Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Показания к различным методам лечения аденом гипофиза

3 12

а!

№

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ И ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ ИНСТИТУТ НЕЙРОХИРУРГИИ ИМ. АКАДЕМИКА Н. И. БУРДЕНКО

ПОКАЗАНИЯ К РАЗЛИЧНЫМ МЕТОДАМ ЛЕЧЕНИЯ АДЕНОМ ГИПОФИЗА

(14.00.28 — нейрохирургия)

На правах рукописи

УДК 616.432—006.55—08

КАДАШЕВ Борис Александрович

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1992 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском ордена-Трудового Красного Знамени и ордена Дружбы народов институте нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко АМН СССР.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор член-корреспондент АМН СССР, профессор доктор медицинских наук

К. Я- Оглезнев И. И. Дедов 10. X. Саркисян

Ведущее учреждение:

С.-Петербургский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт им. проф. А. Л. Поленова МЗ РСФСР.

Защита состоится « /У » .¿г^с^^/л 1992 г. в ча-

сов на заседании специализированного совета № Д 001.26.01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук при Научно-исследовательском ордена Трудового Красного Знамени и ордена Дружбы народов институте нейрохирургии АМН СССР, по адресу: 125047, Москва, ул. Фадеева, 5. Справки по телефону: 251-35-42.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института нейрохирургии АМН СССР (ул. Фадеева, 5).

Автореферат разослан

1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета профессор

Ф. А. СЕРБИНЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Аденомы гипофиза, составляющие 7,7% от всех внутричерепных новообразований (М.А.Салазкин, 1968) и потакающие людей преимущественно молодого и среднего возраста, представляет собой достаточно значки медики-социальную проблему. Многие годы лечением этих больных, в основном, в стадии выраженных клинических проявлений занимались нейрохирурги и лучевые терапевты, но творческие контакты мевду ними чаще всего ограничивались случаями с проведением послеоперационного облучения.

Появление компьютерных томографов, радиоиммунного метода определения гормонов, оборудования для прецизионного облучения, микрохирургии, а также медикаментов регулирующих секреторную функцию гипофиза существенно расширило круг альтернативных возможностей в диагностике и лечении различных аденом гипофиза.

В этих условиях особо актуальной стала проблема выбора оптимального первоначального метода, в частности на ранних ста-г дициях развития аденомы, от чего во многом зависит успех всего последующего лечения. Однако, даже тщательный анализ многочисленных публикаций не позволяет решить эту задачу, что связано со сложностью сопоставлений из-за отсутствия у разнопрофилышх специалистов (хирургов, эндокринологов, радиологов) общих методологических подходов к оценке состояния больных, единых классификаций, а также критериев эффективного лечения.

Рад работ содержит элементы сравнительного подхода к оценке эффективности лечения. Чаще это касается результатов транскраниальной и трансназальной хирургии ( v/.Henderson, 1939; A.Landolt, 1979; B.Guidetti et al., 1987), разных методов лучевого лечения (М.Р.Авакян, 1988; w.Collins, 1979; J, Linfoot, 1980), только хирургического и комбинированного с лучевым метода лечения (А.Н.Коновалов с соавт., 1984; С.Н. Федоров С соавт., 1987; '«.Henderson, 1939; I.Cirio et al., 1983; B.Guidetti et al., 1987). Реже адавниваются три метода лечения (В.Ф.Мелышшев с соавт., 1989; B.Anbroai et al., 1982; H.Quable, 1982).

Более же обширные и слошше но комбинации сравнительные исследования остаются вне внимания даже при составлении сборников отражающих деятельность крупных многопрофильных учреждений или моно-

графий, отдельные главы которых написаны известными специалистами, рассматривающими различные методы лечения.

В НИИ нейрохирургии АМН СССР освоены практически все существующие метода лечения аденом гипофиза и накоплен большой клинический опыт, т.е. сложились благоприятные условия для проведения широкомасштабного сравнительного исследования эффективности большинства из современных методов лечения при различных по размеру и гормональной активности аденомах гипофиза.

Цель работы. Оптимизировать показания к применению различных методов лечения аденом, в том числе и комбинированных, в зависимости от разных факторов: размер, гормональная активность, локализация, характер роста опухоли и других.

Задачи шботы:

1. Разработать пакет формализованных документов для оценки состояния больного до и после лечения - базовую информационную карту и дополнительные протоколы: операции, лучевого к медикаментозного лечения, морфологического исследования опухоли, аутоп сии, катамнестического обследования.

2. Сформулировать унифицированные критерии для оценки эффек тивности лечения различными методами.

3. Разработать топографоанатомическую классификацию аденом, позволяющую выделять классы опухолей, требующие дифференцированного подхода к лечению и характеризующиеся различием основных показателей его эффективности.

4. Провести сравнение результатов лечения, больных хирургическим методом (транскраниалыше и трансназалыше операции), лучевым (дистанционная рентгене- и гамматерапия, пучок протонов ИТЗФ; имплантация в опухоль иттрия-90), медикаментозным (парло-дел, заместительная гормонотерапия, .противоболевое лечение) и комбинированными методами.

Научная новизна. Впервые в столь представительной груше больных (13Эо набл.) по единым критериям изучены и сопоставлена результаты различных методов лечения аденом гипофиза.

Выявлено, что при небольших эндоселлярных пролактиномах лечение целесообразно начинать с пардоделотерапип; при эндоселлярных аденомах с доминированием в клинике краниобазального болевого синдрома без явных признаков гиперпродукции тропных гормонов гипофиза в качестве первого метода лечения лучше применять медикаментозное лочениа (ненаркоткчемшо аналгетики и психотропные препараты).

! осталышх случаях приоритетным методом является трансназальное :елективное удаление эндоселлярной аденомы, которое дает меньше •ипопитуитарных осложнений, нежели лучевые методы лечения. По-¡ледние целесообразно использовать у пожилых и/или при наличии [ротивопоказаний к операции.

Сопоставлены результаты транскраниальных и трансназалышх шераций; изучены структура и прнч1шы послеоперационных осложне-[ий. На этой основе уточнены показания к различным типам операций [ определены основные направления совершенствования хирургическо-'0 метода лечения.

Выявлено, что в ранние после операции сроки быстрее рецидивист гормоноактивные и гистологически недоброкачественные адено-ш, однако основным фактором определяющим частоту рецидивов задевания является радикальность операции. На этой основе уточ-' [ены показания к послеоперационному облучению.

Выявлено, что лучевая терапия, не сникая в целом количество »ецидивов заболевания, существенно удлиняет дорециднвный период.

Изучены основные причины возникновения осложнений лучевой •ераппи, таких как гипопитуитаризм,' вторичное осложненное пустое ;урецкое седло, поздняя лшсворея, лучевые поражения головного юзга и зрительных нервов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пакет унифицированных формализованных документов для ре-'истрации клинической информации в виде пригодном для хранения и >бработки на ЭВМ.

2. Топографоанатомическая классификация аденом гипофиза.

3. Методика оценки эффективности лечения.

4. Алгоритм для выбора схемы лечения эндоселлярных аденом.

5. Показания к различным способам хирургического лечения.

6. Показание к комбинированному лечении.

Практическая значимость.

Разработанный пакет формализованных документов рекомендуется ;ля проведения научно-прикладных исследований по лечению аденом ■ипофиза, а такке монет служить основой для создания нового типа ушнической истории болезни, позволяющей машинное хранение и об-¡аботку информации.

Даны конкретные рекомендации по выбору первоначального мето-;а лечения как эндоселлярных, так и эвдоэкстраселлярных аденсм азличной гормональной активности.

Уточнены оптимальные объемы операций при опухолях 1ШБазирую-

щих основание черепа, кавернозные синусы, желудочковую систему, обрастающих внутричерепные сосуды и нервы. Определены основные направления дальнейшего совершенствования хирургического метода лечения.

Уточнены показания к послеоперационному облучению и методи ка его проведения, характеризующаяся меньшим количеством лучевы осложнений.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику НИИ нейрохирургии АМН СССР.

Апробация работы состоялась на расширенном заседании Учено го совета НИИ нейрохирургии АМН СССР 25 октября 1991 г.

Материалы диссертации были представлены и обсуждались на итоговых научных конференциях НИИ нейрохирургии АМН СССР (1988, 1990 на совместной научной конференции НИИ нейрохирургии АМН СССР и ВЭНЦ АМН СССР (Москва, 1991); на Ш и 1У Всесоюзных съездах нейрохирургов (Таллин, 1982; Ленинград, 1988); на IX Европейском конгрессе нейрохирургов (Москва, 1991); на пленуме Всесоюзной проблемной комиссии "Нейрохирургия" (Одесса, 1984); на пленуме Всероссийского научного общества эндокринологов (Калининград, 1986).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, включая обзор литературы и зшшочение, выводов, указателя литературы и приложения. Она изложена на 321 странице собственно текста, содержит 8 рисунков и 93 таблицы. Указатель литературы включает 395 источников, из них III отечественных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика материала

В анализ вошло 1396 случаев с эндоселлярными (446 набл.) и эндоэкстраселлярными (950 набл.) опухолями, при которых проведе но лечение разными методами, в том числе и комбинированными, в основном, в период с ноября 1979 г. по февраль 1988 г. включительно (часть больных пролечена в более ранние сроки и поступила в НИИ нейрохирургии после октября 1979 г. в связи с осложнениями, рецидивами заболевания или по другим причинам). Сведения об этих больных занесены в специальные информационные карты.

Расчет частоты послеоперационных рецидивов заболевания и летальности осуществлен во всей популяции больных первично оперированных после октября 1979 г. (1265 набл.); послеоперационная динамика симптомов, частота осложнений и т.п. определялись только среди отобранных случайным образом больных, сведения о которых занесены в информационные карты (934 набл.).

Распределение больных по дате лечения и сроку катамнестиче-ского наблюдения от 0 до 8,3 года в целом равномерное. Для оценки результатов лучевого лечения использовались, в основном, случаи со сроком катамнеза не менее 2-3 лег.

При эндоселлярных аденомах произведено: транскраниальное (2 набл.) или трансназальное (170 набл.) удаление опухоли; первичная парлоделотерапия (161 набл.); облучение пучком протонов (58 набл.); имплантация иттрия-90 (53 набл.); первичная рентге-но- или гамматерапия (79 набл.).

При эндоэкстраселлярных опухолях произведено: транскраниальное (604 набл.), либо трансназальное (159 набл.) удаление опухоли; первичная парлоделотерапия (39 набл.); облучение пучком протонов (4 набл.); первичная рентгено- или гашатерапия (38 набл.); имплантация иттрия-90 (13 набл.). В 284 случаях операция в различных комбинациях сочеталась с лучевой терапией широкими пучками.

В комбинированное лечение как эндо, таге и эндоэкстраселлярных аденом включались парлодел, противоболевая и гормонозамести-тельная терапия.

Транскраниальнне операции чаще производились из одностороннего субфронтального доступа; при гигантских.аденомах в едшшч-пых наблюдениях применен двусторонний субфронталышй, либо комбинированные доступы (субфронтальный в сочетании с транкаллезно-трансвентрикулярньгм или транскортикально-трансвенгршсулярным).

Трансназальннв (трансяазосФеноидальше) операции производились под рентгенотелевизиошшм контролем доступом по Гиршу или Гриффиту (модификация Ю.К.Трунина, 1989) в положении больного евдя.

При операциях обоих типов применялся микроскоп и микрохирургический инструментарий.

Дистанционная гататепапт осуществлялась на установке "Ро-кус-М" в ротационном режиме. с фракционированием по 2 Гр х 5 раз

в неделю; суммарная очаговая доза 50-55 Гр. Планирование облуче ния варьировало в зависимости от топографоанатомического вариан та роста опухоли. При лечении в других учреждениях характеристи ки облучения могли быть ища:и.

Облучение пучком протонов проводилось на синхротроне ИТЭФ многопольно-конвергентной методикой "напролет" (Е.И.Минакова с соавт., 1983).

Имплантация в опухоль иттрия-90 осуществлялась трансназосфе' новдальшш доступом под рентгеновским контролем; в одном наблюд нии иттрий имплантирован при транскраниальной операции. Количество к активность введешшх источников варьировали в зависимост; от размера опухоли (Ф.М.Лясс с соавт., 1963; Ф.М.Лясс, 1971).

Медикаментозная противоболевая схема применявшаяся при выраженном нраниобазальном болевом синдроме включала в себе ненаркотические аналгетики, антидепрессанты, нейролептики и седа-тивные препараты.

Парлопслотерапия и заместительная гормонотерапия (препарат) корн надпочечников, тиреоидине, антвдиуретические, антидиабетические и половые гормоны) проводились, в основном, по принципу минимальной эффективной дозировки.

• Классифицирование аденом гипофиза

Представленные ншсе распределения изучены в группе, на формировании которой менее всего сказались условия неслучайного отбора - среди болышх, первично оперированных в НИИ нейрохирурги АМН СССР после октября 1979 г. (934 набл.). Мужчин было 425 (45,52), женщин 509 (54,5$). Медиана распределения возраста составила 39 лет у ыунчин и 36 лет у жонщин; возрастные границы групп от 13 до 72 лет и от 9 до 73 лет соответственно.

.Панике световой микроскопии использовались для разделения опухолей на 2 класса: гистологически доброкачественные и недоброкачественные. К последним относились аденомы с наличием мито-•зов и атидаей клеток; детализация в зависимости от выраженности этих признаков не проводилась. Гистологическая недоброкачественность аденом выявлена в 12Й случаев.

Гормональная активность аденом у 8055 больных определялась на основании радиоиммунного исследования гормонов в крови, которое было дополнено данными электронной микроскопии у 176 и имму-

огистохимическш исследованием ткани аденомы у 140 больных материал С.Ю.Касумовой).

20? больных суждение о гормональной активности опухоли бази-овалось на клинике заболевания; с этой целью применялся споци-лышй алгоритм, разработанный на основе клинико-морфологическо-о сопоставления (Б.А.Кадашев с соавт., 1990).

Все опухоли разделены на гормононеактивнне и гормоноактив-ие - пролактиномы, соматотропинош и пролактосоматотропинош габл. I). Единичные наблюдения аденом другой гормональной ак-квности в представленный анализ не включены.

Таблица I

Распределение по размеру и гормональной активности аденом гипофиза первично оперированных после октября 1979 г. (/;■= 934)

Размер Гормональная активность опухоли : Всего

опухоли ; Пролак-; тинома :Пролшсто-:соматотро-"пинома : Сома: тотро-• пинома : гормо-: нонеак-* тивная

шро-;енома 3 4 9 2 1.955

гболь-)Й 80 85 78 45 288 30,8$ •

)одний 135 33 40 109 317 33,9$

1ЛЬШ0Й 130 28 29 92 • 279 29,92

сгант-;ий 18 5 I 8 3,5$

ого: 366„ 39,2$ 155 16,65? 16,8$ 256 27,4$ 934

По размеру все аденомы априори былп разделены на следующие уппы (табл. I): микроаденомы (определение см. низе), неболь-е (16-25 мм), средние (26-35 ш), большие (36-59 мм) и гигант-ие ( > 60 мм). При сравнении эффективности хирургического и хирургических методов лечения эндоселлярных аденом применена ая классификация (табл. 4).

За штроаденомы принимались зндоселлярные опухоли при нор-лышх размерах турецкого седла (на срединной сагиттальной аниограмме, произведенной при фокусном расстоянии не менее

- а -

100 см, любой из размеров седла не долкен превышать 15 мм).

По отношению к турецкому седлу аденомы разделены на 2 группы: эвдоселлярные (18,3$) и эвдоэкстраселлярше (81,7$), однако эти показатели не точно отражают их распределение в естественной популяции в связи с целенаправленным отбором некоторых эн-доселлярных аденом для лечения в стационарах эндокрино-радиоло-гпческого профиля. Не выявлено ни одного случая эктопического расположения аденомы гипофиза.

По степени инвазивно-инсЬильтративного роста опухоли разделены на 3 группы: 0 (нулевая степень) - аденома не инфильтрирует свою твердооболочечную капсулу; I (первая) - инфильтрирует капсулу, но не обладает инвазивно-инфильтративным ростом за ее пределами; 2 (вторая) - инвазивко-инфильтративный рост за пределами твердооболочечной капсулы.

Ко "второй" степени инвазивно-инфильтративного роста отнесены все случаи инвазии в структуры основания черепа; для супрасел-лярного отдела опухоли она устанавливалась при обрастании опухолью внутричерепных сосудов и нервов, при интравентрикулярной инвазии или инфильтрации ткани мозга (табл. 2).

Таблица 2

Топографоанатомическое описание (классификация) аденом гипофиза

Классификация х : Правило определения

I Микроаденома ' Опухоль в полости неувеличенного турец-

кого седла

П Макроаденома0,1,2

I. Эндоселлярная0'* Опухоль в полости увеличенного турецкого седла

2- Эвдоэкдт^асел- Экстраселлярная часть опухоли проникает

в решетчатый лабиринт, орбиту;

в пазуху клиновидной кости, носоглотку;

в кавернозный синус, под твердую мозговую оболочку средней черепной ямки;

под твердую мозговую оболочку ската или формирует экстрадуральный узел, исходящий из области ската;

супраселлярная • ¿сс остальные варианты интракраниаль-ного роста

Примечание х - цифровой индекс обозначает возможную степень ¡швазизно-инфильтративного роста.

лирниди»АО

- антеселлярная*

- инфраселлярная2

- латероселяяр-ная*

- ретроселлярная^

Направления экстраселляпного роста определялись по разработанным правилам топографоанатомического описания аденом (табл. 2), на основе которого в зависимости от задач исследования можно формировать различные классы эндоэкстраселлярных опухолей.

Методика опенки эффективности лечения

Эффективность лечения оценивалась на основе предложенной комплексной оценки, учитывающей изменение состояния больного в целом, ■ динамику основного синдрома заболевания и взвешивающей тяжесть возникающих осложнений.

Так, если в результате лечения изменилась трудоспособность (градации: может работать - не может работать), то результат расценивался как значительное улучшение или ухудшепие (++ или - -).

Если трудоспособность после лечения осталась прежней, то оценка дается но динамике синдрома, коррекция которого являлась основной целью лечения. При выраженной его динамике результат расценивается как значительное улучшение или ухудшение (++ или —); при динамике в пределах одной градации тяжести - как умеренное улучшение или ухудшение (+ или -). Методика оценки тяжести разных групп клинических симптомов опубликована (Б.А.Кадашев с соавт., 1985).

При неизменной трудоспособности и выраженности основного синдрома результат оценивается по динамике второстепенных симптомов, но не более как умеренное улучшение или ухудшение (+ или -). Однако, если в результате динамики второстепенных до лечения симптомов изменилась трудоспособность, то результат расценивается как значительное улучшение или ухудшение.

Достоверность различия показателей проверялась по критерию X2; 'оно считалось достоверным при р 4 0,05; при невысокой степени достоверности (0,05 < р < 0,1) говорится лишь о той или иной тенденции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты и выбор метода лечения эндоселлярных аденом гипофиза

Таблица 3

Распределение по гормональной активности эндоселлярных аденом, леченных разними методами*

Метод Гормональная активность опухоли

лечения Про- лакти- нома :про- ;сома- :кор-:лшсто- :тотро-;тико-;сомато- :пинома:тропи-:тропи- ; ;нома :нома : : Тире- отропи- нома |Гор-;мононе-;активная

Транскраниальная операция (/7= 2) 2

Трансназальная операция (п = 170) 31 55 73 I 10

Первичное лечение парлоделом' (.п = 161) 94 20 29 I 17

Облучение пучком протонов {П =/58) 12 14 26 3 I 2 ■

Шплантация иттрия (/7 = 53) 8 31 7 — ?

Первичная рентге-но- и гамматерагаш ( п = 79) 6 25 38 - 10

Примечание * - суша случаев применения разных кетодоа щтвштет указанное колйчео"и> больньк (44$) вэ-за наблюдений с уомйзйшрккаииа лачешем.

Сравндтедькоа шсдедааавя© г^ффгкяшадея® ракша иетодаэа ле чепня проаэдуж» и® у »гея йеятк» ^казашта » ■г&бл, 3» В иего не вквд&яд: у/вда© »страчавшаеся аденома - кортккотротгйомы, тиреотреашк®©} режа встреч©вд®£ея швед леченая - трьисжра-ниалжаа еггаргетка} 3-,) кайдзщеаач, гди ке со&оодеа ирггадаа слу-чайщхгзг® К воследим относятся 36 вольных Еер©»таа л®чек

шх парлоделом и практически все (Золыше первично леченные рент-^ено- л гамматерапией. Они либо получили лечение до ноября [979 г., либо лечились в других учревдениях и поступили в НИИ гейрохирургии АМН СССР после октября 1979 г. в связи с рецидива-га заболевания, осложнениями или по другим причинам, т.е. составляют лишь неопределенную часть от массива пролеченных больных, 1бъем которого, равно как и результаты лечения в нем неизвестны.

Таблица 4

Распределение по размеру эндоселлярных аденом, леченных различными методами

Метод лечения

Размер опухоли

Микро аденома;Макроаденома:Макроаденома (Р-Р тур. :о р-ром тур.:с р-ром тур. седла не ¡седла не ;седла > 20 мм > 15 мм) ; > 20 мм ;

рансназальная операция 18

п = 169) 10,6$

ервичкое лечение парло- 52

елом (п = 125) 41,65?

блучение пучком протонов 15

П = 54) 27,85?

мплантация иттрия 5

п = 46) 10,95?

ТОО 59,2$

67 53,6$

63,05?

31 67,45?

5L

30,2$? 6

4,85? 9,2$ 21,7/5

Из табл. 5 видно, что при пролактиномах конкурируют меди-аментозный и хирургический метода лечения; при пролакт о с омат о-ропиномах - хирургический я облучение пучком протонов; При оо-атотропиномах - хирургический, радпохирургический а облучонно учком протонов; при гормононеактивных - хирургический и радао-ирургический методы лечения.

Оценивая данные табл. 5, следует учитывать, что суще31-ующие различия могли бы быть несколько иными при лучшей 00П0-тавимости сравниваемых групп по размеру опухоли (табл. 4). В астностп, из литературы и собствештго опыта известно, что зилучшие результаты достигаются при лечении микроаденом, неяо-я опухолей более крупного размера.

з исключено, что эффективность лечения пролактином парлоделом зсколько завышена тем, что у части больных могли бить не ону-

Таблица 5

Комплексная оценка эффективности (значения ++ и +) различных методов лечения эндоселлярных аденом гипофиза

Метод лечения

Гормональная активность опухоли

; Пролак- ;Пролак- ;Сомато- :Гормоно-

: тинома ;тосома- ;тропи- :неактив-

:тотро- Гнома ная

¡пинома :

Трансназальная операция

(и = 166*)

Первичное лечение парлоделом ( И = 125)

Облучение пучком протонов Ы =54)

Имплантация иттрия

( Н = 45**)

15 из 30 47 из 53 57 из 73 6 из 10 50,0$ 88,755 78,1% 60,0%

61 из 86 70,92

3 из 9 33,32

4 из 12 10 из 14 33,3% 71,4%

2 из 8 25,02

3 из 14 3 из 16 21,42 18,82

14 из 26 0 из 2 53,82

19 из 30 4 из 7 63,32 57,12

Примечание: й - после операции умерло 3 больных из 231 (1,32);

508 - после имплантации иттрия умер I больной из 53 (1.92).

холи, а гиперпролактинемия другого генеза (не во всех случаях диагноз "микропролактинома" верифицирован компьютерной томографией).

Представленная выше комплексная оценка эффективности разных методов лечения достаточно точно отражает результаты лечения в группах, сформированных на основе морфофункциональной классифика цап аденом. Однако, при этом в одну группу могут входить больные отличающиеся по основному клиническому синдрому, возрасту, се-мейно-социальному статусу и другим признакам, т.е. разлкчаэдиеся и по основной цели лечения. Поэтому при выборе оптимального мете да лечения в конкретной ситуации оледует исходить из максимальных возможностей метода в коррекции того или иного клинического синдрома о минимальным количеством потенциально возможных осложнений.

Выбор метода лечения эндоселлярных аденом с синдромом гипогонадизма

' Коррекция гипогонадизма в качестве основной цели лечения чаще определялась в группе пролактинсекретирующах аденом, главным образом при пролактиномах и, реже, при пролактосоматотропя-номах у молодых бездетных пациентов с минимально выраженной акромегалией. При аденомах друтой гормональной активности он отмечается реже и практически никогда не выдвигался в качестве основной цели лечения.

Таблица 6

Значительная положительная динамика (значение ++) симптомов гипогонадизма при эндоселлярных аденомах у больных не старше 50 лет

Метод лечения

Гормональная активность опухоли

; Пролак- ;Пролак- :Сомато- :Гормоно-

; тинома ;тосома- :тропя- ;неактив-

;тотро- ; нома :ная

;шшома :

Трансназальная операция

Первичное лечение паряоделом

Облучение пучком протонов

Иишгантация иттрля-90

7 из 27 25,9%

45 из 84 . 53,6$

О из II

10 из 38 5 из 32 26,3$ 15,6$

2 из 7 0 из 5 28,6$

2 из II I из 6 18,2$ 16,7$

О из 7 0 из 18

I из 7 14,3$

I из 8 12,5$

О из 2

. Для снижения уровня информационного шума при сравнении эффективности разных методов лечения учитывались случаи только с выраженной положительной динамикой (появление регулярных месячных, восстановление потенции, беременность, рождение детей). Из табл. 6 очевидны преимущества лечения парлоделом гипогонадизма при прсигактиномах, однако различие между результатами пар-лоделотераши и операций, по-видимому, было бы меньше при соответствии групп по размеру опухолей (табл. 4), а также потому, что около трети оперированных больных предварительно получили курс лучевой терапии (среди больных леченных парлоделом или про-тонотерапией таких случаев не было); отрицательное же влияние облучение на состояние половой функции очевидно из табл. 7.

Таблица 7

Динамика половой функции у больных не старше 50 лет при лучевых и нз лучевых методах лечения эндоселлярных аденом гипофиза (Л = 404)

Динамика половой функции

Не лучевой (операция, пар-лодел)

Лучевой (дистанц. рентге-но- и гамматерапия, пучок протонов, иттрий)

Положительная динамика тлевшегося гипогонадизма (++ и +)

Без динамики имевшегося гипогонадизма

Отрицательная динамика имевшегося гипогонадизма (- - и -)

НО из 208 52,9$

94 из 208

45,2$ 4 из 208 1,9$

14 из 102 13,7$

67 из 102

65,7$ 21 из 102 20,6$

Появление гипогонадизма

3 из 39 7,7$

38 из 55 69,1%

Таким образом, лечение гипогонадизма у больных с эндосел-лярными пролактиномамп целесообразно начинать с парлоделотерапии. Для сувдения о ее неэффективности необходимо достижение дозы порядка 500-600 таблеток (лишь у 20$ больных эффект возник после приема около 1500 таблеток)'.

При неэффективности парлодела II больных с пролактиномамп получили дополнительное лечение: 7 нз них оперированы трансназально (3 положительных результата, в том числе роды); облучено пучком протонов 4 больных (улучшения половой функции не отмечено).

Применение парлодела для лечения гипогонадизма у больных с эндоселлярными пролактосоматотропиномами а минимально выраженной акройегалией практически неоправданно: несмотря на улучшение половой функции у части больных, половина из них нуждалась затем в проведении дополнительного лечения (операция, облучение пучком протонов, имплантаций иттрия) в связи с нарастанием акромегалии или выраженным болевым Синдромом. Кроме того, вопрос о безопасности и целесообразности беремен-

ности и родов при СТГ-секретирущих опухолях (пролактосомато-трошшома, соматотропикома) требует специального изз'чения, что не входило в задачи настоящего исследования.

Наличие симптомов гилогонадизма и гшерпролактинемии оправдывает назначение парлодела и, по показаниям, половых гормонов после хирургического или лучевого лечения аденом независимо от их гормональной активности.

Внбор метода лечения эндоселляшых аденом с с.индротлом ' акромегалии

Выбор оптимального метода лечения затруднителен, если исходить только из частоты случаев положительной динамики акромегалия (табл. 8). При решении этой задачи необходимо учитывать и другие потенциально возможные лосттерапевтические изменения в состоянии больных.

Таблица 8

Сравнение некоторых показателей лечения разными методами

эндоселлярных сомато- и пролактосоматотропнном

Показатель : Метод лечения

Трансназальная операция (н=т) :Облучение ."пучком про- ; '.тонов (»7=40): Имплантация иттрия Сп = 39)

1оложит. динамика акромегалии35 ИЗ из 121 93,4% 31 из 39 79,5$ 29 из 37 78,4$

1оложит. динамика сраженного крани-ш>н. болевого с-ма 10 из 15 66,7$ I из 7 14,3$ 10 из 16 62,5$

Эсложнения (ликво-зея, менингит, луч о вы е) 9 из 126 7,1$ 3 из 40 7,5$ 12 из 38 31,6$

Гетальность 2 из 174 1,1* - I из 39** 2,6$

¡лучаи неэффективного [ечения с последующим [рименением др.методов 4 из 126 3,2$ 7 из 40 17,5$ 5 из 38 13,2$

римечание: н _ акромегалии не было у 5 оперированных больных, I больного облученного пучком протонов и I больного леченного имплантацией иттрия ш - без учета еще одного случая смерти от панги-попитуитаризма развившегося через 8 месяцев после имплантации иттрия.

Так при сочетании акромегалии с выраженным краниальным болевым синдромом применение протонотерашш не оправдано из-за малой вероятности противоболевого эффекта (табл. 8). Среди же эффективных противоболевых методов предпочтение следует отдавать хирургическому, нежели радиохирургическому в связи с существенно большим количеством осложнений после имплантации иттрия (табл. 8), от которой по возможности целесообразно воздерживаться.

У молодых пациентов, где желательно сохранение или восстановление половой функции, предпочтение следует отдавать хирургическому, а не лучевым метода!,1 лечения (табл. 7). Риск появления других гипопитуитарных синдромов также выше при лучевых методах лечения (табл. 9).

Однако, вероятность летального исхода операции (табл. 8) при лечении акромегалии делаем более предпочтительным облучение пучком протонов при относительных или абсолютных противопоказаниях к операции (пожилой возраст, синусит, сопутствующий тяжелый некомпенсируемый сахарный диабет, другие соматические заболевания).

Дыбор метода лечения эндоселлярннх аденом с выраженным краниобазальннм болевым синдромом

Выбор первого метода лечения зависит от. гормональной активности, размера и теша роста опухоли.

При небольших гормононеактивных аденомах лечение начинали с противоболевой медикаментозной терапии (аналгетики, психотропные препараты); в случае ее неэффективности или при появлении признаков активного роста опухоли необходимы другие методы лечения.

Аналогичное лечение, но дополненное парлоделом, может применяться при небольших пролактиномах без признаков активного роста.

При исходно большом размере или активном росте аденомы любой гормональной активности, а также при явном нарастании клиники гормоноактивной опухоли с выраженным болевым синдромом целесообразно применять более радикальное лечение. Лучшим противоболевым эффектом обладает хирургический (72,72) и радиохирургический (77,32) методы, однако предпочтение следует отдавать первому, в связи с существенно меньшим количеством

осложнений (табл. 7, 8, 9). Протоно- и парлоделотеранил малоэффективны при выраженном болевом синдроме (около 20$ удовлетворительных результатов).

В нашем материале имеются 2 наблюдения, где противоболевой эффект был достигнут лишь после двусторонней стереотакси-ческой таламотомш, что является примером решения этой проблемы в самой безысходной ситуации, однако этот метод не может быть рекомендован к широкому применению. Недопустимо назначение больным наркотических аналгетиков, что чревато ятрогенной наркоманией.

Выбор метода лечения эндоселлярных кортикоттюпином

(болезнь Ипенко-Кушинга. синдром Нельсона)

Имеющихся собственных наблюдений (табл. 3) для оценки недостаточно. Из литературы известно о высокой эффективности селективных микрохирургических операций (j.Boggan et al.,

1983), облучения пучком протонов (Е.И.Минакова с соавт.,1983; Л.В.Бельченко с соавт., 1989; В.Ф.Мелькишев с соавт., 1989) или широкими пучками ( o.sheline, 1979; с.Coulter,

1984). При показаниях это лечение сочетается с адреналэктоми-ей, медикаментами подавляющими адреналовую функц™ и заместительной гормонотерапией.

При выборе метода лечения, вероятнее всего, можно ориентироваться на принципы, сформулированные выше для аденом другой гормональной активности, однако эта проблема требует специального изучения.

Роль дистанционной рентгсно- и гамматерапии ^ лечении эндоселлярных аленом гипофиза

• По изложении.! ранее причинам корректное решение этой задачи на основе имеющихся 79 наблюдений невозможно, однако их анализ с определенной степенью достоверности позволяет судить о результатах лучевой терапии широкими пучками.

Улучшение клинического состояния больных'с эндоселлярны-ми аденомами различной гормональной активности (табл. 3) получено почти в половине случаев; около половины больных затем оперированы в связи а неэффективностью облучения.

Осложнения лучевой терапии чаще всего были представлены нарушением половой функция (табл. 7) и другими гилопитуитар-нымп синдромами (табл. 9). Креме того, выявлены тязелые лучевые

некрозы мозга (3 набл.), а также клинические синдромы, вероятнее всего, связанные с перенесенным облучением (9 набл.): психастения, снижение памяти, ухудшение зрения и др.

Таблица 9

Количество больных с выраженным гипопитуитаризмом35 до и после лечения эндоселлярных аденом

Метод лечения

Количество больных

После ".Относительный лечения ¡прирост от .•численности .Труппы

Первичное лечегше парло-делом (п = 125) 5 8 + 2,4$

Трансназальная операция (п = 169) 7 18 + 6,5$

Облучение пучком протонов (и = 54) 0 5 + 9,3$

Рентгено- и гамматерапия (и = 79) 2 16 +17,7$

Имплантация иттрия (и = 46) I 15 +30,4$

Примечание: 35 - рассмотрены случаи как изолированного, так и сочетанных гипокортицизма, гипотиреоза,■несахарного диабета.

Наиболее тяжелые осложнения чаще развивались после облучения двупольной или крупнофракционной (более 2,0 Гр за сеанс) методикой, либо при суммарной очаговой дозе свыше 60,0 Гр.

Определяя роль дистанционной лучевой терапии в лечении эндоселлярных аденом гипофиза, можно сформулировать два положения:

1. При небольших опухолях, особенно микроаденомах, показаны прецизионные методики облучения, в частности цучкоы протонов.

2. При эндоселлярных макроаденомах, когда по техническим параметрам не может быть применено прецизионное облучение, проводится лучевая терапия широкша пучками (гамматерапия, мегавольтное рентгеновское излучение).

В обоих случаях одним иэ критериев отбора больных для лучевого лечения являются противопоказания к операции.

Результаты и выбор метода хирургического лечения эндоэкстраселлярных аденом гипофиза

Анализируются результаты 1032 первичных транскраниалышх и трансназалышх операций произведенных с октября 1979 г. по февраль 1988 г. включительно; в информационные карты занесены сведения о 763 из этих больных (распределение опухолей по размеру и гормональной активности представлены в табл. 10).

Таблица 10

Размер и гормональная активность оперированных эндоэкстраселлярных аденом

Гормональная Размер опухоли

активность опухоли |неболь -1сред- 1 боль- ■: гигант- Всего

: шой ний ; шой ский -

Пролактипома 55 132 130 18 335(43,9$)

Пролакто соматома 37 30 28 5 100(13,2$)

Соматотропшома 22 30 29 I 82(10,7$)

Гормононеактпвн. 38 108 92 8 246(32,2$)

Итого: 152 300 279 32 763

19,9$ 39,3$ 36,6$ 4,2$ 100$

Группы больных оперированных разными доступами существенно отличаются по составу опухолей - при трансназальном доступе преобладали небольшие (43,4$ против 13,7$) п СТГ-секретирующие аденомы (44,0$ против 18,5$).

При эндоэкстраселлярных аденомах в качестве основной цели лечения чаще выдвигалась не коррекция эндокринологических синдромов, а сохранение зрения, предотвращение непосредственной угрозы жизни больного, превентивное удаление опухоли без ярких клинических проявлений. Поэтому дня оценки эффективности операций опухоли классифицированы не по морфофункциональному признаку, а разделены на 4 принципиально различные группы на основе предложенной схемы для топографоанатомического описания опухоли (табл. 2).

Эвдооупт>аселлят)нкев'^ аденомы - это опухоли с супраселляр-ным распространением, которые либо не инфильтрируют свою твер-дооболочечнуп капсулу ("нулевая" степень инвазивно-иифильтра-тивного роста), либо инфильтрируют ее ("первая" степень), но не обрастают внутричерепные сосуды и нервы, не внедряются в желудочковую систему, не инфильтрируют мозговую ткань. При анализе этой группы аденом (448 набл.) предполагалось получить ответ на следующие вопросы: I. есть ли отличия в результатах различных типов операций?; 2. молено ли удалять трансназальным доступом опухоли крупного размера?; 3. нужно ли иссекать супраселлкрный отдел капсулы в случае инфильтрации его опухолью?

Распределение аденом по размеру и показатели эффективности операций'представлены в табл. II, 12.

Таблица II

Распределение по размеру эндосупраселлярных®* аденом гипофиза {п = 430х)

Тип операции Размер опухоли

;неболь-:шой средний : боль: той : гигант: ский

Транскраниальная Сп = 354) 75 169 ■ 104 6

Трансназальная (>?= 76) 44 26 6

Примечание: * - из анализа исключено 18 больных получивших до операции курс облучения, что могло сказаться на динамике оцениваемого в этой группе гипого-надизма.

В целом результаты двух типов операции близки (табл. 12), однако выявлены определенные различия в послеоперационной динамике зрения, гормональных функций и по ряду других показателей.

Так при опухолях небольшого и среднего размера с исходно легкой и средней тяжестью зрительных нарушений после трансна-зальннх операций (56 набл.) режа ухудшается зрение (5,4$ против 19,7$), но чаще не происходит я его улучшение (32,1$ против 8,1$) по сравнению с группой транскраниальних операций (209 набл.).

Таблица 12

Комплексная оцсика^э^фективностн операций при

эндосупраселлярных0,1 аденомах гипофиза (>7 =419^)

Гип операции

Оценка

++ и +

О

и —

Транскраниальная (/?= 345)

Трансназальная ( Л = 74)

232 27 85

67,3? 7,8$ 24,9$

45 14 15

60,8$ 18,9$ 20,3$

Примечание: х - после транскршшалъной операции умерло 9;

после трансназалыюй операции умерло 2.

Несмотря на малое количество крупных аденом оперированных трансназалызым доступом (табл. II) выявлено, что при таких опухолях зрение лучше восстанавливается при транскраниальном доступе (67,0$ против 20$), причем да~е при исходно тяжелых дефектах зреш:я оно улучшилось у 57,8$ больных. На основании этих дшшнх могло предположит!., что оптимальным условием для улучшения зрения является не только опосредованная декомпрессия зрительных нервов путем пнтракапсулярного удаления аденомы, но и отделение их от супрассллярпсго отдела капсулы с иссечением последнего. Иссечение супрассллярного отдела капсулы в случае инфильтрации его опухолью, по-видимому, целесообразно еще и потому, что ?акие аденомы рецидивируют несколько чаще, нежели эндосупраселлярные0 опухоли, а радикальность операции является основным фактором, определяющим частоту рецидивов заболевания.

После трансназальньгх операций в 2 раза чаще улучшалась нарушенная половая функция и, в среднем, в 2,5 раза реже появлялись прочие выраженные гипопитуитарные синдромы (гкпокортицлзм, гипотиреоз, несахарный диабет), нежели при транскраниальном доступе.

В табл. т3 суммированы и другие показатели, которые могут влиять на выбор хирургического доступа к опухоли.

При транскранпальных операциях осложнения встречались реже и представлены, в основном, ухудшением зрения, нарушением

Таблица 13

Летальность, количество осложнений и рецидивов после удаления эндосупраселлярных0, аденом

Тип операции ! осложнения* 1 п/о ле- : тальность рецидивы заболевания

Транскраниальная 7 из 345 2,0% 9 из 489 1,8% 27 из 480 5,62

Трансназальная 5 из 74 6 М- 2 из III 1,8% I из 109 0,92

Примечание: к - здесь и далее - количество больных с осложнениями, в том числе комбинированными, существенно снижающими качество жизни.

функции глазодвигательных нервов, гипопитуитаризмом. При трансназальных вмешательствах преобладали последствия литореи и инфекции ликворных пространств.

Большее количество рецидивов при транскраниальном доступе •связано, скорее всего, с недостаточно хорошим визуальным контролем полноты удаления опухоли из турецкого седла. Однако не исключено, что.имеет значение и преобладание более крупных опухолей.

'Таким образом, затруднительно формулировать однозначные рекомендации о хирургической тактике удаления' эндосупраселлярных®'* аденом. Тем не менее, можно сказать, что при аденомах небольшого и среднего размера, особенно у молодых пациентов, предпочтительнее трансназальный доступ к опухоли. При крупных аденомах, в частности с выраженным снижением зрения, лучше применять транскраниальный доступ и иссекать супраселлярный отдел капсулы, особенно при инфильтрации его опухолью.

Эндосупраселляркые2 - это аденомы, супраселлярный отдел которых либо обрастает внутричерепные сосуда и нервы, либо внедряется в желудочковую систему, либо инфильтрирует мозг, что .часто сочетается между собой ("вторая" степень инвазивно-ин-фильтративного роста).

При анализе этой группы опухолей (38 набл.), которые при существующей технике оперирования можно удалять только транс-краниалышм доступом, решались следующие вопросы: I) причины высокой летальности в группе; 2) хирургическая тактика при об-

растании опухолью внутричерепных сосудов и нервов и при инвазии в желудочковую систему.

Обращает внимание, что доля больших и гигантских аденом здесь существенно больше (63,2$), пе:.:зли.в остальной популяции эндозкстраселлярных опухолей (39,6$). При этом увеличение размеров турецкого седла было небольшим б 31,6$ случаев, а у 42,1$ больных на операции выявлено, что диафратма турецкого седла не приподнята, а опухоль выходит из полости седла через, ее дефекты, формируя большие, чаще множественные мягкотканные и обильно кровоснабженные узлы в тонкой собственной капсуле. Доля гистологически недоброкачественных аденом здесь тгиске больше по сравнению с остальной популяцией эвдоэкстраселлярных аденом (23,7$ против 11,3$).

После операции умерло 9 больных, из них у 3 отмечалась инвазия опухоли в желудочковую систему (всего с выраженной в различной степени интравентрнкулярной инвазией опухоли было 10 больных; зависимость исхода от радикальности операции в этой группе представлена в табл. 14).

В связи с малым количеством наблюдений представленных в табл. 14, сформирована допол1штельная группа из опухолей других классов, но где основной проблемой операции было удаление вент-ршсулярной порции аденомы (табл. 15).

Суммирование данных табл. 14 и 15 выявляет зависимость летальности от характера операции - после радикального удаления вентрикулярной части опухоли умерло 7 из 14 (50$), а после частичного 7 из 9 (77,8$) больных (эти показатели, вероятно, несколько завышены, так как в расчет взяты только случал занесенные в информационные карты). Не исключено, что летальность после радикальных операций при определенных условиях могла бы быть меньше (у 4 из 7 умерших в поздние срога! больных развились тяжелые инфекционные осложнения).

Среди осложнений выделения пэ опухоли внутричерепных сосудов и нервов преобладало ухудшение зрения. Динамика зрения изучена в группе выживших после удаления эндосупраселлярных2 аденом больных (29 набл.), дополненной 34 случаями из других классов опухолей, но где основной сложность» операции была резекция супраселлярного2 отдела опухоли. Учитывая, что в последние годы отмечается явная тенденция к увеличению радикализма операций,

Таблица 14

Исход операций при интравентр1жулярных аденомах без инвазии в основание черена

Исход операции ;Удаление вентрикулярной части

опухоли

радикальное : частичное

Выжило 5* 2

Умерло 3х* -

Примечание: * - один больной умер дома через 8 месяцев от гилопитуитарной недостаточности; г;'

хх - гнойный энцефалит (I); пневмония и нарушение кровообращения в диэнцефальной области в сочетании с небольшой гематомой в Ш желудочке (I); острый трахеобронхит и отек мозга (I).

Таблица 15 Исход операций при шгравентрикулярных аденомах в сочетании с инвазией в основание черепа

Исход операции : Удаление вентрикулярной части

: опухоли

Г радикальное ; частичное

Выжило 2 „

Умерло 4х г^ак

Примечание: к - кровоизлияние в опухоль в основании черепа (3) в сочетании с гематомой в полости Ш желудочка (I), нарушением кровообращения в диэнцефальной области (I), пневмонией (I) и дырчатыми дефектами в дне Ш желудочка (2); кровоизлияние в опухоль в основании черепа (I);

** - кровоизлияние в опухоль в Ш желудочке (3); кровотечение из сонной артерии (I) и задней соед. артерии (I); декомпенсация исходно имевшейся почечной недостаточности (I); абсцедирующая пневмония, ишемия гипоталамуса (I).

эти больные были разделены на 2 группы: оперированные до ноября (27 набл.) и после октября 1984 г. (36 набл.). Оказалось, что в современной серии больных после операции реже отмечается улучшение (38,9$ против 48,2$) и чаще бывает ухудшение зрения (47,2$ против 14,8$).

Очевидно, что основной проблемой при супраселлярном^ варианте роста является радикальное удаление аденом инвазирую-щих желудочки мозга, иногда требующее комбинированного доступа к опухоли (субфронтального с трансвентрккулярным). Еще более сложно адекватное хирургическое лечение аденом при сочетании инвазии в желудочковую систему н в основание черепа (см. ниже).

Аденомн с умеренной инвазией в основание черепа - к этому классу отнесено 219 опухолей с экстраселлярным распростра-

не!шем не более, чем в двух направлениях: латероселлярно, инт ?

фраселлярно, латероинфраселлярно, супра^'^латероселлярно, супра*•2инфраселлярно.

Априори было сформулировано два положения: I. транСназальный доступ предпочтительнее в случае преимущественно ин-фраселлярного расположения опухоли; 2. транскраниальный доступ обязателен при опухолях со значительным латероселлярным распространением, а также при сочетании с супраселлярным^ вариантом роста или многоузловой формой опухоли. Вместе с тем, показания к разным типам операции не всегда столь очевидны и требовали специального изучения. С этой целью больные разделены на две отличные с хирургической точки зрения группы - с.латероселлярным (149 набл.) и инфраселляр-нш (70 набл.) ростом опухоли; латероинфраселлярные аденомы отнесены к первой из них.

Среди хорошо сопоставимых по размеру групп опухолей с инфраселлярным распространением трансназалькые операции чаще приводили к улучшению состояния, нежели транскраниальные (70,5$ против 38,1Я>); некоторые другие показатели эффективности лечения суммированы в табл. 16.

В табл. 16 обращает внимание существенно меньшее количество рецвдивов после трансназальиых операций, что связано с возможностью более полного удаления опухоли. Структура осложнений в этой группа аналогична описанной среди эндосупрасел-лярных®'* аденом.

Таблица 16

Летальность, количество осложнений и рецидивов после удаления аденом с инфраселлярним распространением

Тип операции

Показатель

осложне- : и/о ле- : рецидивы ния : тальность : заболе-: : вания

Транскраниальная Трансназальная

2 из 21 9,5$

3 из 44 6,8$

I из 30 6 из 29

3,3/о 20,7$

4 из 76 I из 72

5,3$ 1,4$

Среди латероселллрно растущих аденом, оперированных из транскраниального доступа, было значительно■больше крупных опухолей, нежели среди .удаленных трансназально. Тем не менее, была сформирована сопоставимая по размеру опухолей и тяжести дефектов зрения группа, а проведенное в ней исследование выявило, что после трансназальных операций улучшение зрения отмечалось чаще, нежели после транскраниалышх вмешательств -в 90$ против 46,1$ случаев.

Таблица 17

Детальность, количество осложнений и рецидивов после удаления аденом с латероселлярным распространением

Тип операции

Показатель

осложнения

ц/о ле- ; рецидивы тальность :заболевания

Транскраниальная 16 из 124 7 из 174 20 из 167

12,9$ 4,0$ 11,9$

Трансназальная I из 16 2 из 25 I из 23

6,3$ ■ 8,0$ 4,3$

Ухудшение зрения после транскраниальной операции отмечено у 30,8$ больных и связано, в основном, с манипуляциями в области кавернозного синуса, особенно при переднем варианте расположения хиазмы; при трансназальном доступе ухудшение зрения было редкостью.

Удалением опухоли из кавернозного синуса обусловлено появление еще двух типичных осложнений - нарушения функции Ш нерва и выраженного ишемического синдрома, проявляющегося стойким гемипарезом, развивающимся без повреждения крупных артериальных сосудов, скорее всего, вследствие спазма' инфра-клшюидкого отдела внутренней сонной артерии.

При транскраниальных операциях паралич Ш нерва развился у 16 из 36 после удаления опухоли из кавернозного синуса и только у 7 из 95 больных, у которых опухоль из синуса не удалялась. Стойкий ишемическшЧ синдром отмечен у 7 из 36 и у 4 из 95 больных соответственно. Рецидивы заболевания в этих же группах возникли 2 из 35 и у 18 из 89 больных.

При трансназальном доступе опухоль из синуса удалялась в 8 наблюдениях: паралич Ш нерва отмечен у I, ишемических синдромов не было, рецидив заболевания развился у I больного. В остальных случаях опухоль из синуса не удалялась; перечисленных осложнений и рецидивов не было.

Таким образом, очевидны преимущества удаления опухоли из кавернозного синуса: уменьшается риск рецидива и улучшаются условия для планирования послеоперационного облучения. С другой стороны, эта манипуляция чревата появлением тяжелых осложнений, шанс возникновения которых меньше при трансназальном доступе к опухоли; последнее осуществимо только при относительно небольшом объеме опухоли в полости синуса.

Апеномн с выраженной инвазией в основании черепа - к этому классу отнесено 58 опухолей с экстраселляршм ростом более, чем в двух направлениях. Чаще (42 набл.) это были эн-досупра-'-'Ялатероселлярные аденомы с ростом еще в одном направлении (анте, ретро или инфраселлярно); у 12 больных опухоль распространялась в четырех и у Н больных - в пяти направлениях. Гигантских аденом здесь больше, чем в предыдущем классе опухолей (22,4% против 5,52).

Не выявлено существенных отличий в динамике клинических симптомов при разных типах операции; другие показатели эффективности лечения представлены в табл. 18.

Формально летальность при транскраниальном доступе выше (табл. 18), однако необходимо учесть, что в группу входило 6 больных с интравентрикулярной инвазией опухоли и все они умерли. Исключение этих случаев дает более приемлемое для

Таблица 18

Летальность, количество осложнений и рецидивов после удаления аденом с выраженной инвазией в основание черепа

Тип операции Показатель

; ослож- ; нение 1 п/о леталь-; ность ; рецидивы ;заболевания

Транскраниальная 5 из 28 17,9% 16 из 62 25,8$ 8 из 46 17,4$

Трансназальная 2 из 12 16,7$ 2 из 17 11,8$ 0 из 15

сравнения разных типов операции значение - 17,9$ (10 из 56). Осложнения аналогичны описанным для предыдущего класса опухолей.

Все случаи рецидива заболевания обусловлены продолженным ростом частично удаленной опухоли. Их отсутствие в группе трансназально оперированных больных может свидетельствовать, что такой доступ позволяет более радикальное удаление опухоли инвазирукхцей основание черепа. Накошенный опыт показывает, что при этом можно относительно полно удалить эн-доселлярную и инфраселлярную часть опухоли, фрагменты расположенные в решетчатом лабиринте и медиальных отделах орбит, ретроселлярную часть опухоли при разрушенной спинке турецкого седла, а также интракавернозную порцию при относительно небольшом ее размере.

Тем не менее, удаление других отделов опухоли часто возможно только из транскраниального подхода. Совершенствование техники транскраниальных вмешательств дало в последние годы ощутимые результаты. Так при равенстве частот осложнений из 27 больных, оперированных до ноября 1984 г., умерло 13, а среди 17 больных, оперированных после октября 1984 г., умерло 3. В дальнейшем проблему хирургического лечения аденом с сочетанием инвазии в основание черепа и значительного интракраниального распространения можно решать двумя способами. Первый из них - двухэтапныб операции с удалением транскраниальным подходом интракраниальной части аденомы и трансназальным - краниобазалышх ее отделов. Второй - это внедре-

ние расширенных краниобазальных дост.упов для одномоментного удаления всей опухоли.

Комбинированное лечение эндоэкстраселлярных аденом гипофиза

Основная проблема комбинированного лечения - это обоснование показаний к послеоперационному облучению для профилактики рецидива заболевания.. Проведенное исследование предполагало решение следующих задач: I. изучить основные закономерности рецидивирования аденом; 2. раскрыть влияние послеоперационного облучения на характеристики процесса рецидивирования; 3. рассмотреть характер и причины лучевых осложнений; 4. описать группу опухолей, при которых целесообразно послеоперационное облучение.

Использовалась натегория "рецидив заболевания", за кото- • рую принимались случаи, когда из-за очевидного роста радикально или частично удаленной опухоли требовалось повторное печете, главным образом, хирургическое. Следовательно, она объединяет такие категории, как: I. рецидив опухоли после радикального и 2. продолженный рост после частичного удаления опухоли.

Все имеющиеся рецидивы заболевания были разделены на 2 группы. К группе "А" отнесено 74 случаи с проведением первой операции в НИИ нейрохирургии Ai,И СССР в период с ноября 1979 г. по февраль 1988 г. включительно (собственная серия наблюдений; тотальная выборка; срок катамнеза от 0 до 8,3 лет).

К группе "Б" отнесено 100 поступивших в эти же сроки больных, но оперированных первично до ноября 1979 г.; самый поздний рецидив развился через 21 год после операции. Можно предположить, что такая неограниченная по сроку катамнеза и достаточно большая по объему выборка отражает "заверишвишй-ся" процесс рецидивирования и позволяет изучать его различные количественные характеристики. Верность этого предположения косвенно подтверждается сопоставлением данных, полученных при анализе обеих групп рецидивов.

Выявлено, что в ранние сроки Ешье скорость рецидивирования гистологически недоброкачественных и гормоноактивных аденом. Так в груше "А" среди всех рецидивов недоброкачественных аденом в первые 3 года после операции реализовалось 76,2$ (16 из 21), а доброкачественных - 52,8$ (28 из 53);

среди всех рецидивов гормоноактивных опухолей в первые 3 года реализовалось 70,9$ (39 из 55) против 26,3$ (5 из 19) среди гормононеактивных аденом.

Однако, с определенной степенью вероятности можно предположить, что с увеличением срока катамнеза. эти различия нивелируются, так как распределения аденом по гистологической структуре и гормональной активности среди рецидивов группы "Б" и в популяции первично оперированных аденом одинаковы.

В большой степени частота рецидивирования зависит от выраженности инвазивно-инфильтративного роста опухоли и связанной с этим возможностью ее радикального удаления. Так среди эндоселлярных0'^- и эндосупраселлярных' ^ аденом доля рецидивов составила 4,2$ (34 из 819), а среди аденом с инва-зивно-инфильтративным ростом 10,2$ (40 из 391).

Курс послеоперационного облучения проведен 135 из 980 больных, выживших после удаления эндоэкстрасбллярной аденомы (первичная операция после октября 1979 г.); по ряду причин наиболее корректной для анализа оказалась группа больных оперированных транскраниальным доступом (табл. 19).

Таблица 19

Частота рецидивов при разных сроках катамнеза (эндо-экстраселлярные аденомы; транскраниальные операции; рецидивы из группы "А")

Срок катамнеза ; Схема лечения

операция ; операция + облучение

От 0 до 8,3 лет 58 из 640 9,0$ 7 из 121 5,8$

От 3,3 до 8,3 лет 49 из 401 12,2$ 7 из 68 10,3$

Из табл. 19 видно, что при увеличении минимального срока катамнеза уменьшается различие частот рецидивирования среди облученных и необлученных больных, имеющееся в ранние после лечения сроки. Таким образом, возникает предположение, что лучевая терапия не снижает количество впервые возникающих рецидивов заболевания, но увеличивает длительность доре-цидивного периода. Это подтверждается и анализом другой

группы рецидивов, выявившим увеличение дорецвдивного периода при комбинированном лечении практически вдвое (табл. 20).

Таблица 20

Временные характеристики процесса рецвдивирования у облученных и необлученных после операции больных (эндоэкстраселлярные аденомы; транскраниалыше операции; рецидивы из группы "Б")

Схема лечения Срок реализации

/50$ рецидивов :90$ рецидивов

Операция (п = 75) Операция + облучение (л = 23) 5,5 лет 10 лет II лет 17 лет

Таблица 21

Частота рецидивов аденом инвазирующих кавернозный синус в зависимости от радикальности операции и послеоперационного облучения (транскраниалыше операции; рецидивы из группы "Л"; катамниз от 3,3 до 8,3 лет)

Схема лечения ларактер операции

с удалением опухоли из синуса ;без удаления ;опухоли из синуса Всего

Операция Операция + облучение 0 из 9 0 из 9 10 из 31 32,3$ .5 нз^б 31,2/о 10 из 40 25$ 5 из 25 20%

Всего: 0 из 18 15 из 47 31,9$

На примере аденом инвазирующих кавернозный синус показана зависимость частоты рецидивов от факта облучения при различной радикальности операций; выявлено, что в этой ситуации определяющим фактором является радикальность операции, а не лучевая терапия (табл. 21).

Повторное рецидивирование в группе больных перенесши две операции произошло в 14$ случаев (13 из 93); в группе больных получивших после второй операции курс лучевой терапии

оно отмечено лишь в 5$ случаев (2 из 40) при сроке катамнеза от 0 до 8,3 лет.

На основании вышеизложенного можно сказать, что послеоперационное облучение: I. снижает количество ранних постхирургических рецвдивов заболевания; 2. существенно увеличивает длительность дорецидивного периода; 3. вероятнее всего, снижает количество повторных рецидивов при облучении повторно оперированных больных. Это позволяет сформулировать показание для послеоперационного облучения, которое имеет смысл после частичного удаления аденом, активно рецидивирующих в ранние после операции сроки (гистологически недоброкачественных и/пли гормоноактивных), а также после повторных операций. Наличие выраженных гистологических признаков злокачественности аденомы, по-вцдимому, оправдывает послеоперационное облучение даже при радикальном ее удалении. Облучение же всех оперированных больных представляется нецелесообразным и, прежде всего, из-за потенциально возможных осложнений.

Довольно ярко выраженные ранние лучевые реакции (тошнота, головокружение, головная боль и др.) отмечались приблизительно в 5$ наблюдений, но обычно не требовали отмены курса. Острая пшопитуитарная недостаточность, проявлявшаяся в основном симптомами гипокортицизма, развилась в одном случае по достижении суммарной очаговой дозы в 8,0 Гр (курс отменен), в другом случае больной внезапно умер по достижении дозы в 36,0 Гр.

После комбинированного лечения относительный прирост (от численности группы) случаев выраженной гинопитуитарной недостаточности, в основном гипокортицизма, составил +9,8$, что существенно больше чем + 6$ среди только оперированных больных. Выраженность гипопитуитарной недостаточности (гипокортицизма, гипотиреоза) достигала максимума в среднем через 4 месяца после облучения.

В возрастной группе до 50 лет после лечения по схеме "операция + облучение" улучшение нарушенной половой функции происходило в единичных случаях и существенно реже, чем в группе только оперированных больных (2,6$ против 36,5$); гшюгонадизм появился у трети больных с исходно нормальной половой функцией.

С практической точки зрения важно следующее обстоятельство: в случаях, где облучение было начато на фоне уже имею-

щегося выраженного гипокортицизма и/или гипотиреоза (3 набл.), ухудшения состояния больных во время курса или после него не отмечено. Несмотря на малое количество таких наблюдений, можно предположить, что при настоятельной необходимости послеоперационного облучения наличие выраженного гипопитуитаризма можно не расценивать как абсолютное противопоказание, особенно при обеспечении адекватной заместительной гормонотерапией.

Аналогичное заключение сделано и относительно больных с выраженными дефектами зрения - послеоперационное облучение у большинства из шк дальнейшего снижения зрения не вызывает. Вместе с тем, лучевые поражения зрительных нервов составляют значительную часть от поздних лучевых осложнений.

Поздние осложнения лучевой терапии изучены среди больных с эндоэкстраселлярными аденомами леченных только обличением, либо различными сочетаниями лучевой терапии и операции; примененные принципы отбора клинических наблюдений для исследования не во всех случаях позволили точный расчет соответствующих количественных показателей.

Вторичное осложненное пустое турецкое седло (В01ГГС) в рассмотренной серии отмечено после хирургического (6 набл.), лучевого (3 набл.) или представленного их комбинацией (13 набл.) лечения. Диагноз ВОШ'С верифицирован рентгеновской КТ с амилаком, либо магниторе-зонанской КТ или пнезмоцистерногра-фией.

В большинстве наблюдений илели место радикально удаленные эндосупраселлярные®'-'- аденомы; более чем у половины больных суммарная очаговая доза составляла около 50-60 Гр,

Среди клинических проявлений ВОШ'С доминировали выраженные нарушения зрения - снижение остроты в сочетании с грубым сужением полей зрения преимущественно по концентрическому типу. Следующим по частоте симптомом была поздно развивающаяся стойкая ринорея (5 набл.). Среди других симптомов ВОЛТС следует отметить существенное усиление головной боли, нарастание гипопитуитарных расстройств, гилерпролактинемию, нарушение функции глазодвигательных нервов. Клиника В011ТС проявлялась в сроки от 6 мес. до 14 лет после лечения (медиана распределения около 3 лет).

В современной серии НИИ нейрохирургии АМН СССР соотношение облучаемых и необлучаемых после операции больных состав-

ляет около 1:6, а соотношение выявленного среди них при 5-летней выборке синдрома ВОПТС около 3:2. Очевидно, что лечение по схеме "операция + облучение" даже при адекватной по существующим представлениям методике облучения значительно увеличивает шанс возникновения ВОПТС.

Аналогичный вывод сделан при анализе причин появления и другого позднего осложнения - ринореи (13 набл.), которая среди больных с комбинированным и только хирургическим лечением встретилась в соотношении 6:7.

,Лучевыэ поражения головного мозга и зрительных нервов, кроме описанных выше ранних лучевых реакций, отмечены еще у 15 больных: после лучевого (6 набл.) и комбинированного с операцией лечение (9 набл.). Этот диагноз устанавливался в случаях, когда отрицательная динамики клиники в посттерадев-тическом периоде не имела связи с продолженным ростом опухоли (снижение зрения; психастенический и галлюцинаторный синдромы; нарушение психики, памяти; появление парезов, симптомов внутричерепной гипертензаи, дислокационных синдромов и др.). Наличие каких-либо из перечисленных синдромов обычно сочеталось с очаговыми изменениями .ЭЭГ, зонами патологического накопления радиофармпрепарата при ГЭГ; в 3 случаях наличие некроза мозга подтверждено данными морфологического исследования.

В этой группе наблюдений, также как и среди больных с эндосеилярными опухолями, выявлено, что лучевые осложнения чаще развивались при двупольной методике облучения или превышении очаговой дозы (2,0 Гр за сеанс или 60,0 Гр за курс); в 10 из 15 осложнений имелась та или иная из перечисленных причин.

Однако, самые тяжелые осложнения - проявлявшиеся клинически и подтвержденные на ГЭГ или биопсией массивные некрозы височной доли, развились в 3 случаях, когда проведено облучение при больших, практически неудаленных опухолях, в том числе и при адекватной методике облучения. По-видимому, не-кробиотическое действие радиации усиливается при сдавлении мозга опухолью; это предположение обосновывает целесообразность по возможности более радикального удаления аденомы в случаях, где планируется комбинированное лечение.

Еце 2 наблюдения могут рассматриваться как осложнение

лучевой терапии, но весьма условно. Первый больной был дважды оперирован в НИИ нейрохирургии с интервалом в 13 месяцев; через 3 месяца после первой операции получил курс гамматера-пии по стандартной методике. При морфологическом исследовании биоптата, включая иммунофлюоресцентнув микроскопию, обнаружено, что при первой операции это била пролактинома, при второй - гормононеактивная опухоль, трактуемая как постлучевая саркома.

В другом случае на операции обнаружено, что зрительные нервы и хиазма включены в плотный рубец содержащий клетки аденомы, исходящий из полости турецкого седла и внедряющийся в базальные отдели лобных долей (за 6 лет до операции больная получила курс гамматералии по стандартной методике). Оба этих наблюдения демонстрируют, скорее всего, индивидуально-непредсказуемую патологическую тканевую реакцию на адекватно проведенное облучение.

В этой не связи важно подчеркнуть, что: I. тякелыэ лучевые осложнения развивались и при адекватном облучении небольших аденом; 2. повторное облучение со значительны;.! превышением очаговой дозы 50-60 Гр не всегда приводит к лучевым осложнениям.

На основании вышеизложенного и в дополнение к сформулированным ранее показаниям к послеоперационному облучению, целесообразно суммировать и противопоказания к нему: следует воздерживаться от облучения после радикального удаления доброкачественных аденом, особенно гормононеактивных; по воз-, мокности, следует избегать облучения в группе молодых пациентов, где особо желательно сохранение половой функции; следует воздерживаться от облучения аденом с большим внутричерепным объемом.

В комбинированное лечение эвдоэкстраселлярных аденом включались также парлодел, облучение пучком протонов и имплантация иттрия-90, которые а качестве основного метода лечения крупных опухолей по нашим данным предстазляются малоэффективными.

Проведенное исследование выявило, что прием после операции парлодела, по-видимому, снижает количество ранних рецидивов заболевания, однако для более твердого суждения имеющихся наблюдений недостаточно. Динамический КТГ-контроль за состоянием оперированной опухоли лишь в 3 из 39 случаев вы-

явил уменьшение ее объема на фоне лечения парлоделом; при этом не выявлено прямой корреляции менаду динамикой КТТ'-кар-тины и уровнем пролактина в крови.

В 4 случаях при радикально неоперабельных эндоэкстра-селлярных аденомах проведено облучение пучком протонов в качестве основного (I набл.) или в составе комбинированного лечения (3 набл.). В первом из них отмечен явный эффект -уменьшение размера пролактиномы располагающейся в полости турецкого седла и в кавернозном синусе.

В 13 наблюдениях при неоперабельных эндоэкстраселляр-ных аденомах произведена трансназальная (12 набл.) или транскраниальная имплантация в опухоль иттрия-90. Исходно имевшиеся нарушения зрения наросли у 10, остались прежними у 2 и регрессировали у I больного. В близкие после операции сроки умерло 2 больных, еще I больной умер через 1,5 года после операции.

ВЫВОДЫ

1. Проблема комплексного лечения аденом гипофиза включает в себя три основных направления:

- совершенствование существующих и разработка новых методов диагностики и лечения;

- выбор в каждом конкретном случае оптимального первоначального метода, от чего во многом зависит успех всего последующего лечения;

- разработка наиболее эффективных схем комбинированного лечения.

2. Методика оценки эффективности лечения должна"взвешивать" тяжесть возникающих осложнений, что позволяет более четко различать эффективность разных методов лечения и оптимизировать показания к их применению.

3. При небольших эндоселлярных пролактиномах проявляющихся гипогонадизмом у молодых пациентов лечение целесообразно начинать с парлоделотерашш с решением после роадения ребенка вопроса о дальнейшем лечении.

Аналогичная тактика могла бы быть рекомендована при небольших пролактосоматотропиноыах с минимальными проявлениями акромегалии, однако вопрос о целесообразности беременности и родов при акромегалии неясен и требует дальнейшего изучения.

4. При эндоселллрных аденомах проявляющихся клиникой гиперпродукции трошшх гормонов гипофиза, а также при явном росте гормононеактивных аденом лечение целесообразно начинать с лучевой терапии у пожилых пациентов и/или при противопоказаниях к операции. При небольших опухолях предпочтительнее прецизионное облучение пучком протонов; при размере опухоли (турецкого седла) более 20 мм (противопоказание к облучению протонами на пучке ИТЭФ) следует проводить терапию широкими пучками гая,та или мегавольтного рентгеновского излучения.

5. Лечение небольших эндоселллрных аденом проявляющихся выраженным краниобазальным болевым синдромом без явных признаков гиперпродукции тропных гормонов следует начинать с медикаментозной противоболевой схемы (ненаркотические аналгети-ки, психотропные препараты). В случае его неэффективности предпочтительнее хирургическое лечение. Радиохирургические или стереотаксические противоболевые операции на подкорковых структурах могут применяться лишь в исключительных случаях при безуспешности медикаментозного лечения и хирургической аденомэктомии.

6. Во всех остальных случаях (кроме перечислешшх в

п.п. 3-5) приоритетным является селективное трансназосфено-идальное удаление эндоселллрных аденом гипофиза, характеризующееся высокой эффективностью, наименьшим количеством гипо-питуитарных осложнений и самым коротким сроком до достижения клинического эффекта.

7. Симметрично расположенные эндосупраселлярные®'* аденомы лучше удалять трансназосфеноидальным доступом; однако при опухолях крупного размера предпочтительнее транскраниальные операции с иссечением супраселлярного отдела капсулы, что снижает количество рецидивов заболевания и, по-видимому, обеспечивает более качественную динамику зрения.

8. При аденомах распространяющихся преимущественно в пазуху основной кости, носоглотку, решетчатый лабиринт, при умеренно выраженной инвазии в кавернозный синус, а также при опухолях разрушающих верхние отделы ската предпочтительнее трансназосфеноидалыше операции, позволяющие более щадящее и полное удаление аденом, обеспечивающее лучшую динамику клинических симптомов а снижение количества рецидивов заболевания.

9. Транскраниальные операции безусловно показаны при крупных асимметричных, а также многоузловых аденомах. При опухолях инвазиругацих желудочковую систему для их радикального удаления могут применяться комбинированные доступы: субфронтальный в сочетании с транскаллезно-трансвентрикулярным или транскортикально-трансвентрикулярным.

10. Для адекватного хирургического лечения эндоэкстра-селлярных аденом с сочетанной массивной инвазией интракрани-ально и в структуры основания черепа необходима разработка двух направлений:

- внедрение в клиническую практику двухэтапных операций с транскраниальным и трансназосфеноидальным подходами к опухоли ;

- разработка принципиально новых расширенных краниоба-зальных доступов для одномоментного удаления всей опухоли.

11. Выявлено, что основным фактором определяющим частоту постхирургических рецидивов заболевания является радикальность операции. В ранние после операции сроки наиболее активно рецидивируют частично удаленные, а также гормоноактивные и злокачественные аденомы гипофиза.

12. Важной и сложной для решения задачей является определение оптимального объема операции. Tait при частичном удалении опухоли больше доля рецидивов заболевания к осложнений, связанных с кровоизлиянием в ее остаток; при радикальных операциях выше риск ухудшения зрения, повреждение внутричерепных сосудов и нервов, дна Ш желудочка. Варианты решения этой задачи не поддаются процессу формализации и определяются конкретной клинической ситуацией и квалификацией оперирующего хирурга.

13. Выявлено, что послеоперационное облучение, не снижая в целом количество рецидивов заболевания, существенно удлиняет сроки дорецидивного периода, что доказывает целесообразность облучения в ситуациях с высокой вероятностью появления рецидива. Облучение же всех оперированных больных неоправданно из-за риска появления различных осложнений.

14. Комбинированное лечение необходимо, в основном, в следующих случаях:

- парлоделотерапия после хирургического или лучевого лечения пролактинсекретирувцих аденом гипофиза, либо при сопутствующей гпперпролактинемии;

- различные варианты адреналэктомин в комплексе с медикаментами подавляющими- адреналовуи функцию в сочетании с лучевой или хирургической аденомэктомией гипофиза при болезни Иценко-Кушинга;

- дистанционная лучевая терапия с целью профилактики постхирургических рецидивов заболевания;

- заместительная гормонотерапия как компонент комбинированного лечения больных с явлениями гнпопнтуитаризма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I. Итоги и перспективы лечения аденом гипофиза //Ш Всесоюзный съезд нейрохирургов. - М., 1982. - С. 217-218 (со-авт. С.Н.Федоров и др.).

2. Варианты клинического течения и принципы интенсивной" терапии в раннем послеоперационном периоде у_ взрослых больных после удаления опухолей селлярно-диэнцефальной области //Интенсивная терапия, реанимация и анестезия в нейрохирургии. -М., 1982. - С. 105-114 (соавт. 0.Г.Арестов и др.).

3. Регуляция углеводного обмена у больных с опухолями селлярно-диэнцефальной локализации до и после операции //Вопросы нейрохирургии. - 1985. - й 4. - С. 37-42 (соавт. В.Д. Тенодиева и др.).

4. Информационная карта больного аденомой гипофиза //Препринт АН СССР, Научный совет по комплексной проблеме "Кибернетика'.' -М., 1985. - С. 1-48 (соавт. Б.И.Розенфельд, М.А.Шкфрин).

5. Проблемы комплексного лечения -больных аденомой гипофиза //Материалы Пленума правления Всероссийского научного общества эндокринологов. - Калининград, 1986. - С. 11-13 (соавт. А.Н.Коновалов и др.).

6. Клиника и диагностика аденом гипофиза с выраженным экстраселлярным ростом //I съезд невропатологов, психиатров, психиатров-наркологов и нейрохирургов Казахстана. - Алма-Ата, 1987. - С. 253-254 (соавт. С.Н.Федоров и др.).

7. Опухоли хиазмально-селлярной области //Клиническая хирургия под ред. Ю.М.Ланцырева. - М., 1388. - С. 487-489 (соавт. А.Н.Коновалов, В.Л.Анзимиров).

8. Топографоанатомическая классификация аденом гипофиза //Вопросы нейрохирургии. - 1989. - i 5. - С. 7-10 (соавт. С.Н.Федоров, С.К.Акшулаков).

9. Опыт транскраниальных операций при аденомах гипофиза //Вопросы нейрохирургии. - 1989. - й 5. - С. 13-15 (соавт. А.Ф.Соколов и др.).

10. Роль лучевой терапии в профилактике рецидивов аденом гипофиза //Медицинская радиология. - 1990. - И 9. - С.28.

11. Результаты анализа банка данных "Аденома гипофиза" //Препринт АН СССР, Научный совет по комплексной проблеме "Кибернетика". - М., 1990. - С. 1-62 (соавт. С.Ю.Касумова и

ДР)- 12.The Choice of Surgical Approach in the Treatment of Pituitary Adenomas // 7 th European Congress of Neurosurgery. - Brussels,19B3. - P.203 (Abstracts) (Coll.A.N.Konovalov et al), 13. Surgical Treatment of Giant Pituitary Tumors //9 th European Congress of Neurosurgery.- Moscow, 1991.- P.148 (Abstracts) (Coll. S.N.Fedorov et al.).

Подл, в печ. 12.XI.9I г.

Зак. 82!

Типография ВШШПМ. Москва, Б. Полянка, 43

Тир. 150