Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Показатели атеротромбогенности при сочетании артериальной гипертонии и дислипидемии у больных с разной выраженностью коронарного атеросклероза

На правах рукописи

ЖУК Мярня Юрьевна

ПОКАЗАТЕЛИ АТЕРОТРОМБОГЕННОСТИ ПРИ СОЧЕТАНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ДИСЛИПИДЕМИИ У БОЛЬНЫХ С РАЗНОЙ ВЫРАЖЕННОСТЬЮ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА

14.00.06 - Кардиологи

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2004 год

Работа выполнена в ГУ Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, академик РАМН Р.Г. Оганов

Доктор биологических наук, профессор В.А. Метельская

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.Э. Радзевич

Доктор медицинских наук, профессор П.Х. Джанашия

Ведущая организация:

НИИ клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова РКНТТК МЗ РФ

часов на

Защита диссертации состоится /2004 г. в /3 заседании Диссертационного Совета (Д 208.016.01) при Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины МЗ РФ (101990, Москва, Петроверигский пер., 10).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНИЦ ПМ.

Автореферат разослан /УШ^и^иЛ. 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.В. Киселева

гор 9- l| W

с

з

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

Ало AI - алолипопротеин AI

Ало В - алолипопротеин В

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

AT Ш - антитромбин Ш

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

i l l - гипертриглицеридемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЛП - дислипопротеидемия

ДНК - дезоксирибо нуклеиновая кислота

ЕОА - Европейское Общество по Атеросклерозу

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИС - индекс стеноза

ИТАП-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 типа

КАГ - коронароангиография

ЛВП - липопротеиды высокой плотности

ЛНП - липопротеиды низкой плотности

ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛП - липопротеиды

ЛП(а) - липопротеид (а)

МОАГ - международное общество по артериальной гипертонии

ОВ - огибающая ветвь левой коронарной артерии

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

о.е. - относительные ед иницы

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ТГ - триглицериды

ФА - фибринолитическая активность

ФР - фактор риска

ХС - холестерин

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

ARIC - Atherosclerotic Ride in Communities Study

I/D полиморфизм - инсерционно-делеционный полиморфизм

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. ССЗ, главным образом, ИБС, а также другие болезни, обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов, и в 21 веке остаются главной причиной смертности и заболеваемости как в Западном мире, так и в России (Оганов Р.Г. 2002; Elliott WJ. 2000; Genest JG. 2000). Согласно современным представлениям, важная роль в патогенезе атеросклероза и связанных с ним заболеваний принадлежит АГ и ДЛП; показано, что при их сочетании суммарный риск ИБС многократно возрастает (Wood D. 2001). Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования АГ, проведенные в последние 10-15 лет, стали основой для пересмотра традиционных взглядов на АГ как на совокупность изменений в организме, вызванных исключительно повышенным АД, и позволили считать АГ комплексом нейро-гуморальных и метаболических расстройств (Donders SH et al. 1993; Julius S. 1997; Lip GY et al. 1998). Высокая смертность больных АГ в значительной степени связана с ее тромботическими осложнениями, возникающими чаще всего при сочетании изменений в системе гемостаза с различными биохимическими нарушениями в организме, в первую очередь, с ДЛП (Marques-Vidal P. 2000; Roman О. 2001). Согласно многочисленным литературным публикациям, больные с комбинацией двух основных ФР ИБС - АГ и ДЛП входят в одну из самых прогностически неблагоприятных групп в плане развития и прогрессировать атеросклероза и его атеротромботических осложнений - ОКС и инсульта (Junker R. et al. 1998). Проведенные за последние годы исследования свидетельствуют о том, что в большинстве случаев причиной этих опасных осложнений АГ при ее сочетании с ДЛП служит разрыв атероскиерспической бляшки с последующим тромбозом артерии (Forrester JS. 2000). Однако следует отметить, что научные данные о гемореологических особенностях изолированных АГ и ДЛП, а также их сочетания разрозненны и противоречивы. Изучение состояния коронарного русла и определение параметров гемостаза у пациентов с АГ и/или ДЛП без клинических проявлений ИБС часто не проводится.

В основе атеротромбогенеза как патоморфологического субстрата ИБС лежит взаимодействие модифицируемых ФР, к которым относятся АГ и ДЛП с немодифицирумыми - генетическими особенностями конкретного индивидуума. В число «генов-кандидатов» с потенциально наибольшим вкладом в патогенез ИБС включены гены лшгадного обмена, гены белков, регулирующих сосудистый тонус и АД (Soutv Q.et al. 1995).

С одной стороны, особый интерес вызывает полиморфизм гена АПФ и его связь с АГ и ИБС, т.к. именно АПФ рассматривается в настоящее время как ключевой белковый регулятор механизмов повышения АД. На сегодняшний день установлено, что генетическим маркером повышенной частоты развития и более тяжелого течения ИБС является ЭР-генотип АПФ.

С другой стороны, широко изучаются генетические аномалии, приводящие к нарушению в системе транспорта ХС в составе ЛНП, которые могут быть обусловлены либо дефектом гена ЛНП-рецептора, либо патологией гена ало В, выполняющего роль лиганда этого рецептора - одного из основных регуляторных факторов транспорта лигтидов в составе ЛП крови. Показана ассоциация полиморфизма минисателлита гена ало В с профилем ЛП крови.

Однако, работы по изучению молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к ИБС, в основном, проводятся в отрыве от биохимических исследований, что не позволяет комплексно оценить роль молекулярно-генетических механизмов в формировании мультифакториалъных ССЗ, к которым относятся АГ и ИБС.

В связи с этим представляется актуальным провести многоплановое клинико-биохимическое исследование с учетом результатов КАГ и молекулярно-генетических характеристик, которое позволило бы на основании современных методических подходов составить целостное представление об особенностях состояния двух важнейших метаболических систем - липидного транспорта и гемостаза у лиц с сочетанием АГ и ДЛП, оценить роль нарушений в этих системах в развитии коронарного атеросклероза.

Рель исследования. Изучить роль нарушений в системах липидного транспорта и гемостаза в реализации атерогенности сочетания АГ с ДЛП, а также оценить вклад генетического полиморфизма основных белков, регулирующих сосудистый тонус и транспорт липидов, у мужчин с комбинацией этих ФР ИБС.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние лшщц-транспортной системы у пациентов с АГ, ДЛП и их сочетанием.

2. Изучить состояние отдельных звеньев системы гемостаза - плазменно-тромбоцитарного, коагуляционного, противосвертывающего, фибринолитического у пациентов с АГ, ДЛП и их сочетанием.

3. Сопоставить полученные данные с наличием у больных коронарного атеросклероза, диагностированного при КАГ.

4. Проанализировать связь параметров систем липидного транспорта, гемостаза и клинико-ангиографических данных с I/D полиморфизмом гена АПФ и полиморфизмом З'-минисателлита гена ало В.

Научная новизна. Впервые выполнено комплексное, кяинико-ангиографическое и лабораторное (биохимическое и генетическое) исследование лиц с наличием, как минимум, одного из ФР ИБС - АГ, ДЛП или их сочетания с целью выявления у них метаболических и генетических нарушений, лежащих в основе развития атеротромбоза.

В ходе анализа обнаружено, что лица с комбинацией АГ и ДЛП характеризуются большей выраженностью АГ, атерогенных нарушений в системе липидного транспорта, тромбогенных сдвигов в системе гемостаза, а также атеросклеретических изменений коронарных артерий по сравнению с пациентами с * изолированными АГ или ДЛП.

Показана роль ТГ и ano В как возможных ключевых факторов в реализации атерогенности сочетания АГ и ДЛП. Выявлено, что развитие коронарного атеросклероза любой степени сопряжено со значительными нарушениями в липидном спектре крови и системе гемостаза.

Проанализирована связь инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ не только с развитием АГ, но и метаболическими нарушениями при ней.

Практическая значимость. В клинической практике у больных с комбинацией АГ и ДЛП отражением высокого тромбогенного риска может служить сочетание повышенных уровней фибриногена, плазминогена и агантиплазмина с повышением спонтанной агрегации тромбоцитов в течение 10 минут.

В результате работы предложено оценивать исходное состояние системы липидного транспорта у всех больных АГ, определяя не только уровень ОХС, но и содержание ТГ с целью выделения больных с сочетанием АГ, ГХС и ГТГ как лиц с максимальным риском атеротромбоза.

Отмечена целесообразность выделения среди больных с высоким риском ИБС пациентов со спонтанной агрегацией тромбоцитов более 2 о.е. для решения вопроса о назначении им антитромбоцитарных препаратов в качестве средств первичной профилактики и необходимость такой профилактики у лиц с диагностированными при КАГ стенозами коронарных артерий любой степени.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела метаболических нарушений ГНИЦ ПМ МЗ РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы. Материалы доложены на VD Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 1999 г., Москва), на VI Всероссийском съезде кардиологов (октябрь 1999 г., Москва), на Российском национальном конгрессе кардиологов (октябрь 2004 г., Томск), на 74 конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (апрель 2004 г., Севилья, Испания).

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 7 июня 2004 года.

Структура и объем и диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 47 отечественных и 155 иностранных источников. Работа изложена на 140 страницах, иллюстрирована 14 таблицами, 13 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика материала. Обследовано 70 мужчин в возрасте 45-60 лет (средний возраст 53ДЙ,5), не получавших на момент включения в исследование ангигипертензивной и липид-корригирующей терапии, без клинических симптомов стенокардии, ОКС и инсультов в анамнезе, с наличием: АГ по критериям ВОЗ и МОАГ 1998 г. (САД £ 140 мм рт. ст. и/или ДАД 2 90 мм рт. ст.) и/или ДЛП по критериям ЕОА 1998 г. (ОХС > 190 мг/дл и/или ХС ЛВП < 39 мг/дл и/или ТГ > 180 мг/дл).

Основную группу составили 46 больных с сочетанием АГ и ДЛП. В группы сравнения включены бальные с ДЛП без АГ (п=12) и с АГ без ДЛП (п=12).

Методы исследования

Клинико-инструменталъное обследование включало:

♦ сбор анамнеза (по модифицированному опроснику ARIC);

♦ измерение АД механическим сфигаоманометром по методу Короткова в положении сидя после десятиминутного отдыха трехкратно с интервалом в 3 минуты. В

течение 2 часов до измерения пациенты воздерживались от курения и употребления кофе. Для анализа использовали среднюю величину трех измерений. Критерием АГ был принят уровень САД > 140 мм рг. ст. и/или уровень ДАД > 90 мм рт. ст.;

♦ антропометрическое обследование - измерение роста и массы тела; ИМТ рассчитывали как отношение массы тела в кг к росту в м2. Критерием избыточной массы тела являлся ИМТ > 25 кг/м2;

♦ регистрация ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях на 4-канальном электрокардиографе «Mingograf-34» фирмы «Siemens-Elema», Швеция;

♦ ЭХО-КГ в В- и М-режимах на аппарате «Асшоп-128 ХР», США;

♦ КАГ из трансфеморального доступа по методу Judkins М. на ангиографическом комплексе Kardoskop U фирмы «Siemens», Германия, выполняли в отделении рентгеноангиографии и интервенционной кардиологии ГНИЦ ПМ (зав. отделением - д.м.н., профессор В.П. Мазаев). Помимо определения максимальной степени стеноза коронарных сосуде» в % и количества пораженных сосудов, рассчитывался ИС, представляющий собой сумму коэффициентов в зависимости от степени стеноза (1: 1-49%, 2: 50-74%, 3: 75-94%) в 8 сегментах коронарного дерева (проксимальная, средняя и дистальная трети в ПКА и ПМЖВ, проксимальная и да стальная части ОВ);

Биохимические исследования

Биохимические исследования проводили в лаборатории дисл ипопротеидемий (руководитель - д.м.н., профессор Н. В. Перова) и в лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий (руководитель - д.б.н., профессор В.А. Метельская).

Кровь из локтевой вены брали утром натощак после двенадщгтчасового голодания и воздержания от курения.

Медикаментозная терапия в период обследования и в течение 7 предшествующих дней больным не проводилась.

Биохимические исследования крови включали: определение в сыворотке крови уровня ОХС, анализ его распределения в ЛП отдельных классов, концентрации ТГ, а также основных аполипопротеимв ЛП низких плотностей - апо В и ЛВП - апо AI. ИА рассчитывали по формуле А.Н. Климова: ИА= (ОХС - ХС ЛВП)/ХС ЛВП).

У всех больных оценивали следующие показатели гемостаза: спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, общие параметры коагулограммы - АЧТВ,

тромбиновое и протромбиновое время плазмы; уровни фибриногена, АТШ, плазминогена, аг-анпшпазмина, ФА.

Сыворотку получали центрифугированием крови в течение 20 минут при 2500 об/мин и температуре 4 °С. Содержание ОХС и 1Г определяли энзиматически с помощью наборов фирмы «Randax» на автоанализаторе «Airone-200» (Roeschlau Р. 1974; Bucolo G. 1973). Концентрацию ХС ЛВП измеряли тем же методом после осаждения из сыворотки ало В-содержащих ЛНП и ЛОНП фосфовольфрамовой кислотой на том же автоанализаторс (Assman G. 1983). ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛНП (мг/дл) = ХС -(ТГ:5+ХС ЛВП) при ТГ < 400 мг/да (Friedwald WT. 1972). Для оценки содержания аполипопротеинов использовали метод иммунонефелометрии на лазерном автоанализаторе фирмы «Behring» , Германия, с применением антисывороток и контрольно-калибровочного материала той же фирмы. Концентрацию ЛЩа) измеряли методом «ракетного» иммуноэлекгрофореза с применением коммерческих антисывороток и контрольно-калибровочного материала фирмы «Bdiring», Германия.

Для регистрации параметров гемостаза и агрегации тромбоцитов кровь брали в отдельные силиконизированные пробирки, содержащие 3,8% раствор цитрата натрия в разведении 9:1. Для получения плазмы стабилизированную кровь центрифугировали при 3000 оборотах в течение 15 минут и собирали супернатант. До исследования показателей свертывания, противосвертывания и фибринолиза безтромбоцитарную плазму хранили в отдельных силиконизированных пробирках при температуре -20°С. Фибриноген измеряли функционально-кинетическим методом с использованием репгшшы фирмы «Boehringer Mannheim», Австрия (Becker U. 1984). Для определения тромбинового времени, протромбинового времени и АЧТВ использовали стандартные метода, основанные на установлении времени свертывания (Балуда В.П. с соавт. 1980) с применением реактивов «Boehringer Mannheim», Австрия, и «Реанал», Венгрия. Содержание AT III, плазминогена, аг-антиплазмина устанавливали фотометрическим методом с использованием хромогенных субстратов, наборы фирмы «Behring», Германия. ФГ, АТТП, ПГ, аг-антиплазмин определяли на многоканальном биохимическом анализаторе FP-910 («Labsystems», Финляндия); тромбиновое время, протромбин и АЧТВ - на коагулометре фирмы «Behring», Германия. Фибринолигическую активность оценивали по времени лизиса сгустка, образованного эуглобулиновой фракцией плазмы в ответ на добавление 0,025М хлористого кальция (Андреенко Г.В., 1981). Время лизиса сгустка обратно пропорционально фибринолитической активности: чем выше фибринолитическая

активность, тем короче время лизиса. Снижение фибринолиза диагностировали при увеличении времени лизиса сгустка выше верхней границы нормы (300 минут).

Агрегацию тромбоцитов оценивали турбкдометрическим методом Bom/O'Brien (Bom G. 1962) и методом лазерной индикации размеров формирующихся агрегатов (Габассов З.А. с соавт. 1989), на автоматическом двухканальном лазерном компьютеризированном агрегометре модели 220LA производства НПФ «БИОЛА», Россия, с применением программы «AGGR, версия 2,01».

Протокол исследования агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме включал измерения среднего радиуса формирующихся агрегатов (o.e.) и максимальной скорости агрегации (o.e. в мин), а также измерение максимального светопропускания (%) и максимальной скорости агрегации (% в мин) в ответ на серию индукторов агрегации. В качестве индукторов использовали АДФ («Serva», Германия) в конечных концентрациях 0,5; 1 ; 2,5; 5 мкМ и адреналин в конечных концентрациях 0,5 и 1 мкМ.

Для исследования спонтанной агрегации тромбоцитов анализировали агрегационную кривую, записанную в течение 10 минут без индукторов. Степень агрегации тромбоцитов (o.e.) определяли как максимальное увеличение сигнала, отражающего изменения среднего размера агрегатов в суспензии. Рассчитывали также показатель агрегации, равный квадрату степени агрегации минус 1.

Генетическое обследование

Молекулярно-генетический анализ ДНК-маркеров выполнен в отделе молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН (зав. отделом - д.б.н., профессор С.А. Лимборская). ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови, используя стандартные методы. Полиморфизм изучали методом избирательного синтеза in vitro большого числа (порядка миллиона) копий исходного фрагмента матричной ДНК размером от 50 до нескольких тысяч нуклеотидов с помощью программируемого амплификатора «МС2» («ДНК-технология», Россия), используя ДНК-полимеразу Taq («Силекс», Россия). Для амплификации исследованных локусов использовались стандартные праймеры.

Статистическая обработка данных

Статистическую обработку и анализ результатов в настоящем исследовании осуществляли с помощью специального статистического пакета в программе «Microsoft EXCEL 7,0», программы «Statistica 6,0» и статистического анализа и доставки информации - SAS (Statistical Analysis System, USA), применяя стандартные алгоритмы

вариационной статистики Для анализа переменных, характеризующихся нормальным распределением (проверка по критерию Шапиро-Уилка), использовали параметрические методы. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для независимых выборок. Достоверность частотных различий анализировали по критерию %2; полагая, что при х2>3,84 р<0,05. Одновременно применяли методы непараметрической статистики: U-критерий Манна-Уитни для сравнения двух независимых выборок, вычисление рангового коэффициента корреляции Спирмена.

Результаты представлены в виде средних арифметических значений и стандартной ошибки среднего (М ± SEM). Статистически достоверным считали уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика больных, распределенных по группам в соответствии с вышеизложенными критериями АГ и ДЛП, представлена в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица 1.

Клинико-ангиографическая характеристика больных (M±SEM)

ПОКАЗАТЕЛИ АГ+ДЛП (группа 1), п=46 ДЛП (группа 2), п=12 АГ (группа 3), п=12

Возраст, лет 54,1±0,9 513±2,7 51,4±2,6

ИМТ.кг/м2 28,Ш,5* 24,8±0,8 273±0,9

САД, мм рт. ст. 159,612,6 115,8£23 149,614,4

ДАД, мм рт. ст. 97,&tl,3*6 73,3±1,4 92,1±1,6

Число больных с коронарным атеросклерозом 35 3 6

Число больных со стенозом коронарных артерий >50% 17 0 2

Примечание: *рс0,05 по сравнению с группой ДЛП; 6р<0,05 по сравнению с группой АГ

% стеноз* 50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Рис. 1. Выраженность коронарного атеросклероза у пациентов с АГ и/или ДЛП

При полной сопоставимости всех трех групп по возрасту, больные с сочетанием двух основных ФР - АГ и ДЛП имели достоверно более высокие значения САД и ДАД по сравнению с группой с изолированной АГ и более высокий ИМТ по сравнению с группой с изолированной ДЛП (таблица 1). Согласно результатам КАГ, в группе с сочетанием АГ и ДЛП атеросклеретические изменения коронарных артерий встречались чаще и были достоверно более выраженными (рисунок 1).

Оценка липидиого спектра крови и результатов юшиико-ииструмишшьньи методов

исследования

□апоВ

охс хс лнп

хс лвп

/■апоА1 \ С^75 0%

ал / _^_

ш к 11

апо А! апо В

АГ+ДЛП ДЛП АГ

Примечание: "р<0,05 по сравнению с группой ДЛП;6 р<0,05 по сравнению с группой АГ

Рис. 2а. Показатели липопротеидов Рис. 26. Уровни апобелков А1 и В

пациентов с АГ, ДЛП я их сочетанием

Сравнительный анализ показателей липид-транспортной системы (таблица 2) выявил достоверные отличия группы больных АГ в сочетаниии с ДЛП от группы пациентов с изолированной ДЛП более высоким содержанием ОХС и ХС ЛНП, ТГ, а также большим ИА (рисунок 2а). Уровень атерогенного апо В также оказался достоверно самым высоким в группе с сочетанием двух ФР. Это было сопряжено с повышенным отношением апо В/апо AI (рисунок 26).

Таблица 2

Липндиый профиль сыворотки крови больных (M±SEM)

АГ+ДЛП ДЛП АГ

ПОКАЗАТЕЛИ, мг/дл (группа 1) (группа 2) (группа 3)

п=46 п=12 п=12

ОХС 247,4±5,0 *6 221ДЬ5,1 187.&Н0

ХСЛНП 166¿±5,2*6 150,0*63 117±23

ХСЛВП 41,7±U6 42,3±2,6 47,8±2,6

ТГ 196,(Ы6*6 146,7±14,4 113,Ш1,4

Ano AI 149,944,5 146,6t8,6 151,5±7,0

Ano В 137,б±5,5*6 106Дь6,6 107,6*4,8

Примечание: *р<0,05 по сравнению с группой ДЛП;' р<0,05 по сравнению с группой АГ

Больные с сочетанием АГ и ДЛП были разделены на две подгруппы: с изолированной ГХС и комбинированной ДЛП (ГХС+ГТГ) (таблица 3). Группа с АГ+ГХС практически не отличалась от группы с изолированной АГ без ДЛП по величине САД и ДАД, а также по степени выраженности коронарного атеросклероза. Однако количество пораженных сосудов в группе с изолированной АГ было в 2 раза меньше по сравнению с группой АГ+ГХС и в 3 раза меньше по сравнению с группой с АГ+ГХС+ГТГ (рисунок 3).

Это позволяет предположить, что наличие как изолированной АГ, так и АГ в сочетании с ГХС в равной степени влияет на размеры атеросклеротического поражения, а вот само появление атеросклеротической бляшки напрямую зависит от присоединения к АГ ДЛП, причем при комбинированной ДЛП (ГХС+ГТГ) количество пораженных сосудов увеличивается. Присоединение ГТГ к ГХС значительно усугубляет атерогенный характер липопротеинового фенотипа, что проявляется повышением уровня ХС ЛНП, снижением ХС ЛВП, и увеличением как концентрации апо В, так и отношения апо В/апо AI.

% стеноза 6050403020100-

Рис. 3. Выраженность коронарного атеросклероза у больных АГ в зависимости от наличия и типа ДЛП

Таблица 3

Липидиый профиль больных АГ в зависимости от типа ДЛП

ПАРАМЕТРЫ АГ+ГХС, п=28 АГ+ГХС+ПГ, п=18 АГ, п=12

САД мм рт ст 145,4±3,9 158,5±4,3*6 149,6±4,4

ДАД, мм рт ст 90,1±2,0 97,5±2,8*6 92,1±1,6

ОХС, мг/дл 238,3*4,5 249Д±9,1® 187ДЬ4,0

ХС ЛНП, мг/дп 168.6Н86 152,5±8,7*6 117,1

ХСЛВП, мг/дл 44,4±U 37,1±1,6*6 47,Ш,6

ТГ, мг/дл 126ДО.4 298¿±19,9a 113,8±11,4

Ano AI, мг/дл 146,5*4,9 154^t6,9 151,5±7,0

Ano В, мг/дл 119,1±4,96 157,7±8,0*6 107,648

Ano В/Апо AI одз±о,оз6 1,03±0,04°'6 0,73±0,05

Примечание: "р<0,05 по сравнению с группой АГ+ГХС; "р<0,05 по сравнению с группой АГ

Опенка системы гемостаза

Выявленные в исследовании различия между группами пациентов с АГ, ДЛП и комбинацией этих ФР ССЗ по основным параметрам, характеризующим гемостаз, отражены в таблице 4.

Уровень фибриногена в группе с сочетанием АГ и ДЛП был достоверно выше по сравнению с группами изолированных АГ и ДЛП. Концентрация основного компонента противосвертывающей системы крови - АТШ оказалась достоверно выше в группе больных АГ в сочетании с ДЛП, по сравнению с группой только с ДЛП, но достоверно ниже по сравнению с группой больных изолированной АГ.

Таблица4

Характеристика системы гемостаза (М±5ЕМ)

ПОКАЗАТЕЛИ АГ+ДЛП (группа 1), п=46 ДЛП (группа 2) п=12 АГ (группа 3) п=12

Фибриноген, г/л 2,8&Ь0,08*6 2,51*0,14 2,51±0,12

АТЩ% 115,3±1,8*6 10М±3,7 123дь3,3

Плазминоген,0/» 145Д±1,9* 132,6*3,8 144,7±4,7

а2-ангиплазмнн,% 116Д±1,1" 110,4±2^> 116,9*2,4

ФА, мин 300±9*6 248±13 254Ш

Степень макс, спонтанной агрегации тромбоците» 2 мин 1,32*0,04" 1,12±0,03 1Д7±0,06

5 мин 1,50±0,06' 1,17±0,04 1,41±0,08

10 мин 2,09±0Д2*6 1,29±0,04 1,5б±0,08

Примечание- *р<0,05 по сравнению с группой ДЛП; 6р<0,05 по сравнению с группой АГ

При анализе фибринолитической системы обнаружено, что уровень плазминогена - предшественника основного фермента системы фибринолиза плазмина - в группах с сочетанием АГ и ДЛП и изолированной АГ практически не различался и был достаточно высоким. Вместе с тем, в этих группах также высоким оказался уровень а.2-антиплазмина, который инактивирует плазмин, опосредующий растворение фибринового сгустка. Таким образом, при повышении уровня аг-антиплазмина время лизиса сгустка удлиняется, и ФА плазмы крови снижается. Несмотря на то, что уровни противодействующего фибринолизу аг-антиплазмина в обеих группах с АГ (изолированной и в сочетании с ДЛП) не различались, ФА группы с сочетанием двух ФР - АГ и ДЛП - была достоверно ниже: время лизиса сгустка в этой группе было значительно больше (327±15 минут) по сравнению с группами с изолированными АГ и ДЛП, в которых были получены значения 2бЗ±16 и 256±16 минут соответственно. Это можно объяснить, учитывая литературные данные о повышении уровня другого антифибринолитического компонента - ингибитора тканевого активатора плазминогена как при АГ, так и при ДЛП. Вероятно, в группе сочетания АГ с ДЛП, по сравнению с группами с изолированными АГ и ДЛП, в большей степени выражен дисбаланс между тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что и замедляет процессы фибринолиза.

При корреляционном анализе (вычисление рангового коэффициента корреляции Спирмана) имела место достоверная положительная корреляционная связь между содержанием фибриногена, с одной стороны, и уровнем САД и ДАД, с другой (11=0,29

и R=0,31), и отрицательная корреляция между ФА и значениями САД и ДАД (R=-0,30 и R=0,26); р<0,05 для всех случаев. С ФА плазмы крови отрицательно коррелировало отношение ano В/апо AI (R=-0,38); р<0,001.

Степень спонтанной агрегации тромбоцитов в обеих группах больных АГ на 5-й минуте была достоверно выше по сравнению с группой ДЛП, а на 10-й минуте оказалась достовджо выше в группе с сочетанием АГ и ДЛП, по сравнению с группами больных изолированной АГ и с изолированной ДЛП (рисунок 4а). Анализ индивидуальных кривых агрегации (агрегагограмм) показал, что в труппе пациентов с сочетанием АГ и ДЛП у 5 из 46 больных (-10% случаев) имеет место патологическая спонтанная агрегация (рисунок 46). В группах больных с изолированными АГ и ДЛП агрегагограммы подобного тала отсутствовали.

2Л

1,5

03

■ АГ+ДЛП НДЛП DAT

I

Iii

2 мни 5 мин 10 мин

Примечание: *р<0,05 по сравнению с группой ДЛП; ®р<0,05 по сравнению с группой АГ

Рис. 4а. Спонтанная агрегация тромбоцитов больныж АГ и/или ДЛП

Рис. 46. Агрегатограмма пациента М. с сочетанием АГ н ДЛП

Следует отметить, что пациенты с сочетанием АГ и ДЛП, у которых спонтанная агрегация тромбоцитов не превышала 1,4 o.e., характеризовались наиболее благоприятным липидным и гемостатическим профилем, тогда как у больных с выраженным повышением спонтанной агрегации (более 2 o.e.) отмечались достоверно более высокие значения ОХС, ХС атерогенных ЛИП и ЛОНП, фибриногена, а также гипофибринолиз.

Повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов у пациентов с сочетанием АГ и ДЛП по сравнению с больными изолированными АГ и ДЛП может быть связана с зафиксированным в группе с комбинацией двух ФР достоверно более высоким уровнем

фибриногена, посредством связывания которого специфическими рецепторами поверхностной мембраны тромбоцитов и происходит образование агломератов. В группе с сочетанием АГ и ДЛП увеличено содержание ХС ЛНП, возможно, модифицирующих функции тромбоцитов. Известно, что окисленные ЛНП повышают агрегационную способность тромбоцитов и снижают чувствительность к ангиагрегационным агентам. Активированные тромбоциты могут затем продуцировать соединения, усиливающие в дальнейшем модификацию ЛНП, проникающих из плазмы в зону атеросклеротического повреждения. Иными словами, возникает «порочный круг», связывающий нарушения функций систем липидного транспорта и гемостаза, что во многом объясняет повышенный риск тромбоза при ДЛП. Возможно, гиперфункция тромбоцитов отражает измененное соотношение в плазме крови про- и ашиагрегационных агентов, возникающее при эндотелиальной дисфункции, на формирование которой АГ и ДЛП оказывают синергическое действие.

Таким образом, наличие ДЛП при АГ усугубляет тяжесть гемодинамических расстройств, что проявляется достоверно более высоким уровнем АД в группе больных АГ в сочетании с ДЛП по сравнению с пациентами с изолированной АГ. Одновременно наличие АГ увеличивает степень выраженности ДЛП, о чем свидетельствуют более выраженные атерогенные изменения в липид-транспортной системе больных с сочетанием этих ФР по сравнению с лицами с изолированной ДЛП; максимально атерогенность при сочетании АГ и ДЛП реализуется при наличии комбинированной ДЛП (ГХС+ ГТГ). Комбинация АГ и ДЛП характеризуется большим тромбогенным потенциалом крови по сравнению с изолированными АГ и ДЛП: повышение функциональной активности тромбоцитов (спонтанная агрегация), активация каскада коагуляции (повышенный уровень фибриногена), снижение ФА плазмы крови. Сочетание АГ и ДЛП сопряжено с наличием двух дополнительных независимых ФР ИБС, выделяемых в последнее время: гиперфибриногенемии и повышенной спонтанной агрегации тромбоцитов.

Анализ результатов КАГ в сопоставлении с клиническими и биохимическими

показателями

Учитывая данные популяционных исследований, свидетельствующие о том, что в группе умеренного риска с уровнем ОХС= 190-250 мг/дл около половины пациентов резистентны к атеросклерозу, тогда как у второй половины быстро прогресируют атеросклеротические бляшки, а также то, что только один из десяти человек в

популяции с уровнем ОХС > 300 мг/дл умирает от атеросклероза и его осложнений, а у остальных хорошо развиты "антиатерогенные" системы защиты, целесообразно разделить всех больных с наличием АГ, ДЛП или их сочетанием на группы по степени выраженности атеросклеротического процесса, и рассмотреть биохимические (липидный профиль и гемостаз) характеристики групп больных без признаков коронарного атеросклероза, с атеросклерозом умеренной выраженности (<50%) и гемодинамически значимым поражением коронарных сосудов (>50%) (таблица 5).

Закономерен факт, что больные без коронарного атеросклероза имели достоверно более низкие значения САД, ДАД, уровни атерогенных фракций ЛП, ano В, отношение ano В/апо AI, а также фибриногена, чем больные с атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Обращает на себя внимание то, что не было выявлено различий между группами больных с разной степенью поражения коронарных артерий.

Ранее было показано, что уровень атерогенных ЛП и соотношение ТАП/ИТАП-1 у пациентов без коронарного атеросклероза достоверно ниже по сравнению с таковым у больных атеросклерозом, причем больные с наличием или отсутствием клинически значимого стеноза не различаются по этим параметрам. Данные настоящего исследования, проведенного среди мужчин, сопоставимых по возрасту, позволяют предположить, что даже наличие небольшого атеросклеротического поражения сопряжено с атерогеными нарушениями липидного профиля и тромбогенными изменениями в системе гемостаза, а также с повышением АД. Видимо, уже само появление атероскл еретической бляшки, а не только бурное прогрессирование ее роста связано с индивидуальным порогом чувствительности сосудов к ГХС, который может повышаться при гемодинамических нарушениях, имеющихся при АГ.

Поскольку морфологической основой большинства коронарных событий является тромбоз небольших атеросклеротических бляшек, распространенность неокклюзирующих стенозов коронарных артерий может быть клинически даже более значима, чем количество тяжелых стенозов. Необходимо подчеркнуть, что, изменения параметров системы гемостаза не зависят от степени коронарного атеросклероза. Нарушения в системах свертывания и фибринолиза сопряжены с самим фактом наличия атеросклеротического поражения, даже гемодинамически незначимого -стеноза менее 50%.

Таблица 5

Характеристика больных в зависимости от степени выраженности

коронарного атеросклероза (М±вЕМ)

ПОКАЗАТЕЛИ нет стенозов, п=25 стеноз < 50%, п=26 стеноз £ 50%, п=19

Возраст, лет 53,2*1,4 53,2*1,5 53,3*1,6

САД, мм рт. ст. 138^±3,916 154,4*4,2 161,4±4,9

ДАД, мм рт. ст. 86,1±2,3*в 95,5*2,2 97,8*2,2

ОХС, мг/дл 217,5*4,3 239,7*7,5 244,9*10,6

ХС ЛНП, мг/дл 143,6±4346 160,7±6,7 164,0tl0,8

ХС ЛВП, мг/да 46,0tfcl,8*6 40,7*2,2

ТГ, мг/дл 188,0*23,8 201,2*24,4

АпоА1,мг/дп 148,4t5,4 151,046,0 49,5±7,3

Апо В, мг/дл 112ДЬ4,0»° 141,2*9,0 130,2*6,8

АпоВ/АпоА1 0,7&t0,04*6 0,93±0,04 0,90*0,03

Фибриноген, г/л 2,55±0,08ао 2,91±0,12 2,81*0,12

АТ Ш, % 115,3*2,6 116,9*2,0 114,5*3,6

Плазминоген, % 135,7±2,9*6 148,7*2,5 145,2*2,7

а2-ангиплазмин,% 112,4*1,7" 119,1*1,4 114,8*1,9

ФА (время лизиса сгустка), мин 272±118,6 293±10 29&tl4

Примечание: * р<0,05 по сравнению с группой со стенозами < 50%; " р<0,05 по сравнению с группой со стенозами £ 50%

На рисунках 5а и 56 представлены параметры систем липидного транспорта и гемостаза у больных в зависимости от наличия (п=45) или отсутствия (п=25) коронарного атеросклероза.

II Пациенты без атеросклероза ■ Пациенты с атеросклерозом

ОХС ТГ ХС ЛНП ХС ЛВП Фибриноген Фибр, «кт-ть

Рис. 5а. Показатели липопротеидов Рис. 56. Параметры гемостаза

у больных с наличием и отсутствием коронарного атеросклероза

При анализе результатов с использованием критерия Манна-Уитни для двух независимых групп были выявлены достоверные различия между группами по следующим параметрам: САД (р<0,005), ДАД (р<0,005), ОХС (р<0,01), ХС ЛНП (рс0,05), ИА (р<0,001), ало В (р<0,05), B/AI (р<0,05), содержание фибриногена (р<0,05), уровни плазминогена (р<0,01) и аз-антиплаз мина (р<0,005), степень спонтанной агрегации тромбоцитов на 10 минуте (р<0,01).

Таким образом, совокупность патологических изменений некоторых клинических и биохимических параметров: повышение АД, концентрации ЛНП, транспортирующих ХС к периферическим тканям, гиперкоагуляция и гипофибринолиз, может отражать наличие коронарного атеросклероза независимо от его степени выраженности.

Для изучения вклада гемодинамических и биохимических факторов в развитии коронарного атеросклероза проводился поиск ассоциаций с выявлением связей между исследуемыми факторами и выраженностью коронарного атеросклероза. При определении корреляционной связи между интегральным показателем выраженности коронарного атеросклероза - ИС с исследуемыми показателями обнаружена достоверная корреляционная связь между ИС и САД (R=0,37 и р<0,01), ДАД (R=0,39 и р<0,001), ОХС (R=0,3 и р<0,01), ХС ЛНП (R=0>25 и р<0,05), ХС ЛВП (R=-0,24 и р<0,05), ИА (R=0,42 и р<0,001), ano В (R=0,34 и р<0,01), ano В/апо AI (R=0,34 и р<0,01), фибриногеном (R=0,25 и р<0,05), спонтанной агрегацией тромбоцитов на 10 минуте (R=0,26 и р«0,05).

Анализ связи результатов генетического обследования с клинико-■нструментальяыми и биохимическими параметрами

У обследованных пациентов проведен анализ полиморфизма минисателлита З'-нетранскрибируемой области гена ano В и дифференцировано 15 вариантов аллелей. Аллели различались по количеству входящих в состав минисателлита участков, состоящих из повторяющихся 15-членных пар нуклеотидов (фрагментов, элементов) от 28 до 50 элементов. Минисателлиты, состоящие из 34 и 36 элементов, были самыми частыми среди всех больных, так и во всех группах (рисунок 6).

30 35 39 44 50

0 5 10 19 20 15 30 35 40 45

Рис.6. Распределение минисателлитов З'-иетранскрибируемой

области гена ano В среди больных с наличием АГ и/или ДЛИ

Аллельные варианты минисателлитов были условно объединены в три подгруппы в зависимости от числа фрагментов, состоящих из повторяющихся 15-членных пар нуклеотидов: в 1 подгруппу были объединены аллели минисателлитов, состоящих из 28-31 элементов, во 2 подгруппу - аллели минисателлитов, состоящих из 32-42 элементов, в 3 подгруппу - из 46-50 элементов.

Среди всех больных соотношение коротких, средних и длинных минисателлитов составило 2:9:1,5; в группе 1 с комбинацией АГ и ДЛП - 1:8:1; а в группах больных изолированными ДЛП и АГ - 1,5:3,5:1 и 2:4:1, соответственно (таблица 6). Следует отметить, что в случайной выборке из популяции мужчин г. Москвы это соотношение составило 2:8,7:1, а в группе больных ИБС - 1:20:4,5.

Таблица 6

Распределение генотипов ano В у больных ИБС, пациентов с АГ и/или ДЛП

по сравнению с контролем

Минисателлиты ало В, % от общего числа аллелей

Короткие (28-30) Средние (32-42) Длинные (44-50)

Выборка из популяции мужчин-москвичей, п=172 16,6 74,6 8,5

Больные ИБС, п=76 3,9 78,8 18,3

Пациенты с АГ и /или ДЛП, п=70 и 81,4 11,4

Далее для сравнительной оценки систем транспорта липидов и гемостаза в соответствии с характером распределения аллельных вариантов минисателлита 3'-нетранскрибируемой области гена ano В все больные были разделены на 3 следующие подгруппы: больные с двумя короткими минисателлитными фрагментами (до 36 элементов), п=45; больные с одним коротким (до 36 элементов) и одним длинным

(более 36 элементов) минисателлитными фрагментами, п=23; больные с двумя длинными (более 36 элементов) фрагментами, п=2. В подгруппе больных-носителей аллельных вариантов минисателлитов, состоящих только из длинных фрагментов, оказалось только 2 человека, в связи с этим подгруппа 3 была объединена с подгруппой 2.

При сравнении уровня липидов, апобелков и параметров гемостаза статистически достоверные отличия между подгруппами отсутствовали.

Результаты распределения аллелей и генотипов АПФ у больных АГ и/или с ДЛП по сравнению с контрольной выборкой г. Москвы представлены в таблице 7.

Таблица 7

Распределение аллелей и генотипов АПФ

Аллели(%) Генотипы (%)

I D II ГО DD

Выборка из популяции мужчин-москвичей, п=80 38 62 13 50 37

Пациенты с АГ и/или ДЛП, п=70 66 34 39 46 15

Далее после распределения обследованных пациентов в зависимости от наличия у них I и D или аллелей гена АПФ в каждой подгруппе были проведены клинико-ангиографическая оценка пациентов и анализ показателей систем липидного транспорта и гемостаза. Результаты представлены в таблице 8.

Минимальные значения САД и ДАД имели место в группе гомозигот по I-аллелю, причем уровень САД оказался достоверно ниже такового в группе гетерозигот, а уровень ДАД достоверно ниже как по сравнению с группой гетерозигот, так и группой гомозигот по D-аллелю. Группы гетерозигот и гомозигот по D-аллелю по уровню АД достоверно не различались.

Коронарный атеросклероз был достоверно более выражен в группе гомозигот по D-аллелю; там же выявлены достоверные отличия по уровню ХС ЛВП, ТГ, ano В, ano В/апо AI. В группе с генотипом DD получены достоверно более высокие значения фибриногена и времени лизиса эутлобулинового сгустка плазмы крови по сравнению с группами генотипов ГО и П. Это свидетельствует о повышении коагуляционных свойств и снижении ФА крови гомозигот по D-аллелю по сравнению с гетерозиготами и гомозиготами по I-аллелю. О повышенной тромбогенности крови больных с генотипом DD свидетельствует также более высокий уровень индуцированной

агрегации тромбоцитов при использовании в качестве индуктора АДФ в

концентрации 2,5 и 1 мкМ и адреналина в концентрации 1 мкМ.

Таблица 8

Характеристика пациентов в зависимости от генотипа АПФ

ПАРАМЕТРЫ Лица с генотипом П, п=32 Лица с генотипом Ш, п=31 Лица с генотипом ОЭ, п=7

Количество больных с АГ+ДЛП 17 22 7

ИМТ, кг/м2 27,2 ±0,6 26,940,6 ЗОДШ^*

САД, мм рт. ст. 145,944,2 155,043,9" 152,1*4,8

ДАД, мм рт. ст. 88,941,9 95,242,1" 99,345,1"

Макс, стеноз кор. артерий, % 28,9±5,1 27,4±4,9 46,448,8*

Количество пораженных сосудов 1,1±0Д 1,240,2 1,940,4"®

ОХС, мг/дл 229,247,3 239,245,4 248Д±15,5

ХС ЛОНП, мг/дл 30,543,3 5,7±3,4 46,7±6,4^

ХСЛВП, мг/дл 43,041,4 45,0±1,9 41,041,76

ТГ, мг/дл 152,7416,6 178,7±16,8 233,3432,

АпоА1, мг/дл 149,5*5,6 151,545,0 141,0410,9

АпоВ,мг/дл 120,8±б,2 128,9*6,7 146,0483"®

Апо В/Апо А1 0,8240,03 0,8840,04 1,0540,03"®

Фибриноген, г/л 2^9*0,10 2,7740,08 3,0340,23'*

АТШ,% 112,242,3 120,242,0 111,944,6

ФА (время лизиса сгустка), мин 277±11 291413 335427*®

Степень индуцированной агрегации тромбоцитов, % АДФ 2,5мкМ 64,1 ±3,0 65Д±2,3 75,943,4"®

АДФ 1мкМ 64,843,2 58,7±4,5 70,545,3 6

Адреналин 1мкМ 61,5±3,7 64,5±3,6 72,847,1*

Примечание: * р<0,05 по сравнению с группой с генотипом II; 6 р<0,05 по сравнению с группой с генотипом ГО

Конечно, нельзя утверждать, что результаты генетико-биохимического исследования полностью отражают различную роль О-аллеля у гетеро-и гомозигот по этому аллелю, поскольку численность выборок невелика, и они не являются репрезентативными. Однако результаты анализа позволяют предположить, что с развитием АГ связано наличие делеционного аллеля гена АПФ у гомо-, и гетерозигот, а биохимические нарушения в системах липидного транспорта я гемостаза и изменения коронарных артерий максимально выражены у гомозигот по этому аллелю. Таким образом, ОБ-генотип оказывает влияние не только на уровень АД, но и на состояние метаболических систем организма и сосудистой стенки. Возможно, это частично объясняет ассоциацию ОИ-генотипа с повышением частоты возникновения при АГ

сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. Иными словами, влияние полиморфизма гена АПФ на риск развития тяжелых осложнений может быть связано с изменением у больных с разными генотипами гемодинамических и биохимических параметров, что, в свою очередь, влияет на морфологию коронарных артерий.

ВЫВОДЫ

1. При сочетании артериальной гипертонии с дислипопротеидемией тромбогенные сдвиги в системе гемостаза в виде повышенной функциональной активности тромбоцитов, гиперфибриногенемии и гипофибринолиза более выражены по сравнению с изолированной артериальной гипертонией и изолированной дислипопротеидемией, при этом у больных с изолированной дислипопротеидемией основной вклад в повышенный тромбогенный потенциал крови вносит снижение активности систем противосвертывания и фибринолиза, тогда как при изолированной артериальной гипертонии существенная роль принадлежит повышенной агрегации тромбоцитов.

2. Атерогенные сдвиги в системе липопротеидов и атеросклеротические поражения коронарных артерий при сочетании артериальной гипертонии с дислшкшротедемией более выражены, чем при изолированных артериальной гипертонии и дислипопротеидемии; максимально атерогенностъ такого сочетания реализуется при комбинированной дислипопротеидемии в виде гипертриглицервдемии и гиперхолестеринемии.

3. Больные с наличием артериальной гипертонии и/или дислипопротеидемии и коронарным атеросклерозом характеризуются более атерогенным липопротеидным профилем, прокоагулянтным состоянием и гипофибринолизом по сравнению с больными с факторами риска ишемической болезни сердца, но без поражения коронарных артерий, при этом достоверные отличия между группами больных с разной степенью выраженности стеноза коронарных артерий отсутствуют.

4. Б-аллель гена ангиотензин-превращающего фермента ассоциирован с наличием артериальной гипертонии, а 01)-генотип (гомозиготы по этому аллелю) - с атеротромбогенными нарушениями в системах липопротеидов и гемостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего обнаружения лиц с высокой степенью риска развития заболеваний, связанных с атеротромбозом, и уточнения степени суммарного риска рекомендуется проводить целенаправленное обследование: пациентов с АГ - для выявления у них нарушений в системе ЛП; пациентов с сочетанием АГ и ДЛП - для диагностики нарушений в системе гемостаза, при этом совокупность повышения уровня фибриногена с увеличением спонтанной агрегации тромбоцитов в течение 10 мин. и снижением ФА плазмы крови может отражать высокий риск тромбообразования.

2. Сопряженность коронарного атеросклероза на ранней стадии с атеротромбогенными нарушениями может служить основанием для назначения первичной профилактики тромбообразования у лиц даже с гемодинамически незначимыми стенозами коронарных артерий, выявленными при КАГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жук М.Ю., Метельская В.А., Жидко Н.И., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. Анализ параметров агрегации тромбоцитов у больных с выявленным коронарным атеросклерозом при комбинации ИБС и артериальной гипертонии. Тезисы докладов VI Всероссийского съезда кардиологов (октябрь 1999), Москва, стр. 50.

2. Жук М.Ю., Метельская В.А., Перова Н.В., Жидко Н.И., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. Нарушения плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипопротеидемии. Российский кардиологический журнал 2003; 5 (43): 11-17.

3. Zhuk М Yu, Metelskaya VA, Zhidko NI, Aronov DM, Perova NV. Relationship between major hemostasia and lipid profile parameters and coronary artery disease severity in men with arterial hypertension and dyslipidemia. Atherosclerosis 2004; 5 (Suppl 1): 100.

4. Жук М.Ю. Исследование атеротромбогенности сочетания артериальной гипертонии и дислипопротеидемии у пациентов с разной выраженностью коронарного атеросклероза. Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов (октябрь 2004), Томск, стр. 70.

Заказ №342. Объем 1 пл. Тирах 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.pojtator.rD

»19091

РНБ Русский фонд

2005-4 16767

Актуальность

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования проблемы артериальной гипертонии (АГ), проведенные в последние 10-15 лет, стали основой для пересмотра традиционных взглядов на АГ как на совокупность изменений в организме, вызванных исключительно повышенным артериальным давлением (АД), и позволили считать АГ комплексом нейро-гуморальных и метаболических расстройств. Согласно современным представлениям, высокая смертность больных с АГ в значительной степени связана с ее тромботическими осложнениями, возникающими чаще всего при сочетании изменений в системе гемостаза с различными биохимическими нарушениями в организме, в первую очередь, дислипидемиями (ДЛП). По многочисленным литературным публикациям, именно больные с комбинацией двух основных факторов риска (ФР) ишемической болезни сердца (ИБС) - АГ и ДЛП являются одной из самых прогностически неблагоприятных групп в отношении развития и прогрессирования атеросклероза и его атеротромботических осложнений - острого коронарного синдрома (ОКС) и инсульта.

Накопленные научные данные свидетельствуют о том, что немаловажную роль в развитии заболеваний, обусловленных атеросклерозом, при таком сочетании играют нарушения в системе гемостаза.

Действительно, исследования последних лет показали, что у больных АГ изменены многие параметры гемостаза, например, уровень фибриногена и показатели активности фибринолиза, однако механизмы их связи с процессами атеротромбоза полностью не выяснены. В то же время одним из механизмов развития АГ является увеличение активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и уровня ангиотензина П:

АПФ снижает уровень тканевого активатора плазминогена (ТАП) и повышает уровень его ингибитора (ИТАП-1), т. е. способствует снижению активности фибринолитической системы крови.

Наряду с этим следует отметить, что научные данные о гемореологических особенностях изолированных АГ и ДЛП, а также их сочетания, разрозненны и противоречивы. Изучение состояния коронарного русла и определение параметров гемостаза у больных с наличием одного или двух ФР ИБС - АГ и/или ДЛП без клинических проявлений ИБС часто не проводится.

В основе атеротромбогенеза как патоморфологического субстрата ИБС лежит взаимодействие модифицируемых ФР, к которым относятся АГ и ДЛП с немодифицирумыми - генетическими особенностями конкретного индивидуума. В число «генов-кандидатов» с потенциально наибольшим вкладом в патогенез ИБС включены гены липидного обмена, гены белков, регулирующих сосудистый тонус и АД.

С одной стороны, особый интерес вызывает полиморфизм гена АПФ и его связь с АГ и ИБС, т.к. именно АПФ рассматривается в настоящее время как ключевой белковый регулятор механизмов повышения АД. На сегодняшний день установлено, что генетическим маркером повышенной частоты развития и более тяжелого течения ИБС является DD-генотип АПФ.

С другой стороны, широко изучаются генетические аномалии, приводящие к нарушению в системе транспорта холестерина (ХС) в составе липопротеидов низкой плотности (ЛНП), которые могут быть обусловлены либо дефектом гена ЛНП-рецептора, либо патологией гена ano В, выполняющего роль лиганда этого рецептора - одного из основных регуляторных факторов транспорта липидов в составе липопротеидов (ЛП) крови. Показана ассоциация полиморфизма минисателлита гена аполипопротеина В (ano В) с профилем ЛП крови.

Однако, работы по изучению молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к ИБС, в основном, проводятся в отрыве от биохимических исследований, что не позволяет комплексно оценить роль молекулярно-генетических механизмов в формировании мультифакториальных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), к которым относятся АГ и ИБС.

В связи с этим представляется актуальным провести многоплановое клинико-биохимическое исследование с учетом результатов КАГ и молекулярно-генетических характеристик, которое позволило бы на основании современных методических подходов составить целостное представление об особенностях состояния двух важнейших метаболических систем - липидного транспорта и гемостаза у лиц с сочетанием АГ и ДЛП, оценить роль нарушений в этих системах в развитии коронарного атеросклероза.

Цель исследования

Изучить роль нарушений в системах липидного транспорта и гемостаза в реализации атерогенности сочетания АГ с ДЛП, а также оценить вклад генетического полиморфизма основных белков, регулирующих сосудистый тонус и транспорт липидов, у мужчин с комбинацией этих ФР ИБС.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние липид-транспортной системы у пациентов с комбинацией АГ, ДЛП и их сочетанием;

2. Изучить состояние отдельных звеньев системы гемостаза (плазменно-тромбоцитарного, коагуляционного, противосвертывающего, фибринолитического) у пациентов с АГ, ДЛП и их сочетанием;

3. Сопоставить полученные данные с наличием у больных коронарного атеросклероза, диагностированного ангиографически;

4. Проанализировать связь параметров систем липидного транспорта, гемостаза и клинико-ангиографических данных с И) полиморфизмом гена АПФ и полиморфизмом З'-минисателлита гена ало В.

Научная новизна

Впервые выполнено комплексное, клинико-ангиографическое и лабораторное (биохимическое и генетическое) исследование лиц с наличием, как минимум, одного из ФР ИБС - АГ, ДЛП или их сочетания с целью выявления у них метаболических и генетических нарушений, лежащих в основе развития атеротромбоза.

В ходе анализа обнаружено, что лица с комбинацией АГ и ДЛП характеризуются большей выраженностью АГ, атерогенных нарушений в системе липидного транспорта, тромбогенных сдвигов в системе гемостаза, а также атеросклеротических изменений коронарных артерий по сравнению с пациентами с изолированными АГ или ДЛП.

Показана роль триглицеридов (ТГ) и апо В как возможных ключевых факторов в реализации атерогенности сочетания АГ и ДЛП. Выявлено, что развитие коронарного атеросклероза любой степени сопряжено со значительными нарушениями в липидном спектре крови и системе гемостаза.

Проанализирована связь инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ не только с развитием АГ, но и метаболическими нарушениями при ней.

Практическая значимость

В клинической практике у больных с комбинацией АГ и ДЛП отражением высокого тромбогенного риска может служить сочетание повышенных уровней фибриногена, плазминогена и аг-антиплазмина с повышением спонтанной агрегации тромбоцитов в течение 10 минут.

В результате работы предложено оценивать исходное состояние системы липидного транспорта у всех больных АГ, определяя не только уровень общего холестерина ОХС, но и содержание триглицеридов (ТГ) с целью выделения больных с сочетанием АГ, ГХС и ГТГ как лиц с максимальным риском атеротромбоза.

Отмечена целесообразность выделения среди больных с высоким риском ИБС пациентов со спонтанной агрегацией тромбоцитов более 2 o.e. для решения вопроса о назначении им антитромбоцитарных препаратов в качестве средств первичной профилактики и необходимость применения такой профилактики у лиц с диагностированными при коронароангиографии (КАГ) стенозами коронарных артерий любой степени.

ВЫВОДЫ

1. При сочетании артериальной гипертонии с дислипопротеидемией тромбогенные сдвиги в системе гемостаза в виде повышенной функциональной активности гиперфибриногенемии и гипофибринолиза более выражены по сравнению с изолированной артериальной гипертонией и изолированной дислипопротеидемией, при этом у больных с изолированной дислипопротеидемией основной вклад в повышенный тромбогенный потенциал крови вносит снижение активности систем противосвертывания и фибринолиза, тогда как при изолированной артериальной гипертонии существенная роль принадлежит повышенной агрегации тромбоцитов.

2. Атерогенные сдвиги в системе липопротеидов и атеросклеротические поражения коронарных артерий при сочетании артериальной гипертонии с дислипопротедемией более выражены, чем при изолированных артериальной гипертонии и дислипопротеидемии; максимально атерогенность такого сочетания реализуется при комбинированной дислипопротеидемии в виде гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии.

3. Больные с наличием артериальной гипертонии и/или дислипопротеидемии и коронарным атеросклерозом характеризуются более атерогенным липопротеидным профилем, прокоагулянтным состоянием и гипофибринолизом по сравнению с больными с факторами риска ишемической болезни сердца, но без поражения коронарных артерий, при этом достоверные отличия между группами больных с разной степенью выраженности стеноза коронарных артерий отсутствуют.

4. Б-аллель гена ангиотензин-превращающего фермента ассоциирован с наличием артериальной гипертонии, а ББ-генотип (гомозиготы по этому аллелю) - с атеротромбогенными нарушениями в системах липопротеидов и гемостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего обнаружения лиц с высокой степенью риска развития заболеваний, связанных с атеротромбозом, и уточнения степени суммарного риска рекомендуется проводить целенаправленное обследование: пациентов с АГ - для выявления у них нарушений в системе ЛП; пациентов с сочетанием АГ и ДЛП - для диагностики нарушений в системе гемостаза, при этом совокупность повышения уровня фибриногена с увеличением спонтанной агрегации тромбоцитов в течение 10 мин. и снижением ФА плазмы крови может отражать высокий риск тромбообразования.

2. Сопряженность коронарного атеросклероза на ранней стадии с атеротромбогенными нарушениями может служить основанием для назначения первичной профилактики тромбообразования у лиц даже с гемодинамически незначимыми стенозами коронарных артерий, выявленными при КАГ