикулоцитарных индексов: RBC-Hb (пг), Ret-Hb (пг), D-Hb (разница между содержанием гемоглобина в ретикулоците и эритроците, пг), количества ретикулоцитов с высокой флуоресценцией (HFR, %), MFR (%), количества ретикулоцитов с низкой флуоресценцией (LFR, %), 1RF (сумма HFR и MFR, %)*;

• компьютерная морфометрия ретикулоцитов*;

• цитологическое исследование пунктата костного мозга*.

• специализированное цитологическое и гистологическое исследование (по показаниям).

2. Инструментальные методы

Стернальная пункция (по показаниям)*, специализированные диагностические методы (кольпоскопия, раздельное диагностическое выскабливание, биопсия и другие манипуляции), ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ЭГДС (по показаниям), колоноскопия (по показаниям), KT органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства (по показаниям).

• - дополнительные методы, включенные в обследование больных с анемиями. Клинические анализы крови, биохимические и цитологические исследования проводили в

следующих лабораториях: клинико-диагностической лаборатории ГКБ № 40 г. Москвы (зав. лабораторией Полякова Л. А.) - на приборе Sysmex КХ - 21N (клинический анализ крови), ПаЬ 650 (биохимический анализ крови); клинико-диагностической лаборатории ГКБ № 57 г. Москвы (зав. лабораторией Титова Н. П.) на приборе MICROS 60 и NIHON KOHDEN МЕК -6410 к (клинический анализ крови), XL - 600, Stat Fax (биохимический анализ крови); клинической лаборатории ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (зав. лабораторией Луговая

Е. О.) па приборах Micros 60, Pentra 60; биохимической лаборатории ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (зав. лабораторией, к. м. н. Минченко Б. И.) на приборе Olympus AU 680. Для определения СОЭ применяли микрометод Панченкова.

Гистологическое исследование проводили в паталогоанатомических лабораториях ГКБ № 40 г. Москвы (зав. лабораторией Карлова М. А.), ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (зав. лабораторией Банина В. Б.), ГКБ № 57 г. Москвы (зав. лабораторией Осачия В. В.).

Для специализированного обследования больных с анемиями в исследованных группах использовали дополнительные методы. В ООО «Иммунотест» проводили определение ЭПО методом иммунофлуоресцентного анализа на автоматическом анализаторе Immulite 2000, ФНО-1а - методом иммуноферментного анализа на анализаторе Immulite 1000, СРБ - латекс-тестом. Для исследования содержания ФС (феррит™ таким образом определяли только для дифференциальной диагностики ЖДА и АЗН), гепцидина, HIF-la, ДМТ-1, ФРТ использовали прибор Thtertek Multiskan МСС, метод ИФА, вариант «сэндвич» с моноспецифическими сыворотками и моноклоналышми антителами фирмы AbCam (США), работа проведена в лаборатории отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (ХТЛ) ГНЦ РАМН (рук. отделения, д. м. н., проф. Хорошко Н. Д., к. б. н., вед. науч. сотр. Левина А. А.). Анализ современных ретикулоцитарных индексов (RBC-Hb, Ret-Hb, D-Hb, IRF, HFR, MFR, LFR) осуществляли в лаборатории гемоцитологии ГНЦ РАМН (зав. лабораторией д. м. н., проф. Погорелое В. М.) на гематологическом анализаторе Sysmex ХЕ-2100 методом проточной цитофлуориметрии.

Стернальные пункции проводили в дневном стационаре клинико-диагностического отделения ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (зав. гематологическим кабинетом к. м. н. Чуданова Т. В.); препараты костного мозга исследовали в клинико-диагностической лаборатории ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (зав. лабораторией Луговая Е. О.).

Для определения морфометрических показателей ретикулоцитов использован прибор АСПЕК, который является совместной разработкой лаборатории гемоцитологии ГНЦ РАМН (зав. лабораторией д. м. и., проф. Погорелов В. М.) и Радиотехнического инспггута им. Академика А. Л. Минца (д. тех. н. Сазонов В. В., Иванова И. А., к. ф-м. н. Верденская Н. В, Виноградов А. Г.). Другие лабораторные и инструментальные исследования осуществляли по месту жительства.

Больным проводили обследование и лечение в ГКБ № 40 г. Москвы, ГКБ № 57 г. Москвы, онкологическом диспансере № 3 г. Москвы, поликлинике № 70 г. Москвы, ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, ГНЦ РАМН. Стандартный объем специализированного обследования и хирургического лечения гинекологических, онкогинекологических и онкологических больных осуществляли в онкогинекологических отделениях ГКБ № 40 г. Москвы (зав. отделением,

к. м. н. Саранцев А. Н.), ГТСБ № 57 г. Москвы (зав. отделением, к. м. н. Вознесенский В. И.), онкологическом отделении поликлиники № 70 г. Москвы (зав. отделением Бовкун Е. Г., врач Стрельникова М. Н.). Больным, направленным в ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, по рекомендации гинеколога, специализированное обследование и лечение проводили по месту жительства. Лучевую и химиотерапию больные получали в радиологическом (зав. отделением Соловьева О. В.) и химиотерапевтическом (зав. отделением Рубенова М. Ю.) отделениях ГКБ № 57 г. Москвы, дневном стационаре онкологического диспансера № 3 г. Москвы (глав, врач, к. м. н. Стражев С. В., отв. Аскирко Д. А.), онкологическом отделении поликлиники № 70 г. Москвы. При подозрении на заболевание ЖКТ больных наблюдали и проводили необходимое лечение в клинико-диагностическом отделении ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (зав. отделением к. м. н. Домарева И. В.).

В работе установили верхнюю границу анемии, соответствующую концентрации НЬ 120 г/л, которая является общепринятым порогом у небеременных женщин (ВОЗ, 2001) и нижней границей нормы показателей периферической крови у женщин доноров крови и ее компонентов (приказ МЗ РФ № 364 от 14 сентября 2001 г.), хотя показатель НЬ ниже 120 г/л не обязательно определяет клинические симптомы, связанные с анемией (ВОЗ, 2001).

Дм определения анемии у пациенток с доброкачественными заболеваниями женской репродуктивной системы использовали понятия ЖДА и АХБ. Диагноз ЖДА устанавливали при наличии всех характеристик ЖДА (лабораторных критериев и причин развития). Если были выявлены лабораторные критерии АХБ, данные анемии классифицировались, как ЖДА + АХБ.

Характеристика ЖДА:

1. Лабораторные критерии ЖДА

• НЬ < 120 г/л;

• гипохромный характер анемии: МСН < 27 пг, МСУ < 80 фл, ЦП < 0,8;

• абсолютный дефицит железа: СЖ < 12 мкмоль/л и ФС < 30 мкг/л (Румянцев А. Г. и др., 2006).

2. Причины развития ЖДА

a) установленный источник кровопотери:

• гинекологическая патология: патологическая кровопотеря - изолированные обильные и/или продолжительные (более 5 дней) менструальные кровотечения или в сочетании с заболеваниями женской половой системы, миома матки,

• заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, дивертикулез толстого кишечника, хроническое геморроидальное кровотечение;

b) нарушение всасывания железа (резекция или заболевания тонкого кишечника).

Характеристика ЛХБ:

1. Лабораторные критерии АХБ

НЬ < 120 г/л;

• гипо-нормохромный характер анемии: МСН < 32 пг, MCV < 100 фл, ЦП < 1,0;

• повышение ФС > 30 мкг/л;

• неадекватно низкая продукция ЭПО степени тяжести анемии (Румянцев А. Г. и др., 2002): О/П log ЭПО < 0,9 (Демихов В. Г., 2003);

• увеличение гепцидина выше референсных значений (Демихов В. Г., 2006).

2. Причины развития АХБ

а) наличие доказанного хронического воспалительного заболевания, гиперпластического или диспластического процессов, доброкачественной опухоли женской репродуктивной системы;

б) наличие злокачественной опухоли.

Анемия при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы названа

АЗН.

Коррекцию анемии при гинекологической патологии, заболеваниях ЖКТ и их сочетанием проводили по протоколу лечения ЖДА. Протокол лечения ЖДА

Показания к включению в протокол - присутствие всех параметров 1-3:

1. НЬ <110 г/л;

2. наличие всех лабораторных критериев ЖДА;

3. наличие выявленной причины развития ЖДА. Терапевтический режим:

1. Использовать пероральные препараты железа (кроме пункта 2) (сорбифер дурулес по 1 таблетке (100 мг железа И) 2 раза в день) до нормализации эритроцитарных показателей (НЬ, МСН, MCV, ЦП, Ht) и обмена железа (ФС).

2. Парэнтеральные препараты железа (феррум лек по 2 мл внутримышечно (100 мг железа IH) через день), приметать:

• при подтвержденном расчетном общем дефиците железа в организме;

• при острых заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит) в течение не более одного месяца, далее пункт 1;

• при резекции или заболеваниях тонкого кишечника до нормализации всех эритроцитарных показателей (НЬ, МСН, MCV, 1ДП, Ht) и обмена железа (ФС).

Ряду онкогинекологических больных с резистентным течением заболевания проводили коррекцию анемии по протоколу лечения АЗН. Протокол лечения АЗН

Показания к включению в протокол - присутствие всех параметров 1-3:

1. НЬ < 110 г/л;

2. наличие критериев диагноза АХБ, злокачественной опухоли женской репродуктивной системы;

3. наличие слабости, головокружения или одышки. Противопоказания к включению в протокол:

1. другие причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз);

2. неконтролируемая артериальная гипертензия;

3. предшествующие нарушения мозгового и / или коронарного кровообращения; тромбозы.

Терапевтический режим:

1. Использовать стандартные дозы эпрекса (эпоэтин альфа) (10000 МЕ 3 раза в неделю подкожно на фоне и после ПХТ).

2. Проводить на фоне приема препаратов железа (сорбифер дурулес по 1 таблетке (100 мг железа II) 2 раза в день).

3. Контроль эритроцкгарных показателей 1 раз в неделю.

4. Проводить 4-6 недель на фоне и сразу после окончания ПХТ с последующей оценкой эффективности лечения и коррекцией дозы.

5. Целевая концентрация НЬ не более 120 г/л.

Данные обследования других онкогинекологических больных с анемией с резистентным течением заболевания использовали для сравнения эффективности лечения анемии по протоколу АЗН.

Субъективное состояние, определяющее качество жизни, у гинекологических и онкогинекологических больных оценивали по относительному количеству пациенток с наличием любого из следующих симптомов:

1. слабость;

2. слабость и головокружение;

3. слабость и одышка (у онкогинекологических больных).

Указанные жалобы являются важнейшими и наиболее часто встречаемыми в проведенном исследовании симптомами анемии, в работе их назвали «анемическими жалобами».

Эффективность лечения анемии оценивали через 4 недели после начала лечения при ЖДА и через 8 недель при АЗН по следующим параметрам:

1. прирост НЬ за время лечения;

2. улучшение субъективного состояния больных до и после лечения;

3. количество больных, которым проведены гемотрансфузии в течение 8 недель после

начата наблюдения (у онкогинекологических больных).

Для статистической обработки полученных результатов использовали методы описательной статистики с помощью программного обеспечения Microsoft office Excel 2007.

Оценку адекватности продукции ЭПО тяжести анемии в группе гинекологических больных с анемией проводили с помощью отношения логарифма определяемого (О) уровня ЭПО к логарифму предполагаемого (П) уровня ЭПО (О/П log ЭПО отношение) (Beguin Y. et al., 1993), значения которого определяли с получением уравнения линейной регрессии. Продукцию ЭПО считали неадекватно низкой степени тяжести анемии при О/П log ЭПО < 0,9 (Демихов В. Г., 2003) или по положительной корреляции НЬ - ЭПО и прямой зависимости показателей по уравнению линейной регрессии (у онкогинекологических больных). В качестве математической модели адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии использовали зависимость НЬ -ЭПО, полученную в эталонной группе больных с постгеморрагической ЖДА, развившейся на фоне патологии ЖКТ (язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастрита и хронического геморроя).

Для статистического анализа и описания показателей использовали среднее значение признака (М) ± стандартное отклонение (SD). Сравнение и графическое изображение параметров проводилось по данным среднего значения признака ± стандартная ошибка (ш). При альтернативной форме учета, проводили статистическую оценку нулевого и 100 -процентного эффекта. Для доказательства нормальности распределения гематологических показателей в исследованных выборках использовали критерий согласия х!, Д™ определения статистической значимости различий - t-критерий Стьюдента. Зависимость показателей определяли методом корреляционного анализа с использованием коэффициента корреляции (г), и его значимости - t(r). Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р < 0,05.

Собственные результаты

С целью оптимизации дифференциальной диагностики и лечения анемий исследовали показатели эритрона у больных с гинекологической и онкогинекологической патологией.

Определили значения критерия £ распределения показателей Hb, RBC и СОЭ, как важнейших гематологических параметров, характеризующих состояние эритрона в исследованных выборках. Для гинекологических больных значения критерия f составили 13,32

(НЬ), 9,45 (КИС) и 11,05 (СОЭ) (р < 0,05), дта онкогинекологических больных - 13,59 (НЬ) (р < 0,05), 12,45 (КВС), 10,51 (СОЭ) (р < 0,01). Таким образом, доказали, что распределение основных эритроцитарных показателей в исследованных группах больных является нормальным. Исследовали особенности распределения и провели корреляционный анализ данных показателей при различных заболеваниях женской репродуктивной системы, посчитали частоту встречаемости низких концентраций НЬ, количества эритроцитов, МСН и увеличения СОЭ у гинекологических и онкогинекологических больных.

1. Исследование эритроцитарных показателей периферической крови, характеристик анемий и адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии при различных гинекологических заболеваниях

1.1. Эритроцитарные показатели при гинекологических заболеваниях Проанализировали показатели периферической крови при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы (табл. 1).

Таблица 1

Эритроцитарные показатели у пациенток с гинекологическими заболеваниями

——__ Возраст, лет Hb, г/л RBC, х 10п/л МСН, пг СОЭ, мм/час

Гиперпластические заболевания эндометрия (п = 34) 59,29 ± 12,29 123,50 ±18,35 4,23 ±0,53 29,24 ±2,72 25,47 ± 16,58

Фоновые и предраковые заболевания шейки матки (п = 44) 48,34 ± 15,61 125,20 ±17,81 4,33 ±0,46 29,05 ±3,91 15,64 ±12,91

Миома матки (п = 23) 50,13 ± 8,73 115,17 ±19,94 4,13 ±0,53 27,98 ±4,04 26,05 ± 14,43

Доброкачественные и пограничные опухоли яичников (п = 31) 58,23 ±14,91 119,19 ±17,68 3,99 ±0,50 30,02 ±3,62 26,58 ± 13,96

Общая группа (п = 132) 53,80 ±14,38 121,61 ± 18,47 4,19 ±0,51 29,14 ±3,60 22,53 ± 15,09

Выявили снижение количества эритроцитов при сохранной и неизмененной менструальной функции у больных миомой матки больших размеров и / или быстрым ростом и тяжелой дисатазией шейки матки (CIN III) то сравнению с другими обследованными с миомой матки (группа сравнения) (табл. 2) и легкой дисплазией шейки матки (CIN I) соответственно (табл. 3), несмотря на схожие показатели Hb и МСН в этих группах.

У пациенток с гиперпластическими заболеваниями эндометрия и доброкачественными опухолями яичников определили повышенное среднее значение СОЭ (25,47 ± 16,58 мм/час и 26,58 ± 13,96 мм/час соответственно), что является косвенным признаком текущего

воспалительного или иного патологического процесса (Амелюшкина В.А., 2005; Луговская С. А., 2006, Jurado R., 2001) и наряду с повышенным содержанием СРБ может быть отнесено к признакам влияния хронического заболевания на развитие анемии. При миоме матки некоторое увеличение СОЭ не считалось патологическим, так как средний показатель НЬ соответствовал анемии легкой степени (115,17 ± 19,94 г/л).

Таблица 2

Эритроцитарные показатели у больных миомой матки

---__ Возраст, лет Hb, г/л RBC, х 10|2/л МСН, пг СОЭ, мм/час

Группа сравнения (п= 14) 49,36 ±9,34 119,86 ± 19,07 4,29 ± 0,54 28,11 ±3,99 23,92 ± 10,40

Миома матки больших размеров и / или быстрым ростом (п = 9) 51,33 ±8,08 107,89 ±20,10 3,79 ±0,42 27,77 ±4,35 29,11± 19,15

Р >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05

Таблица 3

Эритроцитартае показатели у больных дисплазией шейки матки (CIN I. II. Ш)

^- Возраст, лет Hb, г/л RBC, х 10п/л МСН, пг СОЭ, мм/час

Общая группа (п = 22) 50,09 ± 15,96 127,70 ± 17,11 4,26 ± 0,40 30,12 ±4,01 16,48 ±13,20

CIN I (п = 3) 32,33 ±10,41 119,33 ±32,39 4,51 ±0,10 26,37 ±6,80 9,00 ± 4,58

CIN II (п = 8) 49,63 ± 14,72 132,13 ± 17,72 4,27 ± 0,47 30,94 ±1,95 14,50 ± 14,72

CIN III(n=ll) 56,91 ± 14,44 125,82 ± 12,79 4,16 ±0,39 30,49 ±4,31 20,73 ± 13,44

р (CIN I-Il) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

р (CIN I-III) <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05

1.2. Характеристика анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы

Исследовали распространенность анемии в общей группе гинекологических больных, которая выявлена у 50 из 132 пациенток (38%). Определили наиболее частую причину развития анемии у гинекологических больньгх - это миома матки. При заболевании миомой матки относительное количество больных с анемией составило 15 из 23 (65%), что статистически значимо выше, чем в общей группе (р < 0,001), хотя клинически выраженные менометроррагии наблюдали только у 4 больных (17,5%). Среди пациенток с фоновыми и предраковыми заболеваниям шейки матки, не сопровождавшимися патологическими кровотечениями, выявили 14 из 44 (32%) обследованных с низкой концентрацией НЬ. Причем, в данной группе

было большое количество больных дисшшией шейки матки (п = 22, 50%). При доброкачественных и пограничных опухолях яичников анемию отметили у 12 из 31 больной (39%), а кровянистые выделения из половых путей были только у двух пациенток (6%). У 9 из 34 пациенток (26%) с гиперпластическими заболеваниями эндометрия, так же были низкие значения НЬ, из которых основной причиной его снижения явилась гиперполименорея у 14 из 20 больных (70 %) гиперплазией эндометрия и 4 из 6 больных (66,6 %) полипами эндометрия.

Таким образом, анемию выявили при патологической кровопотере, которая является закономерным следствием гиперпластических процессов эндометрия, и у больных миомой матки, заболеваниями шейки матки и яичников без выраженной патологической кровопотери (физиологический менструальный цикл).

В целом, анемии при гинекологических заболеваниях определены, как железодефицитные - гипохромные гиперрегенераторные анемии с низким содержанием сывороточного железа и ферритина, что доказано:

1. средним МСН равным 25,51 ± 4,13 пг, корреляцией НЬ - МСН (г = 0,35, р < 0,05) в группе гинекологических больных с анемиями;

2. повышением количества ретикулоцитов в группе больных с анемией до 24,5 ± 0,3 5%о по сравнению с контрольной группой практически здоровых женщин 12,0 ± 1,05%о (р < 0,001);

3. уменьшением размеров ретикулоцитов по данным компьютерной морфометрии (37,2 ± 1,2 мкм\ р < 0,01) и появлением более молодых их форм, то есть увеличением средней площади гранул (5,49 ± 0,5 мкм2, р < 0,05), по сравнению с контрольной группой (39,16 ± 0,71 мкм2,3,87 ± 0,29 мкм2 соответственно);

4. снижением СЖ до 4,3 ± 0,72 мкмоль/л, ФС до 7,4 ± 3,6 мкг/л.

13. Исследование адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии у пациенток с гинекологическими заболеваниями

Учитывая, что анемия у гинекологических больных представляет собой заболевание, имеющее несколько важнейших причин для развития (наличие физиологической или патологической кровопотери, снижение количества эритроцитов при ряде заболеваний), часто связаны с высокими показателями СОЭ, в рачках проведенного исследования оценивали адекватность содержания ЭПО степени тяжести анемии (рис. 1).

Зависимость НЬ - ЭПО в эталонной группе с постгеморрагической ЖДА при изолированных заболеваниях ЖКТ показала высокую обратную корреляцию (г = - 0,81, р < 0,05, табл. 4) и была принята в качестве модели адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии (пунктирная линия на рис. 1).

(МЕ/л) (логарифмическая шкача) у больных постгеморрагической ЖДА при заболеваниях ЖКТ и анемией при гинекологических заболеваниях.

Получили статистически значимое сниженное содержание ЭПО (р < 0,05, табл. 4), снижение log (ЭПО) (р < 0,01, табл. 5) у гинекологических больных с анемией (миома матки, хронический сальпингоофорит, киста яичника, дисплазия шейки матки), по сравнению с эталонной группой. Показатель О/П log (ЭПО) в исследуемой группе составил 0,89 ± 0,1 (р < 0,05, табл. 5). Относительно низкий коэффициент обратной корреляции по уравнению линейной регрессии, О/П log (ЭПО) < 0,9 свидетельствуют о том, что у части больных имеет место угнетение продукции ЭПО. Неадекватно низкое содержание ЭПО тяжести анемии (О/П log (ЭПО) < 0,9) выявлено у 6 пациенток (67%) при заболеваниях женской репродуктивной системы итолько у 2 (17%) при постгеморрагической ЖДА (р < 0,05, табл. 5).

Таблица 4

Показатели возраста, срока заболевания. НЬ. ЭПО у больных анемией при гинекологических заболеваниях в сравнении с постгеморрагической ЖДА при заболеваниях ЖКТ

Группы Возраст, лет Срок заболевания, лет Hb, г/л ЭПО, МЕ/л г (НЬ-ЭПО)

Анемия при гинекологических заболеваниях (п = 9) 42,0 ± 6,7 2,5 ± 2,8 77,8 ±13,8 70,6 ±51,5 -0,71 (р > 0,05)

Постгеморрагическая ЖДА при заболеваниях ЖКТ (п= 12) 36,2 ± 12,5 0,5 ± 0,6 70,4 ±14,3 295,7 ±267,1 -0,81 (р< 0,05)

Р р > 0,05 р < 0,05 р > 0,05 р < 0,05 -

Таблица 5

Анализ адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии у больных анемией при гинекологических заболеваниях в сравнении с постгеморрагической ЖДА при заболеваниях

ЖКТ

Группы log (ЭПО) Уравнение линейной регрессии О/П log (ЭПО) Количество больных с О/П log (ЭПО) < 0,9 (%)

Анемия при гинекологических заболеваниях (п = 9) 1,76 ±0,27 log (ЭПО) = -0,01 хНЬ +2,56 0,89 ±0,1 6 (67%)

Постгеморрагическая ЖДА при заболеваниях ЖКТ (п= 12) 2,30 ±0,45 log (ЭПО) = -0,03 *НЬ +4,35 1,0 ±0,1 2 (17%)

Р р<0,01 - р < 0,05 р < 0,05

Продукция ЭПО была неадекватна степени тяжести анемии у ряда гинекологических больных, что может быть связано как с наличием хронической болезни, так и с адаптацией к гипоксии в связи с более длительным сроком заболевания (р < 0,05) при патологии женской репродуктивной системы (табл. 4).

1.4. Дифференциальная диагностика анемий при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы

Полученные данные подтверждают влияние хронической болезни на развитие анемии при патологии женской репродуктивной системы, как одной из основных причин её развития. На основании проведенного исследования клинической картины заболевания, содержания ФС и

ЭПО, была разработана схема дифференциальной диагностики анемий при гинекологических заболеваниях (рис. 2).

Доброкачественные заболевания женской репродуктивной системы

л

Гипохромная анемия

еда/

Физиологический менструальный цикл

Г \

ЭПО

О/П 1ов (ЭПО) < 0,9 О/Пк^ (ЭПО) > 0,9

ЖДА + АХБ

Рисунок 2. Схема дифференциальной диагностики анемий при гинекологических заболеваниях.

.Определили зависимость изменений эритроцитарных показателей от нозологической формы заболевания и его стадии. Доказали, что анемия наиболее часто встречается при миоме матки, причем в группе больных миомой матки больших размеров и / или быстрым ростом средние показатели НЬ находятся в пределах анемии легкой степени (табл. 2), поэтому данная патология отнесена к заболеваниям с высоким риском развития анемии. По полученным данным, назначение препаратов железа в лечебной дозе показано всем гинекологическим больным при наличии НЬ < 110 г/л, больным миомой матки больших размеров и / или быстрым ростом - вне зависимости от концентрации НЬ с учетом объема лечебных мероприятий.

2. Изучение периферического звена эритрона, особенностей анемии и состояния эритропоэза у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями

2.1. Периферическое звено эритрона при онкогинекологических заболеваниях При первичном обследовании получили следующие средние показатели периферической крови у онкогинекологических больных (табл. 6).

Таблица 6

Эритроиитарные показатели v пациенток с онкогииекологической патологией

—— Возраст, лет НЬ, г/л RBC, х 10й/л МСН, пг СОЭ, мм/час

Рак шейки матки (п = 49) 56,29 ±15,48 НО,29 ±17,82 3,84 ±0,59 28,96 ±3,33 33,16 ±18,91

Рак тела матки (и = 70) 63,72 ±11,55 123,03 ± 19,77 4,17 ±0,56 29,51 ±3,30 28,91 ± 15,08

Саркома матки (п = 7) 59,29 ±9,55 106,71 ±24,77 3,64 ±0,61 30,72 ±3,19 30,67 ±11,60

Злокачественные опухоли яичников(п = 42) 58,12 ±14,10 111,29 ±18,63 3,82 ±0,66 29,31 ±3,34 35,17 ± 13,89

Рак вульвы (п = 9) 67,89 ±10,68 117,22 ±19,41 3,86 ±0,66 29,40 ±3,06 30,22 ± 17,70

Общая группа (п = 177) 60,35 ± 13,63 115,80 ±19,91 3,96 ±0,62 29,36 ±3,30 31,69± 16,00

Определили зависимость развития анемии от стадии онкологического заболевания. При онкогинекологических заболеваниях доказана корреляция концентрации НЪ и стадии (г = 0,8, р < 0,001), при раке шейки матки обнаружен более высокий средний показатель RBC у больных раком in situ, (4,16 ± 0,28) * 10'7л, р < 0,05, по сравнению с общей группой (3,84 ± 0,59) х 1012/л.

2.2. Особенности анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы

У 90 из 177 пациенток (51%) со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы выявили анемию до начала противоопухолевого лечения. Содержание НЬ < 120 г/л определили у 25 из 70 больных раком тела матки (36%), у 32 из 49 пациенток с раком шейки метки (65%), у 57% больных саркомой матки (4 из 7) и раком яичников (24 из 42), у 5 из 9 обследованных с раком вульвы (56%). Снижение концентрации НЬ непосредственно не связно с хронической кровопотерей, что видно на примере рака тела матки, где анемия развивается статистически реже, чем в общей группе (р < 0,001), хотя по проведенному анализу клинических проявлений заболевания кровянистые выделения и маточные кровотечения являются наиболее характерным симптомом именно при данной патологии (в 63%).

В настоящем исследовании изучили параметры анемии онкогинекологических больных и выявили её особенности. Данные анемии определены, как связанные со снижением продукции эритроцитов, гипохромные, развивающиеся на фоне злокачественного заболевания и хронической кровопотери.

Снижение продукции эритроцитов доказали:

1. корреляцией НЬ - RBC в группе онкогинекологических больных с анемией (табл. 7);

2. снижением количества ретикулоцитов (4,7 ± 3,1%о) у онкогинекологических больных по сравнению с контрольной группой практически здоровых женщин (р < 0,001).

Таблица 7

Показатели корреляции средних- значений НЬ, КВС. МСН и СОЭ у больных онкогинекологическимн и онкологическими заболеваниями

Группы Значения Hb-RBC НЬ - МСН НЬ-СОЭ

Онкогинекологические больные с анемией (п = 90) г 0,50 0,40 -0,26

Р < 0,001 <0,01 = 0,05

Онкологические больные (п = 31) г 0,88 0,50 -0,51

р <0,001 <0,05 <0,05

Гипохромный характер анемии в группе онкогинекологических больных подтвердили низким средним МСН (27,38 ± 3,65 пг) и более значимой корреляцией НЬ - МСН, чем у онкологических больных (табл. 7), что может быть связано с особенностью злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы - частыми кровянистыми выделениями и маточными кровотечениями в дебюте заболевания. Указанные клинические симптомы выявили у 56 из 155 больных (36%) в общей группе, у большинства (33 из 52, 63%) пациенток с раком тела матки и 19 из 41 больной (47%) раком шейки матки. При сравнении показателей периферической крови между группами с и без кровянистых выделений не получили различий ни по одному гематологическому параметру, определили низкое содержание ФС как у больных с кровопотерей (29,20 ± 15,01 мкг/л), так и без неё (36,20 ± 21,16 мкг/л).

Определено значение показателя СОЭ у онкогинекологических больных:

1. частота встречаемости высокой СОЭ (> 20 мм/час) в проведенном исследовании составила 67,8%, р < 0,001 по сравнению с другими признаками анемии (самый частый лабораторный признак онкогинекологического заболевания);

2. выявили отрицательную корреляцию НЬ - СОЭ у онкогинекологических больных с анемией (г =- 0,26, меньше, чем у онкологических больных) (табл. 7);

3. СОЭ не коррелирует со стадией злокачественного заболевания (г = - 0,2, р > 0,05).

Особенностями анемии при онкогинекологической патологии определены: меньшая связь

тяжести анемии и СОЭ и более выраженная гипохромия по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие хронической кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания, низкое содержание ФС, нехарактерное для АЗН.

2.3. Состояние эритропоэза у больных с анемией на фоне онкогинекологическиж заболеваний

В связи с наличием признаков влияния злокачественной опухоли на развитие анемии (снижение продукции эритроцитов, увеличение СОЭ) исследовали адекватность выработки ЭПО (рис. 3) степени тяжести анемии, как важнейшего показателя состояния эритропоэза.

70 80 90 100 110 120

Hb, г/л

Рисунок 3. Зависимость между концентрацией НЬ (г/л) и уровнем сывороточного ЭПО (МЕ/л) (логарифмическая шкала) у больных АЗН при онкогинекологических заболеваниях.

В связи с различным уровнем тяжести анемии при АЗН онкогинекологических больных и ЖДА эталонной группы (р < 0.001, табл. 4, 8) не проводили сравнение по О/П log (ЭПО).

Таблица 8

Показатели возраста, срока заболевания. НЬ. ЭПО у онкогинекологических больных с АЗН

Группа Возраст, лет Срок заболевания, лет НЬ, г/л ЭПО, МЕ/л г(НЬ-ЭПО)

АЗН при онкогинекологических заболеваниях (п = 8) 46,7 ±9,1 1,4 ± 1,3 106,6± 10,01 27,52 ± 18,68 0,65 (р > 0,05)

Синдром неадекватной продукции ЭПО степени тяжести анемии доказан по положительной корреляции НЬ - ЭПО (табл. 8) и прямой зависимости показателей по уравнению линейной регрессии (табл. 9) при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы.

Таблица 9

Анализ адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии у онкогинекологических

больных с АЗН

Группа log (ЭПО) Уравнение линейной регрессии

АЗН при онкогинекологических заболеваниях (п = 8) 1,29 ±0,27 log (ЭПО) =0,01 хНЬ-0,06

Неадекватная степени тяжести анемии продукция ЭПО характеризует развитие анемии при онкогинекологических заболеваниях, как АЗН, и объясняет снижение количества эритроцитов при данной патологии.

3. Сравнительная оценка эритроцитарных показателей у больных с гинекологической и онкогинскологической патологией, дифференциальная диагностика анемий

3.1. Сравнительная характеристика эритроцитарных показателей при доброкачественных и злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы

Определили неблагоприятные признаки, присутствие которых может косвенно свидетельствовать о наличии злокачественного процесса при заболеваниях женской репродуктивной системы. Сравнение проводили при первичном обследовании между общими группами онкогинекологических и гинекологических больных, больными злокачественными и доброкачественными опухолями яичников, гиперпластическими заболеваниями эндометрия и раком тела матки, пациентками с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки и раком шейки матки, миомой и саркомой матки. По полученным данным показатели НЬ, ЯВС статистически значимо меньше, а СОЭ достоверно больше у 2 их 5 указанных групп онкогинекологических больных, по сравнению с аналогичными группами гинекологических больных. Среднее значение концентрации НЬ статистически значимо ниже в общей группе онкогинекологических больных (табл. 1, 6, р < 0,01) и группе с раком шейки матки (табл. 1,6, р < 0,001), зависит от стадии онкологического заболевания. Средний показатель ЯВС у онкогинекологических больных при обследовании до лечения статистически значимо ниже в общей группе (табл. 1, б, р < 0,001) и у пациенток с раком шейки матки (табл. 6, р < 0,001), чем у гинекологических больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки (табл. 1). Среднее значение СОЭ выше в общей группе (табл. 1, 6, р < 0,001) и у больных опухолями яичников (табл. 1,6, р < 0,05).

Наибольшее влияние на эритропоэз выявили при раке шейки матки (снижение концентрации НЬ за счет снижения количества эритроцитов) и злокачественных опухолях яичников (увеличение СОЭ) по сравнению с группами гинекологических больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки и доброкачественными опухолями яичников соответственно (табл. 1, 6). При саркоме матки определили самые низкие средние значения концентрации НЬ и КИС среди пациенток со злокачественными заболеваниями репродуктивной системы, самый высокий средний показатель СОЭ (табл. 6).

3.2. Дифференциальная диагностика анемий

3.2.1. Эритроцитарные показатели у больных с анемией

Получены данные, что анемия статистически значимо чаще (51%) развивается при

наличии злокачественного заболевания, чем без него (38%, р < 0,001).

При сравнении параметров эритроцитарных показателей между гинекологическими и онкогинекологическими больными с анемией определены следующие закономерности. Тяжесть анемии в двух группах больных одинакова, хотя характер изменений эритроцитарных показателей в группе с онкогинекологическими заболеваниями отличается от гинекологических больных (табл. 10).

Таблица 10

Эритроцитарные показатели у больных с гинекологическими и онкогинекологическими

заболеваниями с анемией

~~---—.—___ НЬ, г/л RBC, х 1012/л МСН, пг СОЭ, мм/час

Гинекологические больные (п = 50) 96,32 ± 10,32 3,84 ±0,58 25,51 ±4,13 25,73 ± 16,88

Онкогинекологические больные (п = 90) 91,43 ± 12,64 3,35 ±0,49 27,38 ± 3,65 36,98 ± 17,66

Р >0,05 <0,001 >0,05 <0,01

Выявили снижение показателя RBC и увеличение СОЭ у пациенток с анемией при наличии злокачественной опухоли. Указанные изменения эритроцитарных показателей у больных с патологией женской репродуктивной системы не достаточно наглядны и не доказаны при ряде заболеваний.

3.2.2. «Коэффициент красной крови»

Исследовали возможность использования общего коэффициента, характеризующего анемию при заболеваниях женской репродуктивной системы, и позволяющего предполагать наличие онкологического процесса более наглядно, чем стандартные гематологические показатели, такие как Hb, RBC, МСН и СОЭ. В работе введено и обосновано понятие «коэффициента красной крови» (ККК), который рассчитывается по формуле:

2 -—--1

V НЪ (г/л) х RBC (х 10'7л) X МСН (пг) СОЭ (мм/час)

ККК в контрольной группе практически здоровых женщин (п = 14), средним возрастом 44,57 ± 11,77 лет, составил 18,13 ± 10,34 (М ± SD). Установили нормальные границы значений ККК: min = 7,79 (М - SD), шах = 28,47 (М + SD).

При исследовании средних значений ККК в группах гинекологических больных выявили их снижение ниже нормальных значений при миоме матки и доброкачественных и пограничных опухолях яичников. У больных злокачественными опухолями женской репродуктивной системы вне зависимости от локализации патологического процесса во всех исследованных группах средние значения KICK были ниже минимального значения ККК у здоровых людей (табл. 11).

Таблица 11

Показатель среднего значения ККК у групп пациенток с различной патологией репродуктивной системы

Заболевания эндометрия Заболевания шейки матки Миома и саркома матки Заболевания яичников

Гинекологические больные (п = 132) 8,17 ±6,87 13,52 ± 10,45 5,90 ± 3,76 6,56 ±5,17

Онкогинекологические больные (п = 177) 6,90 ± 8,07 5,35 ±4,69 4,03 ± 2,43 3,92 ±2,11

Р >0,05 <0,01 >0,05 <0,05

Показали значимость использования ККК красной крови при сравнении между группами с гинекологическими и онкогинекологическими заболеваниями. Выявлено его снижение при наличии злокачественной опухоли в общих группах больных (р < 0,001), при заболеваниях шейки матки и яичников (табл. 11), всего при сравнении у 3 из 5 групп (рис. 4). У больных с анемией на фоне онкогинекологического заболевания определили значения ККК, лежащие в интервале 0,51 - 6,15 (М ± SD), что ниже, чем нормальные значения ККК, ниже значений ККК у гинекологических больных с анемией (р < 0,01).

в Общие группы □ Группы с анемией

Гинекологические Онкогинекологические Онкологические

больные больные больные

Рисунок 4. Средние значения ККК в грушах больных с гинекологическими, онкогинекологическими и онкологическими заболеваниями при исследовании общих групп и групп с анемией.

Доказали обратную зависимость среднего значения ККК от стадии злокачественного заболевания (рис. 5), то есть закономерное его снижение с увеличением стадии рака шейки матки и рака тела матки: статистически значимые отличия (р < 0,05) при сравнении первичных значений ККК до лечения у больных раком шейки матки m situ и III стадией. Подобные, но

менее выраженные изменения (р > 0,05) выявили при исследовании НЬ, ЯВС и МСН только у больных раком тела матки, обнаружили прямую связь (р> 0,05) средних значений СОЭ с увеличением стадии рака яичников.

Рисунок 5. Средние значения ККК в группах больных раком шейки матки и раком тела матки в зависимости от стации онкологического процесса.

Помимо дифференциально-диагностического значения ККК, установили прогностические возможности использования ККК: снижение первичных значений ККК при неблагоприятном исходе онкологического процесса (4,4 ± 2,0, р < 0,01), по сравнению с больными с длительной ремиссией заболевания в дальнейшем (11,1 ± 5,7). Таким образом, ККК определен, как наиболее надежный критерий наличия и прогноза течения онкологического процесса при заболеваниях женской репродуктивной системы по сравнению с исследованными в работе стандартными показателями периферической крови.

3.2.3. Ретикулоцитарные показатели у гинекологических и онкогинекологических больных с анемией

Для получения дополнительных данных о влиянии доброкачественных и злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы на развитие анемии провели сравнение ретикулоцитарных показателей у больных с анемией. Использовали данные ряда первичных гинекологических (п = 14, дисплазия шейки матки, миома матки, киста яичника) и онкогинекологических (п = 9, рак яичников, рак шейки матки, саркома матки) больных, имеющих сходные значения концентрации НЬ. Исследовали количественные показатели ретикулоцитов, ретикулоцитарные фракции, содержание НЬ в ретикулоцитах, данные указаны в таблице 12. По полученным данным выявили статистически значимое снижение количества эритроцитов, увеличение содержания НЬ в ретикулоцитах и эритроцитах при наличии

злокачественного заболевания, что может использоваться, как дополнительный цитологический критерий дифференциальной диагностики анемий.

Таблица 12

Регикулоцитарные показатели у пациенток с анемией при гинекологичесыгх и онкогинекологических заболеваниях

Параметры Референсные величины Анемия при гинекологических заболеваниях (п = 14) Анемия при онкогинекологических заболеваниях (п = 9) Р

Возраст, лет - 43,57 ±5,13 46,67 ±9,07 >0,05

Hb, г/л 120-160 100,00 ±8,79 107,0 ±9,01 >0,05

RBC, х Ю'Ул 3,9-5,0 4,38 ±0,1 4,16 ±0,16 <0,001

Ret, %о - 9,07 ± 1,91 8,97 ±3,98 >0,05

IRF, % 2,1-17,5 16,03 ±2,5 15,80 ±7,89 >0,05

LFR, % 87,8-99,5 83,97 ±2,5 84,2 ± 7,89 >0,05

MFR, % 2,4 -14,4 13,83 ± 1,98 11,3 ±5,03 >0,05

HFR, % 0,1 -2,4 2,2 ±0,53 2,75 ± 1,63 >0,05

RBC-Hb, пг 27-32 (МСН) 23,83 ± 1,04 28,4 ±2,15 <0,001

Ret-Hb, пг 28,2-36,4 26,3 ± 1,87 31,7 ±1,91 <0,001

D-Hb, пг - 2,47 ±1,01 2,97 ±1,9 >0,05

3.2.4. Дополнительные лабораторные показатели для дифференциальной диагностики анемий

Провели оценку содержания СРБ и ФНО-1а в сыворотке, изучение показателей HIF-la, гепцидина, ДМТ-1, ФРП, влияющих на эритропоэз и метаболизм железа в тех же группах больных, в которых исследовали современные ретикулоцитарные индексы. Показатели СРБ использовали, как критерий влияния хронического заболевания на развитие анемии, так как он является одним из основных из белков острой фазы воспаления (Первушин Ю. В. и др., 2007). Для доказательства наличия «опухолевой интоксикации» изучили параметр ФНО-la, который признан одним из главных провоспалительных цитокинов и имеет выраженный противоопухолевый эффект (Цветаева Н. В., Левина А. А. и др., 2007). Для оценки системного ответа на гипоксию, помимо ЭПО, исследовали содержание HIF-la, являющегося главным транскрипционным активатором эритропоэза (Левина А. А., 2008; Semenza G., 2000). В качестве маркера хронического заболевания и важнейшего современного дифференциально -диагностического показателя АХБ и ЖДА анализировали содержание гепцидина (Nicolas G., 2002; Weinstein D., 2002), который может считаться принципиальным, ключевым железо-регуляторным гормоном (Демихов В. Г., 2006) (табл. 13).

Таблица 13

Показатели ФС. СРБ. ФНО-1а. Н1Р-1а. гепцидина ДМТ-1. ФРП у пациенток с анемией при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях (* - для лаборатории ХТЛ ГНЦ

РАМН. ** - для ООО «Иммунотест». f - выше нормы)

Параметры Референсные величины Анемия при гинекологических заболеваниях (п= 14) Анемия при онкогинекологических заболеваниях (п = 9) Р

ФС, мкг/л 15-100* 14,25 ±6,84 22,33 ± 14,92 >0,05

СРБ, мг/л <8** не было Т (0%) у 4 больных Т (44%) <0,01

ФНО-1а, нг/л <8,1** 153,85 ±273,11 235,23 ±317,54 >0,05

HIF-la, нг/л 1,5-6,0* 7,18 ±8,62 3,05 ±2,47 >0,05

Гепцидин, нг/л 60-85* 108,75 ±40,08 233,33 ± 158,45 <0,05

ДМТ-1, нг/л 4,5 ± 1,2* 3,73 ± 0,22 3,88 ±1,51 >0,05

ФРП, нг/л 3,1 ±0,2* 0,43 ± 0,21 0,94 ±0,97 >0,05

При проведении исследования не выявили различий по содержанию ФС, что доказывает, с одной стороны, железодефицитный характер анемии при гинекологических заболеваниях, а с другой, наличие железодефищгга при АЗН на фоне злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы. У ряда онкогинекологических больных определили повышенное содержание СРБ, что характерно для АЗН, и объясняет выявленные изменения показателей СОЭ при данной патологии, однако среднее содержание незначительно превысило референсные величины (22,33 ± 3,54 мг/л). Показатели ФНО-lct не отличались в группах без и с наличием онкологического процесса, так как наблюдался большой разброс значений, как в группе гинекологических (6,4 - 563 нг/л), так онкогинекологических больных (7,7 - 598 нг/л). Полученные данные свидетельствуют о важной роли кровопотери и минимальной диагностической значимости исследования нровоспалительных цитокинов (ФНО-1а) и белков воспаления (ФС) для дифференциальной диагностики анемий при заболеваниях женской репродуктивной системы. Доказано повышение гепцидина выше нормы при наличии доброкачественной патологии и статистически значимое его увеличение при злокачественной опухоли. Увеличение содержания гепцидина в обеих выборках больных, приводит к дефициту ФРТ, обеспечивающего транспорт молекул железа через мембрану энтероцита в периферическую кровь, что объясняет натичие ЖДА при гинекологических и АЗН гипохромного характера при онкогинекологических заболеваниях, и позволяет рекомендовать использование парэнтеральных препаратов железа при резистентном течении ЖДА. Таким образом, анемии гинекологических и онкогинекологических больных схожи по многим параметрам, поэтому адекватную дифференциальную диагностику необходимо проводить с

учетом всех ретикулоцитарных и эритроцитариых показателей, исследования обмена железа, воспалительных цитокинов, Н1Р-1а, гепщшша Наиболее информативными показателями являются ЯВС, СОЭ, ретикулоцитарные показатели, ККХ, СРБ (< 0,01) и гепцидин (< 0,05).

4. Анализ результатов лечепия анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы с использованием препаратов железа

4.1. Особенности ответа на лечение ЖДА при гинекологической патологии

Изучены эффективность и «прогностические признаки» лечения ЖДА. Терапию

препаратами железа проводили больным по протоколу лечения ЖДА (гинекологическим больным, пациенткам с патологией ЖКТ, с сочетанием заболеваний женской репродуктивной системы и ЖКТ). Длительность лечения составила от 2 до 6 месяцев, средняя продолжительность была 2,37 ± 1,3 месяца Сроки восстановления показателей НЬ у наблюдавшихся больных отличались в зависимости от основного заболевания. Они были короче у пациенток без патологии женской репродуктивной системы после желудочно-кишечного кровотечения с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и у пациенток с геморроидальными кровотечениями, используемых для сравнения (1,25 ± 0,81 месяцев), более длительными при изолированных гинекологических заболеваниях связанных с обильными месячными кровотечениями и миоме матки (2,8 ± 1,18 месяцев, р <0,05).

4.2. Исследование «прогностических признаков» низкого прироста НЬ

За основу определения прироста НЬ взяли значение медианы прироста концентрации НЬ в исследованной выборке в течение первого месяца лечения (тш = 8 г/л/месяц, шах = 54 г/л/месяц), которое составило ~ 30 г/л. Анализ результатов проведенного лечения ЖДА выявил «прогностические признаки» низкого прироста НЬ за первый месяц лечения ЖДА (< 30 г/л/месяц):

В общей группе больных ЖДА (п = 61) определили, что все пациентки с приростом НЬ < 15 г/л/месяц (п = 5) имели сочетанную патологию женской репродуктивной системы и ЖКТ. В группе с низким приростом НЬ (< 30 г/л/месяц) сочетанную патологию выявили у б пациенток, что достоверно чаще (р < 0,01) по сравнению с группой с высоким приростом НЬ (> 30 г/л/месяц), где только у одной гинекологической больной при обследовании доказана сопутствующая патология ЖКТ («первый прогностический признак»),

В группе с ЖДА, связанной с изолированными гинекологическими заболеваниями (п = 31), с низким приростом НЬ определили:

1. выраженную гипохромию до начала лечения, то есть низкие показатели МСН = 19,1 ± 4,3 пг, р < 0,05* («второй прогностический признак»);

2. снижение процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге при первичном обследовании* («третий прогностический признак») (табл. 14), что может

расцениваться, как угнетение или «блок эритропоэза».

* - по сравнению с группой гинекологических больных с приростом НЬ > 30 г/л/месяц (МСН = 25,0 ±4,1 пг).

Таблица 14

Показатели НЬ и процентного содержания эритрокариоцитов в пунктате костного мозга у гинекологических больных ЖДА в группах с приростом НЬ выше и ниже 30 г/л в первый месяц

лечения

Группы больных ЖДА Прирост НЬ, г/д % эритрокариоцитов

Группа с приростом НЬ > 30 г/л/месяц (п = 5) 40,8 ± 9,9 45,8 ± 8,4

Группа с приростом НЬ <30 г/л/месяц (п= 5) 21,2 ±11,5 18,4 ± 7,6

Р >0,05 <0,05

В группе гинекологических больных с приростом НЬ > 30 г/л в течение первого месяца лечения препаратами железа не выявили различий по средней концентрации НЬ до начала терапии (67,1 ± 14,2 г/л), по сравнению с больными с низким приростом НЬ (76,4 ± 18,9 г/л, р > 0,05), что свидетельствует об отсутствии связи тяжести ЖДА и перспектив ее лечения.

Таким образом, лечение ЖДА не приводит к быстрому подъему НЬ при наличии сочетанной патологии ЖКТ, при «функциональном дефиците» железа (выраженной гилохромии на фоне отсутствия различий в содержании СЖ и ФС) и при сужении эритроидного ростка костного мозга. Данные особенности ответа на терапию показывают отрицательное влияние гинекологических заболеваний на обмен железа и эршропоэз и отнесены к признакам АХБ. У данной категории больных, при наличии тяжелой анемии, следует проводить исследование обмена железа и ЭПО, и при отсутствии эффекта от лечения пероральными препаратами железа можно решить вопрос о смене тактики лечения. Рекомендовать назначение парэнтеральных препаратов железа при наличии стойкой гипоферритинемии (так как доказано превышение содержания гепцидина при гинекологических заболеваниях и снижение ферропортина, что уменьшает биодоступность пероральных препаратов железа) или рч-ЭПО, в качестве патогенетически обоснованной терапии АХБ. Применение рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа показано при резистентном течении ЖДА, доказанном снижении содержания ЭПО на фоне нормальных показателей ФС: у больных миомой матки и дисплазией шейки матки в качестве альтернативы гемотрансфузиям; при необходимости быстрой коррекции анемии, для проведения хирургического вмешательства; при сочетанной патологии женской репродуктивной системы и ЖКТ; «блоке эритропоэза» при первичном обследовании.

4.3. Влияние анешш на субъективное состояние гинекологических больных

Установили пороговое значение конце1гграции НЬ, достоверно влияющее на субъективное состояние больных с ЖДА, обусловленной гинекологической патологией. Тяжелая анемия (НЬ < 70 г/л) у гинекологических больных статистически значимо увеличивает встречаемость слабости и головокружения (табл. 15).

Таблица 15

Связь частоты встречаемости «анемических жалоб» с концентрацией НЬ V больных с изолированной гинекологической патологией до начала терапии, вошедших в протокол

лечения ЖДА (п = 31)

НЪ, г/л (п) Количество больных с «анемическими жалобами» (%) Р

110-90 (п= 10) 4 (40%) >0,05(110-90/90-70)

90-70(п=18) 11 (61%) > 0,05 (90-70/< 70)

< 70 (п = 3) 3 (100%) < 0,05 (110-90/< 70)

4.4. Оценка эффективности лечения препаратами железа

Проведенное исследование доказало эффективность лечения ЖДА у гинекологических больных по используемому протоколу в течение первого месяца:

1. Выявили статистически значимый прирост концентрации НЬ в общей группе гинекологических больных 75,75 ± 15,6 г/л до 103,2 ± 8,2 (р < 0,001).

2. Доказали улучшение субъективного состояния больных: уменьшилось количество пациенток со слабостью и головокружением с 18 из 31 (58%) до 5 (16%), увеличивается количество лиц без «анемических жалоб» с 13 (42%) до 26 (84%) (р < 0,01).

4.5. Выявление рашшх маркеров эффективности терапии

Ряду больных с изолированной гинекологической патологией (п = 15) из представленной группы провели анализ динамического изменения современных ретикулоцитарных индексов на фоне лечения препаратами железа. Данное исследование было направлено на выявление ранних маркеров эффективности терапии ЖДА, связанной с заболеваниями женской репродуктивной системы. Динамика исследованных параметров в течение месяца терапии препаратами железа указана на рисунке 6.

Видно постепенное нарастание концентрации НЬ, содержания гемоглобина в эритроцитах (ЯВС-НЬ) и ретикулоцитах (Яе1-НЬ). При анализе полученных данных наибольшие изменения выявлены после первой недели лечения. Доказано статистически значимое увеличение дельты гемоглобина (Л-НЬ), количества ретикулоцитов (Яй), фракций незрелых ретикулоцитов (ШР) и количества ретикулоцитов со средней флуоресценцией (МРИ), снижение количества ретикулоцитов с низкой флуоресценцией (1Л1) (табл. 16).

-Hb, г/дл »RBC, X 10"/л =■«= Ret, %о --IRF, % ----RBC-Hb, пг • • • Ret-Hb, пг .....D-Hb, пг

.....—

4......... ........

............

до лечения 1 неделя 2 недели 1 месяц

Рисунок 6. Динамика Hb (г/л), RBC (х 10'7л), RBC-Hb (пг), Ret (%), Ret-Hb (пг), D-Hb (пг), IRF (%) при лечении ЖДА у гинекологических больных в течение месяца.

Таблица 16

Ретикулоцитарные индексы при лечении ЖДА v гинекологических больных до и через неделю после начала терапии препаратами железа (п = 15. L t - уменьшение, увеличение)

Параметры До лечения Через 1 неделю после начала лечения Р (1, t)

Hb, г/л 93 ± 14 94,5 ±6,1 >0,05

RBC, х ! 012/л 4,63 ± 0,23 4,78 ± 0,2 >0,05

Ret, %о 12,4 ±5,77 18,7 ± 7,2 <0,05 (|)

IRF, % 13,35 ± 8,59 20,9 ±3,35 < 0,01 CT)

LFR, % 86,65 ±8,55 79,1 ±3,35 <0,01(1)

MFR, % 10,4 ±7,00 17,8 ±2,13 < 0,01 (Т)

HFR, % 2,95 ± 1,75 3,1 ± 1,21 >0,05

RBC-Hb, пг 17,75 ±3,54 18,6 ±1,63 >0,05

Ret-Hb, пг 19,2 ± 5,53 23,55 ±5,19 < 0,05(t)

D-Hb, пг 1,45 ±2,16 4,95 ±3,66 < 0,01 CT)

Таким образом, современные ретикулоцитарные индексы, такие как дельта гемоглобина, фракция незрелых ретикулоцитов и количество ретикулоцитов со средней флуоресценцией являются отражением гемопоэтической активности костного мозга и наиболее информативными показателями (р < 0,01), увеличение которых через неделю от начала лечения позволяет прогнозировать эффективность терапии ЖДА при гинекологической патологии и запланировать дальнейшую тактику обследования и лечения данной категории больных.

5. Изучение изменений эритроцитарных показателей у онкогинекологических больных на фоне противоопухолевого лечения и при динамическом наблюдении

Выявили динамическое снижение показателей НЬ и ЮЗС на всех этапах противоопухолевого лечения как у больных группы плохого прогноза (группа I), так и группы

благоприятного прогноза (группа И). Радикальное оперативное лечение у онкогинекологических больных ведет к выраженной кровопотере, в результате формируется постгеморрапгческий «функциональный жслсзодсфицит» (несоответствие количества доступного для синтеза гема железа потребностям эритропоэза), что определено по статистически значимому снижению концентрации IIb в послеоперационном периоде, на фоне отсутствия достоверного уменьшения количества эритроцитов (рис. 7).

больных I и II групп.

Установили, что эффективное противоопухолевое лечение является само по себе важнейшим методом борьбы с анемией, так как среди больных в ремиссии заболевания не выявлено ни одной пациентки с концентрацией НЬ меньше 90 г/л и «анемическими жалобами».

На фоне подтвержденного рецидива опухолевого процесса у пациенток из группы I, выявили снижение показателей НЬ и RBC. Причем количество эритроцитов снизилось статистически значимо (3,7 ± 0,4) х 1012/л, (р < 0,05), по сравнению с показателями RBC (4,0 ± 0,6) х 10'2/л в дебюте заболевания.

Обнаружены более низкие значения НЬ (р < 0,001) и RBC (р < 0,05) после окончания противоопухолевого лечения в группе I, по сравнению с больными с длительной ремиссией. В группе плохого прогноза выявили стойкое снижение эритроцитарных показателей, статистически значимое снижение НЬ (р < 0,05) при диспансерном наблюдении без лечения до момента смерти (рис. 8 - 9).

При первичном обследовании у онкогинекологических больных обнаружили статистически значимое увеличение средних значений СОЭ при неблагоприятном исходе злокачественного заболевания (р < 0,001), по сравнению благоприятным (рис. 10), большее среднее значение СОЭ у онкогинекологических больных с продолжительностью жизни менее 5 лет (27,2 ± 16,7 мм/час, р < 0,001), с чем со сроком жизни более 5 лет (11,1 ± 3,6 мм/час).

135 125

£

S 115

105 95

131,9*11,0

I 128,8 ±14,8 ___ 126,2 ±20,2

о

f

.......119,4 ±17,8 о.

** «ям ............—-«Os^'---- ш _________________________о _ p4os 1 -О "»Группа I И Группа II

115,2± 20,8 •ч. N.

>о

102,4 ±22,4 1 -

Начало заболевания Наблюдение после лечения

Exitus

Рисунок 8. Динамика НЬ (г/л) при наблюдении за больными 1 и II групп.

4,4

4,2

ч

© 4

X

О 3,8

И

«

3,6 4 3,4

4,2 ± 0,4

4,0 ±0,6

-----©S—

,0 ± 0,4

3,9 ± 0,6

* Ош

—О - Группа I И Группа II

3,7 ±0,6

3,6 ± 0,6

Начало заболевания Наблюдение после лечения

Exitus

Рисунок 9. Динамика ИВС (х ЮЧл) при наблюдении за больными I и II групп.

•-©—Группа I И Группа II

Начало заболевания Наблюдение после лечения

Exitus

Рисунок 10. Динамика СОЭ (мм/час) при наблюдении за больными I и II групп.

Таким образом, выявлены основные динамические изменения показателей Hb, RBC и СОЭ у онкогинекологических больных разных групп. У пациенток со стойкой ремиссией заболевания после окончания лечения, показатели НЬ и RBC восстановились до нормальных значений. При неполной ремиссии или раннем рецидиве отмечено динамическое снижение НЬ и RBC и более высокие значения СОЭ, что может рассматриваться в качестве дополнительного критерия для обследования онкогинекологических больных после окончания противоопухолевой терапии.

6. Определение показаний для коррекции анемического синдрома у онкогинекологических больных, исследование эффективности лечения препаратами рч-ЭПО

6.1. Изучение субъективного состояния онкогинекологических больных с анемией

Исследовали влияние тяжести анемии на субъективное состояние и физическое благополучие пациенток со злокачественными опухолями репродуктивной системы. По литературным данным «анемические жалобы» являются доминирующим симптомом и основным фактором, определяющим качество жизни онкологических больных при условии адекватного обезболивания (Жуков Н. В., Курмуков И. А., 2006; Новик А. А., 2008). Учитывая выраженность как анемического, так и болевого синдрома, провели сравнение частоты встречаемости каждого описашюго фактора в группе онкогинекологических больных с прогрессией заболевания со средним показателем НЬ 115,2 ± 20,8 г/л (табл. 17).

Таблица 17

Частота жалоб у больных в группе с прогрессией заболевания после лечения (п = 83)

Синдромы Симптомы Количество больных (%) Р

Болевой (I) Боль различной локализации 57 (69%) <0,01(1/11)

Анемический (И) Слабость, головокружение, одышка 39 (47%) <0,05 (ИЛИ)

Интоксикация (III) Тошнота, рвота 24 (29%) < 0,001 (МП)

В качестве основного симптома онкологического процесса, определили боль у 69% больных. Следующим по частоте встречаемости (47%) выявлен анемический синдром и основные его симптомы: слабость, головокружение и одышка Из приведенных в исследовании жалоб, синдром интоксикации, проявляющийся тошнотой и рвотой, является наименее значимым для больных злокачественными опухолями женской половой системы с прогрессией заболевания. Полученные данные свидетельствуют, что своевременное и эффективное купирование болевого синдрома и применение антизмических средств делает проблему анемии основной, определяющей благополучие исследованной группы больных.

При выраженной и тяжелой анемии (НЬ < 70 г/л) у онкогинекологических больных частота встречаемости «анемических жалоб» статистически значимо увеличивается (р > 0,01) и достигает 100% (табл. 18).

Таблица 18

Частота встречаемости «анемических жалоб» в зависимости от концентрации НЬ у онкогинекологических больных с прогрессией заболевания (п = 81)

НЬ, г/л (п) % больных с «анемическими жалобами» (п) Р

> 120 (п = 28) 14 (50%) >0,05 (>120/90-120)

120-90 (п = 38) 20 (53%) >0,05(120-90/70-90)

90-70(п=10) 6 (60%) < 0,05 (70 - 90/< 70)

<70 (п = 5) 5 (100%) с 0,01 (90 - 120/< 70)

6.2. Исследование эффективности лечения по протоколу АЗН

Исследовали эффективность терапии анемии онкогинекологических больных по протоколу лечения АЗН. Анализ результатов проводили в группе с прогрессией заболевания (группа 1) с анемией в процессе и сразу после ПХТ у больных, получающих патогенетическую антианемическую терапию и без нее (табл. 19).

Таблица 19

Динамика показателей НЬ. количества больных с «анемическими жалобами», количества больных, получивших гемотрансфузии. до и после лечения анемии по протоколу АЗН или в

период наблюдения за больными без патогенетической терапии (п = 29. * - р < 0.01)

Параметры Больные с лечением по протоколу АЗН (п = 14) Больные без лечения по протоколу АЗН (п = 15)

НЬ (г/л) ДО 83,6 ±19,4 97,5 ±7,3*

после 90,0 ± 23,8 82,5 ± 15,6*

Количество больных с «анемическими жалобами» (%) до 14 (100 %)* 5 (33%)

после 8 (57%)* 9 (60%)

Количество больных, получивших гемотрансфузии (%) до 0 (0%) 0 (0%)*

после 3 (21%) 6 (40%)*

Оценили возможность изолированного применения пероральных препаратов железа (сорбифер дурулес (100 мг железа II) 2 раза в день 1 месяц) у ряда пациенток (п = 5). Наблюдение показало отсутствие прироста НЬ (95,7 ± 12,7 г/л до и 77,5 ± 15,4 г/л после лечения), в связи с чем, в дальнейшем данных больных включили в группу без патогенетически обоснованной коррекции АЗН.

При исследовании результатов в группе, получившей терапию по протоколу лечения ЛЗН, выявите статистически значимое уменьшение процента пациенток с симптомами анемии («анемическими жалобами») с 100% до 57% (р < 0,01). Наоборот, у онкогинекологических больных, которым не проводили патогенетически обоснованную коррекцию анемического синдрома, определили достоверное снижение концентрации НЬ (р < 0,01), увеличение количества больных, которым в течение 8 недель наблюдения проведены гемотрансфузии с 0% до 40% (р< 0,01).

Таким образом, показали эффективность терапии рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа у онкогинекологических больных.

6.3. Показании для коррекции анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы

Применение стандартных доз рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа значимо улучшило субъективное состояние больных, поэтому может рекомендоваться всем онкогинекологическим больным с содержанием НЬ 90 - 110 г/л (ЕОЯТС, 2007) на фоне всех этапов противоопухолевого лечения, начиная с послеоперационного периода, когда выявлено статистически значимое снижение концентрации НЬ. При концентрации НЬ < 90 г/л необходимо индивидуально рассмотреть возможность применения рч-ЭПО или решить вопрос о гемотрансфузиях (НОЯТС, 2007), что по полученным данным соответствует умеренной и выраженной анемии (НЬ 70 - 90 г/л). Достоверным показанием для проведения антианемической гемотрансфузионной терапии у онкогинекологических больных с целью быстрого увеличения концентрации гемоглобина и купирования симптомов анемии (ВОЗ, 2006) является концентрация НЬ меньше 70 г/л.

Проведена работа по изучению клинических симптомов анемий, зритроцитарных и ретикулоцитарных показателей, ЭПО при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях. Исследованы дополнительные параметры обмена железа и регулирующие его белки, маркеры воспаления у указанных групп больных. Таким образом, получены уникальные данные, позволяющие охарактеризовать и провести дифференциальную диагностику анемий при заболеваниях женской репродуктивной системы, разработать лечебную тактику и выявить особенности ответа нате, или иные методы лечения.

ВЫВОДЫ:

1. Анемии, возникающие вследствие доброкачественных заболеваний женской репродуктивной системы вне зависимости от наличия нарушения менструальной функции, являются железодефицитными. Снижение концентрации гемоглобина определили у 38% гинекологических больных, чаще всего при миоме матки у 65% (р < 0,001). При анемиях, связанных с гинекологической патологией, у ряда больных (67%) выявили неадекватно низкую

продукцию эритропоэтина степени тяжести анемии (О/П log ЭПО = 0,89 ± 0,1, р < 0,05), увеличение содержания гепцидина выше нормальных значений (108,75 ± 40,08 нг/л). Полученные данные свидетельствуют, что у части пациенток при заболеваниях шейки матки, яичников, миоме матки железодефицитная анемия имеет признаки анемии хронических болезней, характеризуется снижением количества эритроцитов и увеличением СОЭ.

2. У онкогинекологических больных анемии обусловлены снижением продукции эритроцитов, являются гипохромными, характеризуются высокими значениями СОЭ, неадекватно низкой продукцией эритропоэтина в ответ на гипоксию (г (НЬ - ЭПО) = 0,65, log (ЭПО) = 0,01 х НЬ - 0,06). Снижение концентрации гемоглобина определено у 51% онкогинекологических больных при первичном обследовании. Тяжесть анемии не зависит от наличия хронической кровопотери, связана со стадией заболевания (г = 0,8, р < 0,001). Особенности анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы -меньшая связь с уровнем СОЭ (г = 0,26, р = 0,05) и более выраженная гипохромия (г (НЬ -МСН) = 0,40, р < 0,01) по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания (в 36%), низкое содержание ферритина сыворотки (34,3 ± 16,5 мкг/л), нехарактерное для АЗН.

3. При злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы анемии выявлены чаще (р < 0,001), чем при доброкачественных, наиболее характерны высокие значения СОЭ (у 67,8% больных, р < 0,001) в сочетании с низкими показателями количества эритроцитов. Введено понятие «коэффициента красной крови», определены нормальные его значения (7,79 - 28,47). Выявлено снижение ККК у ряда больных при наличии злокачественного заболевания женской репродуктивной системы, обратная связь со стадией опухоли (р < 0,05), уменьшение у больных с неблагоприятным исходом заболевания (4,4 ± 2,0, р < 0,01), по сравнению со стойкой ремиссией. При анемии злокачественных новообразований значения ККК меньше нормы (0,51 - 6,15). Для дифференциальной диагностики анемии при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях, помимо стандартных эритроцитарных показателей, наиболее применимо исследование ККК, содержания гемоглобина в ретикулоцитах (р < 0,001), СРБ (повышение выше 8 мг/л достоверно чаще, р < 0,01), гепцидина, содержание которого выше (233,33 ± 158,45 нг/л, р < 0,05), чем у гинекологических больных.

4. Доказана эффективность использования железосодержащих препаратов в течение первого месяца у пациенток с анемией, связанной с доброкачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. Прирост концентрации гемоглобина при лечении железодефицетной анемии не зависит от тяжести анемии, ниже 30 г/л в первый месяц терапии

при наличии сочетаний патологии женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта, выраженной гипохромии эритроцитов (19,1 ± 4,3 чг, р < 0,05) и снижении процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге (18,4 ± 7,6 %, р < 0,05). Через неделю после начала лечения выявлен статистически значимый прирост дельты гемоглобина, фракции незрелых ретикулоцитов, количества ретикулоцигов со средней флуоресценцией (р < 0,01), которые могут являться ранними маркерами эффективности лечения железо дефицитной анемии при гинекологической патологии.

5. У онкогинекологических больных выявлено снижение концентрации гемоглобина на всех этапах противоопухолевого лечения. Отсутствие нормализации показателей гемоглобина и количества эритроцитов после окончания лечения основного заболевания в сочетании с высоким значением СОЭ является плохим прогностическим признаком и требует более тщательного обследования и диспансерного наблюдения, так как является признаком неполной ремиссии или раннего рецидива злокачественной опухоли женской репродуктивной системы.

6. У больных со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы при концентрации гемоглобина 70 - 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в трансфузии эритроцитов и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО, а при снижении гемоглобина ниже 70 г/л в связи с доказанным ухудшением их С5лбъективного состояния показана заместительная гемотрансфузионная терапия. Подтверждена эффективность использования препаратов рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа у онкогинекологических больных с анемией. Данная схема антианемической терапии может быть рекомендована пациенткам с содержанием гемоглобина 90 - 110 г/л, на всех этапах противоопухолевого лечения с учетом запланированного его объема.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендации по лечению анемий при заболеваниях женской репродуктивной системы

Для лечения доказанной ЖДА при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы необходимо:

1. Использовать пероральные препараты железа, содержащие 100 мг железа дважды в сутки.

1.1. Применять не менее 2-3 месяцев, вне зависимости от тяжести анемии, до нормализации всех эритроцитарпых показателей (НЬ, МСН, МСУ, ЦП) и ФС.

1.2. При наличии сохраняющихся причин развития ЖДА необходима более длительная терапия препаратами железа (до 6 месяцев), регулярный контроль НЬ, МСН, МС\', ЦП и ФС.

1.3. При росте НЬ менее 30 г/л в первый месяц лечения рекомендуется поиск других причин развития анемии, хронических воспалительных заболеваний, новообразований.

1.4. При росте НЬ менее 15 г/л/месяц - обязательная консультация гастроэнтеролога, онколога, по показаниям гематолога.

2. Использование парэнтеральных препаратов железа показано при подтвержденном расчетном общем дефиците железа в организме:

2.1. при наличии острых заболеваний ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит), резекции или заболеваниях тонкого кишечника;

2.2. при отсутствии эффекта от приема пероральных препаратов железа (пункт 1.3. — 1.4.) и доказанном сохраняющемся железодефищггном характере анемии.

2.3. Использовать парэнтеральные препараты железа не чаще одного раза в сутки, лучше через день.

3. Препараты рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах показаны при наличии резистентного течения ЖДА (пункт 1.3. - 1.4.), доказанном снижении выработки ЭПО и нормальных показателях ФС:

3.1. при миоме матки и дисплазии шейки матки в качестве альтернативы гемотрансфузиям;

3.2. при необходимости быстрого подъема концентрации гемоглобина до начала хирургического лечения или в послеоперационном периоде;

3.3. при сочетанной патологии женской репродуктивной системы и ЖКТ;

3.4. при снижении % эритрокариоцитов в костном мозге при первичном обследовании.

Для лечения анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной

системы необходимо:

1. До начала терапии необходимо уточнить и скорректировать дополнительные причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз).

2. При наличии анемии, отсутствии других причин ее развития и противопоказаний использовать препараты рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах.

2.1. Использование рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа показано всем больным, при проведении противоопухолевого лечения с концентрацией НЬ 90 - 110 г/л с обязательной оценкой интенсивности и продолжительности предстоящей химиотерапии или другого запланированного лечения. Терапию необходимо проводить до нормализации уровня НЬ.

2.2. Целевая концентрация НЬ не выше 120 г/л.

2.3. Для пациентов с уровнем гемоглобина 70 - 90 г/л необходимо индивидуально оцешйъ необходимость в гемотрансфузии и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО.

3. Гемотрансфузионная терапия показана онкогинекологическим больным при концентрации НЬ < 70 г/л и наличии «анемических жалоб».

Обследование и лечение у гинеколога

Концентрация НЬ ниже 120 г/л

Соответствие характеристикам ЖДА Несоответствие характеристикам ЖДА, наличие признаков АХБ

Обследование у онколога

Пероральные препараты железа 1 месяц

Парэнтеральные препараты железа 1 месяц через день

Прирост НЬ > 30 г/л за 1 месяц лечения или нормализация НЬ

Прирост НЬ 15 -30 г/л за 1 месяц лечения

Пероральные препараты железа 1-2 месяца

............... ...............Г.........................

Пероральные препараты железа 3-4 месяца

-----------------г-"'—

Обследование у гематолога

АЗН Другие анемии

НЬ 70-90 г/л

НЬ < 70 г/л

Рч-ЭПО в сочетании

с пероральными препаратами железа

Гемотрансфузии

о\

е

Применять до нормализации эритроцитарных показателей и феррттша*, НЬ = 120 г/л**

Т"

"О

п Я

а ■а

сч §

- использовать при ЖДА + АХБ. в качестве альтернативы гемотрансфузиям и/или при необходимости быстрого подъема гемоглобина в пред- или послеоперационном периоде;

„И?' - использовать при подтвержденном расчетном общем дефиците железа в организме в качестве альтернативы гемотрансфузиям и/или при необходимости быстрого подъема гемоглобина в пред- или послеоперационном периоде; * - для пшекологических больных, ** - для онкогинекологических больных.

к о

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Стуклов Н. И., Леваков С. А. Новые возможности дифференциальной диагностик анемии при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях / Инновации информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебно работе клиник: материалы научно-практической конференции Центрального федеральног округа Российской Федерации с международным участием. - Тверская Гос. Ме Академия / Под ред. Калинкина М. Н., Давыдова И. А., Жмакина И. А. - Тверь Триада, 2009. - С. 106-109.

2. Леваков С. А., Кожурина Е. В., Кедрова А. Г., Стуклов Н. И., Торубаров С. 1 Профилактика железодефицитных состояний во время беременности // Клиническ практика. - 2010 - №3. - С. 76-82.

3. Стражев С. В., Луговая Е. О., Стуклов Н. И., Леваков С. А., Банке Н. С. Анали эффективности лечения железодефицитной анемии при заболеваниях желудочно-кишечног тракта и женской репродуктивной системы // Гематология и трансфузиология. - 2010. X» 3. - С. 20 - 24.

4. Стуклов Н. И., Козинец Г. И. Некоторые особенности лабораторных показателе железодефицитной анемии у гинекологических больных // Клиническая лабораторна диагностика. - 2010. - № 10. - С. 21.

5. Стуклов Н. И., Леваков С. А. Биологические особенности анемии при заболевание женской репродуктивной системы // Медицинский вестник МВД. - 2010. - № 5. - С. 5 -53.

6. Стуклов Н. И., Леваков С. А., Банке Н. С., Стражев С. В. Особенности анемии пр заболеваниях женской репродуктивной системы, рекомендации по лечению // Фарматека. 2010.-№17 -С. 109-114.

7. Стуклов Н. И., Леваков С. А., Кедрова А. Г. Анемический синдром у больных предраковой патологией шейки матки / I научно-практическая конференция «Актуальны вопросы акушерства и гинекологии»: Тезисы, информационные материалы. - Москв 2010. - С. 46.

8. Стуклов Н. И., Леваков С. А., Козинец Г. И. Новый подход в изучении анемий больных гинекологическими и онкогинекологическими заболеваниями // Клиничеа лабораторная диагностика. - 2010. - №3. - С. 39-41.

9. Стуклов Н. И., Леваков С. А., Козинец Г. И. Оценка анемии у больных онкогинекологическими заболеваниями // Клиническая медицина. - 2010. - №3. С. 41 - 43.

10. Стуклов Н. И., Леваков С. А. Прогностические факторы эффективности лечения железодефицитных анемий у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Шестнадцатой Российской гастроэнтерологической недели. - Москва. - 2010.

- Том 20. - № 5. - Приложение №36. - С. 167.

11. Стуклов Н. И., Леваков С. А. Современный подход к лечению анемии онкогинекологических больных // Медицинский вестник МВД. - 2010. - №4. -С. 50.

12. Стуклов Н. И., Леваков С. А., Стражев С. В. Анемии у больных гинекологическими и онкогинекологическими заболеваниями: дифференциальная диагностика и методы коррекции // Фарматека. - 2010. - № 1. - С. 54 - 57.

13. Стуклов II. И., Луговая Е. О., Леваков С. А. Новые возможности прогнозирования и оценки эффективности лечения железодефицитной анемии // Фарматека. - 2010. - X» 9. -С. 72 - 76.

14. Стуклов Н. И. Сравнительный анализ эритроцитарных показателей у больных гинекологическими и онкогинекологическими заболеваниями // Клиническая лабораторная диагностика. -2010. 1. -С. 24-28.

15. Стражев С. В., Козинец Г. И., Стуклов Н. И. Диагностическое и прогностическое значение изменений эритроцитарных показателей периферической крови при онкологических заболеваниях // Медицинский вестник МВД. - 2011. - № 1. - С. 60

- 61.

16. Стуклов Н. И., Леваков С. А. Качество жизни больных с анемиями при гинекологической и онкогинекологической патологии // Медицинский вестник МВД. - 2011. -№ 1.-С. 63 - 64.

17. Стуклов Н. И., Леваков С. А, Козинец Г. И. Новые возможности диагностики железодефицитной анемии с помощью компьютерной морфометрии ретикулоцитов // Клиническая лабораторная диагностика. -2011. -№ 1. - С. 23-25.

18. Стуклов Н. И., Леваков С. А. Лабораторные признаки влияния хронического заболевания на развитие анемии при патологии женской репродуктивной системы // Клиническая лабораторная диагностика. -2011. -N2 7. - С. 27-29,

19. Стуклов Н. И., Леваков С. А. Этиология и патогенез анемии при заболеваниях женской репродуктивной системы // Медицинский вестник МВД. - 2011. -№ 2. - С. 40 - 44.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЗН - анемия злокачественного новообразования АХБ - анемия хронических болезней ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГКБ - городская клиническая больница

ГНЦ РАМН (ФГБУ ГНЦ Мигадравсоцразвития России) - Гематологический научный центр

ГУ МОНИКИ - Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского

ДМТ-1-двухвалентный металлотранспортер ЖДА - железодефицитная анемия ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ККК - «коэффициент красной крови» КТ - компьютерная томография

МЗ РФ - Министерство здравоохранения Российской Федерации

пг- пикограмм

ПХТ - полихимиотерапия

рч-ЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

СЖ - сывороточное железо

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

фл - фемтолитр

ФНО-1а - фактор некроза опухоли ФРТ - ферропортин ФС - ферритин сыворотки

XTJI - отделение химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН

ШМ - шейка матки

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

ЭПО - эндогенный эритропоэтин

CIN - (cervical intraepithelial neoplasia) интраэтггелиальная неоплазия шейки матки (1 -легкая, II - средней тяжести, III - тяжелая)

D-Hb - дельта гемоглобина (разница между содержанием гемоглобина в ретикулоциге и эритроите)

EORTC - Европейская организация по исследованию и лечению рака Hb - гемоглобин

HIF-la - фактор, индуцированный гипоксией

HFR - количество ретикулоцигов с высокой флуоресценцией

IRF - фракция незрелых ретикулоцигов (HFR + MFR)

LFR - количества ретикулоцитов с низкой флуоресценцией

М - среднее арифметическое значение

m - средняя ошибка

шах - максимальное значение

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците min - минимальное значение

MFR - количество ретикулоцитов со средней флуоресценцией

п - количество больных

р - вероятность

г - коэффициент корреляции

RBC - абсолютное количество эритроцитов

RBC-Hb - содержание гемоглобина в эритроците

Ret-Hb - содержание гемоглобина в ретикулоците

Ret - ретикулоциты

SD - стандартное отклонение

t - коэффициент Стыодента

tr - значимость коэффициента корреляции

%п - промилле

X2 - критерий согласия

Т, i - увеличение, уменьшение

Подписано в печать:

05.09.2011

Заказ № 5849 Тираж - 150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность исследования

Анемии (греч. avai(iia — бескровие) определяются, как ряд клинических состояний, связанных со снижением гемоглобина (Hb) ниже 120 г/л (ВОЗ, 2001) и (или) гематокрита ниже 36%, что обусловлено уменьшением количества эритроцитов или содержания гемоглобина в них (Козинец Г. И., 1998). Распространенность анемий у женщин детородного возраста в некоторых регионах России достигает 30 - 60% (Луговская С. А., 2001). Приблизительно 70 - 80% всех анемий являются железодефицитными, у женщин они встречаются чаще, чем у мужчин (Козинец Г. И., 2004). Основной причиной развития железодефицитной анемии считаются обильные месячные кровотечения, которые, как правило, связаны с наличием гинекологических заболеваний (Тихомиров А. JL, Сарсания>С. И., 2003). Снижение концентрации Hb при железодефицитной анемии (ЖДА) обусловлено нарушением его синтеза в эритрокариоцитах костного мозга при абсолютном дефиците железа (Идельсон JI. И., 1981). ЖДА являются гипохромными анемиями с низким содержанием сывороточного железа (СЖ) и ферритина сыворотки (ФС) (Козинец Г. И., Ковалева Л. Г., 2004). Доказанные нарушения в иммунной системе способствуют высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА, более тяжелому течению хронических заболеваний женской репродуктивной системы (Уварова Е. В., 2004; Тихомиров А. Л., 2006; Fuchs D., 1991). Тяжесть анемии определяет тактику лечения основного заболевания, влияет на течение беременности (Сидорова И. С., 2002; Бурлев В. А., 2003), трудоспособность и качество жизни больных ЖДА (Абдулкадыров К. М., Моисеев С. И., Усачева Е. И., 2004). В настоящее время установленно, что наиболее драматическим последствием анемии для здоровья человека является повышение риска материнской и детской смертности (Шеффер Р. М. и др., 2004). Разработаны рекомендации по лечению ЖДА с применением различных железосодержащих препаратов и методов их введения, описаны показания и сроки для применения того или иного метода (ПивникА. В., 1999;

Алышдовский В. К., 2002; Ковалева JI. Г., 2002; Чернов В. М., 2006). Доказано, что антианемическую терапию при патологии женской репродуктивной системы необходимо проводить в сочетании с лечением основного заболевания (Бурлев В. А., 2003; Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., 2006). Не исследованы факторы, определяющие прогноз терапии анемий гинекологических больных, изучаются показания для использования дополнительных методов коррекции ЖДА (Bachmann G., 2001). Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина (рч-ЭПО) в сочетании с препаратами железа считается патогенетически обоснованным методом лечения анемии у больных с миомой матки, связанной с синдромом неадекватно низкой продукции эндогенного эритопоэтина (ЭПО) степени тяжести анемии у этих пациенток (Бурлев В.А., Коноводова E.H., 2003). Кроме наличия связи с кровопотерей нет других достоверных данных о влиянии патологического процесса и сопутствующих заболеваний на развитие анемии у гинекологических больных, а соответственно не разработаны рекомендации по дополнительному обследованию и адекватному лечению данной категории пациентов.

Постоянный рост заболеваемости опухолями женской репродуктивной системы, наблюдаемый в большинстве стран, требует разработки оптимальных и эффективных лечебных программ, для реализации которых важен поиск особенностей течения болезни. Среди онкологических заболеваний у женщин в России второе место (после рака молочной железы) занимает рак шейки матки, в Европе он уступает раку тела матки. Ациклические кровянистые выделения из половых путей и маточные кровотечения в репродуктивном возрасте и периоде менопаузы возможны при раке шейки матки, наблюдаются у 70% больных раком тела матки, в сочетании с анемией наиболее характерны для саркомы матки, являются частыми симптомами гранулезоклеточной опухоли яичников (Коколина В. Ф., 1999; Сидорова И. С., 2006; Баринов В. В., 2007). Наличие кровопотери определяется гистологической структурой опухоли, ее локализацией, возрастом больных и, учитывая опубликованные данные, может считаться особенностью онкогинекологических заболеваний. Анемии при онкологическом процессе в дебюте заболевания возникают у 20 - 40% больных, а на фоне лечения достигают

80% (Birgegard G., 2003; Ludwig H., 2004). Причем при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы частота встречаемости анемии самая высокая из всех онкологических заболеваний (49%) (Schrijvers D., 2003) и уступает только лимфопролиферативным заболеваниям. Такие анемии названы анемиями хронических болезней (АХБ) или, в более узком понятии, анемиями злокачественных новообразований (АЗН) (Румянцев А. Г., 2002; Ludwig Н., 1998). АХБ имеют гипо- и нормохромный характер при снижении сывороточного железа и I повышенном содержании ферритина сыворотки (Альпидовский В. К., 1989; Kuiper -Kramer Е., 1996). Снижение Hb при злокачественных опухолях связано не только с кровопотерей, но и с повышенным разрушением эритроцитов, нарушением обмена железа в организме (Mercadante S., 2000; Bohlius J., 2006), характеризующимся ограничением доступности железа для созревания клеток-предшественников эритроидного ряда и железодефицитным эритропоэзом (Wiess G., Goodnough L.,

2005). Для АЗН- характерно также снижение продукции эритроцитов вследствие t специфического поражения и вторичного фиброза костного мозга, влияния медиаторов воспаления, вторичной недостаточности фолатов и витамина Bh, нарушения выработки ЭПО и воздействием нефротоксичного лечения, миелосупрессии под воздействием лучевой и цитостатической терапии. (Румянцев А. Г., 2002; Adamson J., 1988; Means R., 1992). В' настоящее время, помимо гемотрансфузионной терапии, в клинической практике для коррекции АЗН широко применяют препараты рч-ЭПО, доказана эффективность их использования (Румянцев А. Г., 2002; Littlewood Т., 2001; Ludwig Н., 2004; Bohlius J., 2006). Одновременно с рч-ЭПО рекомендуется назначение как парэнтеральных препаратов железа, так и пероральных средств в суточной дозе элементарного железа 200' мг (Crawford J., 2002). В качестве показания для начала лечения АЗН с помощью рч-ЭПО определена концентрация Hb 90 - 110 г/л (EORTC, 2007). Основанием для трансфузии эритроцитов при недостаточности кроветворения являются выраженные проявления симптомов анемии и необходимость быстрого увеличения концентрации гемоглобина (ВОЗ, 2006).

Большое количество научных работ и клинических исследований посвящено противоопухолевой терапии онкологических больных, где доказана зависимость эффективности лучевой и полихимиотерапии (ПХТ) от концентрации Hb (Harrison L., 2000; Tampellini M., 2004), значительное количество осложнений в послеоперационном периоде при выраженной анемии (Бурлев В. А., 2003). Доказана связь стоимости лечения, снижения его эффективности и продолжительности жизни онкологических больных в зависимости от тяжести анемического синдрома (Moullet I., 1998; Cleeland С., 1999; Sevelda P., 2002). Выявлено прямое влияние концентрации Hb на слабость и утомляемость, на другие параметры качества жизни (Новик А. А., 2008; Бредер В. В., 2011; Celia D., 1997). Анемии онкогинекологических больных объединяются, как правило, с АЗН (Schrijvers D., 2003; Ludwig Н., 2004; Bohlius J., 2006) и не исследованы, как отдельная группа анемий при онкологическом процессе у гинекологических больных, то есть у больных с риском^ развития железодефицитной анемии. До настоящего времени не определены параметры, характеризующие анемии и рекомендации по коррекции анемического синдрома в данной группе, с учетом возможных особенностей влияния онкологического процесса и лечебных мероприятий на развитие анемии.

Таким образом, большая частота встречаемости, разнообразие причин и механизмов развития анемии на фоне отмеченного в последнее время роста гинекологических и онкогинекологических заболеваний, доказывает необходимость проведения научной работы по исследованию показателей эритрона у женщин репродуктивного возраста и периода менопаузы для разработки современных дифференциально-диагностических и прогностических критериев течения анемии, определения оптимальных патогенетически обоснованных методов лечения.

Цель — оптимизация диагностики, дифференциальной диагностики и контроль эффективности лечения анемий при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях с помощью изучения показателей эритрона.

Задачи:

1. Исследовать эритроцитарные показатели периферической крови, характеристики анемии и адекватность продукции ЭПО степени тяжести анемии при различных гинекологических заболеваниях.

2. Изучить периферическое звено эритрона, особенности анемии и состояние эритропоэза у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями.

3. Провести сравнительную оценку эритроцитарных показателей у больных с гинекологической и онкогинекологической патологией, оптимизировать дифференциальную диагностику анемий.

4. Проанализировать результаты лечения анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы с использованием препаратов железа.

5. Изучить изменения эритроцитарных показателей при онкогинекологических заболеваниях на фоне противоопухолевого лечения.

6. Определить показания для коррекции анемического синдрома - у онкогинекологических больных, оценить эффективность терапии препаратами рчэпо.

Научная новизна исследования

Обследовано 505 пациенток с доброкачественными и злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы различной локализации, из них 234 с анемией.

Исследованы параметры анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы, доказан, прежде всего, железодефицитный характер анемии. Получены данные, что анемии при гинекологической патологии часто сопровождается неадекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии, снижением продукции эритроцитов при ряде гиперпластических и диспластических процессов. Доказан смешанный генез анемии (ЖДА + АХБ) при доброкачественных заболеваниях шейки матки, яичников, миоме матки. На основании полученных данных определены показания для проведения антианемической терапии гинекологических больных.

Дана современная характеристика анемий при онкогинекологических заболеваниях с учетом полученных отличий от АЗН негинекологического профиля. Определены особенности АЗН онкогинекологических больных — гипохромия эритроцитов и наличие кровопотери в дебюте заболевания, гипоферритинемия. Изучено содержание ЭПО при данной патологии, доказана неадекватность его выработки степени тяжести анемии, что соответствует понятию-АЗН. г

Введено и обосновано понятие «коэффициента красной крови», более значимо, характеризующего анемический синдром при злокачественных опухолях женской репродуктивной системы, чем стандартно используемые и исследованные в работе гематологические показатели.

Описаны изменения показателей ферритина сыворотки (ФС), С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли (ФНО-1а), фактора, индуцированного гипоксией (НИМ а); гепцидина, двухвалентного металлотранспортера (ДМТ-1), ферропортина (ФРТ) при гинекологической и онкогинекологической патологии. Доказана возможность использования показателей СРБ и гепцидина для дифференциальной диагностики ЖДА и АЗН, связанных с патологией женской репродуктивной системы.

Сформулированы «прогностические признаки» низкого прироста НЬ при лечении ЖДА у гинекологических больных — это выраженная гипохромия эритроцитов и гипоплазия эритроидного ростка костного мозга, которые показывают особенности этиологии и патогенеза анемии в данной группе, соответствующие АХБ. Выявлены современные ретикулоцитарные показатели, являющиеся наиболее ранними маркерами эффективности терапии ЖДА при указанной патологии.

Проведена оценка влияния всех видов противоопухолевого лечения на развитие анемии при онкогинекологических заболеваниях, определены принципы коррекции анемического синдрома с учетом выявленных в работе особенностей АЗН у больных злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. В работе охарактеризованы изменения показателей периферической крови, достоверно связанные с резистентным течением онкогинекологического заболевания — снижение показателей НЬ и эритроцитов, высокое значение СОЭ.

Получены результаты применения препаратов рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа у онкогинекологических больных, доказана их эффективность при заболеваниях женской репродуктивной системы, определены показания для использования данной схемы лечения.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическое значение

Полученные данные позволяют углубить понимание проблемы развития анемий у гинекологических и онкогинекологических больных, разработать теоретическую базу для дальнейшего их исследования. .Проведенная работа по изучению клинической картины заболевания, состава периферической крови, костного мозга, содержания ЭПО, показателей обмена железа, СРБ, ФНО-1а, НИ7-1а, гепцидина, ферропортина определила анемии, как результат не только кровопотери или влияния опухолевого заболевания, а как комплексный ответ организма больного на то, или иное заболевание женской репродуктивной системы. Исследование анемий при данной патологии позволило охарактеризовать не только патогенетические механизмы развития болезни, но и компенсаторные возможности организма, сформулировать понятие анемий гинекологических и онкогинекологических больных, как анемий по типу ЖДА, ЖДА + АХБ, АЗН с определенными особенностями. На основании исследования эффективности лечения ЖДА у гинекологических больных и АЗН у онкогинекологических больных выявлены специфические для исследованной патологии особенности ответа на антианемическую терапию, разработаны рекомендации по коррекции анемического синдрома при заболеваниях женской репродуктивной системы.

Практическая значимость

В проведенном исследовании выявлена необходимость комплексного обследования гинекологических и онкогинекологических больных.

Результаты работы показывают важность правильной оценки эритроцитарных показателей периферической крови, обмена железа, содержания ЭПО и эритроидного ростка костного мозга, исследования СРБ, гепцидина, ФРТ, как диагностических и прогностических факторов течения основного заболевания.

Сформулированы критерии дифференциальной диагностики анемии при наличии онкологического процесса, введено понятие «коэффициента красной крови», как нового расчетного гематологического показателя, доказана значимость его использования. Выявлено достоверное увеличение содержания гемоглобина в ретикулоцитах, частоты превышения СРБ и содержания гепцидина у онкогинекологических больных.

Доказана эффективность использования препаратов железа при лечении ЖДА, связанной с гинекологическими заболеваниями, составлен протокол лечения ЖДА. Определены «прогностические признаки» низкого прироста НЬ в данной группе. Выявлены ранние маркеры эффективности терапии препаратами железа при гинекологических заболеваниях: фракция незрелых ретикулоцитов (ІШ7), количество ретикулоцитов со средней флуоресценцией (МРЯ), дельта гемоглобина (О-НЬ), рост которых доказан после первой недели терапии.

На основании полученных характеристик АЗН при онкогинекологической патологии, выявленных изменений эритроцитарных показателей под влиянием противоопухолевой терапии разработан протокол лечения АЗН и рекомендации по его применению, доказана эффективность сочетанного использования препаратов рч-ЭПО и пероральных препаратов железа в данной группе.

Исследование симптомов анемии при ЖДА и АЗН позволило выявить значение показателей НЬ, при которых достоверно ухудшается' субъективное состояние больных. Концентрация НЬ меньше 70 г/л может использоваться, как дополнительное показание для коррекции анемического синдрома у исследованной категории пациенток.

Составлены практические рекомендации по проведению антианемической терапии, схема лечения и обследования больных анемией при гинекологической и онкогинекологической патологии.

Полученные данные позволяют существенно улучшить качество оказания специализированной медицинской помощи пациенткам с анемиями при заболеваниях женской репродуктивной системы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анемии у больных с гинекологической патологией являются железодефицитными, у ряда больных (67%) характеризуются неадекватно низкой относительно« степени тяжести анемии выработкой ЭПО (О/П log (ЭПО) = 0,89 ± 0,1), наиболее часто* развиваются' при миоме матки (в 65%). Определены особенности анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы — при патологии шейки матки, яичников и миоме матки анемия является ЖДА + АХБ.

2. Анемии онкогинекологических больных — это АЗН, связанные со снижением продукции эритроцитов! и синтеза гемоглобина, характеризуются увеличением СОЭ: При злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы анемии развиваются более часто (51 %), чем при доброкачественных (р < 0,001). Их особенностями являются меньшая связь с СОЭ и более выраженная гипохромия по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания (в 36%), низкое содержание ФС. Тяжесть анемии при онкологическом процессе связана с нозологической формой и стадией заболевания, не зависит от наличия хронической кровопотери. Доказана неадекватная продукция ЭПО степени тяжести анемии в данной группе (г (НЬ — ЭПО) - 0,65, log (ЭПО) = 0,01 х НЬ - 0,06).

3. Определены эритроцитарные показатели, являющиеся наиболее достоверными дифференциально-диагностическими критериями наличия онкологического процесса при заболеваниях женской репродуктивной системы -это высокое значение СОЭ и низкое количество эритроцитов. Введено понятие «коэффициента красной крови», который более достоверно, чем исследованные в работе стандартные гематологические показатели, характеризует изменения периферического звена эритрона у онкогинекологических больных, по сравнению с гинекологическими больными.

4. Для дифференциальной диагностики АЗН у онкогинекологических больных помимо стандартных эритроцитарных показателей рекомендовано исследование содержания гемоглобина в ретикулоцитах (р < 0,001), СРБ (р < 0,01) и гепцидина, содержание которого в исследованной выборке достоверно выше (233,33 ± 158,45 нг/л, р < 0,05), чем при анемиях, связанных с гинекологической патологией (108,75 ± 40,08 нг/л). Выявлено снижение содержания ФРТ, что объясняет наличие ЖДА при гинекологических и АЗН гипохромного характера при онкогинекологических заболеваниях. Не доказана возможность дифференциальной диагностики АЗН по параметрам ФС, ФНО-1а, HIF-la, что свидетельствует о невыраженности влияния злокачественного заболевания на развитие анемии и, наоборот, о железодефицитном её характере.

5. Прогностические признаки низкого прироста НЬ (< 30 г/л/месяц) при лечении ЖДА у гинекологических больных препаратами железа: наличие сочетанной патологии женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта, выраженная гипохромия эритроцитов до начала лечения, снижение процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге при первичном обследовании. Данные особенности отнесены к характеристикам АХБ.

6. Доказана эффективность использования препаратов железа в течение первого месяца терапии у больных ЖДА, связанной с гинекологической патологией, что позволяет достаточно быстро принять решение о возможности лечения основного заболевания, являющегося причиной развития анемии.

7. Рост показателей ЖР, МБЯ, Б-НЬ через неделю после начала терапии является наиболее ранним и достоверным (р < 0,01) маркером эффективности лечения ЖДА при гинекологических заболеваниях.

8. Снижение гемоглобина вследствие лечения онкогинекологического заболевания происходит на всех этапах, начиная с хирургического вмешательства. Отсутствие нормализации показателей гемоглобина и эритроцитов после окончания лечения онкогинекологических больных при высокой СОЭ является достоверным признаком неполной ремиссии или раннего рецидива заболевания и требует более тщательного обследования и наблюдения больных.

9. Коррекцию анемии злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы следует проводить препаратами рч-ЭПО с обязательным сочетанием с пероральными препаратами железа, доказана эффективность использования протокола лечения АЗН. Данная схема антианемической терапии может быть рекомендована онкогинекологическим больным при концентрации НЬ 90 - 110 г/л на фоне всех этапов противоопухолевого лечения с учетом интенсивности и продолжительности запланированного его объема. Доказана необходимость гемотрансфузионной терапии при концентрации гемоглобина ниже 70 г/л, когда выявлено достоверное ухудшение субъективного состояния больных.

Реализация результатов исследования

Публикации полученных результатов в печати; доклады на научных конференциях; обучение специалистов на рабочем месте; обучение курсантов на кафедре акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России и кафедре клинической трансфузиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Апробация работы

Материалы работы доложены: на научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете развития здравоохранения России до 2020 года», г. Москва, 2009 г.; на научно-практической конференции центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник», г. Тверь, 2009 г.; на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2010 г.; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы, акушерства-и гинекологии», г. Москва, 2010 г.

Апробация диссертационной работы проведена 2 марта 2011 года на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО «Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» РФ, сотрудников лаборатории гемоцитологии и отделения химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ФГБУ Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России, медицинского совета ФГУЗ Клинической больницы № 83 ФМБА России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 335 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, шести глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы

ВЫВОДЫ:

1. Анемии, возникающие вследствие доброкачественных заболеваний женской репродуктивной системы вне зависимости от наличия нарушения менструальной функции, являются железодефицитными. Снижение концентрации гемоглобина определили у 38% гинекологических больных, чаще всего при миоме матки у 65% (р < 0,001). При анемиях, связанных с гинекологической патологией, у ряда больных (67%) выявили неадекватно низкую продукцию эритропоэтина степени тяжести анемии (О/П log ЭПО = 0,89 ± 0;1, р < 0,05), увеличение содержания гепцидина выше- нормальных значений (108,75- ± 40,08 нг/л). Полученные данные свидетельствуют, что у части пациенток при заболеваниях шейки матки, яичников, миоме матки железодефицитная анемия имеет признаки анемии хронических болезней, характеризуется снижением'количества эритроцитов и увеличением СОЭ.

2. У онкогинекологических больных анемии обусловлены снижением продукции эритроцитов, являются гипохромными, характеризуются высокими значениями СОЭ; неадекватно' низкой продукцией эритропоэтина в ответ на гипоксию (г (НЬ - ЭПО) = 0,65, log (ЭПО) = 0,01 х НЬ - 0,06). Снижение концентрации гемоглобина определено у 51% онкогинекологических больных при первичном обследовании. Тяжесть анемии не зависит от наличия хронической кровопотери, связана со стадией заболевания (г = 0,8, р < 0,001). Особенности анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы — меньшая связь с уровнем СОЭ (г = 0,26, р ~ 0,05) и более выраженная гипохромия (г (НЬ - МСН) = 0,40, р < 0,01) по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания (в 36%), низкое содержание ферритина сыворотки (34,3 ± 16,5 мкг/л), нехарактерное для АЗН.

3. При злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы анемии выявлены чаще (р < 0,001), чем при доброкачественных, наиболее характерны высокие значения СОЭ (у 67,8% больных, р < 0,001) в сочетании с низкими показателями количества эритроцитов. Введено понятие «коэффициента красной крови», определены нормальные его значения (7,79 — 28,47). Выявлено снижение ККК у ряда больных при наличии злокачественного заболевания женской репродуктивной системы, обратная связь со стадией опухоли (р < 0,05), уменьшение у больных с неблагоприятным исходом заболевания (4,4 ± 2,0, р < 0,01), по сравнению со стойкой ремиссией. При анемии злокачественных новообразований значения ККК меньше нормы (0,51 — 6,15). Для дифференциальной диагностики анемии при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях, помимо стандартных эритроцитарных показателей, наиболее применимо исследование ККК, содержания гемоглобина в ретикулоцитах (р < 0,001), СРБ (повышение выше 8 мг/л достоверно чаще, р < 0,01), гепцидина, содержание которого выше (233,33 ± 158,45 нг/л, р < 0,05), чем у гинекологических больных.

4. Доказана эффективность использования железосодержащих препаратов в течение первого месяца у пациенток с анемией, связанной с доброкачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. Прирост концентрации гемоглобина при лечении железодефицитной анемии не зависит от тяжести анемии, ниже 30 г/л в первый месяц терапии при наличии сочетанной патологии женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта, выраженной гипохромии эритроцитов (19;1 ± 4,3 пг, р < 0,05) и снижении процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге (18,4 ± 7,6 %, р < 0,05). Через неделю после начала лечения выявлен статистически значимый прирост дельты гемоглобина, фракции незрелых ретикулоцитов, количества ретикулоцитов со средней флуоресценцией (р < 0,01), которые могут являться ранними маркерами эффективности лечения железодефицитной анемии при гинекологической патологии.

5. У онкогинекологических больных выявлено снижение концентрации гемоглобина на всех этапах противоопухолевого лечения. Отсутствие нормализации показателей гемоглобина и количества эритроцитов после окончания лечения основного заболевания в сочетании с высоким значением СОЭ является плохим прогностическим признаком и требует более тщательного обследования и диспансерного наблюдения, так как является признаком неполной ремиссии или раннего рецидива злокачественной опухоли женской репродуктивной системы.

6. У больных со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы при концентрации гемоглобина 70 — 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в трансфузии эритроцитов и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО, а при снижении гемоглобина ниже 70 г/л в связи с доказанным ухудшением их субъективного состояния показана заместительная гемотрансфузионная терапия. Подтверждена эффективность использования препаратов рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа у онкогинекологических больных с анемией. Данная схема антианемической терапии может быть рекомендована пациенткам с содержанием гемоглобина 90 - 110 г/л, на всех этапах противоопухолевого лечения с учетом запланированного его объема.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендации по лечению анемий при заболеваниях женской репродуктивной системы

Для лечения доказанной ЖДА при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы необходимо:

1. Использовать пероральные препараты железа, содержащие 100 мг железа дважды в сутки.

1.1. Применять не менее 2-3 месяцев, вне зависимости от тяжести анемии, до нормализации всех эритроцитарных показателей (НЬ, МСН, МСУ, ЦП) и ФС.

1.2. При наличии сохраняющихся причин развития ЖДА необходима более длительная терапия препаратами железа (до 6 месяцев), регулярный контроль НЬ, МСН, МСУ, ЦП и ФС.

1.3. При росте НЬ менее 30 г/л в первый месяц лечения рекомендуется поиск других причин развития анемии, хронических воспалительных заболеваний, новообразований.

1.4. При росте НЬ менее 15 г/л/месяц - обязательная консультация гастроэнтеролога, онколога, по показаниям гематолога.

2. Использование парэнтеральных препаратов железа показано при подтвержденном расчетном общем дефиците железа в организме:

2.1. при наличии острых заболеваний ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит), резекции или заболеваниях тонкого кишечника;

2.2. при отсутствии эффекта от приема пероральных препаратов железа (пункт 1.3. - 1.4.) и доказанном сохраняющемся железодефицитном характере анемии.

2.3. Использовать парэнтеральные препараты железа не чаще одного раза в сутки, лучше через день.

3. Препараты рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах показаны при наличии резистентного течения ЖДА (пункт 1.3. — 1.4.), доказанном снижении выработки ЭПО и нормальных показателях ФС:

3.1. при миоме матки и дисплазии шейки матки- в качестве альтернативы гемотрансфузиям;

3.2. при необходимости быстрого подъема концентрации гемоглобина, до ' начала хирургического лечения или в послеоперационном периоде;

3.3. при сочетанной патологии женской репродуктивной системы.и ЖКТ;

3.4. при снижении. процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге при: первичном обследовании:

Для, лечения анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы необходимо:

1. До начала;, терапии необходимо уточнить и скорректировать дополнительные причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз).

2. При наличии анемии, отсутствии других причин её развития и противопоказаний использовать препараты рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах.

2.1. Использование рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа показано всем больным, при проведении противоопухолевого лечения с концентрацией НЬ/90

-110 г/л с обязательной оценкой интенсивности и продолжительности предстоящей химиотерапии или другого запланированного лечения. Терапию необходимо проводить до нормализации уровня НЬ.

2.2. Целевая концентрация НЬ не выше 120 г/л.

2.3. Для пациентов с уровнем гемоглобина 70 — 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в гемотрансфузии и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО.

3. Гемотрансфузионная терапия показана онкогинекологическим больным при концентрации НЬ < 70 г/л и наличии «анемических жалоб».

Обследование и лечение у гинеколога

Концентрация НЬниже 120 г/л

Соответствие характеристикам ЖДА

Несоответствие характеристикам ЖДА, наличие признаков АХБ

Обследование у гематолога

АЗН Другие анемии

Прирост НЬ > 30 г/л за 1 месяц лечения или нормализация НЬ

Рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа

Гемотрансфузии

Пероральные препараты железа 1-2 месяца т

Пероральные препараты железа 3-4 месяца

Применять до нормализации эритроцитарных показателей и ферритина*, НЬ = 120 г/л** использовать при ЖДА + АХБ в качестве альтернативы гемотрансфузиям и/или при необходимости быстрого подъема гемоглобина в пред- или послеоперационном периоде; использовать при подтвержденном расчетном общем дефиците железа в организме в качестве альтернативы гемотрансфузиям и/или при необходимости быстрого подъема гемоглобина в пред- или послеоперационном периоде;

Т * для гинекологических больных, ** - для онкогинекологических больных. У