Функция яичников у женщин после оперативного лечения аденом гипофиза

Ребекевша, Вера Геннадьевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Функция яичников у женщин после оперативного лечения аденом гипофиза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ребекевша, Вера Геннадьевна Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Функция яичников у женщин после оперативного лечения аденом гипофиза

На правах рукописи

РЕБЕКЕВША ВЕРА ГЕННАДЬЕВНА

ФУНКЦИЯ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ АДЕНОМ ГИПОФИЗА

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.01.18- нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

Санкт-Петербург - 2011

4849311

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации

Научный руководитель:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

кандидат медицинских наук, доцент Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита состоится » UÀ-C>4~U%._2011 г. в гг часов на заседании

диссертационного совета Д 001.021.01 при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга СЗО РАМН Автореферат разослан «_»_2011 г.

Айламазян Эдуард Карпович

Щербук Александр Юрьевич

Новиков Борис Николаевич Иова Александр Сергеевич

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Аденомы гипофиза (АГ), составляющие 9-19% всех первичных опухолей головного мозга (Улитин А.Ю. и соавт., 2007), представляют собой опухоли эндокринной системы, проявлением которых служит гипер- или гипосекреция гормонов передней доли гипофиза, а также клинические симптомы, вызванные воздействием новообразования на окружающие селлярную область анатомические структуры с развитием гипопитуитаризма, центрального гипогонадизма, снижения остроты зрения, дефектов поля зрения и головных болей (Грачева И.А. и соавт., 2002).

С наличием в гипофизе новообразования - аденомы могут быть непосредственно связаны нарушения состояния репродуктивной системы. Частым симптомом заболевания у женщин с аденомами гипофиза могут стать галакторея, нарушение менструального цикла, эндокринное бесплодие, гирсутизм, доброкачественные опухоли миометрия. Известно, что ранним симптомом опухоли гипофиза, независимо от ее гистологического типа, могут быть расстройства менструального цикла и репродуктивной функции. По данным разных авторов, у 32-87% женщин с соматотропиномами гипофиза возникают нарушения менструального цикла по типу олиго- и аменореи, бесплодие (Кадашев Б.А. и соавт., 2007).

Пролактиномы являются частой причиной галактореи и аменореи. Частота первичной и вторичной аменореи составляет 40-80%, олигоменореи — 7,5-18%. Частота бесплодия составляет 77-92%, из них первичного - 64%, вторичного - 28%. Большинство пациенток (около 60%) отмечает снижение либидо, фригидность, отсутствие оргазма. Согласно литературным данным, рецепторы пролактина обнаружены в вентромедиальном ядре гипоталамуса, отвечающем за сексуальное поведение (11еау1еу А. е1 а1., 1997). Галакторея в виде выделения молока или молозива встречается приблизительно в 70% случаев.

В настоящее время во всем мире удаление опухолей гипофиза выполняется с помощью транссфеноидального подхода с использованием эндоскопической техники. В свою очередь, наличие полноценного овуляторного цикла в послеоперационном периоде - один из показателей восстановления репродуктивной функции и успешного лечения аденомы. От 8 до 91% колеблется частота ремиссий после хирургического удаления пролактином, при этом в случае лечения интраселлярных микроаденом зафиксировано наибольшее количество ремиссий (91%) (Thomson J.A. et al., 2002). Полной ремиссии после хирургического лечения соматотропином удается достичь у 80-90% больных с микроаденомой и менее чем у 50% больных с макроаденомой (Вакс В.В. с соавт., 2005). Поскольку эффективность хирургического лечения и риск рецидивов во многом определяется иммуногистохимическими свойствами опухоли, важной задачей является оценка маркеров опухолевой прогрессии. Присутствие Ki-67 на всех активных фазах митотического цикла, исчезновение при переходе в период покоя и отсутствие во время репарации ДНК позволяет рекомендовать данный белок в качестве универсального маркера пролиферации для оценки активности роста новообразований (Gejman, R. et al., 2008; Zhao D. et al., 1999). В настоящее время достижения в области морфологических методов исследования дают возможность оценить экспрессию маркеров опухолевой прогрессии (Ki-67) в аденомах гипофиза с целью изучения связи этих маркеров с факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза. Исследования в этом направлении являются перспективными, так как оценка возможного прогноза развития опухоли крайне важна для своевременного назначения терапевтических мероприятий, направленных на предупреждение рецидива заболевания.

Целью исследования явилось изучение функции яичников у женщин репродуктивного возраста после трансназосфеноидального эндоскопического удаления пролактинсекретирующих и соматотропных

аденом гипофиза в зависимости от морфологических характеристик удаленных опухолей. Задачи исследования

1.Проанализировать эффективность хирургического лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза и соматотропином гипофиза у женщин в репродуктивном возрасте.

2.Изучить уровень экспрессии маркера пролиферации КЬ67 в тканях аденом гипофиза у женщин репродуктивного возраста с пролактинсекретирующими аденомами и соматотропиномами гипофиза.

3.Оценить функцию яичников у женщин репродуктивного возраста после удаления пролактинсекретирующих аденом и соматотропином гипофиза.

4.Выявить морфологические характеристики ткани аденом гипофиза, значимые для прогноза ремиссии опухоли и восстановления овуляторной функции у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна и теоретическая значимость работы На основе полученных данных выявлена частота восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста после аденомэктомии при пролактиномах и соматотропиномах, а также установлена взаимосвязь между морфологическими особенностями аденом гипофиза с прогнозированием благоприятного послеоперационного течения и восстановления овуляторной функции яичников.

Установлено, что уровень экспрессии маркера пролиферации Кл-67 является морфологическим критерием, значимым для прогноза ремиссии аденом гипофиза и восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста.

Практическая значимость работы На основании проведенного исследования разработан новый критерий прогнозирования рецидива аденом гипофиза и обратимости нарушений овуляторной функции яичников у женщин после хирургического лечения с использованием определения маркера опухолевой прогрессии Кь67.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Высокий уровень экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в тканях аденом гипофиза (пролактинсекретирующих и соматотропином) свидетельствует о повышении пролиферативной активности клеток опухоли и является морфологическим критерием неблагоприятного прогноза в отношении ремиссии заболевания.

2.Высокий уровень экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в тканях аденом гипофиза (пролактинсекретирующих и соматотропином) является морфологическим критерием неблагоприятного прогноза в отношении восстановления овуляторной функции яичников у женщин в репродуктивном возрасте.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Материалы работы были доложены на П-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2011», Санкт-Петербург, 2011 г. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, онкологического (нейрохирургического) отделения ГУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», а также в учебный процесс кафедры нейрохирургии и неврологии - медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 66 отечественных и 125

зарубежных источников. Материалы диссертации иллюстрированы 20 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

С целью изучения состояния овуляторной функции яичников больных в отдаленный период после операции в зависимости от данных морфологического исследования операционного материала и клинических данных нами обследовано 23 пациентки.

Аденома гипофиза у пациенток была диагностирована на основании данных клинического осмотра, гормонального анализа, магнитно-резонансной томографии (МРТ) области турецкого седла. Диагноз верифицирован с помощью гистологического и иммуногистохимического исследований операционного материала. Проводилось обследование пациентов в разные сроки после оперативного лечения (от одного до 4-х лет) для выявления прогностических показателей, влияющих на отсутствие ремиссии и восстановления репродуктивной функции у пациенток после аденомэктомии.

Гормональное исследование включало в себя определение в крови пролактина (ПРЛ), с оматотропного гормона (СТГ),

фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2), прогестерона. Концентрации СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, Е2, прогестерона в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментных методов (СПб ГУЗ «Центр планирования семьи и репродукции», отделение лабораторной диагностики; Медицинская лаборатория «ЛАБТЕСТ»). Все пробы проводили на 2-3-й день менструального цикла (или на фоне аменореи). Прогестерон исследовали на 20-22-й день менструального цикла. С целью получения информации о больных, оценки результатов хирургического лечения до и после аденомэктомии, использовали общеклиническое, офтальмологическое, гинекологическое обследование. У ряда пациентов для

верификации диагноза, оценки эффективности лечения проводили функциональные тесты. Состояние репродуктивной системы оценивали по данным анамнеза, гинекологического осмотра и ультразвукового исследования органов малого таза (СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница», отделение гинекологии). Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате «VOLUSON 730 PRO» (General electric) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5,0 МГц. При ультразвуковом исследовании определяли размеры матки, толщину и структуру эндометрия, размеры яичников и параметры, характеризующие их функциональную активность (состояние фолликулярного аппарата, наличие доминантного фолликула и желтого тела, их размеры; наличие других полостных образований).

МРТ-исследования хиазмально-селлярной области были выполнены в ГУ СПб городском клиническом онкологическом диспансере, ГУ СПб Городской клинической больнице № 31. МРТ-исследования хиазмально-селлярной области проводили с помощью магнитно-резонансного томографа Magnetom "Espree" Siemens напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. При этом в каждом случае оценивали размеры гипофиза в трех проекциях. MP -картина АГ классифицировалась следующим образом: микроаденома (внутриселлярная аденома размером < 1 см в диаметре), и макроаденома -(опухоли > 1 см в диаметре).

Офтальмологическое обследование заключалось в определении остроты зрения, осмотре глазного дна, определении границ полей зрения с использованием цветовой периметрии.

Морфо-гистохимический анализ операционного материала (включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования) проводили в отделе патоморфологии НИИ АГ им. Д.О. Отга СЗО РАМН (руководитель отдела з.д.н. РФ, д.м.н., проф., И.М. Кветной).

Опытный материал был получен после оперативного вмешательства у 13 больных с пролактинсекретирующей опухолью аденогипофиза и у 10 -

с соматотропиномой. Взятые материалы для морфологического и иммуногистохимического исследования лимитировались количеством удаленных нейрохирургом кусочков опухоли. Образцы опухолей фиксировали в нейтральном забуференном формалине и после обычной проводки заливали в парафин. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином и проводили иммуногистохимическое исследование с моноклональными антителами к Ki-67. Для визуализации продуктов иммунной реакции был использован стрептавидин-биотиновый пероксидазный метод («Dako», LSAB+Kit, HRP; в качестве хромогенного субстрата применяли раствор диаминобензидина («Dako», Liquid DAB+), для выявления ядер клеток проводили докрашивание гистологических срезов гематоксилином. В качестве негативного контроля использовали срезы, на которые наносили вторичные антитела без предварительного нанесения первичных. Подсчет индекса Ki-67 проводили с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse 400, цифровой камеры Nikon DXM 1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4, программного обеспечения АСТ-1, версия 2.12 и «Видеотест-Морфология 5.0» при анализе 1000 клеток. Индекс Ki-67 вычисляли как отношение клеток, экспрессирующих этот антиген, к общему количеству клеток опухоли, выраженное в процентах.

Пациенткам выполнено трансназосфеноидальное эндоскопическое удаление опухоли основания черепа из бипортального доступа с сохранением перегородки носа с применением нейронавигации. Операция проводилась в положении больной лежа на спине с приподнятым на 30 градусов головным концом. С помощью нейронавигационной системы «BrainLab», программного обеспечения VectorVision cranial 7.x, лазерной указки «Z-touch» осуществлялось компьютерное совмещение положения головы пациента в пространстве с МРТ изображениями. Выполнялся трансназосфеноидальный бипортальный доступ с сохранением перегородки носа. Через нос вводился эндоскоп, резецировалась часть костной перегородки носа и слизистая

оболочка, прилежащая к ней, а также часть слизистой, покрывающей переднюю стенку основной пазухи. Проводилось вскрытие пазухи основной кости (сфеноидотомия), для чего использовалась специальная микродрель с набором алмазных боров. Затем выполнялась трепанация дна турецкого седла, для чего применялась высокооборотная дрель и/или пистолетные кусачки. После этого шприцем с иглой проводилась контрольная пункция содержимого полости седла. Твердая мозговая оболочка вскрывалась скальпелем или микроножницами. В зависимости от плотности и размеров опухоль из полости седла удалялась с использованием различных микрохирургических инструментов (вакуумный отсос, опухолевые ложки, кюретки и кусачки).

Для статистической обработки полученных в процессе исследования данных был использован стандартный пакет прикладных программ Statistica 7.0. Вследствие малой численности выборки для оценки значимости различий количественных показателей в независимых группах использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, для оценки значимости различий количественных признаков в связанных выборках использовался непараметрический критерий Вилкоксона. В качестве интервальной оценки для долей использовали точные 95%-е доверительные интервалы (ДИ), вычисляемые по методу Клоппера-Пирсона. Для вычислений использовали программу Clopper-Perason.xls, входящую в состав пакета Two-by-two (Software for testing association in 2x2 tables). В случаях, когда в данных присутствовали резко выделяющиеся значения (выбросы), в качестве меры центра распределений использовали не среднее значение, а медиану. Критерием статистической значимости получаемых выводов при индивидуальных сравнениях считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Клиническая характеристика обследованных больных

Возраст обследованных больных варьировал от 20 до 44 лет. Средний возраст составил соответственно 35,1 (95%-й ДИ: 32,1-38,1) лет. Всем

обследованным больным проведено микрохирургическое лечение с использованием трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии в период с 2006 по 2009 гг.: в отделении нейроонкологии ГУ СПб городского клинического онкологического диспансера (зав. отделением к.м.н., доцент А. Ю. Щербук), в отделении нейрохирургии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (начальник кафедры к.м.н., доцент Д. В. Свистов).

В зависимости от гистологического типа опухолей все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 13 больных с пролактиномами гипофиза, во 2-ю группу - 10 женщин с соматотропиномами гипофиза. Средний возраст больных с пролактиномами гипофиза составлял 35,2 (95%-й ДИ: 30,5-39,8) лет, с соматотропиномами - 35 (95%-й ДИ: 30,7-39,3) лет. Продолжительность заболевания у пациенток варьировала от 2 до 14 лет и в среднем составила 5,2 (95%-й ДИ: 3,3-7,1) лет. Продолжительность заболевания пациентов 1-й группы варьировала от 2 до 14 лет и в среднем составила 5,2 (95%-й ДИ: 3,3-7,1) лет, 2-й - от 1,5 до 7 лет и в среднем составила 3,7 (95%-й ДИ: 2,6-4,8) лет.

Возраст менархе женщин колебался от 11 до 15 лет и в среднем составил 13,1 (95%-й ДИ: 12,6-13,6) лет. Нарушения менструального цикла были у 19 (82,6%; 95%-й ДИ: 61,2-95,0) прооперированных больных. Нарушение менструального цикла в качестве первого симптома опухоли имело место у 13 (56,5%; 95%-й ДИ: 34,5-76,8) больных. Опсоменорея имела место у 6 (26,1%; 95%-й ДИ: 10,2-48,4) больных. Первичная аменорея наблюдалась у одной (4,3%; 95%-й ДИ: 0,1-21,9) больной. Вторичная аменорея наблюдалась у 12 (52,2%; 95%-й ДИ: 30,6-73,2) больных. Продолжительность вторичной аменореи варьировала в диапазоне от 6 до 192 месяцев и в среднем составила 50,1 (95%-й ДИ: 13,2-86,9) месяцев.

Ановуляция наблюдалась у 13 (56,5%; 95%-й ДИ: 34,5-76,8) женщин, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) - у 6 (26,1%; 95%-й ДИ: 10,2-48,4) женщин. Бесплодием страдало 11 (47,8%; 95%-й ДИ: 26,8-69,4) прооперированных женщин. Из них первичным бесплодием страдали

4 (36,4%; 95%-й ДИ: 10,1-69,2) больные, вторичное бесплодие диагностировано у 7 (63,6%; 95%-й ДИ: 30,8-89,1) женщин. Роды в анамнезе имели 18 (78,3%; 95%-й ДИ: 56,3-92,5) женщин. В анамнезе беременность закончилась искусственными абортами у 13 (59,1%; 95%-й ДИ: 36,4-79,3) женщин, неразвивающейся беременностью - у одной 4,3%; 95%-й ДИ: 0,121,9) женщины, самопроизвольным выкидышем - у 3 (13,6%; 95%-й ДИ: 2,934,9) больных. Галакторея различной степени выраженности наблюдалась у 16 (69,6%; 95%-й ДИ: 47,1-86,8) женщин. Из них у 11 (68,8%; 95%-й ДИ: 41,3-89) - I степени, у одной (6,2%; 95%-й ДИ: 0,1-30,2) - II степени и у 4 (25%; 95%-й ДИ: 7,3-52,4) - III степени.

Хронические воспалительные заболевания придатков матки выявлены у 3 (13,6%; 95%-йДИ:2,9-34,9) женщин, миома матки - у 4 (17,4%; 95%-й ДИ: 5,0-38,8) пациенток. Диффузный нетоксический зоб выявлен у 4 (17,4%; 95%-й ДИ: 5,0-38,8) женщин, аутоиммунный тиреоидит - у одной (4,3%; 95%-й ДИ: 0,1 -21,9) пациентки.

По заключению нейрохирургов, полное удаление опухоли произведено у 5 (21,7%; 95%-й ДИ: 7,5-43,7) пациенток, субтотальное - у 18 (78%; 95%-й ДИ: 56,3-92,5).

Результаты исследования Отдаленные результаты хирургического лечения больных с пролактиномами и соматотропиномами гипофиза Результаты хирургического лечения оценивали спустя 12-48 месяцев после аденомэктомии. При изучении результатов транссфеноидальной аденомэктомии было получено, что после аденомэктомии клинической и гормональной ремиссии в двух группах достигли 17 больных (73,9%; 95%-й ДИ: 51,6-89,8). Ремиссия пролактинсекретирующей аденомы гипофиза в результате хирургического лечения была достигнута у 84,6% (95%-й ДИ:54,6-98,1) больных, ремиссия соматотропиномы гипофиза в результате хирургического лечения - у 60 % (95%-й ДИ: 26,2-87,8) больных.

Согласно проведенному исследованию, частота восстановления овуляции и полноценной функции желтого тела у обследованных нами женщин после трансназосфеноидального эндоскопического удаления

пролакинсекретирующей аденомы гипофиза составила 76,9% (95%-й ДИ: 46,295,0).

Было установлено, что частота восстановления овуляции и полноценной функции желтого тела у женщин после трансназосфеноидального эндоскопического удаления соматотропной аденомы гипофиза составила 66,7% (95%-й ДИ: 56,5-75,8). Согласно полученным данным до оперативного лечения все (100%) женщины с пролактинсекретирующими опухолями и 60% (95%-й ДИ: 26,2-87,8) пациенток с соматотропиномами имели гормональную недостаточность яичников, а в постоперационном периоде лишь 23,1% (95%-й ДИ: 5-53,8) и 20% (95%-й ДИ: 2,5-55,6) соответственно (табл.1).

Таблица 1

Овариальная функция яичников у женщин репродуктивного возраста

с пролактиномами и соматотропиномами гипофиза

Показатель Пролактиномы (п=13) Соматотропиномы (п=10)

До После До После

аденомэктомии аденомэктомии аденомэктомии аденомэктомии

п % п % п % п %

Гормональная 13 100** 3 23,1 6 : 60 2 20

недостаточ- (95%-й ДИ: (95%-й ДИ: (95%-й ДИ:

ность яичников 5-53,8) 26,2-87,8) 2,5-55,6)

- Ановуляция

11 84,6** 3 23,1 2 20 1 10

(95%-й ДИ: (95%-й ДИ: (95%-й ДИ: (95%-й ДИ:

54,6-98,1) 5-53,8) 2,5-55,6) 0,3-44,5)

-НЛФ 1 10

2 15,4 4 40 (95%-й ДИ:

(95%-й ДИ: (95%-й ДИ: 0,3-44,5)

1,9-45,4) 12,2-73,8)

Наличие

овуляции и 10 76,9 4 40 8 80

полноценной (95%-й ДИ: (95%-й ДИ: (95%-й ДИ:

функции 46,2-95) 12,2-73,8) 44,4-97,5)

желтого тела

** - р < 0,01, по сравнению с соответствующими показателями после аденомэктомии

В группе пациенток с пролактиномами у больных с ремиссией заболевания содержание пролактина в крови в отдаленном периоде после операции было достоверно (р < 0,05) ниже (290,6 мМе/л), чем в группе больных с отсутствием ремиссии пролактиномы (медиана 2615 мМе/л), В группе пациенток с соматотропиномами у больных с ремиссией заболевания содержание СТГ в крови в отдаленном периоде после операции (медиана 3,95 мМЕ/л) было достоверно (р < 0,05) ниже, чем у пациенток с отсутствием ремиссии (медиана 27,38 мМЕ/л).

После хирургического лечения наблюдалось быстрое клиническое улучшение состояния у большинства больных с аденомами гипофиза (табл.2,3).

Таблица 2

Динамика основных клинических проявлений после аденомэктомии у больных с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза.

Основные клинические проявления До аденомэктомии После аденомэктомии Р

п % п %

Нарушения менструального цикла 13 100 3 23,1 (95%-й ДИ: 5,0-53,8) <0,01

Галакторея 12 92,3 (95%-й ДИ: 64,0-99,8) 1 7,7 (95%-й ДИ: 0,2-36) <0,01

Зрительные нарушения 10 76,9 (95%-й ДИ:46,2-95) 3 23,1 (95%-й ДИ: 5,0-53,8) <0,01

Таблица 3

Динамика основных клинических проявлений после аденомэктомии у больных с соматотропиномой гипофиза.

Основные клинические проявления До аденомэктомии После аденомэктомии Р

п % п %

Нарушения менструального цикла 6 60 (95%-й ДИ: 26,2-87,8) 2 20 (95%-й ДИ: 2,5-55,6)

Галакторея 4 40 (95%-й ДИ: 12,2-73,8) - —

Зрительные нарушения 7 70 (95%-й ДИ: 34,8-93,3) 2 20 (95%-й ДИ: 2,5-55,6) <0,05

Акромегалия 9 90 (95%-й ДИ: 55,5-99,7) 3 30 (95%-й ДИ: 6,7-65,2) <0,05

Результаты иммуногистохимического исследования пролактином

и соматотропином гипофиза С целью оценки уровней пролиферации в удаленных аденомах прооперированных больных определяли экспрессию протеина К>67 иммуногистохимическим методом.

Согласно полученным нами данным иммуногистохимического анализа аденом в группе пациентов с пролактиномами, Кл-67-позитивные клетки выявляли в 100 % случаев, при этом минимальное количество составило 0,1% (95%-й ДИ: 0,03-1), максимальное - 4,2% (95%-й ДИ: 1,2-10,3). Было также выявлено, что в аденомах больных с гормональной недостаточностью яичников в постоперационном периоде отмечался значительно более высокий уровень экспрессии Кл-67 (р < 0,01) по сравнению с группой больных с восстановленнием овуляции и полноценной функции желтого тела. Установлено, что в аденомах больных с отсутствием ремиссии заболевания имелся значительно более высокий (3,6%; 95%-й ДИ: 0,9-9,4) уровень

экспрессии Кл-67 (р < 0,05) по сравнению с группой больных с ремиссией (0,8%; 95%-й ДИ: 0,5-5,4).

В группе больных с соматотропиномами, по результатам иммуногистохимического анализа аденом, Кл-67-позитивные клетки были выявлены в 100% случаев, при этом минимальное их количество составило 0,4% (95%-й ДИ: 0,1-1,0), максимальное - 3,5% (95%-й ДИ: 2,4-4,8). Было установлено также, что в аденомах больных с отсутствием ремиссии имелся значительно более высокий уровень экспрессии Кл-67(3,1%; 95%-й ДИ: 2,04,2) по сравнению с группой больных с ремиссией заболевания (0,8%; 95%-й ДИ: 0,3-1,3) (р< 0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Результаты иммуногистохимического исследования протеина Ш-67

в аденомах гипофиза

Показатель Отсутствие ремиссии аденомы гипофиза Ремиссия аденомы гипофиза Р

Уровень экспрессии Кл-67 в клетках пролакгиномы, % 3,6 (95%-й ДИ: 0,9-9,4) 0,8 (95%-й ДИ; 0,5-5,4) <0,05

Уровень экспрессии И-67 в клетках соматотропиномы, % 3,1 (95%-й ДИ: 2-4,2) 0,8 (95%-й ДИ: 0,3-1,3) <0,05

Результаты иммуногистохимического исследования операционного материала показали, что в аденомах больных с отсутствием ремиссии имелся значительно более высокий уровень экспрессии Кл-67 (3,3%; 95%-й ДИ: 2,5-4) по сравнению с группой больных с ремиссией заболевания (0,8%; 95%-й ДИ: 0,6-1,1) (р< 0,001).

Кл-67 в тканях аденом гипофиза (пролактинсекретирующих и соматотропином) у больных с отсутствием ремиссии оказался в 3 раза выше, чем у больных с ремиссией заболевания. Полученные результаты позволяют заключить, что уровень экспрессии маркера пролиферации Кл-67 является морфологическим критерием, значимым для прогноза ремиссии аденом гипофиза и восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста.

Принимая во внимание тот факт, что в аденомах гипофиза больных с отсутствием ремиссии имеется значительно более высокий уровень экспрессии Кл-67, можно сделать заключение о том, что чем выше уровень пролиферации клеток опухолей, тем выше вероятность отсутствия ремиссии и восстановления овуляторной функции яичников после операции.

ВЫВОДЫ

1.У обследованных женщин репродуктивного возраста ремиссия заболевания в результате хирургического лечения (трансназосфеноидальное эндоскопическое удаление) пролактинсекретирующих аденом гипофиза зарегистрирована в 84,6% случаев, соматотропином гипофиза - в 60% случаев.

2.Уровень экспрессии маркера пролиферации Кл-67 в тканях аденом гипофиза (пролактинсекретирующих и соматотропином) у больных с отсутствием ремиссии в 3 раза выше, чем у больных с ремиссией заболевания.

3.Частота восстановления овуляции и полноценной функции желтого тела у обследованных женщин в репродуктивном возрасте после хирургического лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза составила 76,9%, после удаления соматотропином - 66,7 %.

4.Уровень экспрессии маркера пролиферации К1-67 является морфологическим критерием, значимым для прогноза ремиссии аденом гипофиза и восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления пролиферативной активности клеток опухоли с целью прогнозирования ремиссии аденом гипофиза и восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста после аденомэктомии целесообразно рекомендовать иммуногистохимический метод с определением белка Ki-67.

2.Пациентам с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза, соматотропиномой при решении вопроса о необходимости назначения последующей терапии необходимо учитывать результаты определения уровня пролиферации клеток опухоли.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Айламазян, Э.К. Функция яичников у женщин после оперативного лечения аденом гипофиза / Э.К. Айламазян, Ю.А. Щербук, В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. XL, № 2. - С. 10-14.

2. Ребекевша, В.Г. Оценка маркеров пролиферации в аденомах гипофиза у женщин с нарушением репродуктивной функции / В.Г. Ребекевша // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. LIX, № 4. - С. 111117.

3. Ребекевша, В.Г. Клиника, диагностика и прогноз хирургического лечения аденом гипофиза у женщин с нарушением репродуктивной функции / В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. - 2011. - Т. 170, № 2. - С. 74-77.

4. Абдулкадырова, З.К. Особенности репродуктивной системы у женщин с макроаденомой гипофиза / З.К. Абдулкадырова, В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук, Р.В. Тюрин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». -СПб., 2010.-С. 5.

5. Ребекевша, В.Г. Особенности репродуктивной функции у женщин с аденомами гипофиза / В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук, Р.В. Тюрин // Материалы Двенадцатой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - СПб., 2009. - С. 312.

6. Ребекевша, В.Г. Состояние репродуктивной системы у женщин, оперированных по поводу аденом гипофиза / В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук, Р.В. Тюрин // Материалы 1-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2010». -СПб.,2010.-С. 37.

7. Ребекевша, В.Г. Дифференциальный подход в оценке репродуктивной функции пациенток, оперированных по поводу пролактином и соматотропином гипофиза / В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук, Р.В. Тюрин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». - СПб., 2010. — С. 191-192.

8. Ребекевша, В.Г. Частота рецидивов у пациенток репродуктивного возраста, оперированных по поводу аденом гипофиза / В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук, Р.В. Тюрин // Материалы Всероссийского форума «Пироговская хирургическая неделя». - СПб., 2010. - С. 286.

9. Ребекевша, В.Г. Частота восстановления овуляторного цикла женщин, оперированных по поводу аденом гипофиза / В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук // Материалы П-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2011». — С. 24.

Отпечатано в ООО "АРКУШ", Санкт-Петербург, ул. Рубинштейна, д.2/45 ИНН 7825442972 / КПП 78501001 Подписано в печать 20.05.2011 г. усл. печ. л. 1.0 заказ №2005/1 от 20.05.2011 г., тир. 100 экз.

Оглавление диссертации Ребекевша, Вера Геннадьевна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Страницы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Ребекевша, Вера Геннадьевна, автореферат

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аденомы гипофиза: классификация, диагностика и лечение .13

1.2. Маркеры опухолевой прогрессии в аденомах гипофиза . 27

1.3. Аденомы гипофиза и репродуктивная система женщин 31

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования 40

2.2. Методы исследования 42

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных . 48

3.2. Результаты обследования и лечения больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза

3.2.1. Клиническая характеристика больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза 54

3.2.2. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза 57

3.2.3. Результаты иммуногистохимического исследования пролактинсекретирующими аденомами гипофиза 61

3.3. Результаты обследования и лечения больных с соматотропными аденомами гипофиза

3.3.1. Клиническая характеристика больных с соматотропными аденомами гипофиза . 67

3.3.2. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с соматотропными аденомами гипофиза 70

3.3.3. Результаты иммуногистохимического исследования соматотропных аденом гипофиза 73

3.4. Анализ исходов лечения опухолей гипофиза

3.4.1. Восстановление овуляторного цикла после хирургического лечения пролактинсекретирующих и соматотропных аденом гипофиза 78

3.4.2. Продолженный рост опухолей гипофиза после оперативного лечения 84

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 87

ВЫВОДЫ 97

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 99 I

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Аденома гипофиза

АЭ Аденомэктомия

Абс Абсолютное количество

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГРГ Гонадотропин-рилизинг гормон

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДИ Доверительный интервал

Е2 Эстрадиол

ИФР Инсулиноподобный фактор роста кДА Килодальтон

КТ Компьютерная томография

ЛГ Лютеинизирующий гормон

МГц Mera герц мРНК Матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ Магнитно-резонансная томография

ПРЛ Пролактин

СТГ Соматотропный гормон

Тл Тесла

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

ЦНС Центральная нервная система

ЭЭТА Эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия

Введение

Аденомы гипофиза (АГ),- составляющие 9 — 19% всех первичных опухолей головного мозга [41,57,108], представляют собой опухоли эндокринной системы, проявлением которых служит гипер- или гипосекреция гормонов передней доли гипофиза, а также клинические симптомы, вызванные воздействием новообразования на окружающие селлярную область анатомические структуры с развитием гипопитуитаризма, центрального гипогонадизма, снижения остроты зрения, дефектов поля зрения и головных болей [11,72, 124,166].

Согласно статистическим данным, ежегодно в России и странах СНГ выявляется около 3000 вновь заболевших человек.

С наличием в гипофизе новообразования — аденомы могут быть непосредственно связаны нарушения состояния репродуктивной системы. Частым симптомом заболевания у женщин с аденомами гипофиза могут стать галакторея, нарушение менструального цикла, эндокринное бесплодие, гирсутизм, доброкачественные опухоли миометрия. Известно, что ранним симптомом опухоли гипофиза, независимо от ее гистологического типа, могут быть расстройства менструального цикла и репродуктивной функции. Так в случае интраселлярного роста соматотропиномы может происходить гипоплазия гонадотрофов, их гипофункция и, как следствие, снижение синтеза и секреции гонадотропных гормонов, с развитием гипогонадизма. В результате этого возникает нарушение менструального цикла вплоть до аменореи. По данным разных авторов, у 32-87% женщин, страдающих акромегалией, возникают нарушения менструального цикла по типу олиго-и аменореи, бесплодие [1].

Пролактиномы являются частой причиной галактореи и аменореи. Бесплодие и/или нарушение менструального цикла, варьирующее от опсоолигоменореи до аменореи (чаще вторичной), является основной причиной обращения этих женщин к специалисту [160]. Первичная аменорея наблюдается редко. Частота первичной и вторичной аменореи составляет 4080%, олигоменореи - 7,5-18%. Около 20% пациенток отмечают нерегулярность менструаций с момента менархе, время наступления которого у многих больных запаздывает (14-15 лет). Бесплодие как первичное, так и вторичное, является одной из основных жалоб, и его устранение представляется основной целью лечения для многих женщин. Частота бесплодия составляет 77-92%, из них первичного - 64%, вторичного - 28%. Большинство пациенток (около 60%) отмечает снижение либидо, фригидность, отсутствие оргазма, сухость во влагалище, некоторые прослеживают отчетливую связь сексуальных расстройств и заболевания (согласно литературным данным, рецепторы пролактина обнаружены в вентромедиальном ядре гипоталамуса, отвечающем за сексуальное поведение) [156, 175]. Лишь у 20% больных галакторея бывает первым симптомом, и довольно редко основной жалобой, т. к. необходимость ее коррекции отступает для большинства больных на второй план по сравнению с нарушением менструального цикла и бесплодием. Галакторея в виде выделения молока или молозива (концентрация жира и некоторых белков в молоке может меняться, что не связано с уровнем пролактина и длительностью лактации) встречается приблизительно в 70% случаев.

В свою очередь, наличие полноценного овуляторного цикла в послеоперационном периоде — один из показателей восстановления репродуктивной функции и успешного лечения аденомы.

К показаниям для оперативного вмешательства при аденомах гипофиза относятся, прежде всего, признаки активного роста опухоли, появление нарушений зрения и других неврологических дефектов, которые не поддаются медикаментозному лечению.

Как известно, для удаления аденомы гипофиза применяют трансназалыю - транссфеноидальный и транскраниальный доступы [29, 45, 52]. В настоящее время во всем мире удаление опухолей гипофиза выполняется с помощью транссфеноидального подхода с использованием эндоскопической техники. Цель хирургического вмешательства заключается в нормализации секреции гипофизарных гормонов, восстановлении функции репродуктивной системы, ликвидации клинических проявлений гиперсекреции гормонов, удалении опухоли, сдавливающей жизненно важные структуры головного мозга, а также во избежание отдаленных рецидивов, с сохранением функции гипофиза.

Рецидивы адепом гипофиза возникают либо при заведомо неполном удалении опухоли, либо в случае инфильтрации опухолевыми клетками прилежащих органов или тканей. Клинико-лабораторная ремиссия после хирургического лечения аденом гипофиза достигается, по результатам разных авторов, в 53 - 90% случаев. [87, 159]. От 8% до 91% колеблется частота ремиссий после хирургического удаления пролактином, при этом в случае лечения интраселлярных микроаденом зафиксировано наибольшее количество ремиссий (91%) [180]. Наилучшие результаты в отношении восстановления репродуктивной функции (от 63% до 84% ремиссий) получены при удалении микропролактином с помощью малоинвазивной эндоскопической микрохирургической техники [51, 55]. Полной ремиссии после хирургического лечения соматотропином удается достичь у 80 - 90% больных с микроаденомой и менее чем у 50% больных с макроаденомой [4]. Частота онкологических ремиссий варьирует от 50% до 60% в отдаленном периоде [137]. Стойкая ремиссия заболевания обусловлена, как правило, своевременной диагностикой и адекватным лечением, благодаря чему больные сохраняют трудоспособность в течение многих лет.

По имеющимся данным можно судить, что рецидивы отмечаются обычно в 13-25% случаев, но, по мнению некоторых авторов, могут достигать 47% [20, 67]. Рецидивы микро — и макропролактином после хирургического вмешательства возникают в 2,5 - 17,3% случаев, продолженный рост наблюдается в 2,9 - 39,1% случаев [49, 51, 110, 173]. При долгосрочном наблюдении приблизительно у 60 - 70% больных с акромегалией хирургическое лечение оказывается неэффективным [4]. По данным Esposito V. с соавт. (1991), чем меньше длительность заболевания до операции, чем чаще встречаются рецидивы.

Для оценки эффективности и радикальности операций используются методы томографической нейровизуализации (МРТ или КТ) [1]. Однако специфика дальнейшего развития опухоли, возможность восстановления репродуктивной функции у женщин после хирургического удаления аденом гипофиза изучена недостаточно.

Выявить больных с высокой вероятностью возникиовения раннего рецидива позволяет исследование показателей экспрессии молекулярно-биологических маркеров в опухолях [6, 31, 66, 77, 154, 161]. При этом одной из наиболее важных биологических характеристик опухоли для прогноза болезни считается оценка потенциала ее пролиферативной активности, инвазивной способности [66, 76, 100]. Известно, что уровень экспрессии антигена Ki-67 тесно связан с биологически агрессивным поведением опухоли [106, 120, 122, 165, 188].

Антитела к Ki-67 применяют для оценки пролиферативной активности многих новообразований: злокачественных лимфом, опухолей молочной, предстательной, поджелудочной желез, легких, гипофиза, толстой кишки [17, 25, 27, 43, 58, 69, 134, 151]. Обнаружена связь между значениями индекса Ki-67 со степенью гистологической дифференцировки опухоли и клиническим прогнозом при опухолях нервной системы [86, 115, 141, 152, 154].

Представляется важным расширение исследований по прогнозированию результатов лечения с использованием различных молекулярно-биологических маркеров. Анализ современных данных литературы позволяет сделать заключение о том, что, несмотря на большой прогресс в изучении морфо-функциональных особенностей гормонально-активных аденом гипофиза, имеется мало сообщений о морфологических критериях, по которым можно было бы прогнозировать состояние развития этих опухолей после хирургического лечения, а также возможность восстановления репродуктивной функции.

В настоящее время достижения в области морфологических методов исследования дают возможность оценить экспрессию маркеров опухолевой прогрессии (Кл-67) в аденомах гипофиза с целью изучения связи этих маркеров с факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза. Поскольку эффективность хирургического лечения и риск рецидивов во многом определяется иммуногистохимическими свойствами опухоли, важной задачей является оценка маркеров опухолевой прогрессии. Актуальность исследований в этом направлении является несомненной, так как оценка возможного прогноза развития опухоли является крайне важной для своевременного назначения лечебных мероприятий, направленных на предупреждение рецидива заболевания.

Цель исследования:

Изучить функцию яичников у женщин репродуктивного возраста после трансназосфеноидального эндоскопического удаления пролактинсекретирующих и соматотропных аденом гипофиза в зависимости от морфологических характеристик удаленных опухолей.

Задачи:

1. Проанализировать эффективность хирургического лечения пролактинсекретирующих и соматотропных аденом гипофиза у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить уровень экспрессии маркера пролиферации Кл-67 в тканях аденом гипофиза у женщин репродуктивного возраста с пролактинсекретирующими и соматотропными аденомами гипофиза.

3. Оценить функцию яичников у женщин репродуктивного возраста после удаления пролактинсекретирующих и соматотропных аденом гипофиза.

4. Выявить морфологические характеристики ткани аденом гипофиза, значимые для прогноза ремиссии опухоли и восстановления овуляторной функции у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна: на основе полученных данных выявлена частота восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста после аденомэктомии при пролактиномах и соматотропиномах гипофиза, а также установлена взаимосвязь между морфологическими особенностями аденом гипофиза с прогнозированием благоприятного послеоперационного течения и восстановления овуляторной функции яичников.

Установлено, что уровень экспрессии маркера пролиферации Кь67 является морфологическим критерием, значимым для прогноза ремиссии аденом гипофиза и восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста.

Практическая значимость состоит в том, что на основании проведенного исследования разработан новый критерий прогнозирования рецидива аденом гипофиза и обратимости нарушений овуляторной функции яичников у женщин после хирургического лечения с использованием определения маркера опухолевой прогрессии Кь67.

Апробация работы и внедрение результатов в практику:

Материалы работы были доложены на Н-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2011», Санкт-Петербург, 2011г. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, онкологического (нейрохирургического) отделения ГУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов помощи (онкологический)», а также в учебный процесс кафедры нейрохирургии и неврологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Высокий уровень экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в тканях аденом гипофиза (пролактинсекретирующих и соматотропных) свидетельствует о повышении пролиферативной активности клеток опухоли и является морфологическим критерием неблагоприятного прогноза в отношении ремиссии заболевания.

2. Высокий уровень экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в тканях аденом гипофиза (пролактинсекретирующих и соматотропных) является морфологическим критерием неблагоприятного прогноза в отношении восстановления овуляторной функции яичников у женщин в репродуктивном возрасте.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 66 работ отечественных и 125 работ зарубежных авторов. Материалы диссертации иллюстрированы 20 таблицами и 10 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Функция яичников у женщин после оперативного лечения аденом гипофиза"

Выводы

1. У обследованных женщин репродуктивного возраста ремиссия заболевания в результате хирургического лечения (трансназосфеноидальное эндоскопическое удаление) пролактинсекретирующих аденом гипофиза зарегистрирована в 84,6% случаев, соматотропных аденом гипофиза — в 60% случаев.

2. Уровень экспрессии маркера пролиферации Кл-67 в тканях аденом гипофиза (пролактинсекретирующих и соматотропных) у больных с отсутствием ремиссии в 3 раза выше, чем у больных с ремиссией заболевания.

3. Частота восстановления овуляции и полноценной функции желтого тела у обследованных женщин в репродуктивном возрасте после хирургического лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза составила 76,9%, после удаления соматотропных аденом гипофиза — 66,7 %.

4. Уровень экспрессии маркера пролиферации Кл-67 является морфологическим критерием, значимым для прогноза ремиссии аденом гипофиза и восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Женщинам репродуктивного возраста с пролактинсекретирующими и соматотропными аденомами гипофиза после аденомэктомии при решении вопроса о необходимости назначения последующей терапии необходимо учитывать результаты определения уровня пролиферации клеток опухоли.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Ребекевша, Вера Геннадьевна

1. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / Кадашев Б.А. и др.; ред. Б.А. Кадашев. — М., 2007. — 368 с.

2. Бирюкова, J1.H. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы у больных с различными аденомами гипофиза: дис. . канд. мед. наук / Бирюкова JI.H. — Киев, 1985. 203 с.

3. Бухман, А.И. Рентгенодиагностика в эндокринологии / Бухман А.И. — М., 1975.-255 с.

4. Вакс, В.В., Возможности медикаментозной терапии опухолей гипофиза / Вакс В.В., Дедов И.И. // Вопр. нейрохирургии им. H.H. Бурденко. — 2005. -Вып. 2.-С. 30-37.

5. Видеоэндоскопия в нейрохирургии / Щербук Ю.А. и др. // Вестник хирургии им. И.И.Грекова. 1998. - Т. 157, № 4. - С. 12-16.

6. Герштейн, Е.С. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы / Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. // Практ. онкология.2002. Т. 3, № 1. с. 38-44.

7. Гилязутдинов, И.А. Опухоли гормонально-зависимых и гормонопродуцирующих органов / Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — 464 с.

8. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Айламазян Э.К. и др.. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — 448 с.

9. Горбань, H.A. Экспрессия антигена Ki-67 и белка р53 как показателей агрессивности течения плоскоклеточного рака гортани / Горбань H.A., Тен В.П., Панкратов В.А. // Вопросы онкологии. — 2007. — Т. 53, № 6.1. С. 668-673.

10. Гофман, В.Р. О тактике хирургии опухолей турецкого седла / Гофман В.Р.1. СПб., 1995. — 168 с.

11. Грачева, И.А. Клинико-морфологические характеристики гормонально-активных аденом гипофиза / Грачева И.А., Юшков П.В., Марова Е.И. // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 5. - С. 50-55.

12. Григорьева, H.H. Динамика зрительных функций у больных с аденомой гипофиза: результаты трансназально-транссфеноидального удаления опухоли / Григорьева H.H., Серова Н.К. // Вестник офтальмологии. — 2006. —Т. 122, №3. С. 19-22.

13. Дедов, И.И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза опухолей гипофиза / Дедов И.И., Вакс В.В. // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: материалы науч. конф. М., 2003. — С. 41-55.

14. Дедов, И.И. Эндокринология / Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев B.B. — М., 2000. 631 с.

15. Дедов, И.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения: пособие для врачей / Дедов И.И., Молитвословова Н.И., Марова Е.И. Тверь, 2003. - 40 с.

16. Дзеранова, JT.K. Диагностические и гормонально-метаболические аспекты гиперпролактиемий различного генеза: дис. . канд. мед. наук / Дзеранова JI.K. Москва, 1993. - 149 с.

17. Захарцева, JIM. Морфологические и иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / Захарцева Л.М., Воробьева Л.И., Манжура Е.П. // Онкология. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 252-256.

18. Инвазивные гигантские аденомы гипофиза / Мацко Д.Е. и др. // Арх. патологии. 2007. - Т. 69, № 2. - С. 46-50.

19. Кадашев, Б.А. Топографоанатомическая классификация аденом гипофиза / Кадашев Б.А., Федоров С.Н., Акшулаков С.К.// Вопросы нейрохирургии. 1989. — № 5. - С. 7-10.

20. Кадашев, Б.А. Показания к различным методам лечения аденом гипофиза: автореф. дис. . д-ра мед.наук / Кадашев Б.А. — М., 1992. 40 с.

21. Кадашев, Б.А. Современный подход к диагностике и комбинированному лечению аденом гипофиза / Кадашев Б.А. // Материалы 2-го съезда нейрохирургов РФ. — СПб., 1998. С. 115-116.

22. Кадашев, Б.А. Эндокринные нарушения до и после пересечения стебля гипофиза у больных с опухолями хиазмально-селлярной области / Кадашев Б.А. // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: материалы науч. конф. — М., 2003. — С. 272-273.

23. Касумова, С.Ю. Иммуноморфологическая и ультраструктурная характеристика аденом гипофиза у больных с пролактинемией / Касумова С.Ю., Барабанов В.М., Снигирева Р.Я. // Проблемы эндокринологии. — 1982. — Т. 28, № 2. — С. 28-32.

24. Касумова, С.Ю. Функциональная морфология аденом гипофиза: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Касумова С.Ю. — М., 1985. 40 с.

25. Коган, Е.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии / Коган Е.А., Угрюмов Д.А. // Архив патологии. — 2002. — № 1. — С. 33-37.

26. Коновалов, А.Н. Магниторезонансная томография в нейрохирургии / Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Пронини И.Н. М., 1997. - 471 с.

27. Коршунов, А.Г. Пролиферативные маркеры в менингиомах: иммуногистохимическое исследование и анализ прогностической значимости / Коршунов А.Г., Шишкина Л.В., Голанов A.B. // Архив патологии. —2002. — № 1. — С. 29-33.

28. Красильникова, Е.И. Акромегалия. / Красильникова Е.И. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002. — № 1. — С. 18-21.

29. Кратковременная управляемая внутричерепная гипертензия при трансназосфеноидальном удалении больших эндосупраселлярных аденом гипофиза / Алексеев С.Н. и др.. // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — М., 2000. С. 32-34.

30. Кушель, Ю.В. Гормонально-неактивные аденомы гипофиза / Кушель Ю.В. // Пробл. Эндокринологии. 1993. - Т. 39, № 4. - С. 59-62.

31. Кушлинский, Н.Е. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы / Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 133, № 6. - С. 604-612.

32. Лекции по нейрохирургии / Крылов В.В. и др.; ред. В.В. Крылов. — М.: КМК, 2007.-233 с.

33. Лучевая терапия в лечении аденом гипофиза / Марова Е.И. и др. // Проблемы эндокринологии. — 2004. Т. 50, № 3. — С. 45-46.

34. Мацко, Д.Е. Атлас опухолей центральной нервной системы / Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. — СПб., 1998. 197 с.

35. Мельниченко, Г.А. Гиперпролактинемический гипогонадизм (классификация, клиника, лечение): дис. . д-ра мед. наук / Мельниченко Г.А. — М., 1990. 315 с.

36. Методика эндоскопической эндоназальной транссфеноидальной аденомэктомии / Калинин П.Л. и др. // Вопр. нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 2007. - Вып. 4. - С. 42-45.

37. Молитвословова, H.H. Акромегалия: патология, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение / Молитвословова H.H. — М., 1998.-20 с.

38. Молитвословова, H.H. Роль аналогов соматостатина в лечении акромегалии / Молитвословова H.H. // Русский медицинский журнал. — 2005. — №6. — С. 316-320.

39. Никифоров, A.C. Клиническая неврология. В 3-х т. Т. 3. Ч. 1 / Никифоров A.C., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. М. : Медицина, 2002.

40. Опыт транскраниальных операций при аденомах гипофиза / Соколов А.Ф. и др. // Вопр. нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 1989. — Вып. 5. — С. 13-15.

41. Офтальмологические симптомы у больных с гигантскими аденомами гипофиза / Улитин А.Ю. и др. // Вестник офтальмологии. — 2007. — №3. —С. 36-42.

42. Пацко, Я.В. Аденомы гипофиза с инвазивным ростом / Пацко Я.В., Шемаев М.И., Рашаева Н.Г. // Журн. вопр. нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. — 1989. —№5. — С. 16-18.

43. Пожарисский, K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. // Архив патологии. — 2000. — № 5. — С. 3-11.

44. Результаты применения системы нейронавигации в интракраниальной нейрохирургии / Аксикс И.А. и др. // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. 2003. — № 2. - С. 16-20.

45. Результаты хирургического лечения эндоселлярных аденом трансназосфеноидальным доступом / Трунин Ю.К. и др. // Материалы 2-го съезда нейрохирургов Рос. Федерации. СПб., 1998. — С. 122.

46. Рецидивирующие аденомы гипофиза / Георгиев Ч.Н. и др. // Проблемы эндокринологии. — 1987. — № 6. С. 28-32.

47. Ринологические аспекты эндоскопического удаления аденом гипофиза / Калинин П.Л. и др. // Вестник оториноларингологии. 2007. — № 6. -С. 10-13.

48. Руководство по клинической эндокринологии / Старкова Н.Т. и др.. — СПб., 2002.-566 с.

49. Самотокин, Б.А. Опухоли гипофиза и хиазмально-селлярной области / Самотокин Б.А., Хилько В.А. — Л.: Медицина, 1985. ■— 304 с.

50. Серебрянский, О.Ю. Естественное течение нелеченой гиперпролактинемии / Серебрянский О.Ю., Романцова Г.И., Мельниченко Г.А. // Терапевтический архив. 2001. — № 12. - С. 101104.

51. Серпуховитин, С.Ю. Гормонально-активные микроаденомы гипофиза (патогенез, клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Серпуховитин С.Ю. — М., 1995. 41 с.

52. Соколова, О.Н. Анализ офтальмологических симптомов в клинике опухолей гипофиза: дис. . канд. мед. наук / Соколова О.Н. —М., 1956. -31 с.

53. Тапар, К. Классификация, патология и функциональная морфология аденом гипофиза / Тапар К., Ковач К., Хорват Е. // Архив патологии. — 1997. — Т. 59, № 3. — С. 7-17.

54. Тиглеев, А.Г. Способ доступа к хиазмально-селлярной области / Тиглеев А.Г. // Хирургия внутричерепных экстрацеребральных опухолей. — СПб., 1997.- С. 165-167.

55. Трансназосфеноидальная микрохирургия аденом гипофиза / Трунин Ю.К. и др. // Вопр. нейрохирургии. — 1989. — № 5. — С. 18-21.

56. Трон, Е.Ж. Глаз и нейрохирургическая патология / Трон Е.Ж. -JI. : Медицина, 1966. 490 с.

57. Улитин, А.Ю. Эпидемиология опухолей головного мозга в Санкт-Петербурге: автореф. дис. . канд. мед. наук / Улитин А.Ю. — СПб., 1997.

58. Упоров, A.B. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы использованием разных маркеров пролиферации / Упоров A.B., Семиглазов В.Ф., Пожарисский K.M. // Архив патологии! — 2000. — № 2. — С. 26-30.

59. Файзуллаев, Р.Б. Гигантские аденомы гипофиза (клиника, диагностика, хирургическое лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Файзуллаев Р.Б. — М. , 2009.- 34 с.

60. Фомичев, Д.В. Эндоскопическое эндоназальное удаление аденом гипофиза (анатомическое обоснование, методика проведения операций и послеоперационные результаты): дис. . канд. мед. наук / Фомичев Д.В. -М., 2007.- 145 с.

61. Черебилло, В.Ю. Транссфеноидальная хирургия микроаденом гипофиза / Черебилло В.Ю. // Материалы 2-го съезда нейрохирургов РФ. — СПб., 1998.-С. 319-320.

62. Черебилло, В.Ю. Транссфеноидальная хирургия больших и гигантских аденом гипофиза с применением интраоперационного эндовидеомониторинга / Черебилло В.Ю., Гофман В.Р., Полежаев А.В. // Вопр. нейрохирургии. 2005. — № 1. — С. 12-15.

63. Шацева, Т.А. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции / Шацева Т.А., Мухина М.С. // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, № 2. - С. 157-164.

64. Шкарубо, А.Н. Новые технологии в транссфеноидальной хирургии опухолей основания черепа / Шкарубо А.Н. — СПб., 2001.

65. Щербук, Ю.А. Внутричерепная видеоэндоскопия в хирургии опухолей головного мозга / Щербук Ю.А. // Актуальные проблемы видеоэндоскопической нейрохирургии: сборник. — СПб.: ВМедА, 2000. -С.175.

66. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров (Ki-67, PCNA, Bcl-2, ВАХ, BclX, VEGF0 в опухолях молочной железы / Кушлинский и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2004. — Т. 137, № 2. С. 206-209.

67. Abe, Т. Growth hormone-secreting pituitary adenomas in childhood and adolescence: features and results of transnasal surgery / Abe Т., Tara L.A., Ludecke D.K. // Neurosurgery. — 1999. — Vol. 45, № 1. — P. 1-10.

68. Abecassis, J.P. Imagerie des adenomes hypophysaires / Abecassis J.P., Bonnin A. //Rev. Prat. 1996. - Vol. 46, № 12. - P. 1504-508.

69. A comparison of proliferation markers and their prognostic value for women with endometrial carcinoma / Nordstrom B. et al. // Cancer. — 1996. — Vol. 77. —P. 1942-1951.

70. Alleyne, C.J. Combined transsphenoidal and pterional craniotomy approach to giant pituitary tumors / Alleyne C.J., Barrow D.L., Oyesiku N.M. // Surg. Neurol. — 2002. — Vol. 57, № 6. — P. 380-390.

71. Al-Shraim, M. The 2004 World Health Organization classification of pituitary tumors:what is new? / Al-Shraim M., Asa S.L. // Acta Neuropathol. 2006. -Vol. 111, № l.-P. 1-7.

72. Asa, S.L. The pathology of pituitary tumors / Asa S.L. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 1999. — Vol. 28, № l.-P. 13-43.

73. Assignment of the gene(s) involved in the expression of the proliferation-related Ki-67 antigen to human chromosome 10 / Shonk D.M. et al. // Hum. Genet. 1989. - Vol. 83. - P. 297-299.

74. Atlas of Endoscopic Anatomy for Endonasal Intracranial Surgery / Cappabianca P. et al.. —New York, 2001. XIII, 134 p.

75. Auer, L.M. The first 100 transsphenoidal^ operated pituitary adenomas in nonspecialised centre: surgical results and tumour-recurrence / Auer L.M., Clarici G.//Neurol. Res. — 1985. — Vol. 7,№3. —P. 153-160.

76. Bcl-2 overexpression and hypoxia synergistically act to modulate vascular endothelial growth factor expression and in vivo angiogenesis in a breast carcinoma line / Biroccio A. et al. // FASEB J. 2000. - Vol. 14, № 5. -P. 652 - 660.

77. Beenken, S.W. Biomarkers for breast cancer / Beenken S.W., Bland K.I. // Minerva Chir. — 2002. — Vol. 57, № 4. — P. 437-448.

78. Beta human chorionic gonadotropin (beta-hCG) expression in pituitary adenomas: relationship to endocrine function and tumour recurrence / Doyle P.M. et al. // Pituitary. — 2009. Vol. 12, № 3. - P. 190-195.

79. Bridger, J.M. Association of Ki-67 with satellite DNA of the human genome in early GI cells / Bridger J.M., Kill I.R., Lichter P. // Chromosome Res. — 1998.-Vol. 6.-P. 13-24.

80. Bruno, S. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki-67 antibodies in HL-60 cells / Bruno S., Darzynkiewicz Z. // Cell Prolif. — 1992. Vol. 25. - P. 31-40.

81. Burger, P.C. The use of the monoclonal antibody Ki-67 in the identification of proliferating cells: application to surgical neuropathology / Burger P.C., Shibata T., Kleihues P. // Am. J. Surg. Pathol. — 1986. — Vol. 10, № 9. — P. 611-617.

82. Carrau, R.L. Transnasal-transsphenoidal endoscopic surgery of the pituitary gland / Carrau R.L., Jho H.D., Ko Y. // Laryngoscope. 1996. - Vol. 106, №7.-P. 914-918.

83. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 / Gerdes J. et al. // J. Endocrinol. — 1984. Vol. 133.-P. 1710-1715.

84. Ciric, I. Transsphenoidal microsurgery / Ciric I., Rosenblatt S., Zhao J.C. // Neurosurgery. —2002. —Vol. 51, № 1. —P. 161-169.

85. Clinical and histological correlations in prolactinomas with special reference to bromcriptine resistance / Delgrange E. et al. // Acta Neurochir. — 2005. — Vol. 147, №7. —P. 571-757.

86. Day, J.D. Extradural temporopolar approach to lesions of the upper basilar artery and infrachiasmatic region / Day J.D., Giannotta S.L., Fukushima T. // J. Neurosurg. — 1994. — Vol. 81, № 2. — P. 230-235.

87. Detection of pituitary microadenomas: comparison of dynamic keyhole fast spin-echo, unenhanced, and conventional contrast-enhanced MR imaging / Kucharczyk W. et al. // Am. J. Roentgenol. 1994. - Vol. 163, № 3. -P. 671-679.

88. Divitiis, E. Endoscopic transsphenoidal approach: Adaptability of the procedure to different sellar lesions / de Divitiis E., Cappabianca P., Covallo L.M. // Neurosurgery. 2002. — Vol. 51. - P. 695-707.

89. Diagnosis and Management of Pituitary Tumors / eds. Thapar K. et al.. — San Francisco: Humana Press, 2001. — 386 p.

90. Duchrow, M. The proliferation-associated Ki-67 protein definition in molecular terms / Duchrow M., Gerdes J., Shluter C. // Cell prolif. 1994. -Vol. 27.-P. 235-242.

91. Endoscopic endonasal approach to the pterygopalatine fossa: Anatomic study / Alfieri A. et al. // Neurosurgery. 2003. - Vol. 52. - P. 374-380.

92. Endoscopic endonasal transsphenoidal approach: Outcome analysis of 100 consecutive procedures / Cappabianca P. et al. // Minim. Invasive Neurosurg. -2002.-Vol. 45.-P. 1-8.

93. Endoscopic transnasal approach to the cavernous sinus versus transcranial route: anatomic study / Cavallo L.M. et al. // Neurosurgery. — 2005. -Vol. 56, suppl. 2. P. 379-389.

94. Expanded endonasal approach: fully endoscopic, completely transnasal approach to the middle third of the clivus, petrous bone, middle cranial fossa, and infratemporal fossa / Kassam A.B. et al. // Neurosurgery Focus. — 2005. -Vol. 19, № l.-P. E6.

95. Expanded endonasal approach: the rostrocaudal axis. In II pt. P I. Crista galli to the sella turcica /Kassam A.B. et al. // Neurosurgery Focus. — 2005. -Vol. 19, № l.-P. E3.

96. Expanded endonasal approach: the postrocaudal axis. In II pt. Part II. Posterior clinoids to the foramen magnum / Kassam A.B. et al. // Neurosurgery Focus. 2005. - Vol. 19, № 1. - P. E4.

97. Extended endoscopic endonasal approach to the pterygopalatine fossa: anatomic study and clinical considerations / Cavallo L.M. et al. // Neurosurg. Focus. 2005. - Vol. 19, № 1. - P. E5.

98. Farrel, W.E. The WHO typing of pituitary tumors: a commentary / Farrel W.E. // Acta Neuropathol. 2006. - Vol. 111, № 1. - P. 60-61.

99. Ferrara, N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis / Ferrara N. // Breast Cancer Res. Treat. — 1995. — Vol. 36, №2, —P. 127-137.

100. Figarella-Brander, D. The new WHO classification of human pituitary tumors: comments / Figarella-Brander D., Trouillas J. // Acta Neuropathol. -2006.— Vol. 111,№ 1.-P. 71-72.

101. Finelli, D.A. Varied microcirculation of pituitary adenomas at rapid, dynamic, contrast-enhanced MR imaging / Finelli D.A., Kaufman B. // Radiology. — 1993.-Vol. 189, № l.-P. 205-210.

102. Fonatsh, C. Assignment of the human Ki-67 gene (MK 167) to lOq 25 ter / Fonatsh C., Duchrow M., Rieder H. // Genomics. 1991. - Vol. 11. -P. 476-477.

103. Frank, J. Endoscopic endonasal approaches to the cavernous sinus: surgical approaches / Frank J., Pasquini E. // Neurosurgery. 2002. - Vol. 50. - P. 675.

104. Gaab, M.R., Schroeder H.W. // 11-th European Congress of Neurosurgery: Book of abstracts, — Copenhagen, 1999. P. 115.

105. Gejman, R. Role of Ki-67 proliferation index and p53 expression in predicting progression of pituitary adenomas / Gejman R., Swearingen B., Hedley-Whyte E.T. // Hum. Pathol. 2008. - Vo. 39, № 5. -P. 758-766.

106. Giant prolactinomas: clinical management and long-term follow up / Shrivastava R.K. et al. // J. Neurosurg. 2002. - Vol. 97, № 2. -P. 299-306.

107. Gold, E.B. Epidemiology of pituitary adenomas / Gold E.B. // Epidemiol. Rev. 1981.-Vol. 3.-P. 163-183.

108. Guidelines for acromegaly management / Melmed S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, № 9. - P. 4054-4058.

109. Guk, A.N. Diagnosis and surgical treatment of pituitary tumor recurrences / Guk A.N. // 9-th Europ. Congr. Neurosurg: book of abstracts. — Moscow., 1991. —P. 138.

110. Hardy, J. Transsphenoidal microsurgery of the normal and pathological pituitary / Hardy J. // Clin. Neurosurg. — 1969. — Vol. 16. P. 185-217.

111. Hardy, J. Transsphenoidal hypophysectomy / Hardy J. // J. Neurosurg. 1971. -Vol. 34.-P. 582-594.

112. Hardy, J. Transsphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors / Hardy J. // Diagnosis and treatment of pituitary tumors / eds. Kobler P.O., Ross G.T. New York: Elsevier Publishing, 1973. - P. 179-194.

113. Hardy, J. Transsphenoidal surgery of pituitary fossa tumors with televised radiofluoroscopic control / Hardy J., Wigser S.M. // J. Neurosurg. 1965. -Vol. 23.-P. 612-620.

114. Histochemical study of pituitary adenomas with Ki-67 and anti-DNA polymerase alpha monoclonal antibodies bromodeoxyuridine labeling, and nucleolar organizer region counts / Shibay M. et al. // Acta Neuropathol. — 1992. —Vol. 84, №2. —P. 178-183.

115. Immunocytochemical evaluation of proliferative activity in human brain tumours / Girino M. et al. // Anal. Cell Pathol. — 1990. — Vol. 2, № 5. — P. 269-275.

116. Jho, H.D. Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: experience with 50 patients / Jho H.D., Carrau R.L. // J. Neurosurgery. 1997. - Vol. 87. -P. 44-51.

117. Jho, H.D. Endoscopic transsphenoidal surgery / Jho H.D., Carrau R.L. // J. Neurosurgery.-2001.-Vol. 54.-P. 187-195.

118. Jho, H.D. Endoscopic endonasal skull base surgery: part II: The cavernous sinus / Jho H.D., Ha H.G. // Minim Invasive Neurosurg. 2004. - Vol. 47. -P. 9-15.

119. Ki-67 in pituitary neoplasmas: a review. Pt. I / Salehi F. et al. // Neurosurgery. 2009. - Vol. 65, № 3. - P. 429-437.

120. Kontogeorgos, G. Classification and pathology of pituitary tumors / Kontogeorgos G. // Endocrine. 2005. - Vol. 28, № 1. - P. 27-35.

121. Kontogeorgos, G. Innovations and controversies in the WHO classification of pituitary adenomas / Kontogeorgos G. // Acta Neuropathol. — 2006. -Vol. Ill, №1.- P. 73-75.

122. Kovacz, K. // 6-th European Federation of Endocrine Societies Postgraduate Clinical Endocrinology Course. — Szeged, 1997. — P. 17.

123. Kovacs, K. Classification of pituitary adenomas / Kovacs K. // J. Neurooncology.-2001.-Vol. 52, №2.-P. 121-127.

124. Landolt, A.M. Pituitary Adenomas / Landolt A.M., Vance M.L., Reilly P.L. -New York, 1996.

125. Lane, J.A. History of acromegaly / Lane J.A., Laws E.R. // Handbook of acromegaly / ed.Wass J. — Bristol, 2001. P. 1-16.

126. Lath, R. Determination of Ki-67 labeling index in pituitary adenomas using MIB-1 monoclonal antibody / Lath R., Chacko G., Chandy M.J. // Neurol. India. — 2001. — Vol.49, № 2. — P. 144-147.

127. Lee, A.G. Progressive visual loss because of a suprasellar pneumatocele after transsphenoidal resection of a pituitary adenoma / Lee A.G., Van Gilder J.C., White M.L. // J. Neuroophthalmol. — 2003. — Vol. 23, № 2. — P. 142.-144.

128. Ma, W. Clinicopathological study of 123 cases of prolactin-secreting pituitary adenomas with special reference to multihormone production and clonality of the adenomas / Ma W., Ikeda H., Yoshimoto T. // Cancer. 2002 . - Vol. 95, №2.-P. 258-266.

129. Macroprolactinemia in the differential diagnosis of hypoprolactinemia / Toldy E. et al. // Ovr. Hetil. — 2003. — Vol.144. — P. 2121-2127.

130. Magnetic resonance imaging and biological markers in pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space / Pan L.X. et al. // J. Neurooncol. 2005. - Vol. 74, № 1. -P. 71-76.

131. Magnetic resonance imaging after transsphenoidal surgery of clinically nonfunctional pituitary macroadenomas and its impact on detecting residual adenoma / Kremer P. et al. // Acta Neurochir. 2002. - Vol. 144, № 5. -P. 433-443.

132. MBI-1 labeling index is an independent prognostic marker in primary breast cancer / Jansen R.L. et al. // Brit. J. Cancer. — 1998. — Vol. 78. — P. 460-465.

133. Measurement of Ki-67 antigen in 159 pituitary adenomas using the MIB-I monoclonal antibody / Pizarro C.B. et al. // Braz J. Med Biol Res. — 2004. -Vol. 37, №2.-P. 235-243.

134. Miller, N. Walsh and Hoyts Clinical Neurophthalmology / Miller N., Newman N. Baltimore, 1998. - 592 p.

135. Molitch, M.E. Disorders of prolactin secretion / Molitch M.E. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 2001.— Vol. 30, —P. 585-610.

136. Monoclonal antibodies Ki-S3 and Ki-S5 yield new data on the «Ki-67» proteins / Heidebrecht H.J. et al. // Cell Prolif. 1996. - Vol. 29. -P. 413-425.

137. Numours of endocrine organs / DeLellis R.A. et al.; World Health Organization Classification of tumours. — Lyon: IARC Press, 2004.

138. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly and its relationship to surgical experience / Ahmed S. et al. // Clin. Endocrinol. 1999. — Vol.50— №5.-P. 561-567.

139. Paek, K.I. Clinical significance of Ki-67 labeling index in pituitary macroadenoma / Paek K.I., Kim S.H., Song S.H. // J. Korean Med Sci. — 2005. — Vol. 20, № 3. — P. 489-494.

140. Pathology and genetics of tumours of the nervous system / ed. Kleihues P., Cavenee W. K.; World Health Organization Classification of tumours. — Lyon : IARC Press, 2000.

141. Pituitary adenomas and normal pituitary tissue: enhancement patterns on gadopentetate-enhanced MR imaging / Miki Y. et al. // Radiology. 1990. -Vol. 177, № l.-P. 35-38.

142. Pituitary adenomas. Correlation of the cytologic appearance with biologic behavior / Pegolo G. et al. // Acta Cytol. — 1995. — Vol.39, № 5. — P. 887-892.

143. Pituitary adenomas: current concepts in classification, histopathology and molecular biology / Thapar K. et al. // Endocrinologist. 1993. - Vol.3, № l.-P. 39-57.

144. Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings / Knosp E. et al. // Neurosurgery. — 1993. — Vol.33, № 4. — P.610-517.

145. Pituitary microadenomas: diagnosis with two-and three-dimensional MR imaging at 1.5 T before and after injection of gadolinium / Stadnik T. et al. // Radiology. 1990. - Vol. 176, № 2. - P. 419-428.

146. Pituitary tumors and the ophthalmologist /Anderson D. et al. // Ophthalmology. 1983. - Vol. 90, № 11. - P. 1265-1270.

147. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation / Gerdes J. et al. // Int. J. Cancer. — 1983.-Vol. 31.-P. 3-20.

148. Prognostic markers in clinically localized prostate cancer / Bai X.Z. et al. // Int. J. Oncol. — 1999. — Vol. 14. — P. 785-791.

149. Prognostic significance of the Ki-67 labeling index in growth hormone-secreting pituitary adenomas / Fusco A. et al. // J. Clin Endocrinol Metab. — 2008. — Vol.93, № 7. — P. 2746-2750.

150. Prolactin cell in the human pituitary. A quantitative immunocytochemical analysis / Asa S.L. et al. // Archives of pathology and laboratory medicine. — 1982, —Vol. 106. —P. 360-363.

151. Proliferation, bcl-2 expression and angiogenesis in pituitary adenomas: relationship to tumour behaviour / Tuener H.E. et al. // Br. J. Cancer. — 2002. -Vol. 82, №8. -P. 1441-1445.

152. Proliferation parameters for pituitary adenomas / Buchfelder M. et al. // Acta Neurochir.-1996.-Vol. 65, suppl.-P. 18-21.

153. Psychological distress in patients with hyperprolactinemia / Reavley A. et al. // Clin. Endocrinol. Oxf. — 1997. — Vol. 47, № 3. — P. 343-348.

154. Recurrence in pituitary adenomas in childhood and adolescence / Espay A.L. et al. // J. Child Neurol. — 2001. — Vol.16, № 5. — P. 364-367.

155. Relevance of Ki-67 and prognostic factors for recurrence / progression of gonadotropic adenomas after first surgery / Dubois S. et al. // Eur. J. Endocrinol. —2007. —Vol.157.—P. 141-147.

156. Results of surgical treatment for growth hormone-secreting pituitary adenomas / Davis D.H. et al. // J. Neurosurg. 1993. - Vol. 79, №> 1. -P. 70-75.

157. Rjosk, H.K. Hyperprolactinemia as a frequent cause of amenorrhea and galactorrhea / Rjosk H.K., Fahlbusch R., von Werder K. // Med. Clin. — 1980. —Vol. 15, № 17. —P. 609-612.

158. Rose, D.S. Which proliferation markers for routine immunohistology? A comparison of five antibodies / Rose D.S., Vaddox P.H., Brown D.S. // J. Clin. Path. — 1994. — Vol. 47. — P. 1010-1014.

159. Saeger, W. Proliferation markers and cell cycle inhibitors in pituitary adenomas / Saeger W. // Front Horm. Res. — 2004. — Vol. 32. — P. 110-126.

160. Sano, T. Comments on the WHO histological classification of pituitary tumors / Sano T. // Acta Neuropathol. 2006. - Vol. 11, № 1. - P. 82-83.

161. Shibata, T. Ki-67 immunoperoxidase stain as marker for the histological grading of nervous system tumours / Shibata T., Burger P.C., Kleihues P. // Acta Neurochir. 1988.-Vol. 43, suppl.-P. 103-106.

162. Shibata, T. Ki-67 PAP stain for histologic grading of brain tumors by squash preparations / Shibata T., Ostertag C.B., Volk B. // No To Shinkei. 1989. -Vol. 41, № l.-P. 55-60.

163. Shimon, I. Genetic basis of endocrine disease: pituitary tumor pathogenesis / Shimon I., Melmed S. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 6. -P. 1675-1679.

164. Sholzen, T. The Ki-67 protein: from the known and unknown / Sholzen T., Gerdes J. // Cell Physiol. 2000. - Vol. 182. - P. 311-322.

165. Simultaneous transcranial and endoscopic transnasal approach for recurrent huge pituitary adenoma / Umemura A. et al. // Acta Neurochir. — 1999. — Bd. 141, № 12.-S. 1359-1360.

166. Stages of improvement in visual fields after pituitary tumor resection / Kerrison J.B. et al. // Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 131, № 6. -P. 813-820.

167. Surgical complications associated with the endoscopic endonasal transsphenoidal approach for pituitary adenomas / Cappabianca P. et al. // J. Neurosurg. 2002. - Vol. 97, № 2. - P. 293-298.

168. Surgical outcome and pathological effects of bromocriptine preoperative treatment in prolactinomas / Perrin G. et al. // Pathol. Res. Pract. — 1991. — Vol. 187, №5 —P. 587-592.

169. Symon, L. Recurrence of pituitary adenomas after transcranial operation / Symon L., Logue V., Mohanty S. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 1992. — Vol. 45, №9. -P. 780-785.

170. Symptomatic recurrence of pituitary adenomas / Esposito V. et al. // 9-th Europ. Congr. Neurosurg: book of abstracts. — Moscow, 1991. -P. 149.

171. The clinical and endocrine outcome to transsphenoidal microsurgery of nonsecreting pituitary adenomas / Comtois R. et al. // Cancer. 1991. -Vol. 15, №4.-P. 860-866.

172. The effect of treatment variables on mood and social adjustment in adult patients with pituitary diseases / Pease K. et al. // Clinical Endocrinology. — 1997. — Vol. 46. — P. 445-450.

173. The expanded endonasal approach: a fully endoscopic transnasal approach and resection of the odontoid process: technical case report / Kassam A.B. et al. // Neurosurgery. 2005. - Vol. 57. - P. E213.

174. The history and evolution of transsphenoidal surgery / Liu J.K. et al. // J. Neurosurg. 2001. - Vol. 95, № 6. - P. 1083-1096.

175. The influence of treatment with somatostatin analogues on morphology, proliferative and apoptotic activity in GH-secreting pituitary adenomas / Cap J. et al. // J. Clin. Neurosci. — 2003. — Vol.10, № 4. — P. 444-448.

176. The role of apoptosis in pituitary adenomas in the field of conventionally used therapeutic approaches / Cerman J. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 1010. —P. 520-524.

177. Thomson, J.A. Relapse of hyperprolactinemia after transsphenoidal surgery for microprolactinoma: lessons from long-term follow-up / Thomson J.A., Gray C.E., Teasdale G.M. // Neurosurgery. — 2002. — Vol. 50, № 1. — P.33-39.

178. Transmaxillary approach to the anterior cavernous sinus: A microanatomic study / Couldwell W.T. et al. // Neurosurgery. 1997. - Vol. 40. - P. 13071311.

179. Transnasal transseptal endoscopic approach to the sphenoid sinus / Papay F.A. et al. // J. Craniofacial Surgery. 1997. - Vol. 8, № 3. -P. 159-163.

180. Transsphenoidal adenomectomy for growth hormone-secreting pituitary adenomas in acromegaly: outcome analysis and determinants of failure / Tindall G.T. et al. // J. Neurosurgery. 1993. - Vol. 78, № 2. -P. 205-215.

181. Transsphenoidal surgery for a case of empty sella syndrome associated with GH secreting pituitary adenoma / Aihara H. et al. // No Shinkei Geka 1996. - Vol. 24, № 12. - P.l 119-1123.

182. Webb S.M. 9-th Meeting of European Neuroendocrine Association. Odense, 1999. - P. 55.

183. What are the markers of aggressiveness in prolactinomas? Changes in cell biology, extracellular matrix components, angiogenesis and genetics / Gurlek A. et al. // Eur. J. Endocronol. — 2007. — Vol.156, № 2. — P.143-153.

184. Wilson, C.B. Surgical management of pituitary tumors / Wilson C.B. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. — Vol. 82. - P. 2381-2385.

185. Wolfsberger, S. Comments on the WHO 2004 classification of pituitary tumors / Wolfsberger S., Knosp E. // Acta Neuropathol. 2006. - Vol. Ill, № l.-P. 66-67.

186. Woosley, R.E. Prolacting-secreting pituitary adenomas: Neurosurgical management of 37 patients / Woosley R.E., King J.S., Talbert L. // Fértil. Steril. 1982. - Vol. 37, № 1. - P. 54-60.

187. Yonezava, K. Clinical features and growth fractions of pituitary adenomas / Yonezava K., Tamaki N., Kokunai T. // Surg. Neurol. 1997. - Vol. 48, № 5. -P. 494-500.

188. Zhao, D. Expression of p27kipl and Ki-67 in pituitary adenomas: investigation of marker of adenoma invasiveness / Zhao D., Tomono Y., NoseT. // ActaNeurochir. — 1999. — Vol. 141, №2.-P. 187-192.